專利名稱：：苯并三唑激酶調(diào)節(jié)劑的制作方法苯并三唑激酶調(diào)節(jié)劑本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)c-JunN-末端激酶(JNK)和依賴于細(xì)胞周期蛋白的激酶(CDK)的方法，和用于治療患有疾病或病癥的受試者的方法，并且更具體地涉及苯并三唑衍生物，所述疾病或病癥可以通過用雜環(huán)化合物調(diào)節(jié)JNK或CDK來緩解。本發(fā)明進(jìn)步涉及新的雜環(huán)化合物和包含所述化合物的藥物組合物。c-JunN-末端激酶(JNK)與p38和胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERKs)—起是促分裂原活化蛋白激酶家族的成員。已經(jīng)鑒定了三個截然不同的基因(jnkl,jnk2利nk3)，它們編碼IO種剪接變體(Y.T.Ip和R丄Davis，當(dāng)代細(xì)胞生物學(xué)評論(Cwr.Op/".CW/歷o/.)(1998)10:205-19)。JNK1和JNK2在廣泛多樣的組織中表達(dá)，而JNK3主要在神經(jīng)元中表達(dá)，和較小程度地在心臟和睪丸中表達(dá)(D.D.Yang等，自然(A^we)(1997)389:865-70)。JNK家族的成員通過促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子a(TNF-tx)和白介素-ip(IL-ip)以及環(huán)境緊張活化。JNK的活化通過它的上游激酶，MKK4和MKK7，經(jīng)由Thr-183和Tyr-185的雙磷酸化而介導(dǎo)(B.Derijard等，細(xì)胞(Ce〃)(1994)76:1025-37)。己經(jīng)顯示，MKK4和MMK7可以通過不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKK1和MEKK4，這取決于外部刺激和細(xì)胞情境(D.Boyle等:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎04w/2ntoi^ewm)(2003)48:2450-24)。JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性是通過使用稱為JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特異的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物來實現(xiàn)的，所述復(fù)合物含有激酶級聯(lián)的多個組分(J.Yasuda等,分子細(xì)胞生物學(xué)(Mo/.Ce〃.所o/.)(1999)19:7245-54)。通過磷酸化特異底物，JNK已經(jīng)顯示在炎癥、T細(xì)胞功能、編程性細(xì)胞死亡和細(xì)胞存活中發(fā)揮重要作用，所述底物包括轉(zhuǎn)錄因子如c-Jim，激活蛋白-l(APl)家族成員，和ATF2，以及非轉(zhuǎn)錄因子如IRS-l和Bcl-2(A.M.Manning和RJ.Davis,自然綜述藥物開發(fā)(Wa/.i>MgZ^cov.)(2003)2:554-65)。認(rèn)為JNK的過度活化是自身免疫、炎性、代謝、神經(jīng)學(xué)疾病以及癌癥中的重要機制。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種系統(tǒng)自身免疫疾病，其特征在于關(guān)節(jié)的慢性炎癥。除了由炎癥過程導(dǎo)致的關(guān)節(jié)腫脹和疼痛以外，大多數(shù)RA患者最終發(fā)展使人衰弱的關(guān)節(jié)損傷和變形。在細(xì)胞和動物模型中幾條令人信服的藥理學(xué)和遺傳學(xué)證據(jù)強烈提示活化的JNK在RA發(fā)病機理中的相關(guān)性和重要性。首先，在來自RA患者的人關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)和(G.Schett等，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎G4w/2〃'fei/7eMm)(2000)43:2501-12)和來自關(guān)節(jié)炎動物模型的嚙齒動物的關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)(Z.Han等，臨床研究雜志(J/附e比)(2001)108:73-81)中都檢測到JNK的異常激活。另夕卜，通過選擇性JNK抑制劑抑制JNK的激活阻斷了人滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中的促炎細(xì)胞因子和MMP的生成(Z.Han等，(2001)，上文)。重要地，在具有佐劑性關(guān)節(jié)炎的大鼠中(Z.Han等，(2001)，上文)或在具有膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的小鼠中(P.Gaillard等，藥物化學(xué)雜志G7MdCAem.)(2005)14:4596-607)施用選擇性JNK抑制劑，通過抑制細(xì)胞因子和膠原酶表達(dá)，有效地保護(hù)關(guān)節(jié)免于破壞并且顯著地減輕了爪腫脹。另外，在被動膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型中，JNK2缺陷型小鼠被部分保護(hù)免于關(guān)節(jié)破壞，但是對于爪腫脹和炎癥幾乎不顯示效果。這些研究表明JNK2與JNK1關(guān)于它們在基質(zhì)降解、炎癥和爪腫脹中的作用方面是功能冗余的。因此，JNK1和JNK2兩者活性的聯(lián)合抑制對于RA的有效治療是必需的(Z.Han等，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(^^n'fei^ewm)(2002)46:818-23)。哮喘是一種氣道慢性炎性疾病，其特征在于細(xì)胞炎癥過程的存在和與氣道結(jié)構(gòu)變化相關(guān)的支氣管高反應(yīng)性(B.Bradley等，變態(tài)反應(yīng)臨床免疫學(xué)雜志C/力/^gy/mm""o/.)(1991)88:661-74)。該病癥已經(jīng)顯示由氣道中的許多細(xì)胞類型所驅(qū)動，所述細(xì)胞包括T淋巴細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞(J.Bousquet等，美國呼吸和重癥護(hù)理醫(yī)學(xué)雜志04m./Am;^CWf.CweM"/.).(2000)161:1720-45)?；谧罱脑谑褂眠x擇性JNK抑制劑的細(xì)胞和哮喘動物模型中的概念驗證研究，JNK己經(jīng)顯現(xiàn)為對于哮喘的有希望的治療靶標(biāo)(K.Blease等，新興藥物專家評論(ficpeWC^'".Z)rag力(2003)8:71-81)。已經(jīng)顯示，JNK抑制劑顯著阻斷在活化的人氣道平滑細(xì)胞中的RANTES生產(chǎn)(K.Knjime等，免疫學(xué)雜志(■//mm""o/.)(2000)164:3222-28)。更重要地，JNK抑制劑在慢性大鼠和小鼠模型中由于它們減少細(xì)胞浸潤、炎癥、高反應(yīng)性、平滑肌增生和IgE生產(chǎn)的能力而顯示良好的功效(P.Nath等，歐洲藥理學(xué)雜志(五W■/泡蘭co/.)(2005)506:273-83;REynott等，英國藥理學(xué)雜志(Sr尸/2"ww"/.)(2003)140:1373-80)。這些觀察結(jié)果提示JNK在變應(yīng)性炎癥、與高反應(yīng)性相關(guān)的氣道重塑過程中重要作用。因此，預(yù)計JNK活性的阻斷將對哮喘的治療有益。2型糖尿病是最嚴(yán)重和普遍的代謝疾病，其特征在于胰島素抗性和胰島素分泌損害，其是長期低水平炎癥和與氧化應(yīng)激相關(guān)的異常脂質(zhì)代謝的結(jié)果。已經(jīng)報道，JNK活性在肥胖和糖尿病病癥下的各種糖尿病耙組織中異常升高(J.Hirosumi等，自然(Atow/T)(2002)420..333-36;H.Kaneto,治療耙標(biāo)專家評論(五x戶eW.(9p力.T7zw7^ge&)(2005)9:581-92)。JNK途徑被促炎細(xì)胞因子的激活和氧化應(yīng)激通過在Ser，處磷酸化胰島素受體底物-l(IRS-1)來調(diào)節(jié)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，由此促進(jìn)胰島素抗性和葡萄糖耐量(J.Hirosumi等，自然(A^wre)(2002)，上文；Y,Lee等，生物化學(xué)雜志0/所o/.C7zem.)(2003)278:2896-902;Y.Nakatani等，生物化學(xué)雜志(J所o/.C7em.)(2004)279:45803-09)。有說服力的遺傳學(xué)證據(jù)來自精細(xì)的動物模型研究，該研究使用與遺傳性(o6/o。肥胖小鼠或飲食性肥胖小鼠雜交的jnk—A小鼠。JNK1喪失(JNK1力，但是JNK2功能未喪失(jnk2,，保護(hù)肥胖小鼠免于體重增加，增加血糖穩(wěn)態(tài)水平，和降低血漿胰島素水平(J.Hirosumi等，自然(7V"/wre)(2002)，上文)。另夕卜，通過施用小分子JNK抑制劑CC105(B.Bennett等，當(dāng)前藥理學(xué)評論(C"/r.Opz'".P/wwmco/.)(2003)3:420-25)或從JNK-相互作用蛋白-l(JIP-l)的JNK結(jié)合結(jié)構(gòu)域衍生的JNK抑制性肽I(JIP)(H.Kaneto等，自然醫(yī)學(xué)(iVa/.A/ed)(2004)10:1128-32)，在遺傳性糖尿病模型(db/db小鼠)中觀察到了有益效果，包括顯著更低的血糖和更高的血漿胰島素水平。更有趣地，另一個相關(guān)報道(A.Jaeschke等，美國國家科學(xué)院院刊(iVoc.iVW/.jcadScz'.)t/SA(2005)102:693l-35)揭示了JNK2在由產(chǎn)胰島素P細(xì)胞的自身免疫破壞導(dǎo)致的l型糖尿病中發(fā)揮重要作用。JNK2表達(dá)缺陷的非肥胖糖尿病小鼠顯示減輕的破壞性胰島炎和較小的糖尿病疾病進(jìn)展，這可能是由于向Th2表型的偏極化?？傊@些研究證明了JNK抑制劑在治療肥胖/2型糖尿病中的效用。神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和中風(fēng)，其特征在于突觸損失，神經(jīng)元萎縮和死亡。導(dǎo)致c-Jun活化的JNK途徑已經(jīng)顯示在分離的原代胚胎神經(jīng)元和多種神經(jīng)元細(xì)胞系在引入各種各樣的剌激之后的編程性細(xì)胞死亡中發(fā)揮因果作用(D.Bozyczko-Coyne等，當(dāng)代CNS神經(jīng)病癥藥物靶標(biāo)(CWr.Z>wgrarge^CA^A^wo/.ZXyora.)(2002)1:31-49)。在來自AD患者的人腦(J.Pei等，阿爾茨海默病雜志C/J/2/^'me^(2001)3:41-48)或嚙齒動物的腦切片(M.Saporito等，神經(jīng)化學(xué)雜志C/A^"rac/zem.)(2000)75:1200-08)中觀察到了JNK的過度激活，所述嚙齒動物的腦切片來源于神經(jīng)變性疾病的動物模型。例如，在來自AD患者的事后檢查的腦中檢測到增加的磷酸-JNK。在嚙齒動物的AD模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突觸可塑性的損害，所述AD是通過施用(3-淀粉樣蛋白肽來誘導(dǎo)的。在PD的動物模型(MPTP模型)中，與神經(jīng)元細(xì)胞死亡同時觀察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。將JNK抑制性肽(JIP-1肽)用腺病毒基因轉(zhuǎn)移到小鼠紋狀體中，減輕了行為損傷，其中通過抑制MPTP-介導(dǎo)的JNK、c-Jun和caspase活化，因此阻斷了黑質(zhì)中的神經(jīng)元細(xì)胞死亡(X.Xia等,美國國家科學(xué)院院刊(尸rac.扁.^c^/.5W.)園.(2001)98:10433-38)。另外，在由谷氨酸興奮毒性誘導(dǎo)的缺血性中風(fēng)的動物模型中，缺失JNK3但是不缺失JNKl或JNK2的小鼠對于紅藻氨酸(谷氨酸受體激動劑)-介導(dǎo)的發(fā)作或神經(jīng)元死亡具有抗性(D.D.Yang等，自然(A^w)(1997)389:865-70)。這些數(shù)據(jù)提示，JNK3主要負(fù)責(zé)谷氨酸興奮毒性，谷氨酸興奮毒性是缺血性病癥中的一個重要成分?？傊?，這些數(shù)據(jù)提示JNK是對于與神經(jīng)元細(xì)胞死亡相關(guān)的多種CNS疾病的有吸引力的靶標(biāo)。不受控制的細(xì)胞生長，增殖和遷移以及脫調(diào)節(jié)的血管發(fā)生導(dǎo)致惡性腫瘤形成。JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能在編程性細(xì)胞死亡中不是獨自起作用，持續(xù)的JNK活化導(dǎo)致AP1活化最近已經(jīng)暗示促進(jìn)特定癌癥類型的細(xì)胞存活，所述癌癥如神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤和BCL-ABL轉(zhuǎn)化的B淋巴母細(xì)胞(M.Antonyak等，癌基因(0"coge"e)(2002)21:5038-46;P.Hess等，自然遺傳學(xué)(Nat.Genet.)(2002)32:201-05)。在神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的情形中，在大多數(shù)原發(fā)性腦瘤樣品中看到增強的JNK/AP1活性。對于轉(zhuǎn)化的B淋巴母細(xì)胞，顯示BCL-ABL激活JNK途徑，其又上調(diào)抗凋亡bcl-2基因的表達(dá)。有趣地，在難治性AML患者中看到的多藥耐藥性和過度增殖已經(jīng)與這些AML樣品中存在的持續(xù)的JNK活性因果關(guān)聯(lián)(L.Cripe等，白血病(丄ewfe;m'")(2002)16:799-812)。白血病細(xì)胞中JNK的激活導(dǎo)致外排泵的誘導(dǎo)表達(dá)，所述外排泵如負(fù)責(zé)多藥耐藥性的mdrl和MRPl。此外，激活的JNK途徑還上調(diào)響應(yīng)于氧化應(yīng)激具有生存益處的基因，包括谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶7t和Y-谷氨酰半胱氨酸合成酶。因此，JNK調(diào)節(jié)劑有效用于治療各種各樣的疾病和/或病癥。依賴于細(xì)胞周期蛋白的激酶("cdks")在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖中的作用是充分確立的。存在大量的文獻(xiàn)證實抑制Cdk4、Cdk2和Cdkl途徑中的耙標(biāo)的化合物作為抗增殖治療劑的用途。參見，例如J.Lukas等，自然(A^&re)(1995)79:573-82;J.R.Nevins,科學(xué)(&k"ce)(1992)258:424-29;I.K.Lim等，分子致癌作用(Mo/Cara'"oge")(1998)23:25-35;S.W.Tam等，癌基因(0膽g認(rèn))(1994)9:2663-74;B.Driscoll等，美國生理學(xué)雜志(Xm.J戶/^/o/.X1997)273(肺細(xì)胞分子生理學(xué)(丄w"gCW/.Mo/.尸/7;w'o/.))L941-L949;和J.Sang等，中國科學(xué)通報(C7n'".Sc!'.5m//.)(1999)44:541-44。細(xì)胞增殖的抑制劑用作可逆的細(xì)胞生長抑制劑，有效用于治療特征在于異常細(xì)胞生長的疾病過程，如癌癥和其它細(xì)胞增殖性病癥，包括例如炎癥(例如良性前列腺增生，家族性腺瘤息肉病(adenomauosis),息肉病，神經(jīng)-纖維瘤病，動脈粥樣硬化，肺纖維化，關(guān)節(jié)炎，銀屑病，炎性腸病，移植排斥感染)，病毒感染(包括，不限于，皰疹病毒，痘病毒，EB病毒)，自身免疫疾病(例如，狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病，炎性腸病)，神經(jīng)變性病癥(包括，不限于，阿爾茨海默病)，和神經(jīng)變性疾病(例如，帕金森病，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化，色素性視網(wǎng)膜炎，脊髓性肌肉萎縮癥，和大腦變性)。本發(fā)明的一個方面提供式I的化合物或其藥用鹽,g巾iiR是低級烷基，羥基低級烷基，或選自以下的基團(tuán):二MRa氣，、NRaO(R。R。0、ORay、X和其中每個Ra獨立地為H,低級烷基,OH,或羥基-低級垸基；每個Rb獨立地為H,低級烷基，鹵素，硝基，或鹵代-低級烷基；p是2，3,或4;X是O，CR4R5,C(=0),或S(O)x;R1是氫，鹵素，烷基，或NH2;每個R3獨立地為卣素,-N02,低級烷基,-CN，-OR7,-NR8R9，-C(OHR7，-0-C(OVR7，-CF3，-CHF2，-S02-R10,或兩個R3形成亞烷:R4是氫，低級烷基，氰基，-(CH2)nOR7,-(CH2)nNR8R9，-(CH2)n-C(0)~NR8R9,-(CH2)n-OC(0)-NR8r9,-(CH2)n-C(0)~OR7;-NR7-SO2-R10，—(CH2)n—NR8-C(0)"R1!,或-(CH2)n—NR8—C(0)~OR6;R5是氫或烷基；或114和115—起形成亞垸二氧基；R6是氫，低級烷基，雜烷基環(huán)烷基，雜環(huán)基烷基，或-NR8R9;R1Q是烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基烷基，或-皿8119;R11是垸基，環(huán)垸基，雜烷基，或(雜環(huán)基)烷基；R2和R7各自獨立地為氫或低級垸基；R8是氫，低級烷基，或酰基；R9是氫，低級烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，環(huán)垸基；或R8和R9與它們連接的氮原子一起形成12包含至少一個氮環(huán)原子的雜環(huán)基，其任選地被OH，氧代，低級烷基，低級烷氧基，或?；〈籱和x各自獨立地為0至2的整數(shù)；Y是氫,—(CH2)n—OR7,—(CH2)n—C(0)-R7或—(CH2)n—C(0)~OR7;y和z各自獨立地為0或l;并且n是0至4的整數(shù)。本發(fā)明還提供藥物組合物，使用方法，和制備上述化合物的方法。本發(fā)明的化合物和組合物有效用于治療和/或預(yù)防c-JunN-末端激酶介導(dǎo)的疾病，如自身免疫疾病，炎性疾病，代謝疾病，神經(jīng)病，和癌癥。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物有效用于治療和/或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，II型糖尿病，阿爾茨海默病，帕金森病和/或中風(fēng)。本發(fā)明的化合物和組合物有效用于治療和/或預(yù)防CDK介導(dǎo)的疾病，其通常是特征在于異常細(xì)胞生長的疾病過程，如癌癥和其它細(xì)胞增殖性病癥，包括例如炎癥(例如良性前列腺增生，家族性腺瘤息肉病，息肉病，神經(jīng)-纖維瘤病，動脈粥樣硬化，肺纖維化，關(guān)節(jié)炎，銀屑病，炎性腸病，移植排斥感染)，病毒感染(包括，不限于，皰疹病毒，痘病毒，EB病毒)，自身免疫疾病(例如，狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病，炎性腸病)，神經(jīng)變性病癥(包括，不限于，阿爾茨海默病)，和神經(jīng)變性疾病(例如，帕金森病，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化，色素性視網(wǎng)膜炎，脊髓性肌肉萎縮癥，和大腦變性)。