專利名稱：用于眼科用途的表面藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文公開的實施方案涉及表面(topical)藥物遞送系統(tǒng)(更具體地涉及皮質(zhì)類固醇的混合納米膠束制劑)和治療影響眼后段的疾病的方法。
背景技術(shù)：
眼科病癥包括眼前部的病癥，比如青光眼，其中可以使用滴眼劑及其它常規(guī)眼科制劑遞送藥物；以及影響玻璃體或眼后部的視網(wǎng)膜疾病，比如年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD) 和糖尿病性黃斑水腫(DME)，其是在西方國家中導(dǎo)致視力喪失的主要原因。在美國，眼前表面的疾病和損傷是到醫(yī)師處就診尋求眼醫(yī)學(xué)護理的主要原因。這些疾病和損傷位列最痛苦的眼部病癥，并且可導(dǎo)致殘疾和失明。眼表的主要臨床問題包括眼部表面干燥、淚液膜異常和相關(guān)并發(fā)癥；導(dǎo)致病變和瘢痕形成的眼部表面創(chuàng)傷；角膜功能障礙性萎縮(cornealdysfunction dystrophy)和遺傳性疾?。谎仔约膊?；和外部眼感染 (external ocular infections)。眼部疾病和損傷可具有發(fā)癢、流淚(runnyeyes)至視力受損等癥狀。因此，立即解決眼問題很重要，因為某些疾病可逐漸惡化乃至引發(fā)其它嚴(yán)重的問題。眼部疾病的大多數(shù)藥理學(xué)控制包括向眼表表面施用溶液如滴劑。盡管最終到達前段眼部組織的表面施用藥物劑量的比例相對小，但是表面制劑仍然有效，很大程度上是因為所施用藥物的濃度非常高。在工業(yè)化社會中，眼后段組織(包括視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜)的疾病和損傷涉及許多最常見的失明疾病。單是年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)就影響超過1千萬美國人。由AMD和影響所述后段的其它疾病(包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼和視網(wǎng)膜色素變性)所引起的嚴(yán)重視力喪失是全世界大多數(shù)不可逆失明病例的原因。目前，由于遞送有效劑量的藥物至眼后部的靶組織存在困難，對后段疾病的治療受到顯著限制。雖然出現(xiàn)了治療這些疾病的新藥，但是現(xiàn)行護理標(biāo)準(zhǔn)是通過直接注射進玻璃體給藥的。這種方案不僅使患者很難忍受，而且還具有增加組織損傷和感染的風(fēng)險。表面滴劑很少到達眼后部，血液-眼屏障防止了全身性施用藥物透過眼部組織。發(fā)明簡述本文公開的實施方案涉及用于眼科用途的包含皮質(zhì)類固醇的混合納米膠束制劑的表面藥物遞送系統(tǒng)，以及治療影響眼后段的疾病的方法。根據(jù)本文舉例說明的一些方面，公開了一種含水眼用溶液，其包含在PH為5. 0至 8. 0的生理可接受緩沖液中的納米膠束，其中濃度為約0. 01% w/v至約1. 00% w/v的皮質(zhì)類固醇通過包埋在混合膠束疏水性核芯中而增溶，該混合膠束疏水性核芯具有由從所述疏水性核芯中伸出的親水性鏈構(gòu)成的冠狀物，其中所述納米膠束包含用濃度約1. 0% w/v至約3. 0% w/v的辛苯聚醇-40 (octoxynol-40)進行穩(wěn)定化的濃度約3.0% w/v至約5.0% w/v的維生素E TPGS0在一個實施方案中，所述含水眼用溶液的PH為6. 6至7. 0。根據(jù)本文舉例說明的一些方面，公開了一種滴眼制劑，其包含濃度約0.01% w/v 至約1. 00% w/v的皮質(zhì)類固醇；濃度約3. 0% w/v至約5. 0% w/v的維生素E TPGS ；和濃度約1. 0% w/v至約3. 0% w/v的辛苯聚醇-40，其中所述皮質(zhì)類固醇通過包埋在維生素E TPGS和辛苯聚醇-40的混合膠束疏水性核芯內(nèi)而增溶。在一個實施方案中，在將單劑量的所述滴眼制劑施用給兔后，視網(wǎng)膜后-脈絡(luò)膜后段中的地塞米松組織水平相當(dāng)于濃度至少 30ng/go根據(jù)本文舉例說明的一些方面，公開了一種試劑盒，其包括單位劑量的含水眼用溶液，其包含在pH為5. 0至8. 0的生理可接受緩沖液中的納米膠束，其中濃度為約0. 01% w/v至約1. 00% w/v的皮質(zhì)類固醇通過包埋在混合膠束疏水性核芯中而增溶，該混合膠束疏水性核芯具有由從所述疏水性核芯中伸出的親水性鏈構(gòu)成的冠狀物，其中所述納米膠束包含用濃度約1. 0% w/v至約3. 0% w/v的辛苯聚醇-40進行穩(wěn)定化的濃度約3. 0% w/v至約5. 0% w/v的維生素E TPGS，其中所述單位劑量包含在用可藥用包裝材料制備的瓶中。在一個實施方案中，所述單位劑量為約50 μ L。根據(jù)本文舉例說明的一些方面，公開了一種治療眼后部的眼部病癥的方法，其包括向患者眼部施用有效量的含水眼用溶液，該含水眼用溶液包含在pH為5. 0至8. 0的生理可接受緩沖液中的納米膠束，其中濃度為約0. 01% w/v至約1. 00% w/v的皮質(zhì)類固醇通過包埋在混合膠束疏水性核芯中而增溶，該混合膠束疏水性核芯具有由從所述疏水性核芯中伸出的親水性鏈構(gòu)成的冠狀物，其中所述納米膠束包含用濃度約1. 0% w/v至約3. 0% w/v 的辛苯聚醇-40進行穩(wěn)定化的濃度約2. 0% w/v至約5. 0% w/v的維生素E TPGS0根據(jù)本文舉例說明的一些方面，公開了一種治療眼后部疾病的方法，其包括向眼表面施用本發(fā)明的制劑，所述制劑包含載有皮質(zhì)類固醇的納米膠束的水溶液；將所述載有皮質(zhì)類固醇的納米膠束通過被動擴散轉(zhuǎn)運通過鞏膜的水性通道/孔；將所述載有皮質(zhì)類固醇的納米膠束通過內(nèi)吞作用從脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)運至視網(wǎng)膜色素上皮的基底外側(cè)；將所述皮質(zhì)類固醇從所述納米膠束釋放進入視網(wǎng)膜色素上皮；以及治療眼后部疾病。


