專利名稱：一種促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物藥品的制備工藝，特別是一種促肝細(xì)胞生長素膠囊制 備工藝，用于制備主要治療各種肝炎、肝硬化等一些肝臟疾病的促肝細(xì)胞生長 素膠囊。
背景技術(shù)：
.促肝細(xì)胞生長素在治療重癥肝炎、慢性活動性肝炎和肝硬化等肝臟疾病中 有顯著療效，被用作各種肝病綜合治療中必備的輔助治療藥物。促肝細(xì)胞生長 素可供患者選擇的有促肝細(xì)胞生長素注射液、促肝細(xì)胞生長素顆粒劑和促肝細(xì) 胞生長素腸溶膠囊等多種劑型，其中促肝細(xì)胞生長素腸溶膠囊是一種使用方便、 療效確切、廣泛選用的促肝細(xì)胞生長素口服制劑。
促肝細(xì)胞生長素膠囊的制備，包括從促肝細(xì)胞生長素溶液制備促肝細(xì)胞生長 素干粉，即多肽干粉和將促肝細(xì)胞生長素干粉制作膠囊兩大步驟。從促肝細(xì)胞生 長素溶液制備促肝細(xì)胞生長素干粉是制備促肝細(xì)胞生長素膠囊的關(guān)鍵工藝，現(xiàn) 有技術(shù)一般采用噴霧干燥法和有機(jī)溶劑沉淀法制備促肝細(xì)胞生長素干粉。促肝 細(xì)胞生長素是一種多組分生化類活性物質(zhì)，活性物質(zhì)容易被破壞，噴霧干燥法
瞬間溫度較高活性難以控制。本申請人在中國專利CN200410075012.7 "促肝 細(xì)胞生長素膠囊制備工藝"中公開了 一種采用醇沉法提取促肝細(xì)胞生長素干粉的 有機(jī)溶劑沉淀法工藝，該方法取促肝細(xì)胞生長素溶液，加入溶液體積l倍量以上乙 醇，冷藏~"^離~~收集沉淀制得促肝細(xì)胞生長素干粉。醇沉法提取促肝細(xì)胞生長 素干粉具有多肽得率高、多肽干粉的生物活性不受影響、生產(chǎn)效率高、成本低、能大 規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。然而，隨著環(huán)境保護(hù)意識的加強(qiáng)，以及藥品中溶劑殘留量要求 的提高，采用有機(jī)溶劑沉淀的方式制備促肝細(xì)胞生長素干粉，逐漸顯露其缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種促肝 細(xì)胞生長素干粉收率高、多肽生物活性不受影響，并且環(huán)境污染小、生產(chǎn)安全 的促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝。
4本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是該促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工 藝，包括從促肝細(xì)胞生長素溶液提取促肝細(xì)胞生長素干粉步驟和將促肝細(xì)胞生長 素干粉制作膠囊步驟，其膠囊制作步驟包含添加稀釋劑工序和膠囊灌裝工序，其特 點(diǎn)是所述的提取促肝細(xì)胞生長素干粉步驟采取冷凍干燥法，所述的冷凍干燥法 包含預(yù)凍工序、升華工序和干燥工序；所述的預(yù)凍工序是對促肝細(xì)胞生長素溶 液進(jìn)行冷凍凍結(jié)，使促肝細(xì)胞生長素溶液從液態(tài)向固態(tài)轉(zhuǎn)化，預(yù)凍工序中促肝
細(xì)胞生長素溶液溫度降至-50 -l(TC后，再保持1 20小時(shí)；所述的升華工序
是使經(jīng)過預(yù)凍工序處理的制品中水分升華，升華工序?qū)鼋Y(jié)的促肝細(xì)胞生長素
溶液處于真空度保持在0 200Pa之間的真空狀態(tài)，且進(jìn)行緩慢加熱，加熱溫度 控制在-50°C 0°C，保持15 40小時(shí)；所述的干燥工序是將經(jīng)過升華的促肝細(xì) 胞生長素制品進(jìn)行加熱干燥，使促肝細(xì)胞生長素制品水分含量《5%,對升華工 序結(jié)束后的促肝細(xì)胞生長素制品，在真空度保持0 200Pa之間的真空下加熱， 加熱溫度控制在0。C 60。C，干燥時(shí)間為1 20小時(shí)。
