專利名稱：干粉化合物制劑及其用途的制作方法
干粉化合物制劑及其用途 相關(guān)申請的交叉參考本發(fā)明要求2006年9月8日提交的美國臨時專利申請序列號 60/843,437的優(yōu)先權(quán)，其全部引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
在某些實施方案中，所提供的制劑用于例如預(yù)防、治療、延緩
關(guān)的癥狀的嚴(yán)重性和/或發(fā)生率。這些病癥或疾病可以包括腸梗阻(例如產(chǎn)后腸梗阻)、腹部外科手術(shù)(例如結(jié)腸切除術(shù)(例如右半結(jié)腸切除術(shù)、左半結(jié)腸切除術(shù)、橫半結(jié)腸切除術(shù)、全結(jié)腸切除、下前方切除)或疝修復(fù))之后的術(shù)后胃腸功能紊亂，例如術(shù)后腸梗阻，和原發(fā)性便秘。在某些實施方案中，所提供的制劑用于預(yù)防、治療、延緩或降低與包括涉及血管發(fā)生的癌癥、免疫抑制、鐮狀細(xì)胞性貧血、血管創(chuàng)傷、視網(wǎng)膜病在內(nèi)的病癥有關(guān)的癥狀的嚴(yán)重性和/或發(fā)生率，并用于治療炎癥相關(guān)的病癥(例如腸易激綜合征)、免疫抑制、慢性炎癥。
本發(fā)明的某些實施方案詳述在某些實施方案中，本發(fā)明提供了具有改進穩(wěn)定性的藥物組合物。提供了包含甲基納曲酮的阿片拮抗劑制劑，其用于預(yù)防、治療、延緩或降低阿片樣物質(zhì)給藥或活性的不希望的副作用的嚴(yán)重性和/或發(fā)生率。在某些實施方案中，所提供的"組合物以及含有其的藥盒和產(chǎn)品允許延長貯藏期和/或在有利的室溫條件下貯藏。因此，所提供的組合物以及含有其的藥盒和產(chǎn)品能改進向受益于使用曱基納曲酮的患者進行的治療劑遞送。詞語"劑量制劑(dosage preparation)"是指在向個體給藥之前或給藥期間貯藏和/或使用制劑的形式或環(huán)境。例如，含有制劑的"劑量制劑"可以構(gòu)成或包含適合貯藏和/或給藥的小瓶或注射器形式的制劑。劑量制劑可以構(gòu)成或包含在容器中的制劑，該容器可使制劑避光(例如紫外光)?；蛘?，劑量制劑可以構(gòu)成或包含在容器中的制劑，該容器不能使制劑避光。在某些實施方案中，劑量制劑可以含有單個單位劑量的甲基納曲酮。在某些實施方案中，劑量制劑可以含有多于或少于單個單位劑量的曱基納曲酮。在某些實施方案中，劑量制刑可以含有多個單位劑量的量的甲基納曲酮。術(shù)語"干粉制劑"或"干粉組合物"是指干燥的固態(tài)組合物，
餅狀物的方法(例如噴霧干燥、超臨界流體形成等)而制備的干燥組合物。低壓凍干法是冷凍干燥的方法，其中在產(chǎn)品冷凍之后任選地使用真空裝置將水從產(chǎn)品中升華。低壓凍干或冷凍干燥的特性是本領(lǐng)域已知的，并且描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 84章，1565頁，第18版,A. R. Gennaro編輯，1990， Mack Publishing Company中。除低壓凍干之外，也可用于制備干粉制劑(例如干燥的樣品)并且特別是用于制備無定形干粉制劑的技術(shù)是本領(lǐng)域內(nèi)已知的，包括但不限于各組分單獨地或以完全混合物形式進行的無菌粉末填充、噴霧干燥、盤式干燥、分篩法(包括研磨和/或過篩)和沉淀。在某些實施方案中，創(chuàng)造性的干粉制劑是餅狀物的形式(例如無定形的餅)。