將進一步參照附圖來舉例說明本文中公開的一些實施方案，其中在全部附圖中， 相同的數(shù)字表示相同的結(jié)構(gòu)。所示附圖不一定按比例顯示，而是將重點通常放在闡述本文所公開的一些實施方案的原理上。圖1為使用本發(fā)明的制劑使表面施用的疏水性藥物滲透通過眼鞏膜的水通道/孔和避開結(jié)膜/脈絡(luò)膜血管和淋巴的實施方案的圖示。雖然上述附圖闡明了本文中所公開的一些實施方案，但是本發(fā)明還包括其它實施方案，如在討論中所提及的。本文公開內(nèi)容通過代表性而非限定性的方式描述了示例性的實施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計出多種其它的改良和實施方案，其均落入本發(fā)明所公開實施方案之原理的范圍和精神內(nèi)。詳細說明本發(fā)明公開的實施方案涉及包含水不溶性(疏水性)藥物的無刺激性混合納米膠束。疏水性藥物的溶解是通過包埋在混合膠束疏水性核芯中而實現(xiàn)的，所述混合膠束疏水性核芯具有由從所述疏水性核芯中伸出的親水性鏈構(gòu)成的冠狀物。在一個實施方案中，所述納米膠束由規(guī)定比例的兩種非離子表面活性劑構(gòu)成HLB指數(shù)大于約10的的第一非離子表面活性劑，和HLB指數(shù)大于約13的第二非離子表面活性劑。在一個實施方案中，所述第一非離子表面活性劑的HLB指數(shù)與所述第二非離子表面活性劑的HLB指數(shù)之間的絕對差大于約3。在一個實施方案中，所述第一非離子表面活性劑充當(dāng)主要球形結(jié)構(gòu)，所述第二非離子表面活性劑通過將其本身插入到所述第一非離子表面活性劑的兩個聚合鏈之間而增強納米膠束結(jié)構(gòu)的強度。在一個實施方案中，所述納米膠束的合適載體為水溶液。認(rèn)為這樣的穩(wěn)定化作用可導(dǎo)致形成具有光學(xué)透明性的極度疏水性藥物的水溶液。本發(fā)明納米膠束的水溶液可包含其它組分，其包括但不限于緩沖劑、等滲劑、表面活性劑、螯合劑、抗菌劑、抗感染劑、診斷劑和防腐劑?？偟膩碚f，任選地包含其它組分(如上所述)的本發(fā)明混合納米膠束的水溶液被認(rèn)為是本發(fā)明的“制劑”。在一個實施方案中，本發(fā)明的混合納米膠束載有至少一種皮質(zhì)類固醇。在一個實施方案中，所述至少一種皮質(zhì)類固醇選自潑尼松龍、甲潑尼龍、潑尼松、曲安西龍、倍他米松、布地奈德和地塞米松。在一個實施方案中，本發(fā)明的混合納米膠束載有皮質(zhì)類固醇地塞米松。在一個實施方案中，本發(fā)明的混合納米膠束可以實質(zhì)上提高皮質(zhì)類固醇的溶解度和生物利用度。在一個實施方案中，包含地塞米松的本發(fā)明的混合納米膠束可以將地塞米松的溶解度提高多達約10倍。在一個實施方案中，本發(fā)明的混合納米膠束的大小范圍為約IOnm至約20nm，使得皮質(zhì)類固醇能夠有效地積聚到疾病靶組織中。在一個實施方案中，本發(fā)明的混合納米膠束的水溶液可以用作表面施用藥物的遞送平臺，用于將皮質(zhì)類固醇遞送到眼后部。溶液可以以合適的劑型(例如滴眼劑)人工遞送到眼，或者通過通常提供計量劑量之藥物的合適的微滴劑(microdrop)或噴霧裝置來遞送。已發(fā)現(xiàn)，在表面施用本發(fā)明實施方案的制劑之后， 皮質(zhì)類固醇能夠到達眼后部。如以下實施例所示，在眼后部發(fā)現(xiàn)顯著高水平的地塞米松，而在晶狀體和玻璃體液中沒有發(fā)現(xiàn)顯著水平的地塞米松，這表明皮質(zhì)類固醇不是通過穿過眼的常規(guī)途徑到達眼后部的。相反，認(rèn)為藥物是通過繞過眼的非常規(guī)途徑而轉(zhuǎn)運到眼后部的。 因此，本發(fā)明實施方案的制劑特別可用于表面施用至患者眼部以治療眼后部的眼部病癥。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑表面施用至眼。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑用于治療、減輕、預(yù)防、改善和緩解患者或?qū)ο蟮难鄄坎“Y。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑用于治療后段病癥和疾病。