專利名稱：：一種輔酶q10注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，確切地說是一種用新型表面活性劑增溶的輔酶Q10注射液。
背景技術(shù)：
：輔酶Q10別名癸烯醌，又稱泛醌Q10和泛醌-50，是一種脂溶性醌類化合物，是輔酶Q類的重要成員之一，具有維生素的常見特征，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似維生素K。輔酶Q10廣泛存在于植物、微生物細(xì)胞內(nèi)以及動物的心臟、肝臟、脾臟和腎臟中。輔酶Q10是一種良好的生物藥品，具有多種生物學(xué)功能，具有劑量小、毒性低、能輔助治療多種疾病的優(yōu)點，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。輔酶Q10具有天然抗氧化和細(xì)胞代謝激活的作用，能顯著提高人體免疫力。臨床主要用于壞血病、再生障礙性貧血、十二指腸潰瘍、急慢性病毒性肝炎、亞急性肝壞死、充血性心臟病、肺氣腫等病的治療以及癌癥患者的輔助治療。輔酶Q10原料藥為黃色或淡黃色結(jié)晶，無臭、無味。易溶于氯仿、苯、四氯化碳，溶于丙酮、石油醚及乙醚，微溶于乙醇，不溶于水和甲醇。遇光易分解成微紅色物質(zhì)，對溫度和濕度較穩(wěn)定，熔點為49'C。輔酶Q10的來源有三種方法從動植物組織中提取、化學(xué)合成和微生物發(fā)酵法或植物細(xì)胞培養(yǎng)法生產(chǎn)輔酶QIO。輔酶Q10的制劑研究較為活躍，國內(nèi)外己開發(fā)成功輔酶Q10的注射液、凍干劑、膠囊、膠丸和片劑。但是，由于輔酶Q10具有水不溶性的特殊理化性質(zhì)，目前加工成輔酶Q10注射液仍然存在含量下降快、容易產(chǎn)生渾濁現(xiàn)象等諸多問題，更難于解決注射用無菌凍干制劑的溶解性問題。針對已上市輔酶Q10注射劑存在的問題，近年來公開了多種相關(guān)技術(shù)，從不同角度進(jìn)行研究，試圖解決難溶性藥物輔酶Q10制備成注射劑所存在的問題，但是未見利用本發(fā)明所用新表面活性劑為增溶劑增溶輔酶Q10制備注射劑的研究。例如，(:N1235575公開了一種由輔酶Q10為活性成分、聚山梨酯80等為增溶劑、甘露醇等為賦形劑的無菌凍干制劑的處方和制備方法，產(chǎn)品具有很好的穩(wěn)定性，但沒有解決產(chǎn)品的復(fù)溶性問題，缺乏臨床實際應(yīng)用價值，本發(fā)明為注射液不存在凍干制劑的復(fù)溶問題。CN1593392公開了一種輔酶Q10凍干粉針劑及其制備方法，其輔酶Q10為活性成分、吐溫和硬脂酸聚烴氧酯的混合物為增溶劑，解決了普通小水針的不穩(wěn)定性和輔酶Q10溶解性差的問題。但該制劑使用前，需在50-10(TC水浴融化凍干粉末再加入注射用水后才能使用，臨床應(yīng)用不方便。CN1270702C公開了一種輔酶Q10靜脈輸注注射液及其制備方法，其輔酶Q10為活性成分、聚山梨酯80為增溶劑、氯化鈉等為滲透壓調(diào)節(jié)劑，解決了小容量注射液存在的易出現(xiàn)渾濁沉淀問題，但高溫試驗結(jié)果顯示其含量穩(wěn)定性較差，并且其分解產(chǎn)物(有關(guān)物質(zhì))增加較快，致使產(chǎn)品有效期較短。CN1823748公開了一種輔酶Q10脂質(zhì)體的藥物制劑及其制備工藝，其輔酶Q10為活性成分、大豆磷脂等為脂質(zhì)成分，可以制備成注射用凍干制劑，但其脂質(zhì)體的制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高。CN1861045公開了一種輔酶Q10靜脈輸注注射液，其輔酶Q10為活性成分、聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪酸酯的混合物為增溶劑，可以解決輔酶Q10的穩(wěn)定性問題，但該混合增溶劑用于靜脈注射會產(chǎn)生更嚴(yán)重的毒副作用。CN1857239公開了一種輔酶Q10注射乳劑及制備方法，以輔酶Q10為有效藥物成份，添加注射用植物油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、輔助乳化劑和注射用水，經(jīng)乳化制備成注射乳劑?？梢越鉀Q輔酶Q10的穩(wěn)定性問題，但乳劑存在易分層、儲存條件苛刻等問題。CN1965805公開了一種輔酶Q10亞微乳注射液及制備方法，該制劑由輔酶QIO、大豆油、卵磷脂、甘油、油酸和注射用水組成，通過高速勻漿機攪拌或超聲波振蕩形成初乳，經(jīng)高壓均質(zhì)機制備成輔酶Q10亞微乳劑。該種制劑是一種水包油型亞微乳劑，將主藥輔酶包裹在水包油微球油相中，從而減輕注射刺激性反應(yīng)，以及溶血、過敏副反應(yīng)，具有靶向作用，可提高藥效。