雷公藤甲素與1-甲基海因的藥物組合物及制備和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于復(fù)方藥物領(lǐng)域，特別涉及雷公藤甲素與1-甲基海因配伍的藥物組合 物及其制備和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 雷公藤甲素（Triptolide)是從雷公藤riJ/hri/ii Hook. f.)中 分離出的天然環(huán)氧化二萜內(nèi)酯化合物，是雷公藤的主要活性成分，具有顯著的免疫抑制、抗 炎、抗腫瘤和抗生育等活性，在臨床上主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、皮膚病、惡 性腫瘤、腎炎和器官排斥反應(yīng)等50多個病種。雷公藤甲素也是雷公藤的主要毒性成分， 具有肝臟、腎、心臟和生殖系統(tǒng)毒性，其小鼠口服半數(shù)致死量（LD5。）約為0. 8mg/kg，屬于毒 性很強(qiáng)成分，而且它的有效劑量與中毒劑量很相近，因此臨床用藥很不安全，這大大限制 了雷公藤甲素在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病中的應(yīng)用。雷公藤甲素具有免疫抑制、抗炎 反應(yīng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制血管增生、保護(hù)軟骨以及基因調(diào)控等方面的抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 藥理作用，作為一種新型免疫抑制劑，雷公藤甲素抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用方式與其他西 藥不同，它兼具癥狀緩解藥與病情緩解藥的雙重作用，還具有類激素樣作用和免疫調(diào)節(jié)作 用，臨床應(yīng)用優(yōu)勢明顯。雖然毒副作用制約了雷公藤甲素的臨床應(yīng)用，但是從治療類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎療效優(yōu)勢來看，目前還沒有其它藥物能夠取代雷公藤甲素。因此研究開發(fā)降低 雷公藤甲素的毒性，同時保持或增強(qiáng)其藥理活性的方法，對于提高雷公藤甲素臨床應(yīng)用的 安全性具有十分重要的意義。復(fù)方配伍是降低藥物毒性的重要方法之一。1-甲基海因 (l-methylhydantoin)又名 1-甲基-2, 4-咪挫二酮（l-methyl-2, 4-imidazolidinedione)， 1-甲基乙內(nèi)酰脲，為海因類化合物。存在于白附子、海蛇、林蛙油(蛤蟆油)和細(xì)菌等生物材 料中，也可以通過人工合成獲得。文獻(xiàn)研究表明1-甲基海因具有止咳平喘祛痰、抗炎、抗抑 郁、抗腫瘤以及消除活性氧與自由基等藥理活性。本發(fā)明公開了雷公藤甲素與1-甲基海因 配伍的藥物組合物及其制備和用途，該藥物組合物與雷公藤甲素相比，具有抗炎活性和治 療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果更好，毒性更小的優(yōu)點(diǎn)，而且該藥物組合物抗炎活性和治療類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎效果顯著優(yōu)于1-甲基海因。從療效和毒性總體來講，該藥物組合物顯著優(yōu)于單一 雷公藤甲素或1-甲基海因，可作為抗炎和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供雷公藤甲素與1-甲基海因配伍的藥物組合物及其制備和用 途，該藥物組合物與雷公藤甲素相比，具有抗炎活性和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果更好，毒性 更小的優(yōu)點(diǎn)，而且該藥物組合物抗炎活性和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果顯著優(yōu)于1-甲基海 因。從療效和毒性總體來講，該藥物組合物顯著優(yōu)于單一雷公藤甲素或1-甲基海因，可作 為抗炎和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：雷公藤甲素與1-甲基海因配伍的藥物組合物 由重量份的雷公藤甲素1份和1-甲基海因〇. 1-1000份組成，將上述重量份的雷公藤甲素 與1-甲基海因混合均勻即得藥物組合物。該藥物組合物可直接藥用，或采用常規(guī)方法加入 合適藥用輔料制成藥劑學(xué)上可接受的劑型使用，如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、注射劑、酊 劑、滴丸、軟膏、乳劑以及緩釋和控釋制劑。
