專利名稱：：噻唑烷二酮金屬鹽類藥物腸溶制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種噻唑烷二酮金屬鹽類藥物腸溶制劑及其制備方法，特別是用于2型糖尿病等代謝綜合癥治療的藥物及其制備。
背景技術(shù)：
：隨著人們生活水平的提高，人口老齡化以及肥胖發(fā)生率的增加，糖尿病等代謝綜合癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。已成為影響人類身體健康的主要疾病之一。糖尿病嚴(yán)重危害人類身體健康，死亡率僅次于惡性腫瘤及心血管疾病。據(jù)統(tǒng)計，糖尿病在中國的發(fā)病率達(dá)到2%，中國已確診的糖尿病患者達(dá)4000萬，并以每年100萬的速度遞增。糖尿病分為l型糖尿病和2型糖尿病，其中90%為2型糖尿病。糖尿病是一種遺傳基因決定的，由感染、肥胖等有關(guān)環(huán)境因素觸發(fā)，其臨床以高血糖，高血脂、高粘血癥傾向為主要標(biāo)志的全身慢性代謝性疾?。黄浼膊∩頌榻^對或相對胰島素分泌不足引起代謝紊亂，臨床以多飲，多食、多尿、消痩為主要的癥狀，即"三多一少"癥狀，常易引發(fā)多種急、慢性合并癥；每一種并發(fā)癥均嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。現(xiàn)在對于2型糖尿病的治療主要有胰島素治療、雙胍類藥物治療、磺酰脲類治療、餐時高血糖藥物治療、減少碳水化合物吸收的藥物治療、醛糖還原酶抑制劑和以噻唑烷二酮藥物為主的胰島素增敏劑治療。胰島素由于使用的不方便導(dǎo)致很多病人難以接受，醛糖還原酶抑制劑由于特殊的作用機(jī)制和價格昂貴不作為糖尿病的一線用藥，磺酰脲類藥物和餐時高血糖治療藥物因為促進(jìn)胰島素的分泌，加速胰島P細(xì)胞的衰竭和容易引起低血糖而被許多醫(yī)生棄用，噻唑垸二酮類的胰島素增敏劑現(xiàn)已逐步成為醫(yī)生和病人的首要選擇。噻唑烷二酮類藥物的問世是糖尿病口服治療藥物領(lǐng)域的重大突破。其作用機(jī)制是通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體y(PPARy)，放大胰島素的降糖作用，使肌肉、脂肪對葡萄糖的攝取增加，肝糖元生成減少，其優(yōu)點在于減少胰島素抵抗，更有效的發(fā)揮胰島素功能；它不僅能降低空腹血糖，而且能降低餐后血糖，且單用時只降低高血糖而不引起低血糖；可以保護(hù)胰島e細(xì)胞，恢復(fù)自身分泌胰島素的功能，達(dá)到長期血糖穩(wěn)定控制的目標(biāo)；同時它也可以與其他口服降糖藥及胰島素聯(lián)合使用，降低頑固性高血糖。除了降糖作用外，噻唑烷二酮還能降低血壓、改善脂類代謝以及預(yù)防糖尿病腎臟病變。有全面控制2型糖尿病代謝紊亂的效能。正是因為這類藥物直接從減輕胰島素抵抗的方面來干預(yù)糖尿病病程，達(dá)到降糖與改善糖尿病血管并發(fā)癥危險因素的治療目的，給眾多糖尿病患者來了希望。但是，作為第一個噻唑烷二酮類藥物，曲格列酮上市后三年，就因為嚴(yán)重的肝臟毒性被FDA禁用，退出了市場，由此在臨床應(yīng)用中，該類藥物的安全性受到了與療效同樣的重視。在早期采用曲格列酮的臨床研究顯示，該種藥物可預(yù)防糖尿病的發(fā)生，顯著降低大血管病變的危險因子和減少大血管病變的進(jìn)展，提示該類藥物在糖尿病治療中的巨大潛力。遺憾的是，因為藥物不良反應(yīng)而停用了曲格列酮。值得慶幸的是，以吡格列酮、羅格列酮等為代表的新一代噻唑垸二酮類藥物，經(jīng)過大規(guī)模嚴(yán)格臨床試驗驗證與多年上市后安全性監(jiān)測，顯示出其治療糖尿病的良好療效和安全性，成為噻唑烷二酮類藥物的代表，特別是噻唑烷二酮金屬鹽類藥物。它們優(yōu)點在于放大胰島素的降糖作用，減少胰島素抵抗；更好的"復(fù)活"自身胰島素，符合21世紀(jì)2型糖尿病領(lǐng)先的治療思想；長期服用安全性高，不導(dǎo)致低血糖，正常劑量下，僅有偶發(fā)的下肢輕度水腫，且呈一過性；全面保護(hù)心血管，阻斷糖尿病并發(fā)癥進(jìn)程。病人依從性好，服用方便，不受進(jìn)但是，噻唑垸二酮金屬鹽類藥物呈極強(qiáng)的堿性，一般噻唑垸二酮金屬鹽類藥物的普通片劑和膠囊是在胃中崩解；一方面，長期服用噻唑烷二酮金屬鹽類藥物，其堿性可能會中和胃酸，引起胃部酸堿失衡，不利于食物的消化吸收，其堿性的長期刺激也會讓病人感到難受。