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑用于治療眼后部(后段) 的眼部病癥，包括但不限于特發(fā)性葡萄膜炎、眼表面炎癥、年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD，濕型或干型)、糖尿病性眼部病癥包括糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病性黃斑病、黃斑水腫、青光眼、 視神經(jīng)炎、眼壓過高、術(shù)后眼痛和炎癥、后段新生血管形成(PSNV)、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、高血壓性視網(wǎng)膜病、巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎(CMV)、脈絡(luò)膜新血管膜(CNVM)、血管閉塞性疾病、視網(wǎng)膜色素變性、神經(jīng)痛、衰老(例如肌肉松弛藥及其它美容產(chǎn)品)、結(jié)疤性眼表疾病、眼部感染、炎性眼部疾病、眼表疾病、角膜疾病、視網(wǎng)膜疾病、全身性疾病的眼部表現(xiàn)、 遺傳性眼部病癥和眼部腫瘤。已發(fā)現(xiàn)，在表面施用本發(fā)明的制劑之后，藥物能夠到到眼后段。在表面施用之后， 分子到達眼后段組織存在兩種可能的途徑(1)穿過角膜、房水、晶狀體、玻璃體液和最后穿過視網(wǎng)膜的眼內(nèi)途徑；和(2)繞過結(jié)膜并穿過鞏膜、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的跨鞏膜途徑。對于疏水性藥物而言，所述眼內(nèi)途徑通常不成功，因為親水性基質(zhì)成為了跨角膜吸收的速率限定屏障。而且，前段和后段的房水以相反方向流動，妨礙分子由房水進入晶狀體并隨后經(jīng)由晶狀體小帶間隙到達玻璃體液，從而使其成為不利的途徑?？珈柲ね緩教峁┝艘环N通過被動擴散穿過鞏膜水通道/孔而向眼后部遞送疏水性分子的更可行途徑。包囊在混合納米膠束中的水不溶性藥物(如地塞米松)形成兩親性分子在水中的球形結(jié)構(gòu)。圖1為使用本發(fā)明的混合納米膠束水溶液，表面施用的水不溶性藥物滲透穿過眼鞏膜的水通道/孔而避開結(jié)膜/脈絡(luò)膜血管和淋巴的一個實施方案的圖示。在一個實施方案中，治療眼后部的眼部病癥的方法包括向眼施用(例如，表面施用)本發(fā)明的制劑，所述制劑包含載有水不溶性藥物納米膠束的水溶液；通過被動擴散轉(zhuǎn)運載有水不溶性藥物的納米膠束穿過鞏膜的水性通道/孔；通過胞吞作用轉(zhuǎn)運載有水不溶性藥物的納米膠束穿過脈絡(luò)膜至視網(wǎng)膜色素上皮的基底外側(cè)；從納米膠束釋放出水不溶性藥物進入視網(wǎng)膜色素上皮中；以及治療眼后部的疾病。在一個實施方案中，納米膠束冠狀物中的親水鏈部分地避開了結(jié)膜/脈絡(luò)膜血管和淋巴系統(tǒng)的清除。在一個實施方案中，由于表面施用本發(fā)明制劑而實現(xiàn)了有限的眼內(nèi)藥物滲透。在一個實施方案中，所述有限的眼內(nèi)藥物滲透所導(dǎo)致的眼晶狀體和玻璃體液中水不溶性藥物的濃度可忽略。在一個實施方案中，所述有限的眼內(nèi)藥物滲透引起眼內(nèi)壓(intraocular pressure, I OP)基本上保持不變，即，沒有因表面施用所述制劑而導(dǎo)致IOP升高。在一個實施方案中，所述有限的眼內(nèi)藥物滲透未導(dǎo)致白內(nèi)障的發(fā)生。所述混合納米膠束結(jié)構(gòu)的外表面產(chǎn)生親水性O(shè)H基團延伸到外部環(huán)境。據(jù)信由于其親水性冠狀物，這些膠束的納米載體可以穿過大小約30nm至約300nm的鞏膜的水性通道/孔。然后，納米膠束可通過胞吞作用吸附到視網(wǎng)膜色素上皮(Retinal Pigment Epithelium, RPE)的基底外側(cè)。在與細胞膜融合之后，膠束納米載體的內(nèi)含物釋放到細胞內(nèi)。還相信，在轉(zhuǎn)運期間，親水性納米膠束冠狀物有助于避開結(jié)膜/脈絡(luò)膜血管和淋巴系統(tǒng)將藥物清除進入全身循環(huán)中。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑能夠?qū)⒅委熈康氖杷运幬锓肿舆\載至視網(wǎng)膜、布魯赫膜(Bruch’ smembrane)和RPE。由于混合納米膠束可以載有優(yōu)先穿過結(jié)膜和鞏膜而不是角膜、晶狀體和玻璃體的疏水性藥物，因此在晶狀體和玻璃體中觀察到可忽略的水平或沒有可檢測的水平。因此，本發(fā)明實施方案的制劑特別可用于表面施用于患者眼部以治療眼后部(后段)的眼部病癥。通過本發(fā)明制劑治療的患者或?qū)ο罂梢灾溉嘶蚍侨藙游?。在一個實施方案中， 本發(fā)明提供了用于治療有此需要的人患者中的眼后部的眼部病癥的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療有此需要的動物患者的眼后部的眼部病癥的方法，所述動物患者包括但不限于狗、馬、貓、兔、沙鼠、倉鼠、嚙齒類、鳥類、水生哺乳動物、牛、豬、羊駝 (camelids)及其它動物。本文中使用的術(shù)語“膠束”和“納米膠束”指表面活性劑分子的聚集體(或簇)。僅當(dāng)表面活性劑的濃度大于臨界膠束濃度(CMC)時，才形成膠束。表面活性劑是兩親性的化學(xué)物質(zhì)，這意味著它們同時包含疏水性基團和親水性基團。膠束可以以不同的形狀存在，包括球形、圓柱形和盤形。包含至少兩種不同分子種類的膠束是“混合膠束”。納米膠束為具有納米尺寸范圍的膠體顆粒，形成兩親性分子在水中的球形結(jié)構(gòu)。聚合物膠束被研究作為用于遞送水溶性差的藥物的藥物納米載體，所述藥物可以溶解在膠束的疏水性內(nèi)核中。因此，膠束可以起到改善各種疏水性(水不溶性)藥物的溶角軍度禾口生物利用度的作用。