專(zhuān)利名稱(chēng)：：眼科藥物組合物及其用途的制作方法眼科藥物組合物及其用途交叉引用本申請(qǐng)要求2006年8月30日提交的臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)60/841036的利益，其通過(guò)引用結(jié)合于此。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及眼科藥物組合物以及它們緩解眼睛病癥的用途。很多環(huán)境因素會(huì)負(fù)面地影響眼睛健康。例如，變應(yīng)原、刺激物(例如化學(xué)試劑)、病毒以及細(xì)菌可導(dǎo)致結(jié)膜的發(fā)紅、刺激或炎癥。身體其他部位的疾病也可影響眼睛。干眼(也稱(chēng)為干燥性角膜結(jié)膜炎("KCS"))是表現(xiàn)為淚膜不足以潤(rùn)滑眼睛表面的病癥，其可能是環(huán)境因素或疾病的結(jié)果。干眼每年影響數(shù)百萬(wàn)人。炎癥可能是KCS發(fā)病機(jī)理中的重要因素的證據(jù)越來(lái)越多。例如，淚腺和瞼板腺的炎癥能抑制眼淚的產(chǎn)生。另外，在罹患全身性自身免疫性疾病例如干燥綜合征的患者的結(jié)膜組織中，己檢測(cè)到水平升高的促炎癥反應(yīng)介質(zhì)，包括IL-1。干燥綜合征是其中白細(xì)胞攻擊水分生產(chǎn)腺例如淚腺以及唾液腺的慢性病癥。干眼可能使個(gè)體產(chǎn)生不同嚴(yán)重程度的痛苦。在輕微的情況下，患者可能經(jīng)受灼燒、干澀感，以及其他眼睛不適癥狀。在嚴(yán)重的情況下，視力可能受到相當(dāng)?shù)膿p傷。雖然干眼可能有多種互不相干的發(fā)病原因，但它們都共同參與了破壞眼睛淚膜的影響，使暴露的眼睛外表面脫水進(jìn)而受到損害。這些疾病情況產(chǎn)生了顯著的眼睛不適，例如瘙癢或灼燒感，這些可以受益于姑息劑的緩解。很多這類(lèi)藥劑已具有不同的成功。它們提供的緩解通常是短暫的。因此，仍有必要提供更好的用于緩解眼睛不適的眼科組合物。另外，非常需要提供這樣的組合物以長(zhǎng)期緩解眼睛不適。發(fā)明概述大休上，本發(fā)明提供用于緩解眼睛不適的眼科藥物組合物。一方面，這種不適由眼睛病癥例如變態(tài)反應(yīng)、感染、炎癥或干眼綜合征引起。另一方面，這種不適可能是由治療另一種眼睛病癥例如眼外科手術(shù)(例如青光眼手術(shù)、白內(nèi)障手術(shù)或治療眼底病癥的手術(shù))引起的。再一方面，本發(fā)明的眼科藥物組合物包含使所述組合物在眼睛表面保留延長(zhǎng)的時(shí)間段的材料。再一方面，本發(fā)明的眼科藥物組合物包含緩和劑。再一方面，本發(fā)明的眼科藥物組合物不含能引起眼睛不適的防腐劑。另一方面，本發(fā)明的眼科藥物組合物不含防腐劑。再一方面，本發(fā)明提供用于緩解眼睛不適的方法，所述方法包括向患眼施用組合物，所述組合物包含使所述組合物在眼睛表面保留延長(zhǎng)的時(shí)間段的材料，并且不含能引起所述眼睛的其他不適的防腐劑。本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)通過(guò)下述的詳細(xì)說(shuō)明和權(quán)利要求會(huì)變得明顯。詳細(xì)說(shuō)明一方面，本發(fā)明的組合物包含在以下說(shuō)明書(shū)中所示的成分并依照在以下說(shuō)明書(shū)中所示的方法制備。實(shí)施例l:Bauseh&Lomb緩解增強(qiáng)型無(wú)防腐劑產(chǎn)品BL-700-DDE03說(shuō)明書(shū)高級(jí)眼睛緩解增強(qiáng)型無(wú)防腐劑(BL-700-DDE03)的配方和配制步驟材料和設(shè)備預(yù)過(guò)濾器=>Sartorius20jamSartopurePP2過(guò)濾消毒器=>Sartorius0.2|imSartopore2增澤過(guò)濾器=>MilliporeCR756<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>設(shè)備準(zhǔn)備使用經(jīng)驗(yàn)證的循環(huán)，對(duì)主批料槽(mainbatchtank)、20預(yù)過(guò)濾器、0.2pm過(guò)濾消毒器以及無(wú)菌輸送線進(jìn)行原位蒸汽滅菌。