另一方面，噻唑烷二酮金屬鹽類藥物在酸性胃液中轉(zhuǎn)變成噻唑烷二酮，進(jìn)而形成噻唑烷二酮鹽酸鹽，并不利于噻唑烷二酮類藥物的吸收，原因主要有兩個，其一是噻唑烷二酮金屬鹽類藥物轉(zhuǎn)變成噻唑垸二酮鹽酸鹽后，一般噻唑烷二酮鹽酸鹽在水性介質(zhì)中的溶解度低于噻唑烷二酮金屬鹽；其二是噻唑烷二酮類藥物的吸收是以未解離型(分子型)的形式被吸收，對于噻唑垸二酮類藥物而言，解離型和未解離型藥物所占比例是由藥物的pKa和吸收部位的pH所決定的，其關(guān)系由Henderson-hasselbalch方程pKa-pH4g(Ci/Cu)所決定，因此，噻唑烷二酮類藥物所處環(huán)境的pH增大時，其未解離型所占比例較高，吸收量會增大。現(xiàn)已有的技術(shù)將噻唑烷二酮金屬鹽類藥物制成普通片劑和普通膠囊劑，應(yīng)不會給噻唑垸二酮金屬鹽類藥物的臨床治療帶來實質(zhì)性的好處。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種噻唑烷二酮金屬鹽類藥物的腸溶制劑及其制備方法，這種制劑的優(yōu)點在于將噻唑烷二酮金屬鹽類藥物制備成腸溶制劑，在胃中不崩解和溶解，一方面，可以減少噻唑垸二酮金屬鹽類藥物長期使用而對胃部酸性中和失衡和對胃部的剌激性，減少由此引起的食物吸收問題和惡心，嘔吐、厭食等不良反應(yīng)；另一方面，腸道的弱堿性環(huán)境減慢了噻唑烷二酮金屬鹽類藥物轉(zhuǎn)變成噻唑垸二酮的速度(腸溶制劑中轉(zhuǎn)化為噻唑烷二酮鹽酸鹽的可能性較小)，從而使噻唑垸二酮金屬鹽類藥物腸溶制劑具有緩釋作用，在一定程度上避免了血藥濃度的峰值和谷值，延長藥物作用時間，使血藥濃度更加平穩(wěn)。因為減少了最大血藥濃度值，也減少了峰值可能帶來的噻唑垸二酮類藥物相關(guān)副作用，適用于病人的長期服用。第三，噻唑烷二酮金屬鹽類藥物在腸道轉(zhuǎn)變成噻唑烷二酮后，非解離,型(分子型)藥物大量存在，使藥物吸收量增加。本發(fā)明的制備方法具有可操作性，能夠比較好的指導(dǎo)生產(chǎn)，解決了改變劑型過程中遇到的一些技術(shù)問題。本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下本發(fā)明的噻唑烷二酮金屬鹽類藥物腸溶制劑，其含有a)由噻唑烷二酮金屬鹽類藥物和可藥用輔料構(gòu)成的藥芯；b)腸溶衣或腸溶空心膠囊兩部分。上述腸溶制劑，其中藥用輔料優(yōu)選自淀粉、硫酸鈣、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種；崩解劑優(yōu)選自取代羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維鈉、淀粉、微晶纖維素等中的一種或幾種。粘合劑優(yōu)選自聚乙烯吡咯垸酮、纖維素衍生物、明膠、聚乙二醇中的一種或幾種；潤滑劑優(yōu)選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。上述腸溶制劑。其腸溶衣層材料優(yōu)選自丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、甲基丙烯酸共聚物、羥丙甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)中的一種或幾種。上述腸溶制劑，腸溶材料優(yōu)選自醋丙烯酸樹脂、酸纖維酞酸酯(CAP)、羥丙甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)中的一種或幾種；填充劑選自硫酸鈣、甘露醇、乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素中的一種或幾種；崩解劑選自取代羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維鈉、淀粉、微晶纖維素等中的一種或幾種。上述腸溶制劑，其腸溶衣或空心膠囊占制劑重量的5~50%。上述腸溶制劑，其中噻唑烷二酮金屬鹽類藥物占制劑重量的優(yōu)選百分比0.03-23%，其他藥用輔料及空心膠囊殼占制劑的重量百分比優(yōu)選卯~99.5%。上述腸溶制劑，優(yōu)選的制粒方法無水乙醇制粒或干法制粒。