(Lukynov^Polyethylene glycol-diacyllipid micelles demonstrate increasedaccumulation in subcutaneous tumors in mice. Pharm. Res. 2002,19 :1424-1429.)。小尺寸的膠束(通常約為10至IOOnm)使得具有通過0. 22 μ m截留尺寸的膜過濾來對膠束滅菌的優(yōu)點?；旌夏z束制劑的另一個實例為由例如Mu等，2005 所描述的，其包含在水溶性差抗癌藥物喜樹堿的混合膠束制劑中的聚乙二醇磷脂酰乙醇胺綴合物和維生素 E TPGS (Mu 等，Int. J. Pharmaceutics 2005,306 :142-149)。膠束可以由一種或多種聚合非離子表面活性劑形成。由于膠束的大小小于光波長，因此相信光不被小膠束散射，導(dǎo)致光學(xué)透明的澄清溶液。本文使用的術(shù)語“LX214”指強效鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑沃羅孢素(voclosporin) 的0.2%表面制劑。該表面制劑為混合納米膠束的無刺激性水溶液，所述納米膠束包含規(guī)定量的辛苯聚醇-40與維生素E TPGS的混合物。在一個實施方案中，所述表面制劑具有光學(xué)透明性。在一個實施方案中，納米膠束的平均尺寸范圍為約IOnm至約30nm，約12nm至約 28nm,約 Hnm 至約 26nm，約 16nm 至約 2^m，約 18nm 至約 22nm。本文使用的術(shù)語“光學(xué)透明性”定義為在1.0厘米的路徑上透過90%或更多的 400nm波長的光。本發(fā)明的含水眼科溶液具有高度的光學(xué)透明性。溶液的透明性由納米膠束的尺寸引起，所述膠束的尺寸通常小于可見光輻射的最小波長(約350nm)。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑是基本上澄清的，每微米路徑長度的吸光度損失少于約0. 1%。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑是基本上澄清的，在400nm測量時，每微米路徑長度的吸光度損失小于約0. 05%。HLB(親水/親油平衡)指數(shù)值是1950年由Griffin引入的作為衡量非離子表面活性劑的親水性或親油性的概念。HLB指數(shù)值可以通過Marszal 1的苯酚滴定法來進行實驗測定；參見〃 Parfumerie, Kosmetik"，第60卷，1979年，第444-448頁；進一步的參考文獻可見于Rompp,Chemistry Lexicon，第8版，1983年，第1750頁。還可參見例如美國專利 No. 4，795，643(Seth)?！爸委煛敝笇ο?例如患者)進行醫(yī)學(xué)的處理，旨在預(yù)防、治愈、穩(wěn)定或改善癥狀。 治療包括積極治療，即，特別地針對改善疾病的治療；姑息治療，即，設(shè)計用于緩解癥狀而不是治愈疾病的治療；預(yù)防性治療，即，涉及預(yù)防疾病的治療；和支持性療法，即，對另一種針對改善疾病的具體療法進行補充而施用的治療。因而，“治療”也指延遲疾病或病癥的發(fā)病， 或者抑制疾病或病癥，從而提供預(yù)防性益處。在本文公開的實施方案中，將治療有效量表面施用到需要治療的對象的眼部。“治療有效量”指作為獨立化合物或與其它化合物聯(lián)合的治療劑的量，其足以引起對所治療的疾病或病癥的治療效果或預(yù)防益處。該術(shù)語不應(yīng)當(dāng)理解為意指必須完全地根除疾病的劑量。治療有效量是可變的，其取決于方法中使用的化合物的藥理學(xué)性質(zhì)、所治療的病癥、施用頻率、遞送方式、待治療個體的特征、疾病的嚴(yán)重性和患者的反應(yīng)等。 為了治療眼部疾病，可將本發(fā)明的制劑表面施用于受影響的眼。在某些實施方案中，所述眼部制劑可以以規(guī)定的體積施用，例如約10、20、35、50、75、100、150或200yL或更多。施用頻率取決于所治療眼部疾病的類型、病癥的嚴(yán)重性、患者的年齡和性別、制劑中水不溶性藥物的量、以及待治療眼部組織的藥代動力學(xué)特性等。在某些實施方案中，可以每天多于一次施用所述制劑。當(dāng)所述制劑每天多于一次施用時，施用頻率可以為每天兩次、三次、四次、多達八次。在某些實施方案中，可以每天一至四次施用所述制劑。在某些實施方案中，可以每兩天一次施用所述制劑。在某些實施方案中，可以每四天一次施用所述制劑。 在某些實施方案中，可以每周一次施用所述制劑。對于特定眼部病癥的施用頻率和施用量的確定在主治醫(yī)師的技術(shù)和判斷范圍內(nèi)。在某些實施方案中，本發(fā)明的眼部制劑可以以試劑盒的形式提供。因而，所述試劑盒可以包含在容器、瓶中的作為單劑量單位或單個溶液貯庫的眼部制劑。試劑盒還可以包含用于分配經(jīng)測量劑量的分配器以及用于給藥和使用制劑的說明書。在一個實施方案中， 試劑盒組件還提供包含多個試劑盒亞組件組成部分的每日套裝(sets)的依次分配器裝置，比如包含制劑供應(yīng)量(單位劑量)的系列罐、瓶、容器或安瓿。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑包含約0. 01% w/v至約80% w/v、約0. 05% w/ ν 至約 16% w/v、約 0. 10% w/v 至約 3. 2% w/v、約 0. 15% w/v 至約 0. 60% w/v 的水不溶性藥物。