除非另外指出，用于本申請(包括說明書和權(quán)利要求書)中的下列術(shù)語具有以下給出的定義。應(yīng)當(dāng)注意，如在說明書和后附權(quán)利要求書中所用，單數(shù)形式"一個(a)"、"一個(an)"和"所述(the)"包括復(fù)數(shù)對象，除非上下文有清楚不同指示。"垸基"是指單價直鏈或支鏈飽和烴部分，其完全由碳和氫原子組成，具有1-12個碳原子。"低級垸基"是指l-6個碳原子的烷基，即CrQ垸基。烷基的實例包括但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基正己基辛基，十二垸基。"支鏈烷基"是指具有至少一個支鏈的烷基部分，例如異丙基，異丁基，叔丁基等。類似地，"低級垸氧基"是指-OR形式的部分，并且"?；?是指-C(O)R形式的部分，其中R是低級垸基。"亞烷基"是指l-6個碳原子的直鏈飽和二價烴部分或3-6個碳原子的支鏈飽和二價烴基團(tuán)，例如亞甲基，亞乙基，2,2-二甲基亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞丁基，亞戊基。"亞烷二氧基"是指式-O-R-O-的二價部分，其中R是本文定義的亞烷基。"芳基"是指單價環(huán)狀芳族烴部分，其由單-、二-或三環(huán)芳環(huán)組成。優(yōu)選苯基或萘基。芳基可以任選地如本文定義被取代。芳基部分的實例包括但不限于，任選取代的苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并環(huán)戊二烯基，甘菊環(huán)基，氧聯(lián)二苯基(oxydiphenyl),聯(lián)苯基，亞甲二苯基，氨基二苯基，二苯硫基，二苯磺?；?，二苯基亞異丙基，苯并二噁垸基，苯并呋喃基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxylyl)，苯并吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁嗪酮基，苯并哌啶基(benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯垸基，苯并嗎啉基，亞甲二氧基苯基，亞乙二氧基苯基，包括它們部分氫化的衍生物?！?環(huán)烷基"是指由單環(huán)或二環(huán)組成的單價飽和碳環(huán)部分。環(huán)烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，其中每個取代基獨立地為羥基，烷基，烷氧基，鹵素，鹵代垸基，氨基，單烷基氨基，或二烷基氨基，除非另外特別指出。優(yōu)選的環(huán)烷基是(:3.7單環(huán)環(huán)垸基。環(huán)烷基部分的實例包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，包括它們部分不飽和的衍生物。"環(huán)垸基垸基"是指式-Ra-Rb的部分，其中Ra是亞烷基并且Rb是本文定義的環(huán)垸基。"雜烷基"是指本文定義的烷基部分，包括支鏈CrC7烷基，其中一個、兩個或三個氫原子已經(jīng)被取代基替換，所述取代基獨立地選自由-ORa,-NRbRe，和-S(0、Rd(其中n是0-2的整數(shù))組成的組，條件是雜垸基基團(tuán)的連接點是通過碳原子，其中Ra是氫，酰基，烷基，環(huán)垸基，或環(huán)烷基垸基;Rb和Re彼此獨立地為氫，?；?，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)垸基烷基；并且當(dāng)n是0時，Rd是氫，烷基環(huán)垸基，或環(huán)垸基烷基；當(dāng)n是l時，Rd是烷基環(huán)垸基，或環(huán)垸基烷基；并且當(dāng)n是2時，Rd是烷基，環(huán)垸基，環(huán)垸基烷基,14氨基，?；被?，單烷基氨基，或二烷基氨基。代表性的實例包括但不限于2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-羥基-l-羥基甲基乙基，2,3-二羥基丙基，1-羥基甲基乙基，3-羥基丁基，2,3-二羥基丁基，2-羥基-l-甲基丙基2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺?；一被酋；谆?，氨基磺?；一?，氨基磺?；?，甲基氨基磺?；谆谆被酋；一?，甲基氨基磺酰基丙基。"雜芳基"是指5-12個環(huán)原子的單環(huán)和二環(huán)部分，其具有至少一個芳環(huán)，含有一個、兩個和三個選自N、O和S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，條件是雜芳基的連接點將是在芳環(huán)上。雜芳環(huán)可以任選地如本文定義被取代。雜芳基部分的實例包括但不限于任選取代的咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基(thienyl)，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，魅嗪基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基(benzofliryl)，苯并呋喃基(benzoforanyl)，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，異氮雜茚基，噴唑基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，1,5-二氮雜萘基，蝶啶基，咔唑基，氮雜萆基，二氮雜萆基，吖啶基，包括它們部分氫化的衍生物。術(shù)語"鹵"，"鹵素"，和"鹵化物"在本文中可以交換使用并且是指取代基氟，氯，溴和碘。"鹵代烷基"是指其中一個或多個氫已經(jīng)被相同或不同的鹵素替換的本文定義的垸基。例舉性的鹵代烷基包括-CH2Cl,-CH2CF3,-CH2CCl3，全氟烷基(例如，-CF3)。"雜環(huán)基"是指由l-3個環(huán)組成的慘入一個、兩個或三個或四個雜原子(選自氮、氧或硫)的單價飽和部分。優(yōu)選具有3-8個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基。雜環(huán)基的環(huán)可以任選地如本文定義被取代。雜環(huán)基部分的實例包括但不限于任選取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl),氮雜萆基，吡咯烷基，吡唑垸基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑烷基，奎寧環(huán)基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑垸基，苯并噻唑烷基，苯并吡咯垸基，15二氫呋喃基，四氫呋喃基，二氫吡喃基，四氫吡喃基，硫代嗎啉基(thiamorpholinyl)，硫代嗎啉基亞砜，硫代嗎啉基砜，二氫喹啉基，二氫異喹啉基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基。"任選取代的"，當(dāng)與"芳基","苯基","雜芳基"或"雜環(huán)基"關(guān)聯(lián)使用時，是指任選獨立地被一個或多個、優(yōu)選l-4個、更優(yōu)選l-3個取代基取代的芳基，苯基，雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自C^烷基,d.6雜烷基，氧代(即，=0)，鹵代垸基，-(CH2)mCOR7,-(CH2)ms02R7，CN6烷氧基，鹵氣C,_6烷硫基，d.6烷基磺酰基，-s02NR8R9,氰基，硝基，和-NRSr9,其中m,R7,R8,和R9如本文所定義。在上文給出定義的化學(xué)基團(tuán)的優(yōu)選基團(tuán)是在實施例中具體例舉的那些。"離去基團(tuán)"是指具有與它在合成有機化學(xué)中常規(guī)相關(guān)的含義的基團(tuán)，即在置換反應(yīng)條件下可替換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實例包括但不限于鹵素，烷-或亞芳基磺酰基氧基，如甲磺?；趸?，乙磺酰基氧基，硫甲基，苯磺?；趸?，甲苯磺酰基氧基，和噻吩基氧基，二鹵代膦酰基氧基，任選取代的芐氧基，異丙氧基，酰氧基。"任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件或情形可以發(fā)生但不一定發(fā)生，并且所述描述包括其中時間或情形發(fā)生的情況和它不發(fā)生的情況。"疾病"和"疾病狀態(tài)"是指任何疾病，病癥，癥狀，障礙或適應(yīng)癥。"惰性有機溶齊u"或"惰性溶劑"是指溶劑在與之描述的反應(yīng)條件下是惰性的，包括例如苯，甲苯，乙腈，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，氯仿，甲叉二氯或二氯甲烷，二氯乙烷，二乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，叔丁醇，二噁烷，吡啶。除非指示相反，在本發(fā)明的反應(yīng)中使用的溶劑是惰性溶劑。"藥用的"是指其有效用于制備藥物組合物，通常是安全、非毒性的和既不在生物學(xué)上，也不在其它方面不合需要的，并且包括適合于獸醫(yī)學(xué)以及人類藥用的那些?；衔锏?藥用鹽"是指如本文定義的藥用的鹽，并且該鹽具有所需的母體化合物藥理學(xué)活性。這些鹽包括與無機酸形成的酸加成鹽或與有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，所述有機酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基乙酸，羥萘甲酸，2-羥基乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，丙二酸，苦杏仁酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水楊酸，琥珀酸，酒石酸，對甲苯磺酸，三甲基乙酸；或當(dāng)在母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子(例如堿金屬離子，堿土離子，或鋁離子)替換時或與有機或無機堿配位形成的鹽?？山邮艿挠袡C堿包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，氨丁三醇?？山邮艿臒o機堿包括氫氧化銨，氫氧化鈣，氫氧化鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉。優(yōu)選的藥用鹽是從乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。"保護(hù)基"或"保護(hù)基團(tuán)"是指在多官能化合物中選擇性地封閉一個活性位點以使化學(xué)反應(yīng)可以選擇性地在另一個未保護(hù)的活性位點進(jìn)行的基團(tuán)，其含義屬于與其在合成化學(xué)中相關(guān)的常規(guī)含義。本發(fā)明的某些方法依賴于保護(hù)基以封閉在反應(yīng)物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語"氨基保護(hù)基"和"氮保護(hù)基"在本文中可以交換使用，并且是指意欲在合成步驟中保護(hù)氮原子免于不希望有的反應(yīng)的那些有機基團(tuán)。例舉性的氮保護(hù)基包括但不限于三氟乙?；?，乙酰氨基，芐基(Bn)，芐氧羰基(苯甲氧甲?；?CBZ)，對甲氧基芐氧羰基，對硝基芐氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何選擇易于去除和能夠經(jīng)受下列反應(yīng)的基團(tuán)。"受試者"是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳綱的任何成員，包括但不限于人類；非人類靈長類如黑猩猩和其它類人猿以及猴種；農(nóng)畜如牛，馬，綿羊，山羊，和豬；家畜如兔，狗，和貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，如大鼠，小鼠和豚鼠。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥類。術(shù)語"受試者"不指定具體年齡或性別。"治療有效量"指當(dāng)向受試者給藥以治療疾病狀態(tài)時，足以實現(xiàn)對該疾病狀態(tài)的這種治療的化合物的量。"治療有效量"將根據(jù)化合物、被治療的疾病狀態(tài)、被治療的疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性、受試者的年齡和相對健康、給藥途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)從業(yè)者的判斷、和其它因素而改變。術(shù)語"如上所定義的那些"和"本文中所定義的那些"當(dāng)涉及變量時，通過引用而結(jié)合該變量的廣義定義，以及優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義(如果有的話)。疾病狀態(tài)的"治療"或"療法"包括(i)預(yù)防疾病狀態(tài)，也就是使疾病狀態(tài)的臨床癥狀不會在受試者中發(fā)展，所述的受試者可能與該疾病狀態(tài)接觸或易患有該疾病狀態(tài)但還不曾經(jīng)歷或顯現(xiàn)出疾病狀態(tài)的癥狀，(ii)抑制疾病狀態(tài)，即，阻止或減輕該疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展，或(iii)緩解疾病狀態(tài)，也就是引起疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的暫時或永久消退。術(shù)語"處理"、"接觸"和"反應(yīng)"，當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時，是指在適宜的條件下加入或混合兩種或更多種的試劑，以生成所示和/或所需要的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解的是，生成所示和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)可以不必直接由最初加入的兩種試劑的組合而得到，即，可以存在一種或多種在混合物中生成的中間體，所述的中間體最終導(dǎo)致所示和/或所需產(chǎn)物的形成。通常，本申請中使用的命名法基于AUTONOMTMv.4,0，一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein研究所(BeilsteinInstitute)計算機化系統(tǒng)。本文中所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)是使用ISIS^2.2版得到的。本文所示結(jié)構(gòu)中的碳、氧或氮原子上出現(xiàn)的任何空的價態(tài)表示氫原子的存在。只要在化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在手性碳，意欲該結(jié)構(gòu)涵蓋所有與該手性碳相關(guān)的立體異構(gòu)體。在本文中標(biāo)識的所有專利和出版物通過參考將它們完整地結(jié)合于此。本發(fā)明的一個方面提供式I的化合物或其藥用鹽，其中R是低級烷基，羥基低級垸基，或選自以下的基團(tuán):18每個Ra獨立地為H，低級烷基，OH，或羥基-低級烷基；每個Rb獨立地為H,低級烷基，鹵素，硝基，或鹵代-低級烷基；p是2，3,或4;X是O，CR4R5，C(-O),或S(O)x;R1是氫，卣氣垸基或順2;每個R3獨立地為鹵素，-N02,低級垸基,-CN，-OR7,-NR8R9,-C(O卜R7，-O-C(0)~R7,-CF3，-CHF2,-S02-R1G，或兩個R3形成亞烷二氧基；R4是氫，低級垸基，氰基，-(CH2)nOR7,-(CH2)nNR8R9，-(CH2)n-C(。)-NR8R9,-(CH2)n-OC(O)-NR8R9,-(CH2)n-C(0)~OR7;-NR7-SO2-R10，-(CH2)n-NR8-C(O)-R11,或-(CH2)n-NR8-C(0)~OR6;R5是氫或烷基；或R，卩RS—起形成亞烷二氧基；r6是氫，低級烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基烷基，或-NRSr9;.R1Q是垸基，環(huán)垸基，雜環(huán)基垸基，或-NR8R9;R11是垸基，環(huán)烷基，雜烷基，或(雜環(huán)基)垸基；R2和R7各自獨立地為氫或低級烷基；R8是氫，低級垸基，或?；?；R9是氫，低級垸基，雜烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，環(huán)烷基；或R8和R9與它們連接的氮原子一起形成包含至少一個氮環(huán)原子的雜環(huán)基，其任選地被OH,氧代，低級垸基，低級烷氧基，或?；〈籱和x各自獨立地為0-2的整數(shù)；Y是氫，-(CH2)n_OR7，—(CH2)n—C(0)-R7或—(CH2)n—C(0)—OR'y和z各自獨立地為0或l;并且n是0-4的整數(shù)。在一些實施方案中，r2是氫或甲基。在其它實施方案中，R是&,其中z是l并且X是O或CR4r5。在一些實施方案中，R4是OH,-C(0)NR8R9,-NR8R9,-NR7SO2R10，或-OR7。另外在其它實施方案中，m是0。還在其它實施方案中，R1是氫，甲基，氯，或氟。在一個實施方案中，X是CR4115，其中W和R5是本文定義的那些。在其它實施方案中，R5是氫或甲基。還在一些實施方案中，z是l。另外還在其它實施方案中，R4是-NR^S02-R1Q，其中R7,和R^是本文定義的那些。在其它實施方案中，x是2，R7是氫或甲基，并且R'g是甲基，乙基，或-N(CH3)2。另外還在其它實施方案中，z是l,并且W是氫，低級烷基，氰基，-(CH2)nOR7,或-(CH2)nNR8R9,或R4和R5—起形成亞烷二氧基，其中n,R7,R8,和W是本文定義的那些。在還有的其它實施方案中，W是-(CH2)nOR7,n是O或l,并且W是氫或甲基。還在其它實施方案中，R^-(CH2)nNR8R9，其中n,R8，和W是本文定義的那些。在這些實施方案中，如果n是0并且R8是氫，則R9是氫，嘧啶-2-基，或吡啶-2-基。還在這些實施方案內(nèi)的其它情形中，n是0并且R8和R9與它們連接的氮原子一起形成2,5-二氧代-吡咯烷-l-基。20還在其它實施方案中，R4是氫，甲基，乙基，或氰基。在其它實施方案中，R4和RS—起形成亞乙二氧基。還在其它實施方案中，式I的化合物包括其中z是1，并且R"是-(CH2)n-NR8-C(0)-R"的那些，其中n,R8，和R"是本文定義的那些。在這些實施方案中，在一些情形中，n是O，R8是氫或甲基，并且R11是甲基，乙基，甲氧基甲基，羥基甲基,(嗎啉-4-基)甲基或(4-甲基-哌嗪-l-基)甲基。還在其它實施方案中，z是l，并且114是-(CH2)n-C(0)~NR8R9,其中n,R8,和W是本文定義的那些。在這些實施方案中，在一些情形中，n是O，R8和119與它們連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基，吡咯垸-l-基，或4-甲基-哌嗪-l-基。還在其它情形中，n是O，并且R8是氫或甲基，119是(2-氨基-2-甲基)丙基,(2-羥基)乙基，四氫吡喃-4-基環(huán)丙基，或乙基。在其它實施方案中，z是l，并且R4是-(CH2)n-C(0)~OR7,其中n和R7是本文定義的那些。在這些實施方案中，在一些情形中11是0并且117是氫或甲基。