根據(jù)噻唑烷二酮金屬鹽類藥物治療有效劑量，本發(fā)明優(yōu)選的腸溶制劑每單位制劑含噻唑垸二酮金屬鹽類藥物(按噻唑烷二酮類藥物計)3至30mg。本發(fā)明優(yōu)選的制劑劑型為腸溶膠囊或腸溶片。本發(fā)明的腸溶制劑優(yōu)選由下列組分和重量百分比組成噻唑烷二酮金屬鹽類藥物0.03-23%硫酸f5020%甘露醇05%微晶纖維素10~40%乳糖10~40%低取代羥丙基纖維素0-10%聚乙烯吡咯垸酮1~10%微粉硅膠0~5%硬脂酸鎂0-5%丙烯酸樹脂0~15%本發(fā)明的噻唑垸二酮金屬鹽類藥物腸溶制劑的制備方法，具體包括原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒，如果制備成腸溶膠囊，那將制得的顆粒包腸溶衣后灌裝普通膠囊或直接將顆粒灌裝到腸溶空心膠囊中即得，如果做成腸溶片，則將制得的相應(yīng)顆粒壓片，再包普通衣或腸溶衣。以腸溶片為例，制備方法如下步驟1:將各種輔料和噻唑垸二酮金屬鹽類藥物分別粉碎，然后過60-160目左右的藥篩，分別儲存?zhèn)溆?。步驟2:按照處方量稱取噻唑垸二酮金屬鹽類藥物和輔料，按照等量遞加方法或其他適宜的方法將其充分混合均勻。步驟3:將混合均勻的藥粉，干法制?；虿捎镁垡蚁┻量┩橥囊掖既芤簽檎澈蟿┲栖洸?，濕法制粒，然后在40-7(TC的溫度下烘干，16-24目藥篩整粒。步驟4:加入處方量的潤滑劑，混勻后測定主藥含量，計算片重，壓片。步驟5:包腸溶衣即得成品。本發(fā)明的優(yōu)點在于避免了噻唑烷二酮金屬鹽類藥物在胃中迅速崩解，中和胃酸和對胃粘膜產(chǎn)生刺激，可以使藥物在腸中緩慢轉(zhuǎn)化成噻唑烷二酮，從而達(dá)到緩釋效果，降低血藥濃度峰值，延長藥效。本發(fā)明腸溶制劑完全達(dá)到了腸溶的要求，體外試驗證明，2小時時，在胃液(O.lmol/1的鹽酸溶液)不發(fā)生崩解，釋放量小于10%，在腸液(pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液)中，45分鐘內(nèi)藥物完全崩解，藥物釋放完全。具體實施例方式通過下列的具體實施例可進(jìn)一步理解本發(fā)明，但它們不構(gòu)成對本
發(fā)明內(nèi)容的限制。實施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備方法將羅格列酮鈉和其他各種輔料過80目藥篩后分別保存?zhèn)溆茫话刺幏奖壤Q羅格列酮鈉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素，按照等量遞加方法混合均勻，加入10%的聚維酮無水乙醇溶液制軟材，擠壓過16目藥篩制得濕顆粒，然后在5(TC左右條件下烘干，用24目藥篩整粒，加入微粉硅膠，混勻后，測定主藥含量，計算裝量，灌腸溶膠囊，拋光后即得成品。試驗結(jié)果在胃液(0.1mol/l的鹽酸)中2小時未崩解；在腸液(pH6.8磷酸鹽緩沖溶液)中45分鐘，膠囊內(nèi)顆粒全部崩解。實施例2羅格列酮鈉腸溶膠囊羅格列酮鈉4.25g硫酸鈣20g甘露醇5g乳糖40g微晶纖維素25g10%聚乙烯吡咯垸酮無水乙醇溶液適量5%丙烯酸樹脂乙醇溶液_200g制成1000粒制備方法將羅格列酮鈉和其他各種輔料過80目藥篩后分別保存?zhèn)溆茫话刺幏奖壤Q羅格列酮鈉、硫酸鈣、甘露醇、乳糖、微晶纖維素，按照等量遞加方法混合均勻，加入10%的聚維酮無水乙醇溶液制軟材，擠壓過16目藥篩制得濕顆粒，然后在5(TC左右條件下烘干，用24目藥篩整粒，將上述整粒好的干顆粒在包衣鍋中用5°/。的丙烯酸樹脂無水乙醇溶液包衣，使顆粒增重10%左右，測定主藥含量，計算裝量，然后灌普通膠囊，拋光后即得成品。試驗結(jié)果在胃液(0.1mol/l的鹽酸)中2小時釋放8%;在腸液(pH6.8磷酸鹽緩沖溶液)中45分鐘，膠囊內(nèi)顆粒全部崩解。實施例3羅格列酮鈉腸溶片羅格列酮鈉4.25g乳糖60g微晶纖維素30g低取代羥丙基纖維素5g10%聚乙烯吡咯垸酮無水乙醇溶液適量硬脂酸鎂lg5%丙烯酸樹脂乙醇溶液_200g制成1000片制備方法將羅格列酮鈉和其他各種輔料過80目藥篩后分別保存?zhèn)溆?；按處方比例稱羅格列酮鈉、乳糖、微晶纖維素，按照等量遞加方法混合均勻，加入10%的聚維酮無水乙醇溶液制軟材，擠壓過16目藥篩制得濕顆粒，然后在50。