主批料槽應(yīng)該具有容納全部批料重量的容量。配制步驟第l階段1)在清潔和核準(zhǔn)的槽中裝入總批料重量40-50°/。的凈化水。調(diào)節(jié)溫度至15-25°C。2)當(dāng)初始的第l階段裝填完畢(用流量計(jì)核實(shí))時(shí)，打開(kāi)攪拌器。3)按照所列順序緩慢添加和分散以下成分?？墒褂脵C(jī)械分散裝置例如In-lineSLIM或Eductor或等效物來(lái)提高材料的添加速率和分散。當(dāng)添加結(jié)束后，開(kāi)始批料再循環(huán)。=>Carbopol980NF4)混合分散體不少于30分鐘。5)目測(cè)檢查所述分散體以確定沒(méi)有凝塊或附聚物。6)緊閉混合槽的入口并關(guān)閉所有的槽頂空間放氣閥。7)開(kāi)始加熱產(chǎn)物。8)當(dāng)溶液溫度到達(dá)115'C時(shí)，打開(kāi)所述槽的放氣閥以及蒸汽注射閥，開(kāi)始對(duì)頂部空間進(jìn)行蒸汽注射。9)在高壓滅菌階段，維持槽頂部空間的蒸汽注射壓力15-27磅/平方英寸。10)繼續(xù)加強(qiáng)順序(rampupsequence)進(jìn)入產(chǎn)物滅菌階段。滅菌應(yīng)該在12rC-124'C進(jìn)行30-40分鐘。注意將滅菌溫度維持在(第1階段，步驟10)所述的參數(shù)范圍內(nèi)。整個(gè)滅菌時(shí)間一定不能超過(guò)40分鐘。11)當(dāng)滅菌周期完成時(shí)，開(kāi)始批料冷卻，關(guān)閉槽放氣閥(bleeds)，停止蒸汽注射。12)將產(chǎn)物冷卻至2(TC-3(TC并保持，同時(shí)維持?jǐn)嚢?。注意在冷卻、儲(chǔ)存和填充活動(dòng)中，必須用無(wú)菌空氣使槽維持在正壓力下。13)將第1階段的卡波姆材料通過(guò)無(wú)菌輸送線和20pmSartorius5592520P1PP2澄清過(guò)濾器過(guò)濾到主混合槽。第2階段1)在干凈和核準(zhǔn)的槽中裝入總批料重量40-50%的凈化水。調(diào)節(jié)溫度至40。C+A3。C2)開(kāi)始攪拌，然后將以下原料添加到所列的批料中，使各種原料視覺(jué)觀察完全溶解，然后添加下一種成分=>山梨醇=>丙三醇3)充分混合溶液不少于20分鐘4)調(diào)節(jié)溶液溫度至25*€+/-3匸。將混合溶液經(jīng)無(wú)菌輸送線和0.22pmSartoriusPES5442507H1無(wú)菌附加過(guò)濾器無(wú)菌轉(zhuǎn)移到主混合槽。第3階段注意當(dāng)操作腐蝕性材料時(shí)注意減少?lài)姙R。穿著適當(dāng)?shù)膫€(gè)人防護(hù)裝備。1)在適當(dāng)大小的316不銹鋼容器中裝入適量的占總批料重量3-5%的凈化水，使批料量達(dá)到最終批料重量。調(diào)節(jié)凈化水溫度至20-25'C。2)開(kāi)始攪拌，然后添加=>氫氧化鈉小球3)使氫氧化鈉完全溶解。4)經(jīng)無(wú)菌輸送線和0.22pmSartoriusPES5442507H1無(wú)菌附加過(guò)濾器將氫氧化鈉溶液無(wú)菌轉(zhuǎn)移到主混合槽。5)充分混合溶液不少于30分鐘。最終產(chǎn)物批料溫度必須S3(TC。6)經(jīng)無(wú)菌輸送線和無(wú)菌75nmMilliporeCR75聚丙烯增澤過(guò)濾器無(wú)菌轉(zhuǎn)移最終溶液。在轉(zhuǎn)移過(guò)程中和在增澤過(guò)濾器之后，無(wú)菌提取最少300ml樣本并提交到質(zhì)量控制用于過(guò)程中檢驗(yàn)。取樣和過(guò)程中檢驗(yàn)1)必須無(wú)菌提取最少300ml樣本(嚴(yán)格確定的)并提交到質(zhì)量控制用于檢驗(yàn)。