一種組合物及其在升高白細胞的藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領域,具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 白細胞減少癥是由于原因不明和繼發(fā)于其他疾病之后而引起的疾病,分為原發(fā)性 和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性者原因不明;繼發(fā)性者認為其病因可由急性感染,物理、化學因素, 血液系統(tǒng)疾病,伴脾腫大的疾病,結締組織疾病,過敏性疾病,遺傳性疾病等,獲得性或原因 不明性粒細胞減少等。
[0003]白細胞減少的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題,從天然產(chǎn)物中 尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物,從而得到高效低毒的潛在藥物有 重要價值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表(Antonella Maggio et al.,2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的化合物, 我們對化合物I進行了結構修飾,獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV,并用化 合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物升高白細胞活性進行了評價,其具有升高 白細胞活性。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物,該組合物由化合物III和化合物IV組成,該組合 物中化合物III和化合物IV的質量百分數(shù)分別為10%和90%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供組合物在制備升高白細胞藥物中的應用。本發(fā)明組合物可以 顯著升高失血和化學物品引起的白細胞降低。
[0009] 以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明,但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制,而是由權利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0010] 實施例1化合物Artalbic acid的制備
[0011] 化合物Artalbic acid(I)的制備方法參照Antonella Maggio等人發(fā)表的 文南犬(Antonella Maggio et al. , 2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的方法。
[0012]
[0013] 實施例2 Artalbic acid的0-溴乙基衍生物(II)的合成
[0014] 將化合物I (266mg,1. OOmmol)溶于10mL苯,向溶液中加入四丁基溴化銨(TBAB) (0. 08g),1,2-二溴乙烷(3. 760g,20.0 Ommol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液?;旌衔镌?0 攝氏度攪拌16h。16h之后將反應液倒入冰水中,立即用二氯甲烷萃取兩次,合并有機相 溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌5次,再用無水硫酸鈉干燥,最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮 =100:1.0, v/v),收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(272mg, 73% ) 〇
[0015] 4 NMR (500MHz,DMS0-d6) δ 11.41 (s,1H),6.06 (s,1H),5.76 (s,1H),4.99 (s,1H),4 .71 (s, 1Η), 4. 56 (s, 1H), 3. 86 (s, 2H), 3. 54 (s, 2H), 2. 65 (s, 1H), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 .10 (s, 1H), 1. 64 (s, 3H), 1. 54 (s, 1H), 1. 44 (s, 2H), 0. 95 (s, 3H).
[0016] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6) δ 201. 95(s),175. 93(s),149. 13(s),148. 15(s),117. 0 5 (s), 109. 43 (s), 81. 86 (s), 70. 27 (s), 57. 68 (s), 41. 26 (s), 39. 07 (s), 38. 86 (s), 35. 69 (s) ,33. 36 (s), 30. 72 (s), 20. 44 (s), 18. 42 (s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C17H26Br04:3 7 3. 10 1 4 ;found 373. 1017.
[0019] 實施例3 Artalbic acid的0-(哌啶基)乙基衍生物(III)的合成
[0020] 將化合物II (187mg,0. 5mmol)溶于20mL乙腈當中,向其中加入無水碳酸鉀 (345mg,2. 5mmol),鵬化鉀(84mg,0. 5mmol)和哌啶(852mg,lOmmol),混合物加熱回流 10h。 反應結束后將反應液倒入20mL冰水中,用等量二氯甲烷萃取三次,合并有機相。依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相,再用無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮=100:0.5, v/v),收集棕色 集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物ΠΙ的棕色粉末(118. 76mg,63% )。
[0021] 4 MMR(500MHz,DMS0-d6) δ 13. 93(s,1H), δ 6. 13(s,1H),5. 83(s,1H),4. 74(s, 1H), 4. 64 (s, 1H), 3. 97 (s, 1H), 3. 56 (s, 2H), 2. 71 (s, 1H), 2. 61 (s, 2H), 2. 51 (d, J = 4. 4Hz ,4H), 2. 46 (s, 4H), 2. 16 (s, 1H), 1. 69 (s, 3H), 1. 55 (d, J = 13. 5Hz, 6H), 1. 44 (d, J = 12. 0Hz, 3H), 1. 03 (s, 3H).
[0022] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6) δ 201. 95(s), 175. 95(s), 149. 17(s), 148. 18(s), 117. 1 0 (s), 109. 45 (s), 81. 87 (s), 67. 09 (s), 57. 73 (s), 54. 60 (d, J = 12. 4Hz) ,41.31 (s), 39. 09 ( s), 38. 87 (s), 35. 72 (s), 30. 78 (s), 24. 60 (s), 23. 47 (s), 20. 46 (s), 18. 45 (s).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C22H36N04:3 78 . 26 44 ;found:378. 2