0020]如本文所用，化合物或可藥用的制劑的"有效量"能夠達(dá)到所需的治療和/或預(yù)防效果。在某些實施方案中，"有效量"至少是化合物或含有化合物的制劑足夠治療與外周H阿片受體調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病或病癥的一 種或多種癥狀的最小量，所述癥狀例如與阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛治療(例如胃腸功 能紊亂(例如動力障礙便秘等)、惡心、嘔吐等)相關(guān)的副作用。在某些實施 方案中，化合物或含有化合物的制劑的"有效量"足夠治療與異常的內(nèi)源 性外周阿片受體或H阿片受體活性有關(guān)的疾病(例如原發(fā)性便秘、腸梗阻等) 相關(guān)的癥狀。本文所用的術(shù)語"穩(wěn)定"是指在選定的時間內(nèi)和選定的條件下， 制劑的組成不發(fā)生實質(zhì)上的改變。例如， 一般來說，含有曱基納曲酮的穩(wěn) 定制劑在指定時期內(nèi)蓄積的曱基納曲酮降解產(chǎn)物不高于2%的水平。本文 所用的術(shù)語"個體"是指將制劑或包含制劑的組合物向其給藥的哺乳動物， 并且包括人和動物個體，例如家畜(馬、狗、貓、牛等)。在某些實施方案 中，個體是靈長類動物、家畜或人。在某些實施方案中，個體是人。
0023]"治療活性劑"或"活性劑"是指用于治療(例如，人類治療、 獸醫(yī)治療)的物質(zhì)，包括生物活性物質(zhì)，所述治療包括預(yù)防性和/或治療性 的治療。治療活性劑可以是有機分子，其是藥物化合物、肽、蛋白質(zhì)、碳 水化合物、單糖、寡糖、多、糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋 白質(zhì)、連接蛋白質(zhì)的小分乎'、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、 RNA、核苷 酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質(zhì)、激素和維生素?；蛘呋虼送?，
ii治療活性劑可以是用作治療、預(yù)防、延緩、降低或改善疾病、情況或病癥 的藥物的任何物質(zhì)。其中在本發(fā)明的制劑中有用的治療活性劑是阿片拮抗 劑化合物、阿片鎮(zhèn)痛化合物等。以下提供了用作治療活性劑的藥物的進一 步詳述。術(shù)語"治療活性劑，，也可以指提高第二藥劑的作用或效果的第一 藥劑，例如，其通過增強第二藥劑效能、提高利用度和/或減少第二藥劑的 不良反應(yīng)來發(fā)揮作用。在本發(fā)明的某些實施方案中，給予70kg成人的有效量的甲基納 曲酮溴化物可包含每單位劑量約10mg至約50mg的化合物，以每天一次 或多次給藥，曱基納曲酮的量相當(dāng)于約10-50mg的曱基納曲酮溴化物。在某些實施方案申，干粉制劑在合適的液體中重構(gòu)，以便產(chǎn)生 基本上由曱基納曲酮、單一湊充劑或單一抗凍劑和重構(gòu)液體組成的溶液劑、 混懸劑、乳劑或分散體系。本發(fā)明包含制備和/或向患者給予這些重構(gòu)的溶 液劑、混懸劑、乳劑或分散體系的方法。因此，本發(fā)明提供了制備組合物 的方法，該組合物包含基本上由在合適液體中的甲基納曲酮和單一填充劑 或單一抗凍劑組成的制劑。在某些實施方案中，重構(gòu)的制劑用例如用于靜 脈內(nèi)給藥的水性載體進一步稀釋。在許多實施方案中，所提供的制劑包括甲基納曲酮和單一填充 劑或單一抗凍劑。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，任何能提供體積的材 料都可用作填充劑。本發(fā)明包括以下認(rèn)識僅提供填充/膨脹的能力可有助 于穩(wěn)定甲基納曲酮的組合物。在某些實施方案中，特定的物質(zhì)可進一步具