但是，乳劑存在易分層、儲存條件苛刻等問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新組合輔酶Q10注射液，以克服現(xiàn)有輔酶Q10注射液，存在儲藏過程中易產(chǎn)生渾濁沉淀的現(xiàn)象和含量下降快的問題，同時，也可降低現(xiàn)有輔酶Q10注射液因使用大量聚山梨酯80增溶而帶來的過敏反應(yīng)和溶血性等毒副作用。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種輔酶Q10注射液，以有效劑量的輔酶Q10為活性成分，以聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)為增溶劑，以注射用水為溶劑，用酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pll值為27。所述輔酶Q10注射液，其中所述輔酶Q10與聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯的重量比為1:55000，優(yōu)選的重量比為1:5500;若在其中添加聚山梨酯80等其它表面活性劑進(jìn)行混合增溶，則輔酶Q10與聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯添加的重量比可為1:0.55000。所述輔酶Q10注射液，其中所述pH值優(yōu)選為35。所述輔酶Q10注射液，其中還可以加入聚山梨酯類和聚乙二醇類非離子型表面活性劑中的一種或多種；還可以加入助溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑中的一種或多種。所述酸度調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、偏酒石酸、磷酸、鹽酸、己二酸、富馬酸、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、檸檬酸鈉和檸酸酸鉀的一種或多種，優(yōu)選擰檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸的一種或多種。所述聚山梨酯類非離子型表面活性劑選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65和聚山梨酯80中的一種或多種，優(yōu)選為聚山梨酯80;聚乙二醇(PEG)類選自PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600中的一種或多種，優(yōu)選為PEG-400。所述助溶劑選自乙醇、丙二醇和丙三醇的一種或多種；滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油和碳酸氫鈉中的一種或多種，優(yōu)選為氯化鈉和葡萄糖；穩(wěn)定劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸、硫脲、葡萄糖、果糖、半乳糖和乳糖中的一種或多種，優(yōu)選為焦亞硫酸鈉、硫脲、葡萄糖和果糖中的一種或多種。所述輔酶QIO注射液可以與其它活性成分制備成含輔酶QIO的復(fù)方注射液。本發(fā)明的新組合輔酶QIO注射液只需通過常規(guī)注射液的制備方法制成，包括將輔酶QIO與助溶劑、增溶劑依次混合、攪拌溶解的步驟；還進(jìn)一步包括將上述混合液制備成注射液的步驟，具體包括加入各種溶媒(水溶液等輔料溶液)，混合后加入活性炭攪拌除熱原，經(jīng)過0.8um濾膜脫炭后，再經(jīng)0.45lim和0.22lim濾膜過濾除菌，分裝、滅菌、包裝的步驟。本發(fā)明最獨到的特點之一是將新型表面活性劑聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15，BASF公司生產(chǎn))用于輔酶QIO的增溶，克服了現(xiàn)有輔酶QIO注射液存在的不足。本發(fā)明是在對難溶藥物輔酶QIO的增溶進(jìn)行充分研究的基礎(chǔ)上，對許多種表面活性劑、表面活性助劑、增溶劑的組合進(jìn)行了大量研究。首先，通過大量的文獻(xiàn)查閱，研究分析各種增溶劑的特性，剔除雖然能夠增溶輔酶Q10，但具有強烈毒副作用，不適合用于注射劑的增溶劑，如陰離子表面活性劑和陽離子表面活性劑，而主要研究非離子表面活性劑。其次，對非離子表面活性劑進(jìn)行分類，再剔除能夠用于難溶性藥物注射劑增溶，但毒副反應(yīng)報道較多且較嚴(yán)重的增溶劑。再次，通過試驗研究，對余下的能夠用于輔酶QIO增溶且毒副反應(yīng)較低的增溶劑，與聚山梨酯80增溶的已上市輔酶Q10注射液進(jìn)行對比研究，從而確定最佳的輔酶Q10增溶劑。