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑包含約0.20% w/v的水不溶性藥物。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑包含約0. 10% w/v的水不溶性藥物。合適類別的水不溶性藥物包括但不限于肽、環(huán)肽(例如某些鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑)、類花生酸類(例如前列環(huán)素和前列腺素)、抗炎藥物、免疫抑制藥物(例如某些mTOR抑制劑)、植物性神經(jīng)藥物(例如β -阻斷劑、α -阻斷劑、β -激動劑和α -激動劑)、抗血管生成藥物、生物制品、基因治療劑(例如病毒載體)、抗感染劑(例如抗真菌藥、抗生素和抗病毒劑)、單克隆抗體及其片段、維甲酸類、RNAi、光敏劑、類固醇(例如皮質(zhì)類固醇)、混合物藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、化療劑、G蛋白偶聯(lián)受體拮抗劑、受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑、生長激素抑制劑、整聯(lián)蛋白抑制劑、Sdfl/ CXCR4通路抑制劑、nACh受體拮抗劑、其類似物或可藥用鹽、酯或前藥。在一個實施方案中， 所述水不溶性藥物選自環(huán)孢素A、沃羅孢素、子囊霉素、他克莫司(Π(506)、西羅莫司(雷帕霉素)、吡美莫司、地塞米松、其類似物或可藥用鹽、酯或前藥。在一個實施方案中，所述水不溶性藥物為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。在一個實施方案中，所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑為沃羅孢素。在一個實施方案中，所述水不溶性藥物為mTOR抑制劑。在一個實施方案中，所述 mTOR抑制劑為雷帕霉素。在一個實施方案中，所述水不溶性藥物為皮質(zhì)類固醇。在一個實施方案中，所述皮質(zhì)類固醇為地塞米松。所述制劑可以進一步包括藥用賦形劑，包括但不限于抗菌劑、抗感染劑、診斷劑和防腐劑。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶是一種參與細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的鈣/鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)的蛋白磷酸酶。關(guān)于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的綜述，參見例如Rusnak和Mertz，Physiol. Rev. 80, 1483-1521(2000)和 Feske 等，Biochem. Biophys. Commun. 311，1117-1132 (2003)。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑是通過靶向鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(PP2B，PP;3)(—種參與基因調(diào)節(jié)的細胞酶)來阻斷合適底物的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶脫磷酸的物質(zhì)。已發(fā)現(xiàn)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑可有效抑制 T-細胞增殖等，這一作用方式有助于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療慢性炎癥和充當(dāng)免疫抑制劑的臨床作用。本發(fā)明的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑優(yōu)選地為具有鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制活性的結(jié)合免疫親和蛋白的化合物。結(jié)合免疫親和蛋白的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑是與免疫親和蛋白 (例如親環(huán)蛋白和巨菲蛋白(macrophilin))形成鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制復(fù)合物的化合物。結(jié)合親環(huán)蛋白的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的實例為環(huán)孢素或環(huán)孢素衍生物(下文稱為環(huán)孢素類)，結(jié)合巨菲蛋白的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的實例為子囊霉素和子囊霉素衍生物(下文稱為子囊霉素類)，參見例如 Liu 等，Cell 66,807-815(1991)和 Dumont 等，J. Exp. Med.， 176,751-780(1992)。子囊霉素及其制備方法是已知的。子囊霉素(FR 520)是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素，其公開在例如美國專利No. 