檢驗(yàn)檢驗(yàn)方法學(xué)檢驗(yàn)接受標(biāo)準(zhǔn)25""C時(shí)的pHTP-78016.6-7.4顏色TP-80900-30APHA澄清度TP-8158透明比重TP-7875約1.014重量克分子滲透濃度TP-7803220-260mOsm/kg2)如果有任何檢驗(yàn)是可疑的或者對(duì)溶液進(jìn)行了任何調(diào)整，應(yīng)提交第二份樣本用于檢驗(yàn)(經(jīng)插塞l(perbullet1))產(chǎn)品填充1)待填充的產(chǎn)品的溫度應(yīng)該在20。-3(TC。2)在IOO級(jí)條件下無(wú)菌填充適當(dāng)?shù)某跫?jí)包裝結(jié)構(gòu)。產(chǎn)品標(biāo)簽要求成分%w/w丙三醇0.20合同廠商責(zé)任如果廠商考慮進(jìn)行任何原料或者加工方法的改變，廠商必須在實(shí)施改變之前通知Bausch&Lomb，并且未經(jīng)質(zhì)量部門(mén)書(shū)面許不能做任何改變。不合格產(chǎn)品的控制以及糾正行為參照BL-POL-1301，"HandlingDeviationsandVariances"關(guān)于如何處理不符合規(guī)格的產(chǎn)品的具體信息。9實(shí)施例2:Bausch&Lomb高級(jí)眼睛緩解長(zhǎng)效(無(wú)防腐劑)產(chǎn)品BL-700-DDE09說(shuō)明書(shū)高級(jí)眼睛緩解長(zhǎng)效產(chǎn)品(BL-700-DDE09)是無(wú)菌的、緩沖的、無(wú)防腐劑的低滲溶液，旨在用作人工淚液以及為干燥刺激的眼睛提供緩解治療的潤(rùn)滑劑。該溶液是不模糊、低粘度的液體，其含有丙二醇和丙三醇作為潤(rùn)滑和緩和受刺激的角膜上皮的緩和劑。所述溶液還含有藻酸鹽、水膠體，其用來(lái)與淚膜內(nèi)的粘蛋白層相互作用并在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保濕。這有助于保持淚膜完整并對(duì)干眼提供長(zhǎng)期緩解。該產(chǎn)品是作為單一階段加工制備的，并通過(guò)0.22nm無(wú)菌單元批量轉(zhuǎn)移到無(wú)菌半球。該產(chǎn)品經(jīng)成形-填充-密封(form-fill-seal)過(guò)程包裝在單劑量單位結(jié)構(gòu)中。材料和設(shè)備過(guò)濾消毒器MilliporeCVGL71TP3(0.22微米)親水性過(guò)濾器。配方(No.BL-700-DDE09)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>配制步驟1)將凈化水(40。-45'C)添加到適當(dāng)大小的裝配攪拌器的316不銹鋼加套混合容器中。其量應(yīng)該足夠沒(méi)過(guò)攪拌刀片但不多于批料重量要求。記錄水的用量。2)開(kāi)始攪拌。注意最好使用最少的凈化水量以實(shí)現(xiàn)最大限度的攪拌。將攪拌器設(shè)置在不引起飛濺的最大設(shè)置。3)按照所列順序?qū)⑾铝性暇徛砑拥脚现?，使各種原料溶解或分散，然后添加下一種成分。=〉RM-3240，HAP30%=>RM-1972，丙三醇=>RM-3001，丙二醇4)混合溶液至少30分鐘。維持溫度不超過(guò)45°C。5)將下列成分一起干混至少15分鐘?；旌衔锊粦?yīng)含有凝塊。=>RM-1812,硼酸=>RM-1804,硼砂=>RM-3647,ProtanalLF200M藻酸鹽，中等粘度6)加入混合物并繼續(xù)混合溶液。7)用凈化水使批料達(dá)到最終重量。水溫不應(yīng)超過(guò)45'C。記錄水的用8)繼續(xù)混合溶液至少60分鐘。維持溫度在40。C-45X:。9)降低溫度至20°C-25°C。繼續(xù)混合溶液至少20分鐘。10)由取樣和過(guò)程中檢測(cè)部門(mén)對(duì)批料進(jìn)行取樣并提交質(zhì)量控制。11)經(jīng)無(wú)菌0.22微米過(guò)濾器將溶液無(wú)菌轉(zhuǎn)移至無(wú)菌半球。