專利名稱：：氨曲南脂質(zhì)體凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體來說涉及的是注射用氨曲南脂質(zhì)體制劑及制備方法。技術(shù)背景氨曲南，化學(xué)名稱為[2S-[2ct，3P(z)]]-2-[[[l-(2-氨基-4-噻唑萄-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基]-2-氧代亞乙萄氨基]氧代]-2-甲基丙酸。對(duì)大多數(shù)需氧革蘭陰性菌具有高度的抗菌活性，包括大腸桿菌、克雷伯氏菌屬的肺炎桿菌和奧克西托菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌屬、沙雷菌屬、枸櫞酸菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細(xì)菌，以及流感桿菌、淋球菌、腦膜炎雙球菌等，其對(duì)銅綠假單胞菌也具有良好的抗菌作用。氨曲南通過與敏感需氧革蘭陰性菌細(xì)胞膜上青霉素結(jié)合蛋白3(PBP3)高度親合而抑制細(xì)胞壁的合成。與大多數(shù)0-內(nèi)酰胺類抗生素不同的是它不誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生3-內(nèi)酰胺酶，同時(shí)對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的大多數(shù)P-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。適用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染，如尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、術(shù)后傷口及燒傷、潰瘍等皮膚軟組織感染等。亦用于治療醫(yī)院內(nèi)感染中的上述類型感染(如免疫缺陷病人的醫(yī)院內(nèi)感染)。本品臨床用量大，療效確切，市場(chǎng)前景好。但是氨曲南在水溶液中穩(wěn)定性較差，不宜做成液體制劑例如注射液進(jìn)行長(zhǎng)期存放，因此在一定程度上限制了氨曲南的臨床應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)氨曲南在水溶液中穩(wěn)定性較差不宜做成液體制劑的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種質(zhì)量穩(wěn)定的注射用氨曲南脂質(zhì)體制劑。本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種氨曲南脂質(zhì)體凍干制劑，是將氨曲南用含有抗氧劑的由中性磷脂、負(fù)電荷磷脂和膽固醇形成的質(zhì)脂體包封得到的凍干制劑。所述各成份的重量份數(shù)可以為氨曲南100~3000份中性磷脂5018000份負(fù)電荷磷脂0.5~12000份膽固醇29000份抗氧化劑0.050100份還可以包括糖200~2000份和緩沖劑200~4000份。所述的緩沖劑可以選自精氨酸、組氨酸、甘氨酸、枸櫞酸鈉和谷氨酸鈉中的一種或幾種。所述的糖可以選自乳糖、麥芽糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖和綿白糖中的一種或幾種。所述的中性磷脂可以選自蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂和雙肉豆蔻酸卵磷脂中的一種或幾種。所述的負(fù)電荷磷脂可以選自雙肉豆蔻酸磷脂酰甘油、雙月桂酸磷脂酰甘油、雙硬脂酸磷脂酰甘油、雙肉豆蔻酸磷脂酸、雙硬脂酸磷脂酸、雙月桂酸磷脂酸、雙軟脂酸磷脂酸、雙油酸磷脂酰絲氨酸或雙亞油酸磷脂酰肌醇中的一種或幾種。所述的抗氧劑優(yōu)選為維生素E。本發(fā)明還提供了一種氨曲南脂質(zhì)體凍干制劑的制備方法，依次包括如下步驟(1)制備空白脂質(zhì)體將所用的中性磷脂、負(fù)電荷磷脂、膽固醇和抗氧劑溶于氯仿或氯仿-甲醇混合溶劑中混合均勻，將溶液中溶劑減壓除去，形成脂質(zhì)薄膜；配制0.01~0.5mol/L的有機(jī)酸溶液，用酸溶液來水化脂質(zhì)薄膜，水化溫度在40。