3，244，592和EP 349061中。多種子囊霉素衍生物是已知的，其天然存在于真菌種類中，或者可通過發(fā)酵方法處理或化學(xué)衍生化而獲得。子囊霉素型大環(huán)內(nèi)酯類包括子囊霉素、他克莫司(Π(506)和吡美莫司。環(huán)孢素是一種由11個氨基酸組成的真菌肽。自從1983年起，其就已用作免疫抑制藥物。環(huán)孢素抑制IL-2的生成。環(huán)孢素結(jié)合免疫活性淋巴細胞(特別是T淋巴細胞) 的細胞溶質(zhì)蛋白親環(huán)蛋白(一種免疫親和蛋白)。環(huán)孢素與親環(huán)蛋白的復(fù)合物抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，其在正常情況下誘導(dǎo)白細胞介素-2的轉(zhuǎn)錄。環(huán)孢素還抑制淋巴因子生成和白細胞介素釋放，導(dǎo)致效應(yīng)T細胞的功能降低。環(huán)孢素用于治療急性排斥反應(yīng)，但是由于腎毒性已經(jīng)逐漸被新的免疫抑制劑所代替。環(huán)孢素及其制備方法公開在例如美國專利No. 4，117，118中。環(huán)孢素最初是從土壤真菌Potypaciadium infilatum中提取的，其具有11個氨基酸的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，包括例如環(huán)孢素A到I，比如環(huán)孢素A、B、C、D和G。環(huán)孢素A(環(huán)孢霉素A ；環(huán)(L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-纈氨酰-((3R，4R，6E) -6，7- 二脫氫-3-羥基-N，4- 二甲基-L-2-氨基辛?；?L-2-氨基丁酰基-N-甲基甘氨?；?N-甲基-L-亮氨酰-L-纈氨酰-N-甲基亮氨酰))用于市售可獲得的眼科乳劑(Ding等，美國專利 No. 5,474,979,Restasis ；)中，用于治療干眼綜合征。Domb (US 專利 No. 7, 026, 290)公開了一種用于遞送環(huán)孢素的可分散濃縮物，其包含HLB (親水/親油平衡)至少為約8的表面活性劑和具有小于約5的低HLB的表面活性劑。本發(fā)明的環(huán)孢素還包括環(huán)孢素類似物。例如，在Naicker等的美國專利 No. 6，998，385(將其通過引用并入本文)中公開的環(huán)孢素類似物是特別感興趣的。環(huán)孢素類似物的一個優(yōu)選實例是沃羅孢素(環(huán)孢素A，6-G2S，3R，4R)-3-羥基-4-甲基-2-(甲氨基)-6，8_壬二烯酸)-;特別地包括反式形式ISATJ47、反式-ISAM7 CAS RN 368455-04-3)，其描述在例如Naicker等的美國專利7，429，562中，將其通過引用并入本文。沃羅孢素的其它組合物描述在例如Naicker等的美國專利No. 7，060, 672中；將其通過引用并入本文。沃羅孢素(“VCS”)是下一代鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。與該類的其它分子一樣， VCS可逆地抑制有免疫活性的淋巴細胞(特別是T淋巴細胞)，并且還抑制淋巴因子的生成和釋放。該作用主要是通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(一種在細胞胞漿中發(fā)現(xiàn)的磷酸酶)介導(dǎo)的。VCS是一種更強效且毒性更小的環(huán)孢素A的半合成衍生物。他克莫司(Π(506)是另一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，其也是真菌產(chǎn)物，但具有大環(huán)內(nèi)酯的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。他克莫司(Prograf ,口服給藥、可注射給藥，Astellas Pharma US; 和Protopic ,表面施用，Astellas PharmaUS)用作與肝、腎、心、肺和心/肺移植有關(guān)的免疫抑制劑。他克莫司還抑制IL-2的生成。他克莫司與免疫親和蛋白(Π(結(jié)合蛋白12， FKBP12)結(jié)合，然后該復(fù)合物與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶相結(jié)合以抑制其磷酸酶活性。子囊霉素(也稱為Immunomycin，F(xiàn)R-900520，F(xiàn)K520)是一種具有強免疫抑制性質(zhì)的他克莫司(冊506)的乙基類似物。子囊霉素通過結(jié)合免疫親和蛋白(特別是巨菲蛋白-1 而起作用。子囊霉素似乎抑制Thl (干擾素-和IL-幻和Th2 (IL-4和IL-10)細胞因子的生成。另外，子囊霉素優(yōu)選地抑制肥大細胞(特應(yīng)性反應(yīng)的一種重要細胞組分)的