還在其它實施方案中，R"和RS是氫，z是O,y是l,并且Y是在環(huán)戊基環(huán)部分的3-位上的羥基。還在其它實施方案中，R4和R5是氫，z是l,y是l，并且Y是在環(huán)己基環(huán)部分的2-位上的羥基，羥基甲基，或-C02CH2CH3基團(tuán)。在式I化合物的一些實施方案中，z是l，并且X是0，C^0),或S(0)2。在式I化合物的其它實施方案中，X是NR6,其中116如權(quán)利要求1中定義。在這些實施方案中，在一些情形中，R6是氫，-S(0)2CH3,或-CH2C(0)NH2。應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的不同基團(tuán)的組合可以形成其它實施方案。以這種方式，各種各樣的不同化合物被包括在本發(fā)明中。例如，在一個實施方案中，X是CR"R5，其中R，nRS是本文定義的那些。在該實施方案中，在一些情形中，R5是氫或甲基。還在該實施方案中的其它情形中，z是l，并且W是-NPJ-S02-R1Q,其中W和R^是本文定義的那些。在這些情形中，在一些情況下R7是氫或甲基，并且R'g是甲基，乙基，或-N(CH3)2。還在該實施方案的其它情形中，z是l并且R4是氫，低級烷基，氰基，《CH2)nOR7,或—(CH2)nNR8R9，或R4和R5—起形成亞垸二氧基，其中n,R7，R8，和119是本文定義的那些。在這些情形中，在一些情況下RA是-(CH2)nOE7,n是0或l，并且R7是氫或甲基。在這些情形中的其它情況下，R"是-(CH2)nNR8R9,其中n，R8,和W是本文定義的那些。在這些情況下，一些具體的化合物包括其中n是O和R8是氫并且R9是氫，嘧啶-2-基，或吡啶-2-基的那些。在這些情況下的其它具體化合物包括其中n是0并且R8和W與它們連接的氮原子一起形成2,5-二氧代-吡咯烷-l-基的那些。還在其它情形中，R4是氫，甲基乙基，或氰基。在該實施方案的一些情形中，W和RS—起形成亞乙二氧基。還在其它實施方案中，式I的化合物包括以下那些其中z是l，并且R4是-(CH2)fNRS-C(0Hl11,其中n,R8，和R"是本文定義的那些。在這些實施方案中，在一些情形中n是O，RS是氫或甲基，并且RH是甲基，乙基，甲氧基甲基，羥基甲基(嗎啉-4-基)甲基，或(4-甲基-哌嗪-l-基)甲基。還在其它實施方案中，z是l,并且W是-(CH2)n-C(0)-NRSR9,其中n,R8,并且W是本文定義的那些。在這些實施方案中，在一些情況下n是O，并且RS和W與它們連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基，吡咯烷-l-基，或4-甲基-哌嗪-l-基。還在其它情形中n是O，并且R8是氫或甲基，^是(2-氨基-2-甲基)丙基,(2-羥基)乙基四氫吡喃-4-基，環(huán)丙基或乙基。在其它實施方案中，z是l,并且114是-(CH2)n-C(0》OR7,其中n和I^是本文定義的那些。在這些實施方案中，在一些情況下n是0并且R卩是氫或甲基。還在其它實施方案中，R，卩RS是氫，z是0，y是l，并且Y是在環(huán)戊環(huán)部分的3-位上的羥基。還在其它實施方案中，R，QRS是氫，z是l,y是l,并且Y是在環(huán)己環(huán)部分的2-位上的羥基，羥基甲基，或-C02CH2CH3基團(tuán)。在式I化合物的一些實施方案中，z是l，并且X是0,C^0),或S(0)2。在式I化合物的其它實施方案中，X是NR6,其中RS是在權(quán)利要求1中定義。在這些實施方案中，在一些情況下R6是氫，-S(0)2CH3，或—CH2C(。)NH2。還在其它實施方案中，式I的化合物是式IA的化合物22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>或其藥用鹽，其中X，R^RRS，X,Y,m，y，禾卩z是本文定義的那些,本發(fā)明代表性的化合物在下表l中顯示。表l.代表性的式I化合物-N、夕O.,,人人A"K|Z、N(Z、N,、<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>合成本發(fā)明的化合物可以通過在以下實施例部分中所示的例舉性實施例描述的各種各樣的方法進(jìn)行制備。在制備這些化合物中所用的原料和試劑通?；蛘呖梢詮纳虡I(yè)供應(yīng)商如奧爾德利?；瘜W(xué)公司(AldrichChemicalCo.)獲得，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法，按照在參考文獻(xiàn)中規(guī)定的程序制備，所述參考文獻(xiàn)如有機合成費爾舍和費爾舍氏試劑(F&化r""J尸/eye;^/eagew"/c^(9rgam'c;Wiley&Sons:紐約，1991，巻1匿15;羅德氏碳化合物化學(xué)(i。(ic^C/emz's^yo/Cowpow"cfe)，Eisevier禾斗學(xué)出版社，1989，巻1-5和增干U;和有機反應(yīng)(Orgflm'cieac"ora)，Wiley&Sons:紐約，1991，巻1-40。下面的合成反應(yīng)方案僅僅是一些方法的舉例說明，通過所述的方法可以合成本發(fā)明的化合物，并且可以對這些合成反應(yīng)方案進(jìn)行各種改進(jìn)，而且本發(fā)明的技術(shù)人員在參考本申請中所包含的公開內(nèi)容后將受到啟示。如果需要，可以對合成反應(yīng)方案中的原料和中間體使用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離和純化，所述的常規(guī)技術(shù)包括但不限于，過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。這些物質(zhì)可以使用常規(guī)手段，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)，來表征。除非有相反的規(guī)定，本文中所述的反應(yīng)優(yōu)選在下面的條件下進(jìn)行惰性氣氛，大氣壓，反應(yīng)溫度約-78。C至約230。C，并且最優(yōu)選和適宜地為室溫(或環(huán)境溫度)，例如約20。C。方案L-在方案I中，Rl5R和R3和z如上定義，Y是Cl或Sme，并且Z是MeS02或Cl。在步驟A中，取代的4-氯嘧啶與可變?nèi)〈?//-苯并三唑在堿如氫化鈉的存在下和在極性非質(zhì)子溶劑如AyV-二甲基甲酰胺中，在0。C和大約RT之間范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行SwAr反應(yīng)。在步驟B中，通過在非質(zhì)子溶劑如氯仿中用3-氯過苯甲酸氧化或通過用7V-氯琥珀酰亞胺氯化，將硫甲基基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)。在步驟C中，通過用熱的方法將離去基團(tuán)Y或Z(Cl或MeS02)用伯胺a置換，在所述方法中通過在極性非質(zhì)子溶劑如l-甲基-2-吡咯烷酮中在約100。C和約130。C之間范圍內(nèi)的溫度下加熱混合物，或通過在極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中用堿如三乙胺在RT和60。C之間范圍內(nèi)的溫度下處理。胺2可以包括例如環(huán)垸基胺，如可變?nèi)〈沫h(huán)己胺和環(huán)戊胺；垸基胺如異丁胺；羥基烷基胺，如4-氨基-l-丁醇；雜環(huán)基胺如4-氨基四氫吡喃，4-氨基-1-800哌啶。許多可變?nèi)〈嫩?，環(huán)垸基和雜環(huán)基胺a是可商購的或者容易通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)制備。產(chǎn)物然后可以例如通過萃取、結(jié)晶、制備HPLC、急驟色譜法、薄層色譜法等純化。通式(iv)的化合物可以進(jìn)行如方案II所示的轉(zhuǎn)化以獲得本發(fā)明的目標(biāo)39化合物。方案Ih在方案II中，R3，Rn,Rg和R9如上定義。Ra是COR',，CH2CONR8R9，S02Rn,或S02NRsR9。Rb是垸基，雜烷基，(雜環(huán)基)垸基。R。和Rd獨立地為H,烷基，環(huán)垸基，烷氧基烷基，羥基烷基，或雜環(huán)基。Re和Rf獨立地為H，垸基環(huán)烷基或雜環(huán)基。Z是雜環(huán)基。Rg是COR11,S02RU或S02NR5R8。Rh是烷基或芳基。步驟F:b或s,NMP,加熱或過,NMP，MW或NaBH4,s，MeOH.步驟G:NaH，f，NMR步驟H:NaOH,THF.步驟I:g,BOP,DIPEA,THF.步驟J:LAH，THF.步驟N:1.IBX，DMSO;2.扭，NaBH(OAc)3,AcOH,DCE.步驟K:PPh3，DIAD，j，PhMe.步驟L:i，N2H4，EtOH，加熱.步驟M:1.HC1，THF;2.&THF.當(dāng)RX是NH2時，通式(iv)的化合物可以進(jìn)行?；蚧酋；磻?yīng)，如步驟F所述，其中在極性非質(zhì)子溶劑如l-甲基-2-卩比咯垸酮中，在范圍在約RT和70。C之間的溫度下使用例如?；瘎﹉如乙酐；在相同條件下，使用例如甲磺酸酐如磺酰化劑S將(iv)磺?；?。備選地，(iv)可以進(jìn)行芳基化反應(yīng)，其中在微波條件下在極性非質(zhì)子溶劑如l-甲基-2-批咯烷酮中，在高溫下使用雜芳基鹵4例如2-氟吡啶。酰化劑和磺?；瘎和￡可以包括例如烷基酸酐，環(huán)酸酐，?；群捅郊柞Ｂ龋榛酋Ｋ狒屯榛酋Ｂ群捅郊柞；酋Ｂ?。獲得通式(v)的化合物的一種備選途徑是通過還原性胺化反應(yīng)，其在極性質(zhì)子溶劑如甲醇中使用例如硼氫化鈉和醛s如甲醛，并且產(chǎn)物可以隨后使用與上述相同的條件?；蚧酋；ＴS多烷基，環(huán)烷基和芳基醛s是可商購的或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)容易地制備。在步驟G中，通式(v)的胺、酰胺或磺酰胺被垸基化，其中在極性非質(zhì)子溶劑如l-甲基-2-吡咯烷酮中使用堿如氫化鈉和烷基化劑f^甲基碘。烷基化劑f可以包括烷基鹵，雜烷基鹵和(雜環(huán)基)烷基鹵。當(dāng)Rx是COOMe或COOEt時，如步驟H所述，可以在極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中，使用無機堿如氫氧化鈉的水溶液將式(iv)的酯水解為相應(yīng)的羧酸。隨后，如步驟I所述，羧酸(vi)可以在極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中與伯胺或仲胺g在偶聯(lián)劑如BOP和堿如二異丙基乙胺的存在下偶聯(lián)，獲得通式(vii)的酰胺。胺g可以包含例如垸基胺，垸氧基烷基胺，羥基烷基胺，環(huán)烷基胺和雜環(huán)基胺。當(dāng)Rx是COOEt或COOMe時，如步驟J所述，通過在極性非質(zhì)子溶劑如THF中在范圍在約-78。C和約RT之間的溫度下用氫化鋁鋰處理，可以將式(iv)的酯還原為相應(yīng)的醇。通過在極性非質(zhì)子溶劑如DMSO中，用氧化劑如鄰-碘酰苯甲酸處理，通式(ix)的醇可以氧化為相應(yīng)的醛。如此獲得的醛可以隨后與伯或仲胺ll如嗎啉，在三乙酰氧基硼氫化鈉和冰醋酸的存在下，在極性溶劑如l,2-二氯乙垸中進(jìn)行還原性胺化(步驟N)。胺h可以包括例如烷基胺，環(huán)垸基胺和雜環(huán)胺。備選地，如步驟K所述，醇(ix)可以與酰亞胺i如苯鄰二甲酰亞胺在三苯膦和DIAD的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑如甲苯中進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)。亞胺i可以包括環(huán)亞胺和雜環(huán)基亞胺。當(dāng)Z是苯鄰二甲酰亞胺時，通式(viii)的化合物可以在極性質(zhì)子溶劑如乙醇中，在高溫下用肼處理，以獲得相應(yīng)的伯胺，其可以然后通過用?；瘎┗蚧酋；瘎┤缫阴Ｂ仍趬A如三乙胺的存在下處理而酰基化或磺?；绮襟EL所述。酰化劑和磺?；瘎┛梢园；群头蓟?，磺酰基氯和苯磺?；?，其可商購或容易通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)進(jìn)行制備。當(dāng)Rx是0(CH2)20時，通過在極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中，在高溫下用HC1水溶液處理，可以將縮酮(iv)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酮；以這種方式獲得的酮可以與格利雅試劑K在極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中在低溫下進(jìn)行加成反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的叔醇，如步驟M所述。許多烷基-,環(huán)垸基-和芳基-格利雅試劑k是可商購的或容易通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)進(jìn)行制備。產(chǎn)物然后可以例如通過萃取、結(jié)晶、制備HPLC、急驟色譜法、薄層色譜法等純化。效用本發(fā)明的化合物是CDK和JNK調(diào)節(jié)劑，因此預(yù)計有效用于治療各種各樣的CDK和JNK介導(dǎo)的疾病。例舉的JNK介導(dǎo)的病癥包括但不限于自身免疫疾病，炎性疾病，代謝疾病，神經(jīng)病，和癌癥。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療一種或多種這些病癥。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療JNK介導(dǎo)的疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，II型糖尿病，阿爾茨海默病，帕金森病或中風(fēng)。例舉的CDK介導(dǎo)的病癥非限制性地包括炎癥(例如良性前列腺增生，家族性腺瘤息肉病，息肉病，神經(jīng)-纖維瘤病，動脈粥樣硬化，肺纖維化，關(guān)節(jié)炎，銀屑病，炎性腸病，移植排斥感染)，病毒感染(包括，不限于，皰疹病毒，痘病毒，EB病毒)，自身免疫疾病(例如，狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病，炎性腸病)，神經(jīng)變性病癥(包括，不限于，阿爾茨海默病)，和神經(jīng)變性疾病(例如，帕金森病，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化，色素性視網(wǎng)膜炎，脊髓性肌肉萎縮癥，和大腦變性)。給藥和藥物組合物本發(fā)明包括藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明的至少一種化合物，或其單獨的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非消旋混合物，或其藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種藥用載體，和任選的其它治療和/或預(yù)防成分。42通常，本發(fā)明的化合物將以治療有效量，通過所接受的起類似效用的藥劑給藥方式中的任何一種給藥。適宜的劑量范圍典型地為每天1-500mg，優(yōu)選每天1-100mg，并且最優(yōu)選每天1-30mg，這取決于眾多因素，如待治療疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和相對健康，所使用化合物的效力，給藥途徑和形式，給藥針對的適應(yīng)癥以及有關(guān)醫(yī)師的喜好和經(jīng)驗。治療這種疾病的領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員將能夠在不經(jīng)過多實驗并且依靠個人知識和本申請的公開內(nèi)容的情況下，確定本發(fā)明的化合物對于給定疾病的治療有效量。本發(fā)明化合物將以藥物制劑形式給藥，所述的制劑包括適宜于下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥；或以適宜于通過吸入或吹入給藥的形式給藥。優(yōu)選的給藥方式通常是口服，使用可以根據(jù)痛苦的程度而調(diào)節(jié)的方便的每日劑量服法?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物與一種或多種常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑放入藥物組合物或單位劑量形式中。藥物組合物和單位劑量形式可以包括常規(guī)比例的常規(guī)成分，具有或沒有另外的活性化合物或要素，并且單位劑量形式可以含有與將采用的預(yù)定每日劑量范圍相稱的任何適宜有效量的活性成分。藥物組合物的采用形式可以是固體如片劑或填充膠囊，半固體，粉劑，持續(xù)釋放制劑，或液體如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑，或口服用的填充膠囊；或者是直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者是胃腸外使用的無菌注射性溶液形式。每片含有約一(l)毫克活性成分，或者更廣泛地，約O.Ol至約一百(100)毫克活性成分的制劑相應(yīng)地是適宜的代表性單位劑量形式?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物配制成各種各樣的口服給藥劑量形式。藥物組合物和劑量形式可以包含本發(fā)明的一種或多種化合物或其藥用鹽作為活性組分。藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和分散性顆粒。固體載體可以是一種或多種還可以用作以下的物質(zhì)稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、混懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。粉劑中，載體通常是細(xì)碎的固體，其是與細(xì)碎的活性組分的混合物。在片劑中，活性組分通常與具有所需要粘合能力的載體以適宜比例混合并且壓制為所需要的形狀和大小。粉劑和43片劑優(yōu)選含有約一(1)至約七十(70)百分比的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語"制劑"意在包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，以提供膠囊，其中有或沒有載體的活性組分被與它結(jié)合的載體包圍。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適宜于口服給藥的固體形式。適宜于口服給藥的其它形式包括液體形式制劑，包括乳劑、糖槳劑、酏劑、水性溶液劑、水性混懸劑，或意欲在即將使用前轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液中制備，例如在丙二醇水溶液中制備，并且可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性組分溶解于水中并且加入適宜的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水性混懸劑可以通過將細(xì)碎的活性組分分散在具有粘性物質(zhì)的水中來制備，所述的粘性物質(zhì)如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的混懸劑。固體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，并且除了活性組分外，還可以含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物用于腸胃外給藥(例如，通過注射如推注或連續(xù)輸注)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)裝注射器、小體積輸注中，或者存在于加有防腐劑的多劑量容器中。