參照MAP-6013，和記錄的要求。取樣和過(guò)程中檢測(cè)檢測(cè)所述樣本的以下方面檢測(cè)檢測(cè)方法學(xué)接受標(biāo)準(zhǔn)25。C時(shí)的pHTP-78016.7-7.1重量克分子滲透濃度TP-7803200-260mOsm/kg顏色TP-80900-50APHA澄清度TP-8158透明11如果有任何檢測(cè)是可疑的，或者如果對(duì)溶液進(jìn)行了任何調(diào)整，應(yīng)該提交第二份樣本用于檢測(cè)(由取樣和過(guò)程中檢測(cè)部門(mén))。產(chǎn)品標(biāo)簽要求成分%w/w丙三醇0.6丙二醇0.6填充在經(jīng)質(zhì)量控制核準(zhǔn)之后，在100級(jí)條件下將產(chǎn)品無(wú)菌填充至單劑量單位的小瓶中。填充單劑量單位小瓶不少于0.80ml。附加要求如果廠商考慮進(jìn)行任何原料或者加工方法的改變，廠商必須在實(shí)施改變之前通知Bausch&Lomb，并且未經(jīng)質(zhì)量部門(mén)書(shū)面許可不能做任何改變。合同廠商責(zé)任如果廠商考慮進(jìn)行任何原料或者加工方法的改變，廠商必須在實(shí)施改變之前通知Bausch&Lomb，并且未經(jīng)質(zhì)量部門(mén)書(shū)面許可不能做任何改變。不合格產(chǎn)品的控制以及糾正行為參照BL-POL-1301，"HandlingDeviationsandVariances"關(guān)于如何處理不符合規(guī)格的產(chǎn)品的具體信息。參考文獻(xiàn)BL-POL-901,MasterRecordsandProductionHistoryRecords.7026-FDP-163(rev0)，F(xiàn)ormulationDevelopmentProcedureforDropDryEye另一方面，能使所述組合物在所述組合物被施用于眼睛表面之后在所述眼睛表面保留延長(zhǎng)的時(shí)間段的材料可以是緩和劑。如本文所用的，短語(yǔ)"延長(zhǎng)的時(shí)間段"表示至少1小時(shí)的時(shí)間段。緩和劑可以是水溶性的、在水中微溶的或充分溶解的材料。在水中微溶的或基本上不溶的緩和劑并且仍然吸水。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種材料選自在水中基本不溶或者12僅僅微溶的輕度交聯(lián)的、含羧基的聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述材料選自纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素)、右旋糖酐70、明膠、聚乙二醇、丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、它們的組合及它們的棍合物。優(yōu)選的材料包括Carbopol聚合物，例如Carbopol980或Carbopo1976。其他適合的材料包括，但不限于，乙基丙烯酸(ethacrylicacid)、p-甲基丙烯酸(巴豆酸)、順式-a-甲基巴豆酸(當(dāng)歸酸)、反式-a-甲基巴豆酸(惕各酸)、(x-丁基巴豆酸、a-苯基丙烯酸、a-苯甲基丙烯酸、a-環(huán)己基丙烯酸、(3-苯基丙烯酸(肉桂酸)、香豆酸(鄰羥基肉桂酸)、繳形酸(對(duì)羥基香豆酸)等等，并且可以加上或替代丙烯酸使用。這種聚合物可以通過(guò)多官能交聯(lián)劑、優(yōu)選雙官能交聯(lián)劑交聯(lián)。交聯(lián)劑的量應(yīng)該足以形成在水中基本不溶或微溶的聚合物。典型地，所述聚合物僅僅是輕度交聯(lián)的。優(yōu)選地，以存在的單體的總重量計(jì)，所述交聯(lián)劑的用量是約0.01%-約5%，優(yōu)選約0.1%-約2%，更優(yōu)選約0.2%-約1%。包括在內(nèi)的這類(lèi)交聯(lián)劑是非聚鏈烯基聚醚雙官能交聯(lián)單體，例如二乙烯基乙二醇；2,3-二羥基己-1，5-二烯；2,5-二甲基-1,5-己二烯；二乙烯苯基；N,N-二烯丙基丙烯酰胺；N，N-二烯丙基甲基丙烯酰胺等等。