最后，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)中未曾涉及的新的輔酶Q10增溶劑SolutolHS15，該增溶劑既能夠克服現(xiàn)有輔酶Q10注射液所存在的不足，同時還具有較聚山梨酯80更優(yōu)越的增溶特性和安全性。因此，對其用于輔酶Q10注射液的增溶進(jìn)行了全面的研究工作，通過反復(fù)研究開發(fā)出輔酶Q10與SolutolHS15的合理配方、添加量、pH值、pH值調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、混合增溶劑和助溶劑等。聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)是德國BASF公司新上市不久的一種新非離子表面活性劑，還未得到業(yè)界的廣泛認(rèn)識，更沒有用于輔酶Q10注射液增溶的研究報道。該增溶劑用于輔酶Q10注射液，與傳統(tǒng)增溶劑(如聚山梨酯類)相比，具有增溶能力強、極低毒性、耐高溫蒸汽滅菌等特性。其低毒性具體表現(xiàn)為(1)低溶血作用溶血作用較聚山梨酯80低10倍；(2)極低組胺釋放血清組胺水平較聚山梨酯80低30倍；(3)較高的生理耐受性由于溶液粘度低，即使高濃度下也可用30%的溶液進(jìn)行無痛給藥。因此，使用該增溶劑制備的大容量輔酶Q10注射液和小容量輔酶Q10注射液較用傳統(tǒng)聚山梨酯80為增溶劑具有更良好的澄明度和穩(wěn)定性，更低的毒副作用。與現(xiàn)有輔酶Q10注射液相比，本發(fā)明輔酶Q10注射液具有以下顯著特點1、該注射液所用新增溶劑SolutolHS15的低溶血作用、極低組胺釋放和較高的生理耐受性，顯著提高了臨床用藥的安全性和患者的依從性。2、該注射液中的輔酶Q10不易結(jié)晶析出，具有良好的穩(wěn)定性和更長的有效期，賦予了其更高的臨床醫(yī)生用藥方便性。3、該注射液可以制備成較高的濃度，減少了制劑的體積，有利于儲存和運輸。4、該注射液的熱穩(wěn)定性很好，可以常溫(1030°C)儲存，普通輔酶Q10注射液只能儲存在20'C以下，降低了其儲存成本。5、該注射液的制備工藝簡單，質(zhì)量控制簡便，生產(chǎn)成本較低，便于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施方式下面通過具體優(yōu)選實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。本發(fā)明最終需要制備成輔酶Q10小容量注射液和大容量注射液進(jìn)行應(yīng)用，下面將根據(jù)不同容量，按照每1000瓶藥品計算列舉實施例進(jìn)行進(jìn)一步說明。小容量輔酶Q10注射液(小針)，按照常規(guī)小容量注射液的制備方法，經(jīng)過配制、活性炭處理、過濾除菌、灌封、高溫滅菌等工序制備成輔酶Q10注射液。列舉實施例l到實施例5進(jìn)行說明，但本發(fā)明不僅限于此。實施例l:輔酶Q105g，SolutolHS1560g，丙三醇10g，硫脲15g，調(diào)節(jié)pH值4.5，用注射用水定容至5L。實施例2:輔酶Q105g，SolutolHS1510g，乙醇20g，焦亞硫酸鈉5g，調(diào)節(jié)pH值2.0，用注射用水定容至1L。實施例3:輔酶Q105g，SolutolHS1525g，聚山梨酯8050g，丙二醇20g，亞硫酸氫鈉2,5g，調(diào)節(jié)pH值4.0，用注射用水定容至5L。實施例4:輔酶Q105g，SolutolHS1530g，PEG-40020g，半胱氨酸2g，調(diào)節(jié)pH值3.5，用注射用水定容至2L。實施例5:輔酶Q105g，SolutolHS1530g，葡萄糖30g，丙三醇10g，焦亞硫酸鈉lg，調(diào)節(jié)pH值7.0，用注射用水定容至2L。大容量輔酶Q10注射液(輸液)，按照常規(guī)大容量注射液的制備方法，經(jīng)過配制、活性炭處理、過濾、灌裝、高溫滅菌等工序制備成大容量輔酶Q10注射液。其中包括輔酶Q10氯化鈉注射液和輔酶Q10葡萄糖注射液。列舉實施例6到實施例11進(jìn)行說明，但本發(fā)明不僅限于此。實施例6:輔酶Q105g，SolutolHS1530g，氯化鈉900g，丙三醇100g，硫脲5g，調(diào)節(jié)pH值3.5，用注射用水定容至100L。實施例7:輔酶Q105g，SolutolHS1560g，氯化鈉450g，PEG-40050g，焦亞硫酸鈉5，調(diào)節(jié)pH值4.0，用注射用水定容至50L。實施例8:輔酶Q105g，SolutolHS15100g，葡萄糖2500g，亞硫酸氫鈉100g，調(diào)節(jié)pH值5.0，用注射用水定容至500L。實施例9:輔酶Q105g，SolutolHS15100g，氯化鈉4500g，葡萄糖25g，焦亞硫酸鈉5g，調(diào)節(jié)pH值4.0，用注射用水定容至IOOL。