該組合物可以采取的形式如在油性或水性賦形劑中的混懸劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)以及可注射的有機酯類(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。備選地，活性成分可以是粉末形式，其是通過滅菌固體的無菌分離或通過使用前用適宜賦形劑如無菌的無熱原水配制的溶液的凍干而得到的。可以配制本發(fā)明的化合物，作為軟膏、乳膏或洗劑，或作為透皮貼片用于給表皮的局部給藥。軟膏和乳膏例如可以用水性或油性基質(zhì)，在加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑的情況下配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，并且通常也將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、混懸劑、增稠劑或著色劑。適宜于口中局部給藥的制劑包括錠劑，其在調(diào)味基質(zhì)中包含活性成分，所述的調(diào)味基質(zhì)通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，其在惰性基質(zhì)中包含活性成分，所述的惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；以及漱口藥，其在適宜液體載體中包含活性成分?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物作為栓劑用于給藥。將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且將活性組分通過例如攪拌均勻地分散。然后，將熔融的均勻混合物傾倒入適宜大小的模具中，使其冷卻，并且固化?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物用于陰道給藥。本領(lǐng)域中己知適宜的是陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、膏劑、泡沫或噴霧劑，其除了活性成分外還含有例如載體?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物用于經(jīng)鼻給藥。由常規(guī)裝置例如用滴管、吸管或噴霧器將溶液劑或混懸劑直接施用至鼻腔。制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管的后一種情況下，這可以通過患者給藥適宜的、預(yù)定體積的溶液劑或混懸劑來實現(xiàn)。在噴霧器的情況下，這可以通過例如計量的噴霧泵來實現(xiàn)。可以配制本發(fā)明的化合物用于氣霧劑給藥，特別是對呼吸道給藥，并且包括鼻內(nèi)給藥。該化合物通常具有小的粒子大小，例如約五(5)微米或更小。這樣的粒子大小可以通過本領(lǐng)域中己知的方式獲得，例如通過微粉化獲得。將活性成分提供在具有適宜推進(jìn)劑的加壓容器中，所述的推進(jìn)劑如氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑還可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥來控制。備選地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在適宜粉末基質(zhì)中的粉末混合物，所述的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯垸酮(PVP)。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如在如明膠的膠囊或藥筒中，或泡眼包裝中，這些包裝中的粉末劑可以通過吸入器給藥。需要時，可以用適宜于活性成分的持續(xù)或受控釋放給藥的腸溶衣制備45制劑。例如，可以將本發(fā)明的化合物配制在透皮或皮下藥物遞送裝置中。當(dāng)需要化合物的持續(xù)釋放時，以及當(dāng)患者對治療方式的順從性是關(guān)鍵時，這些遞送系統(tǒng)是有利的。常常將透皮遞送系統(tǒng)中的化合物粘附至皮膚-粘合性固體載體上。感興趣的化合物也可以與滲透增強劑例如月桂氮簟酮(l-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)組合。將持續(xù)釋放系統(tǒng)通過外科手術(shù)或注射皮下插入至皮下層。皮下植入物將該化合物封裝在脂溶性膜如硅橡膠或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在這種形式下，將制劑再分成含有適宜量的活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝制劑，該包裝含有離散量的制劑，如小包片劑、膠囊或在管瓶或安瓿中的粉劑。此外，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是適宜數(shù)量的這些包裝形式中的任何一種。其它適宜的藥物載體以及它們的制劑描述于雷明頓藥物科學(xué)與實踐(/em/"gow.'7TzeSc/e"ceaw/尸rac".ce0/尸/2(arm(3C力1995，由E.W.Martin編輯，Mack出版公司，第19版，Easton，賓夕法尼亞州。在下面中描述了含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑。本發(fā)明的化合物可以用于與以下聯(lián)合(組合或順序給藥)己知的抗癌治療如放射療法，或細(xì)胞生長抑制劑或細(xì)胞毒劑，如例如，但不限于DNA相互作用試劑如順鉑或多柔比星；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，如依托泊苷；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，如CPT-11或托泊替康；微管蛋白(tublin)相互作用劑，如紫杉醇，多西他賽或埃博霉素(epothikmes);激素藥劑如他莫西芬；胸苷酸合成酶抑制劑，如5-氟尿嘧啶；和抗代謝藥，如甲氨蝶呤。式I的化合物也可以與p53反式激活的調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。如果配制為固定劑量，上述組合產(chǎn)品包括在上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明的化合物和在其批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑或治療。例如，己經(jīng)發(fā)現(xiàn)早期cdkl抑制劑olomucine與公知的細(xì)胞毒劑在誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡中協(xié)同作用。(細(xì)胞科學(xué)雜志G/Ce//(1995)108:2897-904)。當(dāng)同時給藥或組合不適當(dāng)時，式I的化合物也可以與己知抗癌劑或細(xì)胞毒劑順序施用。本發(fā)明不限制給藥順序式I化合物可以在給藥已知抗癌劑或細(xì)胞毒劑之前或之后施用。例如，cdk抑制劑黃酮類抗腫瘤藥(flavopiridol)的細(xì)胞毒活性受與抗癌劑的給藥順序影響。(癌癥研究(C朋cwi^)(1997)5T3375)。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可以通過許多藥理學(xué)測定證實。已經(jīng)用根據(jù)本發(fā)明的化合物和它們的鹽進(jìn)行了以下例舉的藥理學(xué)測定。本發(fā)明的化合物顯示cdk4/細(xì)胞周期蛋白D活性，其ICso值和Ki值小于l.O(iM。另外，在人結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系HCT116中測試本發(fā)明一些化合物的抗增殖效力，從MTT測定報道的IC9o值小于30pM，優(yōu)選小于5pM。在研究本發(fā)明的下列實施例后，本發(fā)明的另外的目的、優(yōu)勢和新特征將變得對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，這些實施例不意欲是限制性的。實施例縮略語列表BOP苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)磷鐘六氟磷酸鹽DCE1,2-二氯乙垸DCM二氯甲垸/甲叉二氯DIPEA二異丙基乙胺DMFN，N-二甲基甲酰胺DIAD氮雜二羧酸二異丙酯DMSO二甲亞砜EtOAc乙酸乙酯LAH氫化鋁鋰IBX鄰-碘酰苯甲酸m-CPBA3-氯過苯甲酸MeOH甲醇MsCl甲磺酰氯MW微波NCSN-氯琥珀酰亞胺NMPl-甲基-2-吡咯烷酮RT室溫STABH三乙酰氧基硼氫化鈉TEA三乙胺THF四氫呋喃TLC薄層色譜法實施例l:合成2，4,5-三氯-嘧啶按照方案A所示的方法進(jìn)行2,4,5-三氯-嘧啶的合成。將5-氯尿嘧啶(4.5g，30.82mmol)溶解在磷酰氯(100mL)中，加入五氯化磷(19.2g,92.46mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜；然后將它冷卻至RT，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物冷卻至0。C，小心加入冰薄片。將獲得的混合物攪拌10分鐘；然后將它在水和DCM之間分配。分離有機相，用水洗滌3次。合并水層，用DCM萃取兩次。將合并的有機萃取物通過Na2S04干燥，過濾和減壓蒸發(fā)，獲得6g(95。/。產(chǎn)率)的2，4，5-三氯-嘧啶，在不進(jìn)一步純化下為黃色油。實施例2:合成l-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-l/f-苯并三唑按照方案B所示的方法進(jìn)行l(wèi)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-1樂苯并三唑的合成。方案B將苯并三唑(2.14g,18.03mmol)在DMF(10mL)中的溶液在0。C在氮氣氛下緩慢加入NaH(60%，在礦物油中，0.850g,21.3mmol)在DMF(20方案A48mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在0。C攪拌15分鐘；然后在0°(^緩慢加入2,4，5-三氯嘧啶(3g,16.39mmol)在DMF(20mL)中的溶液。使得反應(yīng)混合物達(dá)到RT，同時攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑；將殘余物置入EtOAc中，用水洗滌3X。合并水層，用EtOAc萃取3次。將合并的有機萃取物通過Na2S04干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，以獲得粗制油。將該物質(zhì)通過急驟色譜法(庚烷/EtOAc,8/2)純化，以獲得1.5g(34。/。產(chǎn)率)的l-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-l/Z-苯并三唑。使用適當(dāng)?shù)穆揉奏?，類似地制備下列化合?-(2-氯-嘧啶-4-基)-1//-苯并三唑；1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1//-苯并三唑；和1-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-1//-苯并三唑。實施例3:合成1-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-1//-苯并三唑按照方案C所示的方法進(jìn)行l(wèi)-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-l/Z-苯并三唑的合成。步驟lW、步驟2N'N-、HC義丄NH3C、。人m人k,'N-'HC義丄-""S入N人N為N-^3n-ANN:NHjC、sANAc苯并三唑/m—CPBA00V—/NaH方案c步驟1:合成l-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-l/7-苯并三唑?qū)L圓底燒瓶裝入氫化鈉分散體(IO.Og，250mmol，60%，在礦物油中)和200mL的DMF，將獲得的淤漿用冰浴冷卻。在10-12分鐘期間逐份加入苯并三唑(18.02g，151mmol)。攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，使得氣體逸出平息；然后去除冰浴，加入4-氯-2-甲硫基嘧啶(24.07g,150mmo1)。將獲得的混合物在RT攪拌15分鐘，然后置入卯。C油浴中1.5小時。關(guān)掉加熱浴，在攪拌下使得反應(yīng)混合物緩慢冷卻過夜。然后將反應(yīng)混合物倒入500mL水中，攪拌20分鐘，然后過濾。用3份水和3份己烷/EtOAc(10:l至5:l)的混合物洗滌收集的固體，然后千燥，獲得l-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-lH-苯并三唑，為灰白色固體(27.05g,74%產(chǎn)率)，mp=180.5-181.7°C;MS=244(M+H)+。49步驟2:合成l-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-lF-苯并三唑在2L圓底燒瓶中，將l-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-lH-苯并三唑(27.05g,lllmmol)溶解/懸浮在600mL的CHCl3中。將混合物用冰浴冷卻，逐份緩慢加入m-CPBA(58.03g，259mmol，約77%)，同時保持反應(yīng)溫度低于15。C。將反應(yīng)混合物緩慢升溫至RT，攪拌16小時，然后回流l小時。將其冷卻和用硫代硫酸鈉水溶液處理；分離有機層，用3份碳酸氫鈉水溶液洗滌。然后通過硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮，直至形成懸浮液，將其過濾和干燥，獲得1-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-1//-苯并三唑，為白色固體(20.78g,680/0產(chǎn)率)，mp=201.8-202.5。C;MS=276(M+H)+.實施例4:合成,嘧啶-2-基-環(huán)己烷-反-l,4-二胺按照方案D中所示的方法，進(jìn)行iV-嘧啶-2-基-環(huán)己垸-反-l，4-二胺的合成。向反-l,4-二氨基環(huán)己烷(10.10g,88mmol)在二噁烷/MeOH(40mL/40mL)中的卯。C溶液緩慢加入2-氯嘧啶(3.14g,45mmol)在二噁烷/MeOH(40mL/40mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜，然后冷卻，將形成的懸浮液過濾。將濾液減壓濃縮，形成另一種懸浮液，將其再次過濾。將收集的液體在EtOAc和NaHC03水溶液之間分配。產(chǎn)物保留在水層中，用3份CH2Cl2萃取，通過Na2S04干燥并過濾；減壓蒸發(fā)溶劑。從己垸/CH2Cl2(1/1)再結(jié)晶粗制殘余物，并干燥，獲得7V-嘧啶-2-基-環(huán)己垸-反-l,4-二胺，為灰白色固體(1.20g,14%產(chǎn)率)，mp=126.9-128.4°C;MS=193(M+H)+.實施例5:合成胺按照方案E所示的方法進(jìn)行各種胺的合成。方案D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>方案E步驟1:合成甲磺酸(S)-2叔丁氧羰基氨基-丙酯在氮氣氛下將2-(外Boc-氨基-丙醇(10g,57.1mmol,l.OO當(dāng)量)溶解在DCM(200mL)中；在RT下加入三乙胺(7.49g,10.32mL,74.2mmol，1.30叫)。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，在氮氣氛下加入甲磺酰氯(7.39g，4.99mL,64.5mmol，1.13eq)。將獲得的混合物在0。C攪拌3小時，然后用1120(100mL)洗滌3次，合并水相，用DCM(50mL)萃取3次。合并有機萃取物，通過Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)，獲得甲磺酸(S)-2叔丁氧羰基氨基-丙酯，為白色固體(14.17g,98%產(chǎn)率)。'HNMR(400MHz,CDC13)ppm4.56-4,70(1H,m),4.17-4.27(1H,m),4.10-4.17(1H,m),3.89-4.02(1H，m),2.97-3.05(3H,m),1.38-1.47(9H，m)，1.22(3H，d,J=6.85Hz)。使用2-(i)-boc-2-氨基-丙醇作為原材料，以相同方式制備甲磺酸(R)-2叔丁氧羰基氨基-丙酯(白色固體)(產(chǎn)率=14.09g,97%產(chǎn)率)；&NMR(400MHz,CDC13)ppm4.55-4.67(1H,m)，4,17-4.27(1H,m),4.11-4,17(1H,m),3.90畫4.02(1H,m),3.02(3H,s),1.43(9H,s),1.22(3H,d,J=6.85Hz)。步驟2:合成胺A在氮氣氛下將甲磺酸(S)-2叔丁氧羰基氨基-丙酯(l.OOg，3.94mmol，1叫)溶解在DMF(16mL)中，然后在RT加入K2C03(1.09g,7.89mmol，2eq)和式RR，NH的適當(dāng)胺(3.95mmol,1equiv)。在90。C攪拌反應(yīng)混合物l小時。濃縮獲得的混合物以提供粗制固體，其用l:liPrOH/CHCl3混合物溶解，用H2O(10mL)洗滌兩次。合并水相，用l:liPrOH/CHCl3混合物(20mL)萃取3次。合并有機萃取物，通過Na2S04干燥，過濾和蒸發(fā)，以提供粗制的所需胺。用(Q-和(i)-boc氨基甲磺酸酯衍生物和下列胺進(jìn)行類似的反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物琥珀酰亞胺；2-吡咯烷酮；5,5-二甲基噁唑垸-2,4-二酮；5-甲基-lH-四唑;1,2,3-三唑;1,2，4-三唑;甲基-4-咪唑羧酸酯;和甲基-l,2,3-三唑進(jìn)行粗制混合物的'HNMR。這些boc氨基衍生物在不純化下用于下一步驟。步驟3:合成胺B將CS)-boc-氨基衍生物A(3.5mmo1,1當(dāng)量)溶解于在l,4-二噁烷(5mL)中的4NHC1溶液。在RT攪拌反應(yīng)混合物18小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，提供粗制固體，其在不進(jìn)一步純化下用于下一步驟。使用該方法，制備下列胺3-((R)-2-氨基-丙基)-5,5-二甲基-噁唑烷-2,4-二酮；l-((R)-2-氨基-丙基)-吡咯垸-2,5-二酮；(R)-1-甲基-2-[1,2，3]三唑-2-基-乙基胺；(R)-l-甲基-2-[l,2，4]三唑-,l-基-乙基胺；l-((S)-2-氨基-丙基)-吡咯烷-2,5-二酮；(S)-l-甲基-2-[l,2,3]三唑-2-基-乙基胺；(S)-l-甲基-2-[l,2,4]三唑-l-基-乙基胺;禾口(R)-1-甲基-2-(5-甲基-四唑-1-基)-乙基胺。實施例6:合成(4-苯并三唑-l-基-5-氯-嘧啶-2-基)-環(huán)己基-胺按照方案？所示的方法進(jìn)行(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基)-環(huán)己基-胺的合成。方案F在RT在氮氣氛下將環(huán)己胺(0.21mL，1.8811111101)分份加入1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-l/f-苯并三唑(250mg,0.94mmol)在THF(30mL)中的溶液。