C7(TC之間，得空白脂質(zhì)體懸浮液；(2)均化脂質(zhì)體水化完全后制備脂質(zhì)體至所需粒徑和均勻度，脂質(zhì)體的粒徑控制在50300nm;(3)制備含氨曲南的脂質(zhì)體配制0.12.Omol/L的堿水溶液，將氨曲南溶于注射用水中，加熱到4(TC7(TC，用配制好的堿水溶液調(diào)節(jié)空白脂質(zhì)體懸浮液至堿性，將氨曲南溶液和堿性空白脂質(zhì)體懸浮液混合均勻并在4(TC7(TC下保溫30分鐘；(4)制備氨曲南脂質(zhì)體混懸液按重量比配制濃度為3%~20%的糖水溶液并加入緩沖劑調(diào)節(jié)pH值至5.0~7.0，緩沖劑的含量為0.2%~10%，得脂質(zhì)體分散液，然后用本分散液洗滌含氨曲南的脂質(zhì)體，利用滲析過濾法使氨曲南脂質(zhì)體溶液置換為pH值5.0~7.0的脂質(zhì)體分散液，使氨曲南脂質(zhì)體分散在與人體生理環(huán)境類似的糖水溶液中，得氨曲南脂質(zhì)體混懸液；(5)定容、除菌、分裝、凍干加注射用水定容，將氨曲南脂質(zhì)體懸浮液用微孔濾膜過濾除菌，分裝，冷凍干燥得成品。所述的有機(jī)酸可以選自枸櫞酸、琥珀酸、乙酸、草酸、葡萄酸、乳糖酸、葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸。所述的堿可以選自碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀或氫氧化鈉。本發(fā)明的技術(shù)方案是根據(jù)脂質(zhì)體的特性，選用一定比例的磷脂混合物制備包裹氨曲南的空白脂質(zhì)體，加入膽固醇和抗氧劑來增加脂質(zhì)體氨曲南的穩(wěn)定性，通過凍干形成的脂質(zhì)體凍干制劑，可以通過靜脈給藥，其有效的解決了質(zhì)量穩(wěn)定性的問題，并且由于采用脂質(zhì)體將氨曲南進(jìn)行包封，同時(shí)毒副作用也相對(duì)減少，藥效作用也并未降低。本發(fā)明提供的氨曲南脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、慢性毒性試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)和熱源檢查，均符合規(guī)定，安全性得到證明。本發(fā)明的制備方法，采用PH值梯度法促進(jìn)藥物包裹，以緩沖劑和糖作為氨曲南的外部懸浮介質(zhì)，脂質(zhì)體的粒徑位于50nm300nm之間，藥物包裹率可達(dá)100%，包裹率高、成本低，適宜進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例1氨曲南100g雙硬脂酸卵磷脂50g雙硬脂酸磷脂酰甘油0.5g膽固醇2g維生素E50mg枸櫞酸5g無水碳酸鈉5g蔗糖200g甘氨酸200g注射用水5000ml制備工藝(1)根據(jù)配方將雙硬脂酸卵磷脂、雙硬脂酸磷脂酰甘油、膽固醇和維生素E溶于氯仿中混合均勻，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶液中溶劑減壓除去，形成脂質(zhì)薄膜，配制0.25mol/L的枸櫞酸溶液，用枸櫞酸溶液來水化脂質(zhì)薄膜，水化溫度一般在5(TC6(TC之間，得空白脂質(zhì)體懸浮液。(2)水化完全后用高壓均粒機(jī)制備脂質(zhì)體至平均粒徑控制在100120nm，脂質(zhì)體粒徑和均勻度可用多角度納米粒子分析器來檢(3)將氨曲南溶于新鮮的注射用水中，加熱到50°C60°C，用0.8mol/L的無水碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)空白脂質(zhì)體懸浮液至7.6，將氨曲南溶液和堿性空白脂質(zhì)體懸浮液混合均勻并在55。C65'C下保溫30分鐘。(4)按重量比配制9%的蔗糖水溶液并加入1.0%的甘氨酸，得脂質(zhì)體分散液，然后用本分散液洗滌含氨曲南的脂質(zhì)體，利用滲析過濾法使氨曲南脂質(zhì)體溶液置換為PH值6.07.0的脂質(zhì)體分散液。(5)加注射用水定容，將氨曲南脂質(zhì)體懸浮液用微孔濾膜過濾除菌，分裝，冷凍干燥得成品。