[0005] 雷公藤甲素與1-甲基海因配伍的藥物組合物與單一雷公藤甲素或1-甲基海因的 毒性，抗炎與治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見實(shí)施例6-9。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明： 該藥物組合物與雷公藤甲素相比，具有抗炎活性和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果更好，毒性更 小的優(yōu)點(diǎn)，而且該藥物組合物抗炎活性和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果顯著優(yōu)于1-甲基海因。 從療效和毒性總體來講，該藥物組合物顯著優(yōu)于單一雷公藤甲素或1-甲基海因，可作為抗 炎和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物。
【具體實(shí)施方式】
[0006] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這 些實(shí)施例的范圍。
[0007] 實(shí)施例1: 取雷公藤甲素1克與1-甲基海因0. 1克混合均勻得藥物組合物，將藥物組合物采用常 規(guī)方法加入合適藥用輔料制成藥劑學(xué)上可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、注射 劑、酊劑、滴丸、軟膏、乳劑以及緩釋和控釋制劑，藥物組合物及其制劑作為抗炎與治療類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎藥使用。
[0008] 實(shí)施例2: 取雷公藤甲素1克與1-甲基海因1克混合均勻得藥物組合物，將藥物組合物采用常 規(guī)方法加入合適藥用輔料制成藥劑學(xué)上可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、注射 劑、酊劑、滴丸、軟膏、乳劑以及緩釋和控釋制劑，藥物組合物及其制劑作為抗炎與治療類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎藥使用。
[0009] 實(shí)施例3 取雷公藤甲素1克與1-甲基海因10克混合均勻得藥物組合物，將藥物組合物采用常 規(guī)方法加入合適藥用輔料制成藥劑學(xué)上可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、注射 劑、酊劑、滴丸、軟膏、乳劑以及緩釋和控釋制劑，藥物組合物及其制劑作為抗炎與治療類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎藥使用。
[0010] 實(shí)施例4 取雷公藤甲素1克與1-甲基海因100克混合均勻得藥物組合物，將藥物組合物采用常 規(guī)方法加入合適藥用輔料制成藥劑學(xué)上可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、注射 劑、酊劑、滴丸、軟膏、乳劑以及緩釋和控釋制劑，藥物組合物及其制劑作為抗炎與治療類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎藥使用。
[0011] 實(shí)施例5 取雷公藤甲素1克與1-甲基海因1000克混合均勻得藥物組合物，將藥物組合物采用 常規(guī)方法加入合適藥用輔料制成藥劑學(xué)上可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、注 射劑、酊劑、滴丸、軟膏、乳劑以及緩釋和控釋制劑，藥物組合物及其制劑作為抗炎與治療類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥使用。
[0012] 實(shí)施例6 急性毒性比較試驗(yàn)：將實(shí)施例1~5制得的藥物組合物與單一雷公藤甲素或1-甲基海因 進(jìn)行毒性比較實(shí)驗(yàn)。采用改良寇氏法進(jìn)行小鼠口服急性毒性比較試驗(yàn)，結(jié)果表明藥物組合 物比雷公藤甲素急性毒性均有較大的降低，見表1。
[0013] 與空白對照組比較* P〈0. 05,與雷公藤甲素組比較Δ P〈〇. 05 實(shí)施例7 對大鼠肝功能的影響對比試驗(yàn)：SD大鼠，雌雄各半，體重180_220g，隨機(jī)分成空白對照 組、雷公藤甲素組、雷公藤甲素與1-甲基海因配伍的藥物組合物組、1-甲基海因組，每組10 只。按以下劑量灌胃給藥：雷公藤甲素組〇. 7mg/kg，藥物組合物組給藥劑量均以雷公藤甲 素計為0. 7mg/kg，1-甲基海因組700. 7mg/kg。連續(xù)給藥3天，每天兩次，最后一次給藥后禁 食，正常飲水，一小時后，股動脈取血，3500rpm離心10min，取血清，按試劑盒操作說明生化 分析儀檢測ALT和AST。采用SPSS11. 5軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，組間差異比較采用單因素方差 分析，P< 0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗(yàn)結(jié)果見表1。結(jié)果表明藥物組合物對大鼠肝 損傷比雷公藤甲素輕，說明藥物組合物毒性更低。