將獲得的無色溶液在RT攪拌4小時。然后加入TEA(2.82mmo1)，將反應(yīng)混合物在RT攪拌過夜。將混合物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之間分配。分離有機層，用水(50mL)洗滌兩次和用鹽水(50mL)洗滌一次，然后通過Na2SCU干燥，過濾和減壓蒸發(fā)，獲得灰白色固體。將該粗制物通過急驟色譜法(甲苯/EtOAc,98/2)純化，獲得162mg(53%產(chǎn)率)的(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基)-環(huán)己基-胺，為灰白色固體。MS:329.14(M+l)+，301.14((M+l)+-28)。使用類似的方法和適當(dāng)?shù)陌泛袜奏ぱ苌?，制備下列化合物發(fā)式_4_(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷騰MS:320.15(M+l)+,292.18((M+l)+陽28);(4-苯并三唑-l-基-5-甲基-嘧啶-2-基)-環(huán)己基-胺；MS:309.23(M+l)+,281.24((M+l)+-28);(4-苯并三唑-l-基-5-氟-嘧啶-2-基)-環(huán)己基-胺；MS:313.17(M+l)+,285.21《M+l)+-28);3-[(R)-2-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-丙基]-5,5-二甲基-噁唑垸畫2,4陽二酮；MS:381.94(M+l)，353.98((M+l)-28);l-[(R)-2-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-丙基]-吡咯烷-2，5-二酮；MS:351.96(M+l),324.01((M+l)-28);(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-((11)-1-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-乙基)-胺；MS:321.99(M+l),293,98((M+l)-28);(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基H(R)-l-甲基-^[l，2，司三唑-l-基-乙基)-胺；MS:321.99(M+l),293.98((M+1)-28);l-[(S)—2-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-丙基]-吡咯烷-2，5-二酮；MS:351.96(M+l),324.1((M+1)陽28);(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-((S)-l-甲基-2-[l,2,3]三唑-2-基-乙基)-胺;MS:321.99(M+l),293.98((M+1)隱28);(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-[(11)-1-甲基-2-(5-甲基-四唑-1-基)-乙基]隱胺；MS:337.16(M+l)+,309.13((M+l)+-28);和(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-((S)-l-甲基-2-[l,2,4]三唑-l-基-乙基)-胺;MS:322.17(M+l),294.15((M+l)-28)。實施例7:合成及-4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇按照方案G所示的方法進(jìn)行^-4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇的合成。OH方案G向l-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-lH-苯并三唑(1.59g,6mmol)在15mL的NMP中的溶液加入^^4-氨基環(huán)己烷(3.11g,27mmo1)，將獲得的混合物在120。C攪拌2小時。然后將它冷卻，倒在IOOmL的水上，攪拌和使得靜置過夜。過濾獲得的懸浮液，用水洗滌收集的固體，用CH2Cl2溶解；減壓去除溶劑。將形成的固體殘余物置入EtOAc，過濾和干燥，獲得_^-4-(4-苯并三唑_1_基_嘧啶_2-基氨基)-環(huán)己醇，為白色固體(910mg,51%產(chǎn)率)，mp=224.8-228.10C;MS=311(M+H)+,使用類似的方法和適當(dāng)?shù)陌?，制備下列化合?,4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇(白色固體);mp=220.0-221.0。C;MS=311(M+H)+;發(fā)-2-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇(白色晶體固體);mp=166.9-169.3。C;MS=311(M+H)+;(7尺3i,3-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)戊醇(白色固體);mp=194.5-196.5°C;MS=297(M+H)+;(7S,M入3-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)戊醇(白色固體)；mp=194.1-195.9°C;MS=297(M+H)+;(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-(4-乙基-環(huán)己基)-胺(白色固體);mp=191.2-191.7。C;MS=323(M+H)+;(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(白色固體，獲自4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯的標(biāo)準(zhǔn)氨基甲酸叔丁酯脫保護(hù)；4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯是使用4-氨基-l-哌啶羧酸叔丁酯獲得的);mp=230.1-233.9。C;MS=296(M+H)+;54(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-(4-甲基-環(huán)己基)-胺(白色固體);mp=192.5-196.0°C;MS=309(M+H)+;(4-苯并三唑-1_基_嘧啶-2-基)-(及-4-甲氧基-環(huán)己基)-胺(白色固體)(如有機化學(xué)雜志C/Og.Ozem.)(1985)50:1160所述，4-甲氧基-環(huán)己胺獲自4-甲氧基-環(huán)己酮肟，4-甲氧基-環(huán)己酮肟獲自4-甲氧基-環(huán)己酮，如藥物化學(xué)雜志C/C77e;".)(1977)20:289所述，4-甲氧基-環(huán)己酮獲自4-甲氧基-環(huán)己醇，如藥物化學(xué)雜志C/C7^w.)(1989)32:355所述)；mp=184.0-186.9。C;MS=325(M+H)+;7V-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-N'-嘧啶-2-基-環(huán)己垸-反-l，4-二胺(白色固體)(7V-嘧啶-2-基-環(huán)己烷-反-l,4-二胺的制備如在制備4中所述)；mp=286.0-286.4°C;MS=388(M+H)+;AK4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-N'-嘧啶-2-基-環(huán)己烷-反-l,4-二胺雙甲磺酸鹽，其制備如下將過量的甲磺酸加入^-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-N'-嘧啶-2-基-環(huán)己垸-反-l,4-二胺雙-甲烷(bis-methane)(150mg)在100mL的CH2Cl2和約20mL的MeOH中的溶液。將獲得的混合物濃縮和從CH2Cl2/EtOAc中再結(jié)晶。過濾固體，并干燥，獲得作為白色固體的甲磺酸鹽(214mg,95%產(chǎn)率)；mp=282.6-288.9°C;MS=388(M+H)+。類似地，制備下列化合物的甲磺酸鹽(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-(l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-胺(白色固體)；mp=207.9-209.0。C;MS=353(M+H)+;(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-(四氫吡喃-4-基)-胺(白色細(xì)針狀結(jié)晶)；mp=202.0-202.4。C;MS=297(M+H)+;禾口(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-(l,l-二氧代-六氫-l^-噻喃-4-基)-胺(白色粉末)；mp=268.5-270.2°C;MS=345(M+H)+.實施例8:合成(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-環(huán)己基-胺按照方案H所示的方法進(jìn)行(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-環(huán)己基-胺的合成。55方案H向l-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-lH-苯并三唑(376mg，1.5mmol)在4mL的NMP中的溶液加入W-氯琥珀酰胺(250mg,1.9mmol)和0.5mL的水。將混合物放置在130。C油浴中5-10分鐘，然后加入環(huán)己胺(450mg，5mmo1)，將反應(yīng)混合物在130。C油浴中攪拌30分鐘。將冷卻的反應(yīng)混合物在水(40mL)和EtOAc(40mL)之間分配。分離有機層，用水(40mL)洗滌兩次，然后通過Na2S04干燥，過濾，減壓去除溶劑。通過急驟色譜法純化粗制殘余物，從CH2CyEtOAc中再結(jié)晶，獲得(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-環(huán)己基-胺，為白色短-針狀結(jié)晶固體(255mg，56%產(chǎn)率)。mp=202.0-204.0°C;MS=295(M+H)十.實施例9:合成(7S，2^-[2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲醇按照方案I所示的方法，進(jìn)行W，2W-[2-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲醇的合成。方案I步驟1:合成/,"5;2^-2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷-羧酸乙酯將(1&2i)-順-2-氨基-l-環(huán)己垸羧酸乙酯氫溴酸鹽(0.41g,1.62mmol)nzK、m步驟256和三乙胺(0.30mL,2.16mmol)加入l-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-lH-苯并三唑(0.30g,1.09mmol)在2mL的NMP中的溶液。將反應(yīng)混合物在120。C攪拌45分鐘，然后倒在50mL的乙酸乙酯上。分離有機層，用水洗滌，通過Na2S04干燥并過濾；減壓蒸發(fā)溶劑。將粗制殘余物用甲醇和二氯甲垸溶液研制；然后將它過濾和干燥，獲得/,-〃&2^-2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸乙酯，為灰白色固體(0.22g，55%產(chǎn)率)；mp=106.3-107.9°C;MS=367(M+H)+.步驟2:合成(7&2^-[2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲醇將氫化鋁鋰(1.0M，在THF中，0.52mL，0.521^1101)滴加到/,(1&2i)-2-(4苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸乙酯(0.19g,0.52mmol)在5mL的THF中的-78。C溶液。攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后在10分鐘期間內(nèi)升溫至RT。在標(biāo)準(zhǔn)的Fieser后處理(l:l:3H20，15%NaOH，H20)后，使得反應(yīng)混合物在RT攪拌約18小時。加入乙酸乙酯并過濾混合物。減壓濃縮濾液，將粗制殘余物溶解在氯仿中，過濾通過硅藻土墊，減壓濃縮，并干燥，獲得(7SZRM2-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲醇，為白色固體(0.04g,24%產(chǎn)率)；mp=206.1-207.8。C;MS=325(M+H)+。以類似的方式，使用適當(dāng)?shù)陌被?，制備^-[4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲醇；MS:325.19(M+l)+,297.17((M+l)+-28)。實施例10:合成AK4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-環(huán)己垸-反-l,4-二胺按照方案J所示的方法，進(jìn)行1(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-環(huán)己垸-反-l,4-二胺的合成。方案J將l-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-lH-苯并三唑(10.07g，37mmol)在80mL的NMP中的溫?zé)崛芤涸?0分鐘期間內(nèi)經(jīng)過添加漏斗滴加到發(fā)-l，4-二氨基環(huán)己烷(25,58g，224mmol)在100mL的NMP中的115。C溶液。在115-120。C的油浴中攪拌反應(yīng)混合物1.5小時；然后將它緩慢冷卻至RT過夜。將反應(yīng)混合物倒入300mL的水并攪拌4小時；然后將它用EtOAc(400mL)萃取兩次。將合并的有機萃取物用水(產(chǎn)物是水溶性的)洗滌一次，通過Na2S04干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，直至產(chǎn)物開始結(jié)晶出來。過濾固體，用EtOAc/己烷洗滌，并干燥，獲得第一批標(biāo)題化合物。以類似的方式，從母液中獲得附加的批次，以獲得總共6.47g(57%產(chǎn)率)的1(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷-反-l,4-二胺，為灰白色固體；mp=223.5-227.8°C;MS=310(M+H)+.實施例ll:合成A4及-4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺按照方案K所示的方法，進(jìn)行7V-[及-4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺的合成。向AL(4-苯并三唑-基-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷-反-l，4-二胺(0.22g，0,71mmol)在1.5mLNMP中的懸浮液加入乙酐(0.13mL,1.38mmol)。攪拌反應(yīng)l小時。將乙酸乙酯加入所述懸浮液，攪拌獲得的混合物10分鐘。過濾沉淀，用二氯甲烷研制，并干燥，獲得^-[反4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺，為白色固體(0.18g，74%產(chǎn)率)；mp=286.6-287.6°C;MS=352(M+H)+.使用適當(dāng)?shù)孽；瘎愃频刂苽湎铝谢衔顰4反-4-(4-苯并三唑-l-基-噴啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺甲磺酸鹽(白色固體)；mp=202.2-206.6°C;MS=352(M+H)+;iV-[反4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲磺酰胺(白色固Y方案K體)；mp=279.2-280.0。C;MS=388(M+H)+;甲磺酸(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-(4-甲磺?；被?環(huán)己基)-銨(白色固體，161mg,90%產(chǎn)率)；mp=252.3-256.6。C;MS=388(M+H)+;4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-丙酰胺(白色固體)；mp=293.0-294.3。C;MS=366(M+H)+;乙磺酸[及-4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺(白色固體)；mp=282.1-287.3。C;MS=402(M+H)+;二甲基氨基磺酸[發(fā)-4-(4-苯并三唑小基-嘧啶-2-基-氨基)-環(huán)己基]酰胺(白色固體)；mp=242.0-244.0°C;MS=417(M+H)+;禾口2-[4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-l-基]-乙酰胺(灰白色固體)；mp=247.9-249.3。C;MS=353(M+H)+.實施例12:合成Aq及-4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-AA-甲基-乙酰胺按照方案L所示的方法，進(jìn)行A4及-4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-W-甲基-乙酰胺的合成。方案L步驟1:合成(4-苯并三唑-基-嘧啶-2-基)W-甲基-環(huán)己烷-反-l,4-二胺將AL4-苯并三唑-基-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷-反-l，4-二胺(0.30g，0.97mmol),甲醛(0.5mL,37%,在水中，0.87mmol)和甲醇(5mL)的懸浮液在RT在氮氣氛下攪拌4小時。逐份加入硼氫化鈉(0.06g,1.59mmo1)，攪拌懸浮液1小時。加入氫氧化鈉溶液(1M,10mL)。將反應(yīng)混合物在25。C水浴中冷卻，并攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯(50mL)，將獲得的混合物攪拌5分鐘，然后過濾。棄去濾液的有機層。將水層用EtOAc萃??；分離有機層；通過Na2S04干燥并過濾；減壓蒸發(fā)溶劑。使用15MMeOH/CH2Cl2，通過急驟柱色譜法純化粗制固體，獲得(4-苯并三唑-基-嘧啶-2-基)-AT-甲基-環(huán)己烷-反-1,4-二胺，為固體(0,05g，16%產(chǎn)率)。MS=324(M+H)+.步驟2:合成7V-[及-4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-iV-甲基-乙酰胺以類似于實施例ll的方式，從(4-苯并三唑-基-嘧啶-2-基HV'-甲基-環(huán)己烷-反-l,4-二胺獲得標(biāo)題化合物，為灰白色粉末。MS=366(M+H)+.以類似的方式，使用甲磺酰氯，制備7\4及-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-N-甲基-甲磺酰胺(灰白色固體)；mp=249.9-251.7°C;MS=402(M+H)+.