17有特定的穩(wěn)定效果，例如由于其能與甲基納曲酮相互作用，從而有效地影 響包括化合物可能出現(xiàn)的降解反應(yīng)在內(nèi)的反應(yīng)。具有這類穩(wěn)定效果的物質(zhì) 通常在本領(lǐng)域中稱為"防腐劑，，。在冷凍干燥條件下具有穩(wěn)定效果的物質(zhì) 經(jīng)常稱為"抗凍劑"。用于制備單位劑量或劑量濃縮物的劑量制劑的實例可包括具有 約lmL至約lOOmL容積、或在其中間的任何合適容積(例如5 mL、 10 mL、 20mL、 25mL、 50mL、 75mL等)的小瓶。在某些實施方案中，具有約lmL 至約lOOmL容積的小瓶可以含有約lmg至約4g的干粉制劑。在某些實施 方案中，使用含有約5mg至約400mg甲基納曲酮的10mL玻璃小瓶。在 某些實施方案中，lOmL玻璃小瓶含有約5mg至約200mg、或約5mg至約 100mg、或約10mg至約75mg、或約25mg甲基納曲酮。如果曱基納曲酮 不是曱基納曲酮溴化物的開/式，可以以相當(dāng)于曱基納曲酮溴化物的所述量 的量存在。如果需要，曱基納曲酮溶液或混懸液可以在凍干前進行分配過 程。例如在瓶低壓凍干的情況下，分配過程可以包括將適當(dāng)體積的低壓凍 干前的待處理溶液分配到小瓶中，并考慮甲基納曲酮的濃度以便該小瓶產(chǎn) 品裝載所需量的曱基納曲酉l制備凍干組合物的通常方法包括先后的幾個步驟(a)制備或得 到基本上由甲基納曲酮、水'fe溶劑和填充劑或抗凍劑組成的溶液或混懸液， (b)將組合物冷凍到約-10。C至約-75。C的溫度，其中維持該溫度至少約30分 鐘至約5小時，(c)在冷凍期間或之后應(yīng)用真空至少約5-30分鐘；(d)通過 將溫度改變至約-30。C至約30。C的初級干燥溫度進行初級干燥，并將溫度維 持在初級干燥溫度至少約10-40小時，以制備初級凍干物，和(e)進行包括 將溫度升至約0。C至約6(TC的次級干燥溫度的次級干燥，并將溫度維持在 次級干燥溫度至少約5小時，或直到凍干物達(dá)到特定的溫度，從而制備出 基本上由曱基納曲酮和填充劑或抗凍劑組成的凍干制劑。
0084]—種特定的方法可以包含先后的幾個步驟(a)將凍干組合物組 分溶解，其包含甲基納曲酮溴化物和單一填充劑或單一抗凍劑(例如，在 水性溶劑(例如注射用7jc)中的乳糖(例如乳糖一水合物))；(b)將步驟(a)的溶 液冷卻至-35。C以下，并維奏溶液在-35'C以下一段時間；(c)抽空冷凍干燥 機至約300 uM Hg(40帕斯卡)或更低的壓強，并且再維持該減壓最多約 10-30分鐘的時間；(d)在架子上加熱冷凍干燥機中的產(chǎn)品至約+加。C; (e) 在低于大氣壓下，在足夠得到固體凍干產(chǎn)品的時間內(nèi)(例如約10-15小時) 維持這些條件；(f)在約+35X:下干燥。優(yōu)選地，步驟(b)進行至少2小時的 時間，步驟(e)優(yōu)選進行至少14小時的時間，步驟(f)在低于約100 mTorr(40
26帕斯卡)的負(fù)壓下進行，并且在架子溫度達(dá)到+40'C后維持條件5小時，或 者直到產(chǎn)品溫度高于30°C 。 -所提供的甲基納'曲酮組合物在凍干之前或之后可以進行向小瓶 (例如透明玻璃小瓶、琥珀色小瓶)、安瓿、注射器或分配器(例如自動分配 器)的分配過程。例如在小瓶包裝的情況下，該分配過程可以包括將適量的 干粉組合物分配到小瓶中的過程，并考慮甲基納曲酮的濃度或量，以<更小 瓶產(chǎn)品裝載所需量的曱基納曲酮。因此，施用所提供的制劑可有利于治療、預(yù)防、改善、延緩或 降低阿片樣物質(zhì)給藥的副化用，例如，胃腸功能紊亂(例如腸能動性抑制、 便秘、胃腸道括約肌收縮、惡心、嘔吐、膽痙攣、阿片樣腸功能紊亂、絞 痛)、煩躁不安、瘙癢癥、尿潴留、呼吸抑制、瞳孔收縮、心血管作用、胸 壁僵直和咳嗽抑制、應(yīng)激反應(yīng)抑制和與使用麻醉鎮(zhèn)痛劑有關(guān)的免疫抑制等， 或者其組合。因此，使用提供的制劑可以有益于接受阿片樣物質(zhì)給藥的個 體的生活質(zhì)量，以及減少由長期便秘引起的并發(fā)癥，例如痔瘡、食欲不振、 粘膜破壞、膿毒癥、結(jié)腸癌風(fēng)險和心肌梗塞。制備溶液，用0.45nm和0.22nm濾器過濾滅菌，并且在低氧條 件下將所得的滅菌溶液填充到容器中用于凍干?？梢允褂萌魏魏线m的小瓶、 安瓿、注射器或自動分配器在凍干前進行填充。