[0014] 實(shí)施例8 抗炎作用比較試驗(yàn)：小鼠耳廓腫脹實(shí)驗(yàn)：取昆明種小鼠，雌雄各半，體重18_22g，隨機(jī) 均分成空白模型組、雷公藤甲素組、雷公藤甲素與1-甲基海因配伍的藥物組合物組、1-甲 基海因組，每組10只。按以下劑量灌胃給藥：雷公藤甲素0. lmg/kg，藥物組合物組給藥劑量 均以雷公藤甲素計0. lmg/kg，l-甲基海因組100. lmg/kg。連續(xù)給藥3天。末次給藥后lh， 將20 μ 1二甲苯涂于小鼠右耳廓兩面致炎，左耳不涂為對照，1.5h后將小鼠處死，剪下雙 耳，用直徑6_的打孔器分別在同一部位打下圓耳片，稱重，以左右耳片重量差作為腫 脹度，計算抑制率，試驗(yàn)結(jié)果見表2。結(jié)果表明藥物組合物組抑制率均大于雷公藤甲素組 及1-甲基海因組，說明藥物組合物組抗炎效果優(yōu)于單獨(dú)給藥組。
[0015] 實(shí)施例9 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用比較試驗(yàn)：采用大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型評價。動物適應(yīng)性 飼養(yǎng)一周后，將SD大鼠隨機(jī)分組，分為空白對照組，模型組，雷公藤甲素組、雷公藤甲素與 1-甲基海因配伍的藥物組合物組、1-甲基海因組，每組10只，造模前測右后足容積，而后除 空白對照組外，其余各組左后足皮內(nèi)注射0. lml完全弗氏佐劑造模，空白對照組注射等量 生理鹽水。自致炎第十二天起開始給藥每天一次，按以下劑量灌胃給藥，雷公藤甲素0. lmg/ kg，藥物組合物組均以雷公藤甲素計0. lmg/kg，1-甲基海因組100. lmg/kg，模型組給2% 丙二醇，連續(xù)十二天，并測右后足容積，每四天測一次，分別為12d (第12天)、16d、20d、24d、 28d。并在致炎后d 12、d 16、d 20、d 24、d 28觀察并記錄四肢關(guān)節(jié)病變程度，以繼發(fā)側(cè) 足腫脹體積(AV ml)表示。并統(tǒng)計關(guān)節(jié)炎指數(shù)（AI):在28d測量一次各組全身關(guān)節(jié)病變 程度。全身病變按5級評分法評價，根據(jù)未注射佐劑的其余3只肢體的病變程度累積計 分，計算出指數(shù)。標(biāo)準(zhǔn)如下：〇分：無紅腫；1分：小趾關(guān)節(jié)紅腫；2分：趾關(guān)節(jié)和足跖腫脹； 3分：踝關(guān)節(jié)以下的足爪腫脹；4分：包括踝關(guān)節(jié)在內(nèi)的全部足爪腫脹。把各個關(guān)節(jié)的累積 計分起來，即為每只大鼠關(guān)節(jié)腫脹的指數(shù)試驗(yàn)結(jié)果見表3。各組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以平均值±SX表示，采用統(tǒng)計軟件Spss20. 0進(jìn)行單因素方差分析。
[0016] 與空白對照組相比*P〈0. 05,與模型組相比ΔΡ〈〇. 05,與雷公藤甲素組相比 #Ρ〈0. 05,與1-甲基海因組相比&Ρ〈0. 05。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 雷公藤甲素與1-甲基海因配伍的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量份的原 料藥混合均勻制成的：雷公藤甲素1份、1-甲基海因0. 1 -1000份。2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，可直接藥用，或采用常規(guī)方法加入合適藥用輔料 制成藥劑學(xué)上可接受的劑型使用。3. 如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物在制備抗炎與治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng) 用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于復(fù)方藥物領(lǐng)域，公開了雷公藤甲素與1-甲基海因配伍的藥物組合物及其制備和用途。該藥物組合物由下述重量份原料藥混合均勻制成：雷公藤甲素1份、1-甲基海因0.1—1000份。該藥物組合物在制備抗炎與治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】A61P19/02, A61K31/4166, A61P29/00, A61K31/585
【公開號】CN105287606
【申請?zhí)枴緾N201510792749
【發(fā)明人】劉建群, 張國華
【申請人】江西中醫(yī)藥大學(xué)
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年11月18日