10活化。子囊霉素產(chǎn)生更有選擇性的免疫調(diào)節(jié)作用，因為當(dāng)全身施用時，它抑制變應(yīng)性接觸性皮炎的引發(fā)期，但不損害初次免疫應(yīng)答。吡美莫司是一種用于治療特應(yīng)性皮炎(濕疹)的免疫調(diào)節(jié)劑。其目前作為局部乳膏劑使用，曾經(jīng)由Novartis (然而，Galderma自從2007年初即在加拿大開發(fā)該分子)以商品名Elidel銷售。吡美莫司是子囊霉素的大環(huán)內(nèi)酰胺衍生物。吡美莫司類似于他克莫司， 屬于子囊霉素類的大環(huán)內(nèi)酰胺免疫抑制劑，通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶通路抑制T細胞活化和抑制大量炎癥細胞因子的釋放而起作用，從而防止免疫和炎癥信號的級聯(lián)。在一個實施方案中，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(如環(huán)孢素A、沃羅孢素、子囊霉素、他克莫司、吡美莫司、其類似物或其可藥用鹽)用于本發(fā)明的無刺激性含水混合納米膠束制劑中。在一個實施方案中，所述鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑為沃羅孢素。mTOR 抑制劑顯示出一般治療特征的另一類化合物是mTOR抑制劑。MTOR抑制劑靶向被稱為“雷帕霉素的哺乳動物靶點”(mTOR)的分子靶點。此類的一種原型化合物是西羅莫司。西羅莫司(雷帕霉素，Rapamune ,口服，WyethPharmaceuticals, Inc.)是一種從放射菌類吸水鏈霉菌(Sti^ptomyces hygroscopicus)中分離的微生物產(chǎn)物。西羅莫司最初在70年代作為抗真菌劑被發(fā)現(xiàn)，但是由于其免疫抑制作用而沒有被開發(fā)作為抗生素使用。與他克莫司的結(jié)構(gòu)相似性最終導(dǎo)致研究人員研究西羅莫司在實驗性器官移植中的免疫抑制性質(zhì)(Gummert等，1999)。西羅莫司結(jié)合免疫親和蛋白(Π(結(jié)合蛋白12，F(xiàn)KBP 12)，而該復(fù)合物通過直接結(jié)合mTOR復(fù)合物l(mTORCl)而抑制雷帕霉素(mTOR)通路的哺乳動物靶點。西羅莫司抑制白細胞介素-2 (IL-2)的反應(yīng)，從而阻斷T細胞和B細胞的活化。 相反，他克莫司和環(huán)胞素抑制IL-2的生成。在Kulkarni的美國專利No. 5，387，589中，公開了西羅莫司(雷帕霉素)用于治療眼部炎癥的方法。在Dor等的W02006/086744中公開了包含西羅莫司的眼部治療制劑。在一個實施方案中，具有免疫抑制作用的mTOR抑制劑如西羅莫司(雷帕霉素)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司、其類似物或其可藥用鹽用于本發(fā)明的無刺激性含水混合納米膠束制劑中。皮質(zhì)類固醇皮質(zhì)類固醇是包括腎上腺類固醇激素皮質(zhì)醇(氫化可的松)和相關(guān)合成藥物的化合物家族，包括但不限于潑尼松龍、甲潑尼龍、潑尼松、曲安西龍、倍他米松、布地奈德和地塞米松。腎上腺皮質(zhì)類固醇是從腎上腺皮質(zhì)提取的激素或與該激素化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性類似的合成物。皮質(zhì)類固醇具有類似的作用機制它們與和胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)結(jié)合的皮質(zhì)類固醇特異性結(jié)合。然后，這些復(fù)合物轉(zhuǎn)運到細胞核中，在那里它們與細胞DNA的離散部分 (discrete portions)結(jié)合。皮質(zhì)類固醇通?；诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)分為四類。潑尼松龍是一種以高糖皮質(zhì)激素活性為主且具有低鹽皮質(zhì)激素活性的皮質(zhì)類固醇藥物，可用于治療多種炎癥和自身免疫病癥，包括但不限于哮喘、葡萄膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病、貝爾麻痹(Bell’ s palsy)、多發(fā)性硬化癥、叢集性頭痛和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。醋酸氫化潑尼松龍眼用混懸劑是一種作為無菌眼用混懸劑而制備的腎上腺皮質(zhì)類固醇產(chǎn)品，用于緩解影響眼的腫脹、發(fā)紅、發(fā)癢和過敏性反應(yīng)。甲潑尼龍是一種合成性糖皮質(zhì)激素藥物。與大多數(shù)腎上腺皮質(zhì)類固醇類一樣，甲潑尼龍通常由于其抗炎作用而使用。開出甲潑尼龍?zhí)幏降尼t(yī)學(xué)病癥的名單相當(dāng)長，這與其它皮質(zhì)類固醇(如潑尼松龍)相似。潑尼松是一種合成皮質(zhì)類固醇藥物，其通?？诜┯?，但也可以通過肌肉內(nèi)注射遞送，并且可用于多種不同病癥。其主要具有糖皮質(zhì)激素作用。潑尼松是一種前藥，其被肝臟轉(zhuǎn)化成作為活性藥物的潑尼松龍，所述潑尼松龍也是一種類固醇。曲安西龍是一種口服、注射、吸入或作為局部軟膏劑或乳膏劑施用的合成皮質(zhì)類固醇。氫化可的松是一種由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的類固醇激素。氫化可的松通常用于眼內(nèi) (由于變態(tài)反應(yīng)、損傷或感染引起的)或耳內(nèi)(由于濕疹引起的)炎癥的短期治療。倍他米松是一種具有抗炎和免疫抑制性質(zhì)的中等效力的糖皮質(zhì)激素類固醇。倍他米松用作局部乳膏劑、軟膏劑、泡沫劑、洗劑或凝膠，以治療發(fā)癢(例如濕疹引起的)。地塞米松是一種強效的合成皮質(zhì)類固醇。