還包括每分子含有兩個(gè)或更多個(gè)鏈烯基醚基的聚鏈烯基聚醚交聯(lián)劑，優(yōu)選含有末端H2C:CX基的鏈烯基醚基，所述交聯(lián)劑通過(guò)用鹵代烯烴例如丙烯基溴化物等醚化含有至少四個(gè)碳原子和至少三個(gè)羥基的多元醇來(lái)制備；例如聚烯丙基蔗糖、聚烯丙基季戊四醇等；參見(jiàn)例如Brown美國(guó)專(zhuān)利2798053，該專(zhuān)利以其全部通過(guò)引用結(jié)合于此。具有約400-約8000分子量的雙烯烴非親水性大分子單體交聯(lián)劑，例如二醇和多元醇的水不溶的二和聚丙烯酸酯和異丁烯酸酯，衍生自聚酯二醇、聚醚二醇或聚硅氧烷二醇的異氰酸酯封端預(yù)聚物與羥烷基異丁烯酸酯的二異氰酸酯-羥烷基丙烯酸酯或異丁烯酸酯反應(yīng)產(chǎn)物等也可以用作交聯(lián)劑；參見(jiàn)例如Mueller等美國(guó)專(zhuān)利4192827和4136250，每篇專(zhuān)利以其全部通過(guò)引用結(jié)合于此。這種聚合物在本發(fā)明的組合物中以約0.01%-約5%(重量)的量存在?；蛘?，這種聚合物以約0.01%-約2%、或約0.01%-約1%、或約0.01%畫(huà)約0.5%、或約0.01%-約0.2%、或約0.01%-約0.1%(重量)的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是混懸劑或分散劑形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述混懸劑或分散劑基于含水溶液。例如，本發(fā)明組合物可以包含無(wú)菌鹽水溶液。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述混懸劑或分散劑是油系制劑。例如，所述制劑可以包含選自植物油、花生油、橄欖油、椰子油、芝麻油、棉籽油、玉米油、葵花籽油、魚(yú)肝油、花生油、液體石蠟及其混合物的油。另一方面，本發(fā)明組合物可以進(jìn)一步包含非離子型表面活性劑，例如聚山梨酯(例如聚山梨酯80(聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯)、聚山梨酯20(聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯)，它們公知的商品名為T(mén)ween⑧80、Tween60、Tween⑧20)、泊洛沙姆(環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如以它們的商品名Pluronic⑧公知的那些；例如PluronicF127或PluronicF108))、或泊洛沙胺(pok)xamine)(環(huán)氧乙垸和與乙二胺連接的環(huán)氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如以它們的商品名Tetronic⑧公知的那些；例如Tetronic⑧1508或Tetronic908等等，其他非離子型表面活性劑例如Brij、Myrj，以及包含具有約12個(gè)或更多碳原子的碳鏈(例如約12-約24個(gè)碳原子)的長(zhǎng)鏈脂肪醇(即油醇、十八烷醇、肉豆蔻醇、docosohexanoyl醇，等等)。這樣的化合物在Martindale，第34版，pp1411-1416(Martindale,"TheCompleteDrugReference,"S.C.Sweetman(Ed.),PharmaceuticalPress,London,2005)禾口Remington,"TheScienceandPracticeofPharmacy,"第21版，p.291禾口LippincottWilliams禾口Wilkins,NewYork,2006第22章的內(nèi)容)中有描繪；這些部分的內(nèi)容通過(guò)弓I用結(jié)合于此。