實施例13:合成,(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)#-卩比啶-2-基-環(huán)己烷-反-l,4-二胺鹽酸鹽按照方案M所示的方法，進(jìn)行AK4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-7V'-吡啶-2-基-環(huán)己烷-反-1,4-二胺鹽酸鹽的合成。方案M將iV-(4-苯并三唑-基-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷-反-l,4-二胺(0,20g，0.65mmol)和2-氟吡啶(0.11mL，1.28mmol)1.5mLNMP中的溶液在微波反應(yīng)器中在230。C加熱20分鐘。通過過濾去除NMP。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌固體，用乙醚研制，通過制備TLC純化。通過加入乙醚中的HC1將如此獲得的游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽，獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.04g,16%產(chǎn)率)；mp=207,0-210.0。C.MS=387(M+H)+.實施例14:合成1{及-4-[(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-環(huán)60己基}-1甲基-甲磺酰胺按照方案N所示的方法，進(jìn)行1{及_4-[(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-環(huán)己基)-zv-甲基-甲磺酰胺的合成。向A4及-4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲磺酰胺(0.13g,0.3mmol)在4mL的NMP中的溶液加入過量的NaH(在礦物油中的分散體)?；旌衔锪⒓搭伾凕S，反應(yīng)似乎稍微放熱；然后將它在RT攪拌10-15分鐘，然后加入幾滴碘甲垸。黃色褪色，攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。然后將它倒入100mL的水并用100mL的EtOAc萃取。分離有機層，用100mL的水洗滌兩次；然后將它通過Na2S04干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，通過急驟色譜法(EtOAc/己烷，l:l)純化粗制殘余物。從EtOAc/己垸再結(jié)晶，獲得標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(51mg，37%產(chǎn)率)；mp=203.5-204.0。C;MS=416(M+H)+.實施例15:合成l-[f-4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-吡咯垸-2,5-二酮按照方案O所示的方法，進(jìn)行l(wèi)-[及-4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己萄-吡咯烷-2,5-二酮的合成。CH..S.〇，.0.S.方案N方案O將,(4-苯并三唑-基-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷-反-l，4-二胺(0.26g，0.8mmol)和琥珀酐(0.09g,0.9mmol)在2mL的NMP中的溶液放置在反應(yīng)管中，密封，然后加熱至60-65。C17小時。濃縮冷卻的反應(yīng)混合物，用8mL的乙酐和乙酸鈉(0.09g,1.10mmol)處理。將混合物加熱至回流并攪拌21小時。將反應(yīng)混合物倒在冰冷的水上，用lM氫氧化鈉中和。過濾沉淀，通過制備TLC純化，以獲得標(biāo)題化合物，為白色固體(0.07g,21%產(chǎn)率)。mp=205.0-210.0。C;MS=392(M+H)+.實施例16:合成4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己酮按照方案P所示的方法，進(jìn)行4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己酮的合成。向(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-(l,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-胺(類似于實施例2所述的方式制備)(1.53g,4mmo)在80mL的THF中的懸浮液加入25mL的3MHC1水溶液。在RT下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。將反應(yīng)加熱至回流30分鐘。然后將它冷卻，倒在NaHC03水溶液上。將獲得的混合物用EtOAc萃取，通過Na2S04干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，直至產(chǎn)物開始從溶液中結(jié)晶出來；然后將它過濾和干燥，以獲得標(biāo)題產(chǎn)物，為白色粉末(942mg，70%產(chǎn)率)；mp=204.9-206,5。C;MS=309(M+H)+.實施例17:合成4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-環(huán)己醇按照方案Q所示的方法，進(jìn)行4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-環(huán)己醇的合成。方案P方案Q向在-78。C冷卻的4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己酮(764mg,2.5mmol)在80mL的THF中的溶液滴加甲基鎂化氯(3.5mL,3.0M，在THF中，10.5mmo1)。反應(yīng)混合物的顏色立即變亮黃；然后讓它升溫至RT。該反應(yīng)未反應(yīng)完全，因此將它再冷卻至-78。C，加入另外等分試樣的-MeMgCl(3mL,9mmo1)。將獲得的混合物升溫至RT，然后倒在NH4C1水溶液上；將它用EtOAc萃取。分離有機層，通過Na2S04干燥并過濾；減壓蒸發(fā)溶劑。將粗制殘余物通過柱色譜法(1-5/99-95MeOH/CH2Cl。純化，獲得較小極性的^-異構(gòu)體(130mg，16%產(chǎn)率，mp=193.0-195.4°C;MS=325(M+H)+)，和較大極性的/#-異構(gòu)體(360mg,45%產(chǎn)率，mp=202.1-205.6。C;MS=325(M+H)+)，為白色晶體固體。實施例18:合成^-4-(4-苯并三唑-l-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸按照方案R所示的方法，進(jìn)行及-4-(4-苯并三唑-l-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸的合成。方案R步驟1:合成4-(4-苯并三唑-l-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸甲酯在RT下在氮氣氛下將^^-4-氨基-環(huán)己烷羧酸甲酯(727mg,3.76mmol)分份加入1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-1//-苯并三唑(500mg,1.88mmol)在THF(50mL)中的溶液，接著加入TEA(0.79mL，5.64mmol)。將獲得的白色懸浮液在RT攪拌過夜，然后在60。C攪拌2.5天。將混合物在水(IOOmL)和EtOAc(100mL)之間分配。分離有機層，用水(100mL)洗滌兩次和用鹽水(100mL)洗滌一次，然后通過Na2S04干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，獲得灰白色固體。將該粗制物通過急驟色譜法(甲苯/EtOAc，90/10)純化，獲得538mg(74%產(chǎn)率)的4-(4-苯并三唑-l-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸甲酯，為灰白色固體。MS:387.10(M+l)+，359.13((M+l)+-28)。使用適當(dāng)?shù)泥奏?，類似地制備下列化合物及?-(4-苯并三唑-l-基-5-氟-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸甲酯；MS:371.12(M+l)+，343.14((M+l)+-28);及—4-(4-苯并三唑-l-基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸甲酯；MS:367.20(M+l)+，339.23((M+l)+-28);禾口及-4_(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸甲酯;MS:353.21(M+l)+,325,19((M+l)+-28)。步驟2:合成反-4-(4-苯并三唑-l-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸在RT下將NaOH水溶液(2M，10mL)加入4-(4-苯并三唑-l-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸甲酯(482mg,1.25mmol)在THF(10mL)中的無色溶液。將反應(yīng)混合物在RT攪拌過夜；然后將它用水(15mL)稀釋和通過加入HCl(2M)酸化直至pH3。通過過濾收集形成的白色沉淀，用水洗滌和風(fēng)干，獲得435mg(85%產(chǎn)率)的發(fā)-4-(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸，為白色固體。MS:373.12(M+l)+,345.15((M+l)+-28)。使用適當(dāng)?shù)泥奏?，類似地制備下列化合物?4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸；MS:339.21(M+l)+,311,21((M+l)+-28);和^_4-(4-苯并三唑-1-基-5-氟-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸；MS:357.12(M+l)+，329.15((M+l)+-28)。實施例19:合成4-(4-苯并三唑-l-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸乙酰胺按照方案S所示的方法，進(jìn)行及-4-(4-苯并三唑-l-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸乙酰胺的合成。方案s將及_4-(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(70mg，0.17mmol),乙胺(21jiL,0.26mmol),BOP(114mg,0.26mmol)和DIPEA(59pL，0.34mmol)在THF(60mL)中的混合物在RT攪拌2天。通過過濾去除形成的白色固體，將濾液用水(25mL)稀釋，用異丙醇/氯仿(l/l，20mL)的混合物萃取3次。將合并的有機萃取物通過Na2S04干燥，過濾和減壓蒸發(fā)，以獲得灰白色殘余物，其通過急驟色譜法(DCM/MeOH，98/2)純化，以獲得68mg(定量產(chǎn)率)的發(fā)-4-(4-苯并三唑-l-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸乙酰胺，為白色固體。MS:400.17(M+l)+,372.17((M+l)+-28)。1HNMR(250MHz,CD3OD)ppm:8.55(1H，s)，8.09-8.21(2H,m),7.69(1H,dd,J=7.50Hz),7.55(1H,dd，J=7.50Hz),3.71-3.88(1H,m)，3.18(2H，q,J=7.29Hz),2.10-2.25(3H，m),1.82-1.95(2H,m),1,50-1.71(2H，m),1.26-1.48(2H,m)，1.10(3H，t，J=7.29Hz)。使用適當(dāng)?shù)陌泛袜奏ぱ苌?，類似地制備下列化合物^-[4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮；1HNMR(400MHz,MeOD)ppm8.54-8.99(1H，bd),8,44(1H,d,J=5.38Hz),8.11(1H，d,J=8.31Hz),7.70(1H,m),7.55(1H,m),7.44(1H，dJ=5.38Hz),4.15-4.29(1H，m),3.70-4.10(2H,m),3.14-3.39(6H，m),2.90(3H,s)，2.83-2.94(1H,m),2.00-2.13(2H,m),1.80-1.99(4H,m),1.65-1.77(2H，m);65^-4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸環(huán)丙酰胺；MS:378.22(M+l)+,350.22((M+l)十-28);^-[4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-吡咯烷-l-基-甲酮；MS:391.21(M+l)+;厄4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)_環(huán)己烷羧酸(2_羥基_乙基)_酰胺;MS:382.18(M+l)+;觀—[4_(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)_環(huán)己基]_(4_甲基_哌嗪小基)_甲酮；MS:421.23(M+l)+;厄4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(四氫吡喃-4-基)-酰胺；MS:422.24(M+l)+;發(fā)—4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺；MS:396.12(M+l)+;及_[4_(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基〗-嗎啉-4-基-甲酮；MS:408.26(M+l)+;及-4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(2-氨基-2-甲基-丙基)-酰胺；MS:409.27(M+l)+;4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸乙基酰胺；MS:366.19(M+l)+,338.23((M+l)十-28);及-[4-(4-苯并三唑-l-基-5-氟-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-嗎啉-4-基-甲酮；MS:426.15(M+l)+,398.14((M+l)十-28);及—[4-(4-苯并三唑-l-基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-嗎啉-4-基-甲酮；MS:422.18(M+l)+,394.15((M+l)+陽28);發(fā)-4-(4-苯并三唑-1-基-5-氟-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸乙基酰胺；MS:384.15(M+l)+,356.17((M+l)+-28);和反—4-(4-苯并三唑-l-基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸乙基酰胺；MS:380.18(M+l)+，352.21((M+l)+-28)。實施例20:合成反-(4-氨基甲基-環(huán)己基)-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-胺按照方案T所示的方法，進(jìn)行反-(4-氨基甲基-環(huán)己基)-(4-苯并三唑-1-66基-嘧啶-2-基)-胺的合成。方案T步驟1:合成及-2-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-異吲哚-l,3-二酮將三苯膦(972mg,1.2叫)加入及-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲醇(lg,l當(dāng)量；以類似于實施例4所述的方式制備)在甲苯(100mL)中的溶液，然后接著滴加DIAD(0.73mL,1.2叫)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌10分鐘，然后加入苯鄰二甲酰亞胺(545mg，1.2eq)。將混合物在RT攪拌過夜，然后加入水，將獲得的混合物用EtOAc萃取3次。將合并的有機相通過Na2S04干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。將粗制殘余物用MeOH研制，獲得976mg(70%產(chǎn)率)的反-2-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-異吲哚-l，3-二酮；MS=454.40(M+l)+。以類似的方式，使用適當(dāng)?shù)孽啺分苽鋐-4-[4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2_基氨基)-環(huán)己基甲基]-嗎啉-3，5-二酮；MS:422.35(M+l)+,步驟2:合成《-(4-氨基甲基-環(huán)己基)-(4-苯并三唑-l-基嘧啶-2-基)-胺將肼一水合物(0.28mL，2.769)加入及-2-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基〗-異吲哚-l，3-二酮(976mg,l當(dāng)量)在EtOH(60mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在70。C攪拌過夜，然后加入第二等分試樣的肼一水合物(0,22mL，2.0eq)，將混合物在回流下攪拌7小時。然后減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在異丙醇和氯仿的混合物中，通過加入HCl(lM)將它酸化至pH3。用水洗滌有機相3次。通過加入NaOH(lM)將水相堿化至pH8-9，將它用異丙醇和氯仿的混合物萃取5次。將合并的有機萃取物通過Na2S04干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。重復(fù)該酸/堿萃取步驟3次，以便去除2，3-二氮雜萘酮。以71%的純度獲得及-(4-氨基甲基-環(huán)己基)-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶隱2-基)-胺(450mg,65%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)ppm8.53-8,85(1H,bd),8.40(1H,d，J=5.50Hz),8.09(1H,d,J=8.31Hz)，7.67(1H，m),7.53(1H,m),7.39(1H,d,J=5.50Hz),3.76-3.89(1H,m),2.60(2H,d,J=6.60Hz)，2.11-2.28(2H,m),1.88-2.02(2H,m),1.08-1.54(5H,m)。實施例21:合成及-A44-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-乙酰胺按照方案U所示的方法，進(jìn)行及-,[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-乙酰胺的合成。方案u在氮氣氛下，將TEA(520.37mmol)加入f-(4-氨基甲基-環(huán)己基)-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-胺(60mg，0.185mmol)在DCM(3mL)中的溶液。