表l凍干制劑
組分8mg/小瓶"12mg/小瓶AB24mg/小瓶"
甲基納曲酮溴化物8.4mg12.6mg25.2mg
乳糖一水合物42.0mg37.8mg25.2mg
注射用水，USPBC適量至2.625 mL適量至2.625 mL適量至2.625 mL
氫氣NF[0114混合物的凍干擱板溫度設(shè)為20'C或25'C,然后將小瓶裝到冷 凍干燥器中，擱板溫度以rC/分鐘降到-45。C或更低，保持至少2小時。冷 凍干燥應(yīng)用至少100 mTorr的真空，然后擱板溫度在-45'C再保持20分鐘。 通過將擱板溫度以0.5。C/分鐘升至+5。C或+20。C來啟動初級干燥，并且維持 至少14-17小時
01151接著將擱板溫度以0.5。C/分鐘升至+35。C或+40。C進行次級(終末) 干燥，并且維持至少5小時或直到產(chǎn)品溫度達(dá)3(TC以上。產(chǎn)品以0,S。C/分 鐘冷卻至25°C，然后產(chǎn)品室真空用經(jīng)0.22jLim過濾的氮氣釋放至V^大氣壓 或500 mBar(7.5 PSI)。
01161將凍干的制劑在氮氣中于^大氣壓下包裝到具有20mm頸的 lOmL小瓶中。所得的凍干制劑可以在室溫貯藏。特別地，該制劑能夠在 25。C或更低溫度貯藏，并且能夠耐受偏離至30'C。我們通過評估樣品在特定條件下貯藏若干天之后各種降解物的 形成來確定凍干制劑的穩(wěn)定性，使用HPLC分析在黑暗條件下、在不同溫 度/濕度以及在不同光照條件下的貯藏條件之后的樣品。采用根據(jù)ICH準(zhǔn) 則實施的標(biāo)準(zhǔn)的藥物穩(wěn)定性研究來進行穩(wěn)定性研究。在穩(wěn)定性研究中用HPLC分析在所述貯藏條件下的樣品，鑒定 了以下化合物，并且其具有以下相關(guān)的計算出的相對保留時間
甲基納曲酮溴化物 RRT 1.00
36納曲酮堿 RRT1.17
S-曱基納曲酮溴化物 RRT 0.89
8-氧代甲基納曲酮溴化物 RRT 0.49
羥醛二聚物(二溴化物) RRT 1.77
O-曱基甲基納曲酮溴化物 RRT 1.66(3-甲氧基納曲酮甲溴化物)
2，2-二-甲基納曲酮二溴化物 RRT 1.55環(huán)戊二烯并1，2-cj吡啶-3-錯);2.26的降解物已經(jīng)被鑒定為霍夫曼消除產(chǎn)物(參見以下的 化合物名、相對保留時間和相關(guān)結(jié)構(gòu))。
7-二羥基甲基納曲酮溴化物 RRT 0.67環(huán)縮產(chǎn)物 RRT0.79
(3R，4R，4aS，6aR，llbS)-6-羧基-3-(環(huán)丙基甲基)-4a，6，8-三羥基-3-曱基 -1 ，2，3，4,4a，5，6，6a-八氫-4,11-亞甲基1苯并呋喃并[3'，2':2，3j環(huán)戊二烯并 [1，2-cj吡啶-3-錄在某些實施方案中，制劑制成12mg/瓶或24mg/瓶的濃度。制劑 能夠以每6小時輸注20分鐘的24mg或例如0.3mg/kg的劑量給藥。在某 些實施方案中，該給藥持續(xù)3天(總共12個劑量)。每個曱基納曲酮制劑稀 釋到50mL并用標(biāo)有刻度的泵給藥。
[0130在某些實施方案中，填充體積至少是2.6mL，可吸出的體積為 2.4mL，和填充體積至少是5.1mL，可吸出的體積為4.8mL。下表5描述 了當(dāng)使用常規(guī)注射器或可穿透的小瓶時小瓶內(nèi)容物的稀釋。
表5:樣品的過量和重構(gòu)
Baxter迷你$l的可穿透技術(shù)常規(guī)注射器抽取濃度5mg/mL5mg/mL5mg/mL5mg/mL
mg/瓶12mg24mg12mg24mg
過量5%5%5%5%
填充體積2.525.042.525.04
重構(gòu)體積8.0 mL鹽水 溶液5,0 mL鹽水溶 液8,0 mL鹽水 溶液5.0 mL鹽水 溶液