當(dāng)存在時(shí)，非離子型表面活性劑在本發(fā)明組合物中的濃度可以是約0.001-約5重量百分比(或可選擇地，約0.01-約4、或約0.01-約2、或約0.01-約1重量百分比)。另外，本發(fā)明組合物可以含有添加劑，例如緩沖劑、稀釋劑、載體、輔劑或賦形劑?？梢允褂萌魏嗡帉W(xué)上可接受的適合眼睛施用的緩沖劑。為了多種目的，可以在所述組合物中使用其他物質(zhì)。例如，可以使用緩沖劑、共溶劑、濕潤(rùn)劑、軟化劑、穩(wěn)定劑或抗氧化劑?？梢允褂玫倪m合的水溶性緩沖劑是碳酸鈉、硼砂、磷酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉等，如經(jīng)美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局("USFDA")批準(zhǔn)用于期望的給藥途徑的那些。這些藥劑可以足以維持系統(tǒng)pH值在約2-約U之間的量存在。因此，所述緩沖劑可以是基于總組合物的約5%(重量/重量)。所述制劑中也可以包含電解質(zhì)，例如但不限于氯化鈉和氯化鉀。一方面，所述組合物的pH值為約4.5-約11?？蛇x擇地，所述組合物的pH值為約6-約9、或約6.5-約8。另一方面，所述組合物包含具有上述pH值范圍之一的pH值的緩沖劑。另一方面，所述組合物具有約7的pH值?？蛇x擇地，所述組合物具有約7-約7.5的pH值。又一方面，所述組合物具有約7.4的pH值。另一方面，為治療干眼型疾病和病癥而配制的本發(fā)明組合物還可以包含設(shè)計(jì)用于提供立即、短期地緩解干眼型病癥的載體。所述載體可以配制成磷脂載體或人工淚液載體、或兩者的混合物。磷脂載體包含一種或多種磷脂，所述磷脂潤(rùn)滑、濕潤(rùn)、接近內(nèi)源性淚液的稠度、幫助天然淚液生成，要不然就是在施用到眼睛時(shí)提供暫時(shí)地緩解干眼癥狀和病癥。磷脂載體配方的非限制性例子包括在美國(guó)專(zhuān)利4804539、4883658、4914088、5075104、5278151、5294607、5371108、5578586中公開(kāi)的那些；前述專(zhuān)利通過(guò)引用到它們公開(kāi)可用作本發(fā)明的磷脂載體的磷脂組合物的程度而結(jié)合于此。再一方面，組合物還可以包含粘度調(diào)節(jié)化合物，其設(shè)計(jì)用于潤(rùn)滑、濕潤(rùn)、接近內(nèi)源性淚液的稠度、幫助天然淚液生成、或在施用到眼睛時(shí)另外提供暫時(shí)地緩解干眼癥狀和病癥。所述化合物可以提高所述組合物的粘度，包括但不限于單體多元醇，例如甘油、丙二醇、乙二醇；多聚多元醇，例如聚乙二醇；纖維素家族的各種聚合物，例如羥丙基甲基纖維素("HPMC")、羧甲基纖維素("CMC")鈉、羥丙纖維素("HPC");多糖，例如透明質(zhì)酸及其鹽、硫酸軟骨素及其鹽，葡聚糖，例如右旋糖酐70;水溶性蛋白質(zhì)，例如明膠；乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮、聚維酮；卡波姆，例如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940或卡波姆974P;以及丙烯酸聚合物。一般而言，期望的粘度可以是約1-約400厘泊("cps")、約1-約200厘泊或約1-約100厘泊。在一個(gè)實(shí)施方案中，粘度調(diào)節(jié)化合物是水溶性的。再一方面，用于制備本發(fā)明組合物的方法包括將至少一種使所述組合物在眼睛環(huán)境(例如在眼睛表面)中保留延長(zhǎng)的時(shí)間段的材料與藥學(xué)上可接受的載體混合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述載體可以是無(wú)菌鹽水溶液或生理學(xué)上可接受的緩沖劑。生理學(xué)上可接受的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽緩沖劑或Tris-HCI緩沖劑(包含三(羥甲基)氨基甲垸和HC1)。例如，具有7.4pH值的Tris-HCl緩沖劑包含3g/l的三(羥甲基)氨基甲烷和0.76g/l的HCl。