實施例10:輔酶Q105g，SolutolHS1525000g，葡萄糖5000g，焦亞硫酸鈉250g，調(diào)節(jié)pH值4.5，用注射用水定容至500L。實施例ll:輔酶Q105g，SolutolHS152.5g，聚山梨酯8050g，氯化鈉900g，焦亞硫酸鈉250g，調(diào)節(jié)pH值3.5，用注射用水定容至IOOL。實施例15為小針，實施例中只列舉了裝量為lml5ml/支規(guī)格的小針，因此，輔酶Q10與SolutolI-IS15的重量比為較小范圍，若制備成5ml50ml/支規(guī)格的小針，SolutolHS15的使用比例可以更大。實施例611中只列舉了裝量為50m卜500ml/瓶或袋裝規(guī)格的輸液，因此，輔酶Q10與SohitolHS15的重量比相對小針較大，若制備更大體積的輸液，SolutolHS15的使用比例可以更大。根據(jù)研究結(jié)果，SolutolHS15在注射液中的用量達(dá)到40g/100ml，也不會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，以此推測，100ml輸液中含5mg輔酶Q10的產(chǎn)品，輔酶Q10與SolutolHS15的重量比可以高達(dá)1:7000，當(dāng)然，太高的SolutolHS15添加比例會使輔酶Q10注射液生產(chǎn)時過濾困難。本發(fā)明對溶液pH值進(jìn)行過細(xì)致的研究，對pH值范圍210的研究結(jié)果顯示，輔酶Q10注射液在優(yōu)化的pH值27范圍內(nèi)較穩(wěn)定，而偏堿性(pH值710)的溶液環(huán)境對輔酶Q10注射液的穩(wěn)定性不利，最優(yōu)化的pH值范圍為35。所用pH值調(diào)節(jié)劑涉及多種，優(yōu)化后的酸度調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸的一種或多種。本發(fā)明對輔酶Q10的用量未明確限定，根據(jù)臨床文獻(xiàn)，輔酶Q10注射液的用量通常為5mg，但是對某些疾病的治療其用量可以達(dá)到60mg，因此，輔酶Q10的有效劑量可以在5mg60mg之間。就本發(fā)明而言，輔酶Q10的用量無須限定。本發(fā)明對用SolutolHS15與其它非離子表面活性劑(如聚山梨酯類和聚乙二醇類)混合增溶輔酶Q10進(jìn)行了研究，試驗了聚山梨酯類非離子表面活性劑中的聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65和聚山梨酯80，以及聚乙二醇類非離子表面活性劑中的PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600。發(fā)現(xiàn)添加適量的這兩類非離子表面活性劑均可減少SolutolHS15在體系中的添加比例，其中以添加聚山梨酯80和PEG-400最優(yōu)，則輔酶Q10與聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯添加的重量比可擴大為1:0.55000。本發(fā)明的最終目的是制備成具有臨床應(yīng)用價值的輔酶Q10注射液，下面列舉實施例12和實施例13對本發(fā)明的實施效果進(jìn)行說明。實施例12:加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗研究。利用本發(fā)明最優(yōu)選處方(實施例5和實施例9)制備出的輔酶Q10注射液樣品，按照"化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則"進(jìn)行加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗研究。加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗6個月，測定其含量、有關(guān)物質(zhì)等質(zhì)量指標(biāo)，結(jié)果見表1和表2所示。表1.加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2.長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表1和表2結(jié)果顯示，利用本發(fā)明制備的輔酶Q10注射液具有良好的穩(wěn)定性。實施例13:刺激性試驗研究。利用本發(fā)明最優(yōu)選處方(實施例5和實施例9)制備出的輔酶Q10注射液樣品，按照"化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則"，對全身用藥的過敏性、溶血性、血管刺激性等進(jìn)行了試驗研究，結(jié)果表明本發(fā)明制備出的輔酶Q10注射液對全身用藥無過敏性、無溶血性、無血管刺激性，說明其靜脈注射給藥安全。