抽取量小瓶的全部 內(nèi)容物小瓶的全部內(nèi) 容物用注射器抽 取訓(xùn)mL用注射器抽 取10.0 mL
實施例4
[0131在某些實施方案中，將提供的靜脈制劑給予手術(shù)后90分鐘的患
47者，其中該手術(shù)為疝修復(fù)。在某些實施方案中，疝修復(fù)患者用PCA泵給予阿片樣物質(zhì)。制劑能夠以每6小時輸注20分鐘的12rag或24mg或例如0Jmg/kg的劑量給藥。在某些實施方案中，該給藥持續(xù)IO天或者腸運動后24小時，患者終止給藥。
等同物
[01321本領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易地確定本發(fā)明的基本特征，并且理解上述說明和實施例是對實施所提供的發(fā)明的舉例說明。本領(lǐng)域的技術(shù)人員僅僅使用不超出常規(guī)的實驗就能確定，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的條
件下，可以對本文所迷發(fā)明的具體實施方案進行本文所提供的細(xì)節(jié)的改變。[0133本申請引用了專利、專利申請、公開物等。這些文件各自的內(nèi)容全部卩1入本文作為參考。
權(quán)利要求
1. 無定形的干粉制劑，其基本上由甲基納曲酮或其可藥用鹽和填充劑組成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的制劑，其中甲基納曲酮是甲基納曲酮溴化物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的制劑，其中填充劑選自乳糖、甘露 醇和葡聚糖。
4. 根椐權(quán)利要求3的制劑，其中填充劑是乳糖。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，其中乳糖是乳糖一水合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l的制劑，其基本上由 約5至約500mg的甲基納曲酮溴化物；和 乳糖一水合物組成。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項的制劑，其中甲基納曲酮和填充劑以 接近相等的重量存在。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l-6中任意一項的制劑，其中甲基納曲酮和填充劑以 約1:1至約1:5的重量比例存在。
9. 基本上由水和根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項的制劑組成的溶液。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的溶液，其中甲基納曲酮溴化物以約0.5mg/mL 至約25mg/mL的濃度存在J
11. 制備穩(wěn)定的無菌的藥物產(chǎn)品的方法，其包括以下步驟 獲得根據(jù)權(quán)利要求9或權(quán)利要求10的溶液；和 將組合物凍干。
12. 根據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其中凍干步驟包括以下步驟a. 將溶液置于約-10。C至約-75'C的溫度下至少約30分鐘到約5小時，b. 在所述的放置期間或之后使用真空，并且維持至少5分鐘；c. 將溫度升至約-30。C至約30。C的初級干燥溫度，并且在初級干燥溫 度下維持溫度至少約15小時至約40小時，以產(chǎn)生初級凍干物，d. 將溫度升至約0。C至約60。C的次級干燥溫度，并且在次級干燥溫度下維持溫度至少約5小時，以產(chǎn)生無定形固體。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中組合物維持在約l(TC至約30。C的溫度。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中步驟(a)包括置于約-3(TC至約-5(TC的溫度。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中在初級干燥階段中維持初級干燥溫 度至少約15小時至約30小時。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中次級干燥溫度是約2ox:至約4(rc。