本發(fā)明促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝所述的預(yù)凍溫度控制在-45 -35°C， 保持時(shí)間2 3小時(shí)；所述的升華加熱溫度控制在-25'C -15°C ，保持真空度0 20Pa，升華時(shí)間為15 25小時(shí)；所述的干燥溫度控制在35°C 45°C，保持真 空度0 20Pa，干燥時(shí)間為3 4小時(shí)。
本發(fā)明促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝所述的干燥工序后還有粉碎工序，將經(jīng) 過干燥工序后水分含量《5%的促肝細(xì)胞生長素制品用粉碎機(jī)進(jìn)行機(jī)械粉碎，得 促肝細(xì)胞生長素干粉。
本發(fā)明促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝所述的冷凍干燥法提取促肝細(xì)胞生長 素干粉在冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行。
本發(fā)明促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝所述的預(yù)凍工序中，取促肝細(xì)胞生長素 .溶液添加賦型劑攪拌均勻后，再裝入凍干容器放入冷凍干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥。 .本發(fā)明促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝所述的賦型劑采用淀粉。
本發(fā)明促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝所述的添加稀釋劑工序的稀釋劑采用淀 粉，根據(jù)促肝細(xì)胞生長素干粉的多肽含量計(jì)算淀粉用量，使稀釋后的促肝細(xì)胞生 長素干粉的多肽含量控制在促肝細(xì)胞生長素干粉重量的15% 25%。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明采取冷凍干燥法提取促肝 細(xì)胞生長素干粉，克服了現(xiàn)有技術(shù)噴霧干燥法瞬間溫度較高活性難以控制的缺
陷，具有多肽生物活性基本不受影響的優(yōu)點(diǎn)。用MTT法測得，采取本發(fā)明制備 工藝制備的促肝細(xì)胞生長素膠囊的促肝細(xì)胞生長素干粉的活性，達(dá)到5.3，高 于現(xiàn)有技術(shù)噴霧干燥法和醇沉法提取的促肝細(xì)胞生長素干粉的活性，遠(yuǎn)高于有關(guān) 標(biāo)準(zhǔn)的要求指標(biāo)。2、由于不使用有機(jī)溶劑乙醇，克服了現(xiàn)有技術(shù)有機(jī)溶劑沉淀 法對環(huán)境的影響、存在安全生產(chǎn)隱患和藥品中溶劑殘留等缺陷，本發(fā)明采取冷 .凍干燥法提取促肝細(xì)胞生長素干粉，能減小環(huán)境污染，提高生產(chǎn)的安全性，同 時(shí)也從根本上解決了藥品中溶劑殘留問題。3、因?yàn)槔鋬龈稍镌O(shè)備的日趨先進(jìn)， 便于組織采取本發(fā)明制備工藝制備促肝細(xì)胞生長素膠囊的規(guī)模生產(chǎn)，且易獲得高 的多肽得率。經(jīng)對比統(tǒng)計(jì)測算，冷凍干燥法提取促肝細(xì)胞生長素干粉收率高于醇 沉法的80%左右的多肽得率，能達(dá)到90%。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述
該促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝，包括冷凍干燥法提取促肝細(xì)胞生長素干 粉和膠囊制作兩大步驟。冷凍干燥法提取促肝細(xì)胞生長素干粉在冷凍干燥機(jī)中進(jìn) 行，冷凍干燥法包含預(yù)凍工序、升華工序、干燥工序和粉碎工序；膠囊制作包 含添加稀釋齊l江序和膠囊灌裝工序。
1、 預(yù)凍工序?qū)Υ俑渭?xì)胞生長素溶液進(jìn)行冷凍凍結(jié)，使促肝細(xì)胞生長素溶
液從液態(tài)向固態(tài)轉(zhuǎn)化，預(yù)凍工序中促肝細(xì)胞生長素溶液溫度降至-50 -l(TC后，