再一方面，所述緩沖劑是10X磷酸鹽緩沖液("PBS")或5XPBS溶液。在某些情況下，其他緩沖劑也可能是適合或期望的，例如基于HEPES(N-(2-羥基乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸p的、在25。C具有7.5的pKa以及約6.8-8.2的pH值的緩沖劑；基于BES(N，N-二(2-羥基乙基〉2-氨基乙磺酸)的、在25'C具有7.1的pKa以及約6.4-7.8的pH值的緩沖齊lj;基于MOPS(3-(N-嗎啉代〉丙磺酸)的、在25T具有7.2的pKa以及約6.5-7.9的pH值的緩沖劑；基于TES(N-三(羥甲基)-甲基-2-氨基乙磺酸)的、在25。C具有7.4的p&以及約6.8-8.2的pH值的緩沖劑；基于MOBS(4-{N-嗎啉代}丁磺酸)的、在25。C具有7.6的pJQ以及約6.9-8.3的pH值的緩沖劑；基于DIPSO(3-(N,N-二(2-羥基乙基〉氨基)-2-羥基丙烷))的、在25"C具有7.52的pKa以及約7-8.2的pH值的緩沖劑；基于TAPSO(2-羥基-3{三(羥甲基)甲氨基}-1-丙磺酸))的、在25。C具有7.61的pKa以及約7-8.2的pH值的緩沖劑；基于TAPS({(2-羥基-1,1-二(羥甲基)乙基)氨基卜l-丙磺酸))的、在25。C具有8.4的pKa以及約7.7-9.1的pH值的緩沖劑；基于TABS(N-三(羥甲基)甲基-4-氨基丁磺酸)的、在25。C具有8.9的pKa以及約8.2-9.6的pH值的緩沖劑；基于AMPSO(N陽(yáng)(1,1-二甲基-2-羥基乙基)-3-氨基-2-羥基丙磺酸))的、在25"C具有9.0的pKa以及約8.3-9.7的pH值的緩沖劑；基于CHES(2-環(huán)己基氨基)乙磺酸)的、在25°C具有9.5的pKa以及約8.6-10.0的pH值的緩沖劑；基于CAPSO(3-(環(huán)己基氨基)-2-羥基-l-丙磺酸)的、在25'C具有9.6的pKa以及約8.9-10.3的pH值的緩沖劑；或基于CAPS((3-(環(huán)己基氨基)-1-丙磺酸)的、在25*€具有10.4的pKa以及約9.7-11.1的pH值的緩沖劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物在具有輕度酸性pH值(例如約6-約6.S)的緩沖劑中配制。在這些實(shí)施方案中，所述組合物的緩沖容量期望地使所述組合物在向患者給藥之后快速達(dá)到生理學(xué)pH值?？蛇x擇地，本發(fā)明組合物具有約6.5-約7.5的pH值。再一方面，提供用于緩解眼睛不適的方法，其包括(a)提供包含使組合物在眼睛環(huán)境中(例如在眼睛表面上)保留延長(zhǎng)的時(shí)間段的材料的組合物；和(b)以足以緩解所述眼睛的不適的量和頻率向所述眼睛施用所述組合物。另一方面，本發(fā)明組合物局部施用在個(gè)體的眼瞼下或其眼睛表面。再一方面，本發(fā)明組合物注射入所述個(gè)體的結(jié)膜組織。再一方面，根據(jù)緩解所述眼睛的不適的需要，本發(fā)明組合物每曰一次、每日多次、隔日一次、或每周一次局部施用。另一方面，本發(fā)明組合物可以包含選自抗過(guò)敏劑、抗炎劑、抗感染劑的活性成分。這些活性成分可以約0.001%-約2%(按重量)(或約0.001%-約1%、或約0.01%-約0.5%、或約0.01%-約0.2%、或約0.01%-約0.1%(按重量))的量存在?？惯^(guò)敏劑的非限制性例子包括抗組胺劑、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑和它們的組合?？垢腥緞┑姆窍拗菩岳影辜?xì)菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗原蟲(chóng)劑和它們的組合?？寡讋┑姆窍拗菩岳影ǚ晴摅w抗炎藥("NSAID")、糖皮質(zhì)激素、促炎細(xì)胞因子拮抗劑或抑制劑和它們的組合。這些活性成分的例子可以在"Goodman&Gilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,"L丄.Brunton等(編著)，第11版，McGraw-HillPubl.