17. 根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中(a)初級干燥溫度是約-10'C至約0 。C， (b)初級干燥階段在約200微米Hg或更低的壓強下實施，和(c)維持初 級干燥溫度至少約15小時至約30小時。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中(a)次級干燥溫度是約20。C至約40 。C， (b)維持次級干燥溫度至少約2小時至約10小時，和(c)次級干燥階段 在約200微米Hg或更低的壓強下實施。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中(a)初級干燥溫度是約-10。C至約0 。C， (b)初級干燥階段在約200微米Hg或更低的壓強下實施，和(c)維持初 級干燥溫度至少約15小時至約30小時，(d)次級干燥溫度是約20。C至約 40°C， (e)維持次級干燥溫度至少約2小時至約10小時，和(f)次級干燥階 段在約200微米Hg或更低^l壓強下實施。
20. 藥物劑量制劑，其"在密封容器中包含基本上由甲基納曲酮或其可 藥用鹽和填充劑組成的固體藥物制劑。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20的藥物劑量制劑，其中填充劑選自乳糖、甘露醇和葡聚糖。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21的藥物劑量制劑，其中填充劑是乳糖。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22的藥物劑量制劑，其中乳糖是乳糖一水合物。
24. 在接受阿片樣物質(zhì)治療或應(yīng)用的個體中降低阿片樣物質(zhì)治療的副 作用的方法，該方法包括向需要其的個體施用給藥方案，所述方案包括將 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項的制劑在可藥用的水性溶劑中重構(gòu)，并將溶液施用于個體。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中在重構(gòu)步驟之后將重構(gòu)的制劑在等 滲載體中稀釋，并將稀釋的溶液施用于個體。
26. 藥盒,其包括含有根據(jù)權(quán)利要求l-8中任意一項的制劑的第一容器 和含有水性載體的第二容器。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含甲基納曲酮的凍干制劑和制備所提供的制劑的方法。此外提供了含有甲基納曲酮制劑的組合物和產(chǎn)品，以及制備制劑、組合物和產(chǎn)品的方法。所提供的制劑以及含有甲基納曲酮制劑的組合物和產(chǎn)品用于預(yù)防、治療、延緩、減少或降低由于阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛給藥引起的副作用的嚴(yán)重性和/或發(fā)生率。
文檔編號A61K9/19GK101511342SQ200780033405
公開日2009年8月19日 申請日期2007年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月8日
發(fā)明者C·奧夫斯拉格爾, S·M·夏 申請人:惠氏公司