再保持1 20小時(shí)。實(shí)施例冷凍干燥使用上海東'富龍科技有限公司生產(chǎn)的型號 為LY0-3的真空冷凍干燥機(jī)。取促肝細(xì)胞生長素溶液50Kg，加賦型劑淀粉1 Kg， 攪拌均勻后裝入凍干容器凍干盤中，將凍干盤送入真空冷凍干燥機(jī)的凍干箱內(nèi)。 進(jìn)料結(jié)束后，關(guān)好凍干箱門，開啟真空冷凍干燥機(jī)的制冷設(shè)備對促肝細(xì)胞生長 素溶液進(jìn)行冷凍，使促肝細(xì)胞生長素溶液完全凍結(jié)，完成液態(tài)向固態(tài)轉(zhuǎn)化。實(shí)施 例冷凍溫度控制在-45 -35°C，當(dāng)冷凍溫度達(dá)到上述溫度時(shí)保持2-3小時(shí)，使 凍干箱內(nèi)每塊板的制品都達(dá)到這個(gè)溫度。
2、 升華工序使經(jīng)過預(yù)凍工序處理的制品中水分升華，升華工序?qū)鼋Y(jié)的促肝細(xì)胞生長素溶液處于真空度保持在0 200Pa之間的真空狀態(tài)，且進(jìn)行緩慢
加熱，加熱溫度控制在-5crc (rc，保持i5 4o小時(shí)。實(shí)施例中，冷凍工序結(jié)
束后，打開真空冷凍干燥機(jī)的真空泵對真空冷凍干燥機(jī)的后箱冷凝器進(jìn)行抽真
空，抽20分鐘后，打開大蝶閥，對整個(gè)凍干箱抽真空，當(dāng)凍干箱內(nèi)真空度達(dá)到 13.33pa以下時(shí)關(guān)閉制冷設(shè)備，通過凍干箱內(nèi)擱置板下的加熱系統(tǒng)給凍結(jié)的促 肝細(xì)胞生長素溶液緩緩加溫，提供升華過程所需的熱量，使凍結(jié)的促肝細(xì)胞生長 素溶液的溫度逐漸升高，凍結(jié)的促肝細(xì)胞生長素溶液中的水分就可升華。實(shí)施例 升華溫度控制在-25°C -15°C，保持真空度0 20Pa，升華時(shí)間為15 25小時(shí)。
3、 干燥工序?qū)⒔?jīng)過升華的促肝細(xì)胞生長素制品進(jìn)行加熱干燥，使促肝細(xì) 胞生長素制品水分含量《5%。對升華工序結(jié)束后的促肝細(xì)胞生長素制品，在真
空度保持o 2ooPa之間的真空下加熱，加熱溫度控制在ox: 6(rc，干燥時(shí)間
為1 20小時(shí)。實(shí)施例干燥溫度控制在35'C 45'C，保持真空度0 20Pa，干 燥時(shí)間為3 4小時(shí)。
4、 粉碎工序?qū)⒔?jīng)過干燥工序干燥的促肝細(xì)胞生長素制品用粉碎機(jī)進(jìn)行機(jī) 械粉碎，得促肝細(xì)胞生長素干粉。
5、 添加稀釋劑工序根據(jù)促肝細(xì)胞生長素干粉的多肽含量計(jì)算稀釋劑淀粉用 量，使稀釋后的促肝細(xì)胞生長素干粉的多肽含量控制在促肝細(xì)胞生長素干粉重 量的15% 25%。將添加稀釋劑后的促肝細(xì)胞生長素干粉進(jìn)行均勻混合。
6、 膠囊灌裝工序?qū)⑻砑酉♂寗?、混合均勻的促肝?xì)胞生長素干粉灌裝至空心 膠囊中，最終完成促肝細(xì)胞生長素膠囊的制備。實(shí)施例膠囊采用腸溶膠囊。
促肝細(xì)胞生長素膠囊中的水分含量高低直接影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，冷凍:^燥 步驟中的升華工序和干燥工序?qū)ψ罱K產(chǎn)品水分含量影響最大，因此，實(shí)施例對 升華工序和干燥工序的工藝參數(shù)進(jìn)行嚴(yán)格控制。采用本發(fā)明制備工藝制備的促 肝細(xì)胞生長素膠囊成品的含水率最低值能達(dá)到0. 7%，遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)要求值《5%和 采用其它制備工藝制得的促肝細(xì)胞生長素膠囊中的水分含量。
本發(fā)明所述的膠囊制作步驟采用本行業(yè)公知技術(shù)。
權(quán)利要求