，NewYork,NewYork(2006)中找到。17雖然前面已描述了本發(fā)明特定實(shí)施方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，可以再不脫離在附加的權(quán)利要求中所定義的本發(fā)明的精神和范圍的情況下對(duì)其做出很多等同、修改、替換和改變。權(quán)利要求1、組合物，其包含能使所述組合物在所述組合物被施用到眼睛環(huán)境后在所述眼睛環(huán)境中保留延長(zhǎng)的時(shí)間段的材料，其中所述組合物具有約200-260mOsm/kg的重量克分子滲透濃度和約6.5-7.5的pH值。2、權(quán)利要求1的組合物，其中所述材料包括含羧基的聚合物。3、權(quán)利要求2的組合物，其中所述含羧基的聚合物按重量計(jì)構(gòu)成所述組合物的約0.01%-約5%。4、權(quán)利要求3的組合物，其中所述聚合物包括聚丙烯酸。5、權(quán)利要求4的組合物，其中所述組合物不含引起所述眼睛的其他不適的防腐劑。6、權(quán)利要求l的組合物，其還包含粘度調(diào)節(jié)化合物。7、權(quán)利要求6的組合物，其中所述粘度調(diào)節(jié)化合物選自甘油、纖維素衍生物和它們的組合。8、權(quán)利要求7的組合物，其中所述組合物不含引起所述眼睛的其他不適的防腐劑。9、權(quán)利要求2的組合物，其還包含粘度調(diào)節(jié)化合物。10、權(quán)利要求2的組合物，其還包含選自抗過(guò)敏劑、抗炎劑、抗感染劑和它們的組合的活性成分。11、權(quán)利要求6的組合物，其還包含選自抗過(guò)敏劑、抗炎劑、抗感染劑和它們的組合的活性成分。12、用于緩解眼睛不適的方法，所述方法包括以足以提供所述緩解的量和頻率向患眼的環(huán)境施用組合物，所述組合物包含能使所述組合物在所述組合物被施用到眼睛環(huán)境后在所述眼睛環(huán)境中保留延長(zhǎng)的時(shí)間段的材料，其中所述組合物具有約200-260mOsm/kg的重量克分子滲透濃度和約6.5-7.5的pH值。13、權(quán)利要求12的方法，其中所述含羧基的聚合物按重量計(jì)構(gòu)成所述組合物的約0.01%-約5%。14、權(quán)利要求13的方法，其中所述聚合物包括聚丙烯酸。15、權(quán)利要求12的方法，其還包含粘度調(diào)節(jié)化合物。16、權(quán)利要求15的方法，其中所述粘度調(diào)節(jié)化合物選自甘油、纖維素衍生物和它們的組合。17、用于制備能夠緩解眼睛不適的組合物的方法，所述方法包括將藥學(xué)上可接受載體與能使所述組合物在所述組合物被施用到眼睛環(huán)境后在所述眼睛環(huán)境中保留延長(zhǎng)的時(shí)間段的材料混合來(lái)制備所述組合物，其中所述組合物具有約200-260mOsm/kg的重量克分子滲透濃度和約6.5-7.5的pH值。18、權(quán)利要求17的方法，其中所述含羧基的聚合物按重量計(jì)構(gòu)成所述組合物的約0.01%-約5%。19、權(quán)利要求18的方法，其中所述聚合物包括聚丙烯酸。20、權(quán)利要求17的方法，其還包括在所述組合物中包含粘度調(diào)節(jié)化合物。21、權(quán)利要求20的方法，其中所述粘度調(diào)節(jié)化合物選自甘油、纖維素衍生物和它們的組合。全文摘要用于緩解眼睛不適的組合物包含藥學(xué)上可接受載體和使所述組合物在眼睛環(huán)境中保留延長(zhǎng)的時(shí)間段的材料，所述材料優(yōu)選選自含羧基的聚合物。所述組合物還可以包含選自抗過(guò)敏劑、抗炎劑、抗感染劑和它們的組合的活性成分。文檔編號(hào)A61K9/00GK101636146SQ200780031963公開(kāi)日2010年1月27日申請(qǐng)日期2007年8月24日優(yōu)先權(quán)日2006年8月30日發(fā)明者夏爾寧申請(qǐng)人:博士倫公司