C左右條件下烘干，用24目藥篩整粒，得干顆粒，用100目藥篩加入硬脂酸，混勻，測定顆粒主藥含量，計算片重，壓片；將制得的片劑在包衣鍋中用5%的丙烯酸樹脂無水乙醇溶液包衣，使片劑增重10%左右，烘干，即得成品。試驗結(jié)果在胃液(0.1mol/l的鹽酸)中2小時釋放3%在腸液(pH6.8磷酸鹽緩沖溶液)中45分鐘，片劑全部崩解。權(quán)利要求1、一種噻唑烷二酮金屬鹽類藥物的腸溶制劑，其中包括a)由噻唑烷二酮金屬鹽類藥物和可藥用輔料構(gòu)成的藥芯；b)腸溶衣或腸溶空心膠囊兩部分。2、權(quán)利要求1的噻唑垸二酮金屬鹽類藥物優(yōu)選自吡格列酮鈉、羅格列酮鈉等金屬鹽類，其腸溶制劑中要用的輔料優(yōu)選自填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或幾種。3、權(quán)利要求2的腸溶制劑，其填充劑優(yōu)選自淀粉、硫酸鈣、糊精、乳糖微晶纖維素、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種；崩解劑優(yōu)選自取代羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維鈉、淀粉、微晶纖維素等中的一種或幾種。粘合劑選自聚乙烯吡咯垸酮、纖維素衍生物、明膠、聚乙二醇中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。腸溶衣層材料優(yōu)選自丙烯酸樹脂、醋酸纖維酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羥丙甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纖維素苯三酸酯中的一種或幾種。4、權(quán)利要求2、3的腸溶制劑，腸溶材料優(yōu)選自醋丙烯酸樹脂、醋酸纖維酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、醋酸纖維素苯三酸酯中的一種或幾種；填充劑選自硫酸鈣、甘露醇、乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素中的一種或幾種，崩解劑選自取代羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維鈉、淀粉、微晶纖維素等中的一種或幾種。5、權(quán)利要求1的腸溶制劑，其腸溶衣或空心膠囊占制劑重量的5~50%，其中噻唑垸二酮金屬鹽類藥物占制劑重量的優(yōu)選百分比0.03-23%，其他藥用輔料及空心膠囊殼占制劑的重量百分比優(yōu)選90-99.5%;6、權(quán)利要求1的腸溶制劑，優(yōu)選的制粒方法無水乙醇制?；蚋煞ㄖ屏?。7、權(quán)利要求l的腸溶制劑，劑型為腸溶膠囊或腸溶片。8、權(quán)利要求l的腸溶制劑，由下列組分和重量百分比組成-噻唑垸二酮金屬鹽類藥物0.03-23%硫酸鈣020%甘露醇05%微晶纖維素10~40%乳糖10~40%低取代羥丙基纖維素010%聚乙烯吡咯烷酮1~10%微粉硅膠0~5%硬脂酸鎂0-5%丙烯酸樹脂0~15%9、權(quán)利要求1~8的腸溶制劑，其制備方法為原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒，灌腸溶膠囊或包腸溶衣后灌裝普通膠囊或壓片后包腸溶衣等相應(yīng)的腸溶制劑制備方法。10、權(quán)利要求19的腸溶制劑用作糖尿病等代謝綜合癥的口服治療藥物。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于治療糖尿病等代謝綜合癥的口服藥物噻唑烷二酮金屬鹽類藥物的腸溶制劑及其制備方法。本發(fā)明腸溶制劑由a)噻唑烷二酮金屬鹽類藥物和可藥用輔料構(gòu)成的藥芯；b)腸溶衣或腸溶空心膠囊兩部分組成，其制備方法是將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒，灌腸溶膠囊或包腸溶衣后灌裝普通膠囊或壓片后包腸溶衣等相應(yīng)的腸溶制劑制備方法。文檔編號A61K9/28GK101327198SQ20081007001公開日2008年12月24日申請日期2008年7月22日優(yōu)先權(quán)日2008年7月22日發(fā)明者吳祿春,檢張,方大樹,甘勇軍,胡思星,胡湘南申請人:重慶醫(yī)科大學(xué)