將混合物冷卻至-78。C，加入乙酰氯(13.2pL,0.185mmol)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌過夜；然后將它倒在水中并用異丙醇和氯仿的混合物萃取3次。將合并的有機萃取物通過Na2S04干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過制備TLC純化粗制殘余物，獲得IOmg的^-7V-[4-(4-苯并三唑-l-基』密啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-乙酰胺。'HNMR(400MHz,CDC13)ppm8.55(1H,d,J=8.19Hz)，8.41(1H,d，J=5.14Hz),8.12(1H,d,J=8.19Hz)，7.57-7.67(1H,m)，7,42-7.51(2H，m)，7.16-7.24(0.3H，m)，5.55-5.64(0.7H,m),5.18-5.43(1H,m)，3.80-3.93(1H,m),3.11-3,25(2H，m)，2.27(1H,s),2.19-2.35(2H，m),2.00(2H，s),1.85-1.95(2H，m),1.50-1,63(1H,m)1.11-1.37(4H,m)。使用二甲基氨磺酰氯作為?；瘎?，以類似方式制備^"N-N'-[4-(4-苯并三唑小基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-二甲硫?；?sulfanoyl)脲。！HNMR(400MHz,CDC13)ppm8.52(1H,d,J=8,19Hz),8.34-8.42(1H，bd),8.11(1H,d,J=8.19Hz),7.60(1H,m),7.41-7.51(2H,m),3.75-3.89(1H,m),2.94(2H,d,J=6.36Hz),2.79(6H，s),2.20-2,33(2H,m),1.86-2.00(2H，m),I.48-1.62(1H,m),1.09-1.39(4H,m)。實施例22:合成(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-環(huán)己基)-胺按照方案V所示的方法，進(jìn)行(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-環(huán)己基)-胺的合成。方案V步驟1:合成4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷甲醛(carbaldehyde)將碘酰苯甲酸(830mg,2.96mmol)加入及-[4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲醇(640mg,1.97mmol)在DMSO(10mL)中的溶液，將獲得的混合物在RT攪拌23小時。然后加入另外等分試樣的鄰-碘酰苯甲酸(830mg,2.96mmol)。在幾小時后，終止反應(yīng)。加入水，將獲得的混合物攪拌20分鐘，過濾形成的固體，將濾液用EtOAc萃取3次。將合并的有機萃取物用水洗滌一次，通過Na2S04干燥并過濾；減壓蒸發(fā)溶劑。用EtOAc69洗滌形成的白色固體數(shù)次，將它與先前獲得的固體合并，獲得789mg的粗制殘余物。通過急驟色譜法(庚垸/EtOAc,梯度為20Q/。至5(^/。的EtOAc)純化該粗制物，以獲得452mg(70%產(chǎn)率)的4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷甲醛。步驟2:合成(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-環(huán)己基)-胺將4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸甲醛(39mg),嗎啉(14IliL)和乙酸(2滴)在DCE(2mL)中的混合物在RT攪拌2小時；然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉。將獲得的混合物在RT攪拌3小時。加入水；分離有機層，用水洗滌3次。將水層用DCM反萃取。將合并的有機萃取物通過Na2S04干燥并過濾；減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過制備TLC純化，獲得13.2mg的(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-環(huán)己基)-胺。&NMR(400MHz,CDC13)ppm8.56(1H,d,J=8.31Hz),8.36-8.46(1H,bd),8.12(1H,d，J=8.31Hz),7.55-7.69(1H,m),7.40-7,52(2H，m),5.22-5.64(1H,m),3.49-3.96(5H，m),2.12-2.56(6H,m),1.46-2.04(5H,m)，1,03陽1.46(4H,m)。使用適當(dāng)?shù)陌?，類似地制備下列化合物^_4-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。'H,R(400MHz,CDC13)ppm8.56(1H，d,J=8.43Hz),8.41(1H,bd),8.12(1H,d，J=8.43Hz),7.61(1H,m),7.43-7,51(2H,m),5.10陽5.87(1H,m)，3.81-3.94(1H，m),3.39-3.47(4H,m),2.33-2.42(3H,m)，2.19-2.32(4H,m),1.87-2,02(2H,m),1,50-1.83(2H,m),1.45(9H，s),1.05-I,41(4H,m);禾口^-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基H4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-環(huán)己基卜胺。NMR(400MHz,CDC13)ppm8.56(1H,d,J=8,31Hz),8.38-8.45(1H,m),8.12(1H,d,J=8.31Hz)，7.61(1H,m),7.42-7.50(2H，m),5.17-5.64(1H,bd),3,76-3.94(1H,m),3.47-3.54(2H,m),3.36(3H,s),2.75-2,82(2H,m),2.50-2.58(2H，m),2.18-2.35(1H,m)，1.89-1.99(1H，m)，1.60-1.83(4H,m)，1.10-1.41(4H,m)。實施例23:合成^^AH4-氨基-環(huán)己基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺按照方案W所示的方法，進(jìn)行及-1(4-氨基-環(huán)己基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺的合成。方案W步驟1:合成發(fā)-[4-(2-氯-乙酰氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯向_^-4-甲基-環(huán)己胺(520mg，1.5mmol)在DCM(15mL)中的冰冷溶液加入吡啶(0.36mL,4.5mmol)，接著滴加氯乙酰氯(l當(dāng)量)。使得混合物升溫至RT，并攪拌3天。加入另外的等分試樣的吡啶(l當(dāng)量)和氯乙酰氯(l當(dāng)量)，攪拌獲得的混合物過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHC03水溶液洗滌，萃取到EtOAc中，再次用水洗滌。將合并的有機層通過Na2S04干燥，過濾并且減壓濃縮，在不進(jìn)一步純化下獲得478mg的^-[4-(2-氯-乙酰氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯。步驟2:合成及-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯在RT下將^-[4-(2-氯-乙酰氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(330mg,1.14mmol)在DCM(12mL)中的溶液加入甲基哌嗪(O.lmL,0.95mmol)在DCM(lmL)中的溶液。使得獲得的混合物攪拌過夜，然后用DCM稀釋，用飽和NaHC03水溶液洗滌。將水相用DCM和然后EtOAc萃取。將合并的有機相通過Na2S04干燥，過濾并減壓濃縮，在不進(jìn)一步純化下獲得199mg的及—{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯。步驟3:合成及-AK4-氨基-環(huán)己基)-2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙酰胺在RT下將HC1水溶液(2M，15mL)加入發(fā)-(4-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙酰氨基]-環(huán)己基卜氨基甲酸叔丁酯(199mg,0.56mmol)在MeOH(15mL)71中的溶液，將獲得的混合物攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，以獲得固體殘余物。將Et20加入該物質(zhì)，將獲得的懸浮液超聲處理。將乙醚相潷析掉，留下粉狀棕色固體，其通過制備TLC純化。將獲得的油溶解在最少量的MeOH中，加入Et20。固體沉淀；將液相潷析掉，在干燥后獲得75mg的及-AK4-氨基-環(huán)己基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺，為細(xì)粉。以類似方式，使用適當(dāng)?shù)脑牧?，還制備下列化合物-厄AK4-氨基-環(huán)己基)-2-嗎啉-4-基-乙酰胺；_及-AL(4-氨基-環(huán)己基)-2-甲氧基-乙酰胺；禾口-f-AK4-氨基-環(huán)己基)-2-羥基-乙酰胺。實施例24:合成《-,[4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-甲氧基-乙酰胺按照方案X所示的方法，進(jìn)行f-iV-[4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-甲氧基-乙酰胺的合成。o方案X向裝有1-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-1//-苯并三唑(99.1mg,0,36mmol)的lOmL可密封管加入NMP(lmL)和二異丙基乙胺(0.19mL,1.09mmo1)。向裝有AA-(4-氨基-環(huán)己基)-2-甲氧基-乙酰胺(100mg,0.36mmol)的第二個5mL可密封管加入NMP(lmL)。將兩個管在120。C加熱，在固體完全溶解時將1-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-1//-苯并三唑溶液經(jīng)由套管轉(zhuǎn)移到含有^-(4-氨基-環(huán)己基)-2-甲氧基-乙酰胺溶液的管中。將獲得的混合物在120。C攪拌1.5小時，然后冷卻至RT，倒入水(15mL)中。將獲得的混合物攪拌過夜，然后用DCM稀釋和用水洗滌。分離水層，用DCM萃取。將合并的有機層通過Na2S04干燥，過濾并減壓濃縮，以獲得油，將其溶解在少量EtOAc中，加入己垸以沉淀固體。使獲得的混合物靜止l小時，之后將液體上清液小心潷析掉。將剩余的固體減壓千燥，以獲得86!!^(63°/。產(chǎn)率)的^_7\44-(4-苯并三唑_1_基_嘧啶—2-基氨基)-環(huán)己基]-2-甲氧基-乙酰胺。MS=381[M+H]+;MP=233.5-235.40C.以類似的方式，使用適當(dāng)?shù)脑牧?，還制備下列化合物-及-,[4-(4-苯并三唑-l-基-卩密啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-羥基-乙酰胺,MS=368[M+H〗十；-及-7V-[4-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-嗎啉-4-基-乙酰胺，MS:437[M+H]+;禾Q-及-A44-(4-苯并三唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙酰胺，MS=450[M+H]+。制劑如下表所示配制用于通過各種路線遞送的藥物制劑。表中所使用的"活性成分"或"活性化合物"是指一種或多種式I的化合物。用于口服給藥的組合物成分%重量/重量活性成分20.0%乳糖79.5%硬脂酸鎂0.5%將這些成分混合，并且分配在膠囊中，每個膠囊含有約100mg;—膠囊接近于總的每日劑量。73用于口服給藥的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>將這些成分混合，并且使用溶劑如甲醇造粒。然后將制劑干燥，并且用合適的壓片機形成為片劑(含有約20mg的活性化合物)。—用于口服給藥的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>將這些成分混合，形成口服給藥的混懸液。腸胃外制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>將活性成分溶解在部分注射用水中。然后在攪拌下加入足夠量的氯化鈉，以使溶液等滲。用剩余的注射用水將該溶液補足重量，用0.2微米膜過濾器過濾，并且在無菌條件下包裝。栓劑制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>在蒸氣浴上將這些成分一起熔化并且混合，傾倒入含有2.5g總重量的模具中。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>將除水外的所有成分混合，并且在攪拌的情況下加熱至約60。C。然后，在劇烈攪拌的情況下加入足夠量的約60°C的水，以乳化成分，然后加入適量水至約100g。鼻噴霧制劑制備幾種含有約0.025-0.5%的活性化合物的水性混懸液，作為鼻噴霧制劑。這些制劑任選含有例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等惰性成分。可以加入鹽酸以調(diào)節(jié)pH。鼻噴霧制劑可以通過鼻噴霧計量泵來輸送，該計量泵典型地每次啟動輸送約50-100微升制劑。典型的劑量進(jìn)度是每4-12小時噴2-4次。實施例28激酶測定A:ICw測量為了測定Cdk4，Cdk2和Cdkl活性的抑制，使用FlashPlate，測定(NENTM-生命科學(xué)產(chǎn)品(NENTM-LifeScienceProducts))進(jìn)行激酶測定。使用重組人細(xì)胞周期蛋白B-CDK1，人細(xì)胞周期蛋白E-CDK2或人細(xì)胞周期蛋白D1-CDK4復(fù)合物，進(jìn)行FlashPlate測定。在桿狀病毒載體中的GST-細(xì)胞周期蛋白E(GST-cycE),CDK2，GST-細(xì)胞周期蛋白B(GST-cycB)，CDK1,GST-CDK4和細(xì)胞周期蛋白Dl(cycDl)的cDNA克隆由休士頓，TX的貝勒醫(yī)學(xué)院的Dr.W.Harper提供。蛋白質(zhì)在HighFiveTM昆蟲細(xì)胞中共表達(dá)，如前所述(Harper,J.W.等CW/1993,75,805-816)在谷胱甘肽瓊脂糖樹脂(法瑪西亞(Pharmada),皮斯卡塔韋,NJ)上純化該復(fù)合物。將6x-組氨酸標(biāo)記的截短形式的成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(Rb)蛋白(氨基酸386-928)用作cycDl-CDK4，cycB-CDKl和cycE-CDK2測定的底物(表達(dá)質(zhì)粒由英國Welwyn花園城，羅氏研究中心(RocheResearchCentre),分子病毒學(xué)系Dr.VeronicaSullivan提供)。Rb蛋白是被CDK4，CDK2和CDKl磷酸化的天然底物(參見Herwig和Strauss歐洲生物化學(xué)雜志(五wJAoc/zem.)(1997)246:581-601和其中弓l用的參考文獻(xiàn))。在M15大腸桿菌菌株中62Kd蛋白的表達(dá)在IPTG可誘導(dǎo)的啟動子的控制下。通過超聲處理裂解細(xì)胞，通過在pH8.0下將裂解物與用lmM咪唑預(yù)處理的Ni-螯合瓊脂糖柱結(jié)合進(jìn)行純化。然后用逐漸降低的pH緩沖液洗滌樹脂數(shù)次至pH6.0，用500mM咪唑洗脫。洗脫的蛋白質(zhì)對20mMHEPESpH7.5，30%甘油，200mMNaCl，和lmMDTT透析。對純化的Rb融合蛋白貯液定量蛋白質(zhì)濃度，等分并貯存在-70。C。對于這里報道的所有三種激酶測定，使用100nl/孔，以10)ig/ml將Rb76蛋白包被96-孔FlashPlates。將板在4。C溫育過夜或在室溫下在振蕩器上溫育3小時。為了控制非特異性磷酸化，將一排孔包被100pl/孔包被緩沖液(20mMHEPES,0.2MNaCl)。然后用洗滌緩沖液(在磷酸鹽緩沖鹽水中的0.01%吐溫20)洗滌板兩次。以5x終濃度將待測試的化合物("試驗化合物")加入孔。通過立即加入40pl反應(yīng)混合物(25mMHEPES，20mMMgCl2，0.002%吐溫20，2mMDTT，1pMATP,4nM33p-ATP)和足量的酶引發(fā)反應(yīng)以提供至少高于背景10倍的數(shù)值。將板在室溫下在振蕩器上溫育30分鐘。用洗滌緩沖液洗滌板4次，密封并在TopCount閃爍計數(shù)器(Packard儀器公司(PackardInstrumentCo.),DowneersGrove，IL)上計數(shù)。Rb磷酸化的百分比抑制(其為CDK活性抑制的衡量標(biāo)準(zhǔn))根據(jù)下式確定100x1-試驗化合物-非特異性數(shù)總數(shù)-非特異性數(shù)其中"試驗化合物"指試驗重復(fù)的每分鐘的平均計數(shù)，"非特異性數(shù)"指當(dāng)不加入細(xì)胞周期蛋白D/CDK4等時的每分鐘平均計數(shù)，而"總數(shù)"指不加入化合物時每分鐘的平均計數(shù)。ICs。值是在所述檢測條件下將蛋白質(zhì)激酶誘導(dǎo)的放射性標(biāo)記的摻入減少50%的試驗化合物的濃度。B:Ki測量備選地，抑制活性可以使用Ki測量。使用在以上實施例28(A)中上述的蛋白質(zhì)構(gòu)建體，建立CDK1，CDK2，和CDK4HTRF測定。這些是在96-孔格中完成并在384-孔板格中讀數(shù)。測定在它們各自對于ATP3x的Km下進(jìn)行。在CDK4測定中，將試驗化合物在25mMHepes,pH7.0,6.25mMMgCl2，1.5mMDTT,135pMATP中稀釋至3x它們的終濃度。DMSO濃度不大于4.76%。加入20^到96孔板的孔中。通過加入40jLil/孔在25mMHepes，pH7.0,6.25mMMgCl2,0.003%吐溫20，0.3mg/mlBSA,1.5mMDTT中含有0.185pMRb和2.25嗎/mlCDK4的溶液引發(fā)激酶反應(yīng)。包括不含CDK4的空白孔。將板在37。C振蕩溫育30分鐘。通過加入15pl/孔的在25mMHepes，pH7.0,24mMEDTA,0.2mg/mlBSA中的1.6nM抗-磷酸-Rb(Ser780)抗體(細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有限公司(CdlSignalingInc.))終止激酶反應(yīng)。在37。C下30分鐘后，加入15jul/孔的在25mMHepes，pH7.0，0.5mg/mlBSA中的3nMLance-Eu-Wl024標(biāo)記的抗兔IgG和60nM別藻藍(lán)蛋白偶聯(lián)的抗-His6(PerkinElmer生命科學(xué)(PerkinElmerLifeSciences))。在37。C溫育1小時后，一式兩份將每孔中的35jLil轉(zhuǎn)移到384-孔黑平板中。