1、一種促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝，包括從促肝細(xì)胞生長素溶液提取促肝細(xì)胞生長素干粉步驟和將促肝細(xì)胞生長素干粉制作膠囊步驟，其膠囊制作步驟包含添加稀釋劑工序和膠囊灌裝工序，其特征在于所述的提取促肝細(xì)胞生長素干粉步驟采取冷凍干燥法，所述的冷凍干燥法包含預(yù)凍工序、升華工序和干燥工序；所述的預(yù)凍工序是對促肝細(xì)胞生長素溶液進(jìn)行冷凍凍結(jié)，使促肝細(xì)胞生長素溶液從液態(tài)向固態(tài)轉(zhuǎn)化，預(yù)凍工序中促肝細(xì)胞生長素溶液溫度降至-50～-10℃后，再保持1～20小時(shí)；所述的升華工序是使經(jīng)過預(yù)凍工序處理的制品中水分升華，升華工序?qū)鼋Y(jié)的促肝細(xì)胞生長素溶液處于真空度保持在0～200Pa之間的真空狀態(tài)，且進(jìn)行緩慢加熱，加熱溫度控制在-50℃～0℃，保持15～40小時(shí)；所述的干燥工序是將經(jīng)過升華的促肝細(xì)胞生長素制品進(jìn)行加熱干燥，使促肝細(xì)胞生長素制品水分含量≤5％，對升華工序結(jié)束后的促肝細(xì)胞生長素制品，在真空度保持0～200Pa之間的真空下加熱，加熱溫度控制在0℃～60℃，干燥時(shí)間為1～20小時(shí)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝，其特征在于所 述的預(yù)凍溫度控制在-45 -35°C，保持時(shí)間2 3小時(shí)；所述的升華加熱溫度控 制在-25°C -15°C，保持真空度0 20Pa，升華時(shí)間為15 25小時(shí)；所述的干 燥溫度控制在35i: 45'C、保持真空度0 20Pa，干燥時(shí)間為3 4小時(shí)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝，其特征在于: 所述的干燥工序后還有粉碎工序，將經(jīng)過干燥工序后水分含量《5%的促肝細(xì)胞生 長素制品用粉碎機(jī)進(jìn)行機(jī)械粉碎，得促肝細(xì)胞生長素干粉。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝，其特征在于所述的冷凍干燥法提取促肝細(xì)胞生長素干粉在冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝，其特征在于所述 的預(yù)凍工序中，取促肝細(xì)胞生長素溶液添加賦型劑攪拌均勻后，再裝入凍干容 器放入冷凍干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝，其特征在于所述的賦型劑采用淀粉。
7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝，其特征在于所 述的添加稀釋劑工序的稀釋劑采用淀粉，根據(jù)促肝細(xì)胞生長素干粉的多肽含量計(jì) 算淀粉用量，使稀釋后的促肝細(xì)胞生長素干粉的多肽含量控制在促肝細(xì)胞生長素干粉重量的15% 25%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種促肝細(xì)胞生長素膠囊制備工藝，該制備工藝包括從促肝細(xì)胞生長素溶液提取促肝細(xì)胞生長素干粉步驟和將促肝細(xì)胞生長素干粉制作膠囊步驟。提取促肝細(xì)胞生長素干粉步驟采取冷凍干燥法，所述的冷凍干燥法包含預(yù)凍工序、升華工序和干燥工序，所述的預(yù)凍溫度控制在-45～-35℃，保持時(shí)間2～3小時(shí)，所述的升華加熱溫度控制在-25℃～-15℃，保持真空度0～20Pa，升華時(shí)間為15～25小時(shí)，所述的干燥溫度控制在35℃～45℃，保持真空度0～20Pa，干燥時(shí)間為3～4小時(shí)；膠囊制作步驟包含添加稀釋劑工序和膠囊灌裝工序。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，具有促肝細(xì)胞生長素干粉收率高、多肽生物活性不受影響，并且環(huán)境污染小、生產(chǎn)安全等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61P1/00GK101293091SQ20081006247
公開日2008年10月29日 申請日期2008年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月13日
發(fā)明者俞保彬, 周正兵, 高留根 申請人:杭州華錦藥業(yè)有限公司