權(quán)利要求1.一種輔酶Q10注射液，其特征在于以輔酶Q10為活性成分，以聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯為增溶劑，以注射用水為溶劑，用酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為2～7。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10注射液，其特征在于所述輔酶Q10與聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯的重量比為1:55000。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10注射液，其特征在于所述輔酶Q10與聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯的重量比為1:5500。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10注射液，所述酸度調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、偏酒石酸、磷酸、鹽酸、己二酸、富馬酸、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、檸檬酸鈉和檸酸酸鉀的一種或多種，優(yōu)選檸檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸的一種或多種。5、根據(jù)權(quán)利要求l、2、3或4所述的輔酶Q10注射液，其特征在于還可以加入聚山梨酯類和聚乙二醇類非離子型表面活性劑中的一種或多種進(jìn)行混合增溶則輔酶Q10與聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯添加的重量比可為1:0.55000。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的輔酶Q10注射液，其特征在于還可以加入助溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑中的一種或多種。7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的輔酶Q10注射液，其特征在于所述聚山梨酯類非離子型表面活性劑選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80中的一種或多種，優(yōu)選為聚山梨酯80;所述聚乙二醇PEG類選自PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600中的一種或多種，優(yōu)選為PEG-400。8、根據(jù)權(quán)利要求6所述的輔酶Q10注射液，其特征在于所述助溶劑選自乙醇、丙二醇和丙三醇的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油和碳酸氫鈉中的一種或多種，優(yōu)選為氯化鈉和/或葡萄糖；所述穩(wěn)定劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸、硫脲、葡萄糖、果糖、半乳糖和乳糖中的一種或多種，優(yōu)選為焦亞硫酸鈉、硫脲、葡萄糖和果糖中的一種或多種。全文摘要本發(fā)明公開了一種新組合輔酶Q10注射液，主要包含活性成分輔酶Q10，增溶劑聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯和溶劑注射用水。還可以加入助溶劑、酸度調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑中的一種或多種。該注射液所用新型增溶劑SolutolHS15的低溶血作用、極低組胺釋放和較高的生理耐受性，顯著提高了臨床用藥的安全性和患者的依從性；而且具有良好的穩(wěn)定性和更長的有效期，賦予了其更高的臨床醫(yī)生用藥方便性；具有更好的儲存和運輸穩(wěn)定性、更高的臨床用藥的安全性和患者的依從性。該注射液的制備工藝簡單，質(zhì)量控制簡便，生產(chǎn)成本較低，便于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61K9/08GK101278907SQ200810069760公開日2008年10月8日申請日期2008年5月28日優(yōu)先權(quán)日2008年5月28日發(fā)明者喻文濤申請人:喻文濤