實(shí)施例2氨曲南3000g氫化大豆卵磷脂18000g雙肉豆蔻酸磷脂酰甘油12000g膽固醇9000g維生素E100g琥珀酸15000g氫氧化鈉2訓(xùn)0g乳糖2000g甘氨酸4000g注射用水50000ml制備工藝參照實(shí)施例1各步驟進(jìn)行操作，(1)中用0.3mol/L的琥珀酸溶液來水化脂質(zhì)薄膜；(3)中用0.5mol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)空白脂質(zhì)體懸浮液至PH值為7.2;(4)中配制4.5%的乳糖水溶液并加入1.0%的甘氨酸，作為脂質(zhì)體分散液。實(shí)施例3氨曲南500g雙硬脂酸卵磷脂3200g雙硬脂酸磷脂酰甘油680g膽固醇950g維生素E12g枸櫞酸5600g無水碳酸鈉8000g蔗糖1200g甘氨酸1250g注射用水10000ml制備工藝參照實(shí)施例1各步驟進(jìn)行操作，(1)中用0.25mol/L的枸櫞酸來水化脂質(zhì)薄膜；(3)中用0.8mol/L的無水碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)空白脂質(zhì)體懸浮液至7.6;(4)中配制9%的蔗糖水溶液并加入1.0%的甘氨酸，作為脂質(zhì)體分散液。實(shí)施例4氨曲南100g氫化大豆卵磷脂18000g雙硬脂酸磷脂酰甘油12000g膽固醇9000g維生素E50mg枸櫞酸5g氫氧化鈉5g蔗糖200g精氨酸200g注射用水20000ml制備工藝參照實(shí)施例1各步驟進(jìn)行操作，(1)中用O.5mol/L的枸櫞酸溶液來水化脂質(zhì)薄膜；(3)中l(wèi).Omol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)空白脂質(zhì)體懸浮液至7.7;(4)中配制9%的乳糖水溶液并加入0.8%的精氨酸，作為脂質(zhì)體分散液。實(shí)施例5質(zhì)量研究考察對(duì)以上四個(gè)實(shí)施例中制得的樣品進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)，并同時(shí)進(jìn)行高溫40。C、相對(duì)濕度75%±5%條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月和溫度25匸、相對(duì)濕度60%±10%條件下長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月，得到數(shù)據(jù)結(jié)果如下表10天質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(％)含量(％)實(shí)施例1白色塊狀物6.8符合規(guī)定1.2298.7實(shí)施例2白色塊狀物6.7符合規(guī)定1.3099.6實(shí)施例3白色塊狀物6.9符合規(guī)定1.15102.7實(shí)施例4白色塊狀物6.6符合規(guī)定1.2499.0表2加速質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果時(shí)間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(％)含量(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由以上數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，本發(fā)明制得的樣品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求，而且加速6月和長(zhǎng)期18月后各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)無明顯變化，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有效地說明了本發(fā)明的制備的樣品良好的質(zhì)量穩(wěn)定性。權(quán)利要求1.一種氨曲南脂質(zhì)體凍干制劑，是將氨曲南用含有抗氧劑的由中性磷脂、負(fù)電荷磷脂和膽固醇形成的質(zhì)脂體包封得到的凍干制劑。2、如權(quán)利要求1所述的氨曲南脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述各成份的重量份數(shù)為,曲南中性磷脂負(fù)電荷磷飛100~3000份50~18000份0.512000份膽固醇29000份抗氧化劑ao50ioo份3、如權(quán)利要求2所述的氨曲南脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于還包括糖200~2000份和緩沖劑2004000份。