使用ViewLux或VictorV讀數(shù)器(PerkinElmer生命科學(xué))讀取板，使用340nm的激發(fā)波長與615nm和665nm的雙重發(fā)射波長。首先在665nm下從凈讀數(shù)中計算IC5o值(將測定對照熒光讀數(shù)減小50%的試驗化合物的濃度)，對615nm下的銪讀數(shù)歸一化。對于ATP競爭性抑制劑，按照下列方程計算Ki值Ki=IC50/(1+S/Km)其中S是指底物濃度且Km是指米曼(Michaelis-Menten)常數(shù)。除了在試劑和蛋白質(zhì)濃度方面有小的差異以外，類似地進(jìn)行CDK1和CDK2測定。對于兩個測定的化合物和酶緩沖液都含有IOmMMgCl2。對于CDK1和CDK2，各自試劑ATP濃度為162pM和90pM。使用試劑濃度為0.15ng/)il的CDK1和試劑濃度為0.06ng/pl的CDK2。將檢測試劑的試劑濃度調(diào)節(jié)至3-12nMEu-Ab和60-卯nMAPC-抗His6之間以提供至少10:1的信號與背景的比率。實施例29基于細(xì)胞的測定(四唑鏠染料增殖測定)("MTT測定")按照Denizot和Lang的方法(F.Denizot和R.Lang,免疫學(xué)方法雜志(J/mmimo/M"/0(1986)89:271-77)通過四唑鐵染料測定評估增殖。所用細(xì)胞是HCT116，從美國典型細(xì)胞培養(yǎng)物保藏中心(ATCC;羅克維爾，MD)獲得的結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系。將細(xì)胞培養(yǎng)在補充有10%FCS和L-谷氨酰胺的McCoy's5A培養(yǎng)基中。將細(xì)胞以適當(dāng)接種密度鋪平板以在96-孔組織培養(yǎng)板的測定期間內(nèi)提供對數(shù)生長。將平板在37。C在濕潤化的具有5。/。C02的培養(yǎng)箱中溫育過夜。次日，將試驗化合物在含有1.2n/。DMSO的適當(dāng)培養(yǎng)基中連續(xù)稀釋至終濃度的4倍。將l/4終體積的每種稀釋液一式兩份加入含有細(xì)胞的板中。將相同78體積的培養(yǎng)基中的1.2。/。DMSO加入一排"對照孔"中，以使在每孔中DMSO的終濃度為0.3%。沒有加入細(xì)胞的孔作為"空白"。沒有加入抑制劑的孔作為"無抑制劑對照"。將該板再重新置于培養(yǎng)箱中，如下所述分析在設(shè)定時間點(通過它們的生長曲線測定)的平板。將3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑溴鑰(噻唑蘭；MTT;西格馬(Sigma))加入到每孔上，得到最終濃度lmg/mL。然后將該板返回至培養(yǎng)箱中在37。C下溫育2.5-3小時。去除含MTT的培養(yǎng)基，在振蕩和室溫下將獲得的甲月#(戈謝物溶解在100%乙醇中15分鐘。在微量滴定板讀數(shù)器(可交換地使用Dynatech和分子裝置(MolecularDevices)平板讀數(shù)器)上在570nm的波長下獲得吸光度讀數(shù)，650nm為參照。通過將所有孔的吸光度減去空白孔的吸收度，然后1.00減去每個測試化合物重復(fù)測定的平均值(SAVE)與對照平均值(CAVE)的比值，得到百分比抑制(。/JNH)。然后用100乘以最終的數(shù)值(。/。INH=(1.00-SAVE/CAVE)x100)。獲得細(xì)胞增殖90%抑制的濃度(IC9())從濃度對數(shù)與百分比抑制的作圖的線性回歸中測定。以3x10S細(xì)胞/孔的密度將購自美國組織培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)的SW1353細(xì)胞在37。C培養(yǎng)在6-孔平板中直至匯合，所述孔含有2ml的Dulbecco，s改進(jìn)Eagle's培養(yǎng)基(Invitrogen)，其中補充有10%胎牛血清(Irwitrogen)。然后將細(xì)胞在37。C與無血清培養(yǎng)基放置2小時。將化合物貯液(10mM)稀釋在二甲亞砜(DMS0)中并以3iul的體積作為1000x濃縮的溶液加入每個孔中，混合并與孔預(yù)溫育30分鐘。在所有樣品中將化合物載體DMSO保持在0.3。/。的終濃度。將TNF(羅氏生物化學(xué)(RocheBiochem))作為10x濃縮的溶液加入，其在培養(yǎng)基中制成并且以30pl/孔的體積加入，在總體積為300pl的無血清培養(yǎng)基中的終濃度為lng/ml。然后將細(xì)胞平板在37。C溫育20分鐘。在去除細(xì)胞培養(yǎng)基后，將細(xì)胞裂解物收集在120^的裂解緩沖液(Biosource)中。按照制造商(Bio-Rad)的使用說明，通過Lowry測定，確定裂解樣品的蛋白濃度。將細(xì)胞裂解樣品(每個樣品15嗎總蛋白)上樣到10%NuPAGEBis-Tris凝膠(Invitrogen)上，并轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜(Invitrogen)。將該膜在lxTBS中的5M奶粉中RT封閉1小時。為了測定樣品中磷酸化的cJim和總cJim的水平，在4。C將膜同時用在Odyssey封閉緩沖液(Li-cor)中的兔抗-p-cjun和小鼠79抗總cJun抗體(細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(CdlSignaling))探測過夜，所述Odyssey封閉緩沖液含有0.1%吐溫20(羅氏生物化學(xué)(RocheBiochem))。將該膜在含有0.1。/。吐溫⑧20的lxPBS中洗滌3次。作為二抗，以在Odyssey封閉緩沖液中1:6500的稀釋度使用IRDye700山羊抗-小鼠IgG(Rockland)和IRDye800山羊抗-兔IgG(Rockland)。使用Odyssey紅外成像器(Li-cor目錄號9201)，掃描和定量膜印跡。將p-c-Jun對總c-Jun的歸一化強度用于IC5。計算，使用微軟Excd的Xlfit3程序進(jìn)行ICs。計算。從抑制濃度對百分比抑制的圖表內(nèi)推ICM)值。實施例30體外JNK測定通過用[y-"P]ATP磷酸化GST-ATF2(19-96)來測量JNK活性。在緩沖液中以40iil的終體積以Km濃度的ATP和底物進(jìn)行酶反應(yīng)，所述緩沖液含有25mMHepes，pH7.5，2mM二硫蘇糖醇，150mMNaCl,20mMMgCl2,0.001%吐溫@20,0.1。/。BSA和10。/oDMSO。人JNK2a2測定含有l(wèi)nM酶，1luMATF2,8jaMATP和luCi[y-33P]ATP。人JNKlal測定含有2nM酶，1^iMATF2，6iuMATP和1i^Ci[y-33P]ATP。人JNK3(Upstate生物技術(shù)(UpstateBiotech)存14-501M)測定含有2nM酶，1|iMATF2,4pMATP和1|LiCi[y_33P]ATP。在存在或不存在10種化合物濃度下進(jìn)行該酶測定。將JNK和化合物預(yù)溫育10分鐘。然后，通過加入ATP和底物引發(fā)酶促反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在30。C溫育30分鐘。在溫育結(jié)束時，通過將25^反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至150pl的含有135mMEDTA的10。/。谷胱甘肽瓊脂糖淤漿(Amersham#27-4574-01)來終止反應(yīng)。將反應(yīng)產(chǎn)物捕獲在親和樹脂上并在過濾板(Millipore,MABVNOB50)上用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌6次以去除游離的放射性核苷酸。然后在微板閃爍計數(shù)器(PackardTopcount)上將"P對ATF2的摻入定量。通過ICso值測量化合物對JNK的抑制效力，所述IC5o值是從10個濃度的抑制曲線產(chǎn)生的，并將IC5。值適用到以下3-參數(shù)模型％抑制=最大值/(1+(ICso/[抑制糊嚴(yán))。在微軟Excd上分析數(shù)據(jù)以用于參數(shù)評估。<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>定IL-6水平。測定百分比抑制和ED5Q值(計算為當(dāng)TNF-a生產(chǎn)是對照值的50%時的化合物的劑量)。實施例32嚙齒動物膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎在使用前使獲自Harlan實驗室(HarlanLaboratories)的7-8周齡的雌性Lewis大鼠適應(yīng)一周，并達(dá)到約120-140g的體重。在研究的第0天，在背部不同部位將大鼠皮內(nèi)(i.d.)接觸抗原，其中使用100嗎II型牛膠原(Chondrex)在不完全弗氏佐劑中的乳劑(IFA;在2-3個部位總共0.1ml)。在接觸抗原后12-14天通常觀察到關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)；然而，在約第7-10天在尾巴基部或背部的備選位點提供100)ig膠原/IFA(i.d.總共可達(dá)0.1ml)的加強注射，以使疾病誘導(dǎo)同步化。化合物劑量給藥可以是預(yù)防性的(在加強時或之前l(fā)-2天開始)或治療性的(在加強和符合l-2的初始疾病得分后開始-參見以下臨床得分)。在接下來的21天內(nèi)評估動物的疾病發(fā)展和進(jìn)展。使用得分系統(tǒng)(以下描述)，對每個爪使用體積測量計測量爪體積，或用卡鉗測量爪或關(guān)節(jié)厚度，對大鼠進(jìn)行評估。在第O天進(jìn)行基線測量，在第一個征候或腫脹時再次開始，每周可達(dá)三次，直至實驗結(jié)束。如下對于每個爪評估得分.-1=腫脹和/或發(fā)紅的爪或一個趾。2=兩個或多個關(guān)節(jié)腫脹。3=爪的嚴(yán)重腫脹，涉及多于兩個關(guān)節(jié)。4=整個爪和趾的嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎。通過將四個單爪得分加和來評估每只大鼠的關(guān)節(jié)炎指數(shù)，得出最大分?jǐn)?shù)為16。為了連續(xù)測量疾病發(fā)作和進(jìn)展，還通過使用體積測量計測定后爪的爪體積。在研究結(jié)束時，收集后爪(和其它組織)以進(jìn)行重量測定，組織學(xué)，細(xì)胞和/或分子分析。另外，通過心臟穿刺術(shù)收集血液，使用肝素鋰分離管(BDmicrotainer)制備血漿，并在-80。C冷凍直至進(jìn)行分析。使用大鼠特異性ELISA試劑盒(R&D)測定來自血漿或來自均化關(guān)節(jié)組織的炎癥細(xì)胞因子水平(例如，TNF-a，IL-l和IL-6)。綜合相對于對照動物在臨床得分、爪體積和82組織病理學(xué)方面的變化來測定疾病防護(hù)或抑制水平。實施例33在TNFa-誘導(dǎo)的人軟骨肉瘤SW1353細(xì)胞中的IL-8生產(chǎn)測定SW1353細(xì)胞購自美國典型組織培養(yǎng)物保藏中心并且在37。C、5%C02的培養(yǎng)條件下在培養(yǎng)基中保持，所述培養(yǎng)基由DMEM培養(yǎng)基(Invitrogen)組成，其中含有10。/。胎牛血清(Invitrogen)，抗壞血酸(Sigma)和青霉素(Invitrogen)。將細(xì)胞以l.Ox104細(xì)胞/孔的密度在100)al培養(yǎng)基中鋪平板，48小時后用化合物處理。在即將進(jìn)行化合物處理前，用160^的新鮮培養(yǎng)基替換培養(yǎng)基。在培養(yǎng)基中稀釋化合物貯液(10mM)，并以20pl的體積作為10x濃縮的溶液加入每孔，混合并使得與細(xì)胞預(yù)溫育30分鐘。保持化合物載體(DMSO)的終濃度在所有樣品中為P/。。在30分鐘后，用10ng/ml的TNF-a(羅氏生物化學(xué)(RocheBiochem))活化細(xì)胞。將TNF-a作為在培養(yǎng)基中制成的10x濃縮的溶液加入，并且以20pl/孔的體積加入。培養(yǎng)細(xì)胞板5小時。收集細(xì)胞培養(yǎng)基并貯存在-20。C。按照制造商的使用說明(BDBioscience),通過夾層ELIS'A分析培養(yǎng)基等分試樣中IL-8的存在。使用微軟Excel程序中的Xlfit3，將IC5。值計算為IL-8生產(chǎn)降低至對照值的50n/。時化合物的濃度。在本測定中，某些化合物具有的IC5o值在0.1-20nM范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.下式的化合物或其藥用鹽，其中R是低級烷基，羥基低級烷基，或選自以下的基團(tuán)和其中每個Ra獨立地為H，低級烷基，OH，或羥基-低級烷基；每個Rb獨立地為H，低級烷基，鹵素，硝基，或鹵代-低級烷基；p是1，2，3，或4；X是O，CR4R5，C(＝O)，或S(O)x；R1是氫，鹵素，烷基，或NH2；每個R3獨立地為鹵素，-NO2，低級烷基，-CN，-OR7，-NR8R9，-C(O)-R7，-O-C(O)-R7，-CF3，-CHF2，-SO2-R10，或兩個R3形成亞烷二氧基；R4是氫，低級烷基，氰基，-(CH2)nOR7，-(CH2)nNR8R9，-(CH2)n-C(O)-NR8R9，-(CH2)n-OC(O)-NR8R9，-(CH2)n-C(O)-OR7；-NR7-SO2-R10，-(CH2)n-NR8-C(O)-R11，或-(CH2)n-NR8-C(O)-OR6；R5是氫或烷基；或R4和R5一起形成亞烷二氧基；R6是氫，低級烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基烷基，或-NR8R9；R10是烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基烷基，或-NR8R9；R11是烷基，環(huán)烷基，雜烷基，或(雜環(huán)基)烷基；R2和R7各自獨立地為氫或低級烷基；R8是氫，低級烷基，或?；?；R9是氫，低級烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，環(huán)烷基；或R8和R9與它們連接的氮原子一起形成包含至少一個氮環(huán)原子的雜環(huán)基，其任選地被OH，氧代，低級烷基，低級烷氧基，或?；〈?；m和x各自獨立地為0至2的整數(shù)；Y是氫，-(CH2)n-OR7，-(CH2)n-C(O)-R7或-(CH2)n-C(O)-OR7；y和z各自獨立地為0或1；并且n是0至4的整數(shù)。2.權(quán)利要求l的化合物，其中R2是氫或甲基。3.權(quán)利要求l的化合物，其中m是O。4.權(quán)利要求l的化合物，其中R1是氫，甲基，氯，或氟。5.權(quán)利要求l的化合物，其中X是CWR5。6.權(quán)利要求5的化合物，其中R5是氫或甲基。7.權(quán)利要求5的化合物，其中z是l,并且W是-NR7-S02-R1Q。8.權(quán)利要求7的化合物，其中R7是氫或甲基，并且R"是甲基,乙基，或—N(CH3)2。9.權(quán)利要求5的化合物，其中z是l,并且R4是氫，低級烷基，氰基-(CH2)nOR7,或-(CH2)nNR8R9,或R4和115—起形成亞烷二氧基。10.權(quán)利要求9的化合物，其中114暴—(CH2)nOR7，n是0或l，并且W是氫或甲基。11.權(quán)利要求9的化合物，其中R4是-(CH2)nNR8R9。12.權(quán)利要求ll的化合物，其中n是0并且RS是氫，并且尺9是氫，嘧啶-2-基或吡啶-2-基。13.權(quán)利要求ll的化合物，其中n是0并且RS和W與它們連接的氮原子一起形成2,5-二氧代-敗咯烷-l-基。14.權(quán)利要求9的化合物，其中R4是氫，甲基乙基或氰基。15.權(quán)利要求9的化合物，其中114和尺5—起形成亞乙二氧基。16.權(quán)利要求5的化合物，其中z是l,并且W是-(CH2)n-NR8-C(0》R",其中n，R8,和R"是權(quán)利要求1中定義的那些。17.權(quán)利要求16的化合物，其中n是O,R8是氫或甲基，并且R"是甲基，乙基甲氧基甲基，羥基甲基,(嗎啉-4-基)甲基，或(4-甲基-哌嗪-I-基)甲基。18.權(quán)利要求5的化合物，其中z是l,并且W是-(CH2)n-C(0)~NR8R9。19.權(quán)利要求18的化合物，其中n是O,并且RS和R9與它們連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基，吡咯烷-l-基，或4-甲基-哌嗪-l-基。20.權(quán)利要求18的化合物，其中n是0，并且RS是氫或甲基，并且W是(2-氨基-2-甲基)丙基(2-羥基)乙基四氫吡喃-4-基環(huán)丙基或乙基。21.權(quán)利要求5的化合物，其中z是l,并且W是-(CH2)n-C(OK)R7。22.權(quán)利要求21的化合物，其中n是O并且R7是氫或甲基。23.權(quán)利要求5的化合物，其中R4和RS是氫，z是0,y是1,并且Y是在環(huán)戊環(huán)部分的3-位上的羥基。24.權(quán)利要求5的化合物，其中R4和R5是氫，z是l，y是l,并且Y是在環(huán)己環(huán)部分的2-位上的羥基，羥基甲基，或-C02CH2CH3基團(tuán)。425.權(quán)利要求l的化合物，其中z是l，并且X是O,C(-O),或SO"26.權(quán)利要求2的化合物，其中R是z,z是l,并且X是o或crV。27.權(quán)利要求26的化合物，其中X是O。28.權(quán)利要求26的化合物，其中X是CF^R5。29.權(quán)利要求28的化合物，其中R4是-OH,-OR7,-C(0)NR8R9，-nr8r9,或-nr7so2r10。30.—種制備式(Ia)化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(Ia)包括將式(n)的化合物或式(ni)的化合物與RNH2反應(yīng)的步驟，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(III)其中R，R1和R3如權(quán)利要求1中所定義，并且Y是Cl或SMe并且Z是MeS02或Cl。31.藥物組合物，該組合物包含權(quán)利要求l-29中任何一項的化合物和藥用賦形劑。32.根據(jù)權(quán)利要求l-29中任何一項的化合物，其用作治療物質(zhì)。33.根據(jù)權(quán)利要求l-29中任何一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療性和預(yù)防性處理c-JunN-末端激酶介導(dǎo)的疾病。34.根據(jù)權(quán)利要求33的應(yīng)用，其中所述c-JunN-末端激酶介導(dǎo)的疾病是自身免疫疾病，炎性疾病，代謝疾病，神經(jīng)病，或癌癥。35.根據(jù)權(quán)利要求34的應(yīng)用，其中所述c-JunN-末端激酶介導(dǎo)的疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，II型糖尿病，阿爾茨海默病，帕金森病或中風(fēng)。36.如上定義的本發(fā)明，特別是指新化合物、中間體、藥物、應(yīng)用和方法。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新的苯并三唑衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽，其中R，R<sup>1</sup>，R<sup>2</sup>，R<sup>3</sup>，和m如說明書和權(quán)利要求書中所定義。這些化合物是JNK和CDK調(diào)節(jié)劑。文檔編號A61K31/506GK101511359SQ200780033449公開日2009年8月19日申請日期2007年8月30日優(yōu)先權(quán)日2006年9月8日發(fā)明者克里斯托夫·米舒,懷利·索倫·帕爾梅,戴維·米夏埃爾·戈爾德施泰因,阿奇尤特哈拉·西杜瑞,龔樂一申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司