4、如權(quán)利要求3所述的氨曲南脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述的緩沖劑選自精氨酸、組氨酸、甘氨酸、枸櫞酸鈉和谷氨酸鈉中的一種或幾種。5、如權(quán)利要求3所述的氨曲南脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述的糖選自乳糖、麥芽糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖和綿白糖中的一種或幾種。6、如權(quán)利要求1所述的氨曲南脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述的中性磷脂選自蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂和雙肉豆蔻酸卵磷脂中的一種或幾種。7、如權(quán)利要求1所述的氨曲南脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述的負(fù)電荷磷脂選自雙肉豆蔻酸磷脂酰甘油、雙月桂酸磷脂酰甘油、雙硬脂酸磷脂酰甘油、雙肉豆蔻酸磷脂酸、雙硬脂酸磷脂酸、雙月桂酸磷脂酸、雙軟脂酸磷脂酸、雙油酸磷脂酰絲氨酸或雙亞油酸磷脂酰肌醇中的一種或幾種。8、如權(quán)利要求1所述的氨曲南脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述的抗氧劑為維生素E。9、一種權(quán)利要求1所述氨曲南脂質(zhì)體凍干制劑的制備方法，其特征在于依次包括如下步驟(1)制備空白脂質(zhì)體將所用的中性磷脂、負(fù)電荷磷脂、膽固醇和抗氧劑溶于氯仿或氯仿-甲醇混合溶劑中混合均勻，將溶液中溶劑減壓除去，形成脂質(zhì)薄膜；配制0.01~0.5mol/L的有機(jī)酸溶液，用酸溶液來水化脂質(zhì)薄膜，水化溫度在4(TC70。C之間，得空白脂質(zhì)體懸浮液；(2)均化脂質(zhì)體水化完全后制備脂質(zhì)體至所需粒徑和均勻度，脂質(zhì)體的粒徑控制在50300nm;(3)制備含氨曲南的脂質(zhì)體配制0.12.0mol/L的堿水溶液，將氨曲南溶于注射用水中，加熱到40。C7(TC，用配制好的堿水溶液調(diào)節(jié)空白脂質(zhì)體懸浮液至堿性，將氨曲南溶液和堿性空白脂質(zhì)體懸浮液混合均勻并在4(TC70。C下保溫；(4)制備氨曲南脂質(zhì)體混懸液按重量比配制濃度為3%20%的糖水溶液并加入緩沖劑調(diào)節(jié)pH值至5.0~7.0，緩沖劑的含量為0.2%~10%，得脂質(zhì)體分散液，然后用本分散液洗滌含氨曲南的脂質(zhì)體，利用滲析過濾法使氨曲南脂質(zhì)體溶液置換為pH值5.0~7.0的脂質(zhì)體分散液，使氨曲南脂質(zhì)體分散在與人體生理環(huán)境類似的糖水溶液中，得氨曲南脂質(zhì)體混懸液；(5)定容、除菌、分裝、凍干加注射用水定容，將氨曲南脂質(zhì)體懸浮液用微孔濾膜過濾除菌，分裝，冷凍干燥得成品。10、如權(quán)利要求9所述的氨曲南脂質(zhì)體凍干制劑的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)酸選自枸櫞酸、琥珀酸、乙酸、草酸、葡萄酸、乳糖酸、葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，所述的堿選自碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀或氫氧化鈉。全文摘要本發(fā)明公開了一種氨曲南脂質(zhì)體凍干制劑，是將氨曲南用含有抗氧劑的由中性磷脂、負(fù)電荷磷脂和膽固醇形成的質(zhì)脂體包封得到的凍干制劑。這種脂質(zhì)體凍干制劑質(zhì)量穩(wěn)定，并且由于采用脂質(zhì)體將氨曲南進(jìn)行包封，同時(shí)毒副作用也相對(duì)減少，藥效作用也并未降低。文檔編號(hào)A61K31/427GK101249074SQ20081008895公開日2008年8月27日申請(qǐng)日期2008年4月9日優(yōu)先權(quán)日2008年4月9日發(fā)明者朱正兵申請(qǐng)人:海南靈康制藥有限公司