已通過基于口服施用的動物和人的研究證實了其效力為潑尼松龍的約六至七倍，和可的松的至少30倍。該化合物的效力是通過將甲基和氟原子添加到潑尼松龍基團上而實現(xiàn)的。MAXIDEX o. (地塞米松眼用混懸劑)是一種作為無菌局部眼用混懸劑而制備的腎上腺皮質(zhì)類固醇。在一個實施方案中，皮質(zhì)類固醇(如潑尼松龍、甲潑尼龍、潑尼松、曲安西龍、氫化可的松、倍他米松和地塞米松)用在本發(fā)明的無刺激性含水混合納米膠束制劑中。在一個實施方案中，所述皮質(zhì)類固醇為地塞米松。在一個實施方案中，本發(fā)明的混合納米膠束制劑包含兩種非離子表面活性劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的混合納米膠束制劑包含HLB指數(shù)大于約10的第一非離子表面活性劑和HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑。在一個實施方案中，所述HLB大于約10 的第一非離子表面活性劑選自維生素E的各種化學(xué)衍生物，其將不同化學(xué)部分通過酯和醚與不同長度的聚乙二醇相連接。特別優(yōu)選的是PEG分子量為約500至6000Da之間的維生素E生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)衍生物。在一個實施方案中，所述HLB指數(shù)大于約 10的維生素E聚合物衍生物為維生素E生育酚琥珀酸聚乙二醇1000酯(維生素E TPGS, tocopherlosan) 0在一個實施方案中，維生素E TPGS有助于水不溶性藥物的溶解，并可以減少在含水條件下的眼部不適。在一個實施方案中，維生素E TPGS在所述組合物中的存在量為約0.01%W/v約20%W/v。在一個實施方案中，維生素E TPGS在所述組合物中的存在量為約0. 1% w/v到約7. 0% w/Vo應(yīng)當(dāng)理解，除非另有說明，否則在整個說明書中，術(shù)語重量％ )指每單位體積的質(zhì)量。維生素E生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS，tocopherlosan，分子量約 1，513g/mol，Eastman Chemical Co. , Kingsport, Tenn)是一種兩親性賦形劑，其為天然來源的維生素E的水溶性衍生物。維生素E TPGS (或PEG化維生素E)是一種維生素E衍生物，其中聚乙二醇亞基通過琥珀酸二酯連接到維生素E分子的環(huán)羥基上。維生素E TPGS是一種HLB指數(shù)為約13的兩親性非離子表面活性劑。維生素E TPGS的不同化學(xué)衍生物(包括不同化學(xué)部分的酯連接和連接)包括在維生素E TPGS的定義內(nèi)。除了用作水溶性維生素E來源之外，維生素E TPGS已被提議用作用于脂溶性藥物遞送制劑的乳化劑、增溶劑、吸收促進劑和載體。維生素E TPGS是FDA批準(zhǔn)的Glaxo SmithKlinePharmaceuticals的產(chǎn)
品Agenerse (安潑那韋，一種抗病毒Hiv蛋白酶抑制劑)的一種組分。
在一個實施方案中，所述HLB大于約13的第二非離子表面活性劑為兩親性聚乙二醇(PEG)-烷基醚表面活性劑或聚乙二醇(PEG)-烷基芳基醚表面活性劑。在一個方面，所述表面活性劑選自PEG 5-100辛基苯基醚，其HLB大于約13。在這方面，所述PEG辛基苯基化合物選自辛苯聚醇_9、辛苯聚醇-10、辛苯聚醇-11、辛苯聚醇-12、辛苯聚醇-13、辛苯聚醇-16、辛苯聚醇-20、辛苯聚醇-25、辛苯聚醇-30、辛苯聚醇-33、辛苯聚醇-40、辛苯聚醇-70。在一個特定的方面，所述PEG-烷基苯基醚表面活性劑為辛苯聚醇-40。在一個實施方案中，辛苯聚醇-40有助于減輕眼部不適，并形成光學(xué)透明的穩(wěn)定的混合膠束制劑。在另一個方面，所述HLB大于約10的表面活性劑選自PEG-5-100壬基苯基醚；泰洛沙泊(乙氧基化對叔辛基苯酚甲醛聚合物)，PEG-脂肪酸單酯表面活性劑、PEG-甘油脂肪酸酯和PEG-失水山梨醇脂肪酸酯。PEG-脂肪酸單酯表面活性劑包括但不限于PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-32硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、PEG-40油酸酯和PEG-40硬脂酸酯。PEG-甘油脂肪酸酯包括但不限于 PEG-15甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-30甘油基月桂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯和PEG-20甘油基硬脂酸酯。PEG-失水山梨醇脂肪酸酯包括但不限于PEG-4失水山梨醇單月桂酸酯、PEG-4失水山梨醇單硬脂酸酯、PEG-5失水山梨醇單油酸酯、PEG-20山梨醇單月桂酸酯、PEG-20失水山梨醇單棕櫚酸酯、PEG-20失水山梨醇單硬脂酸酯和PEG-20 失水山梨醇單油酸酯。在一個實施方案中，所述HLB大于約13的第二表面活性劑是辛苯聚醇-40。辛苯聚醇-40用作市售制劑(Acular LS ,以及Allergan，Inc.，CA的Acular )的表面活性劑。辛苯聚醇-40 (IGEPAL CA-897)的HLB指數(shù)為約18。在一個實施方案中， 辛苯聚醇-40在所述組合物中的存在量為約0. 001% w/v至約10% w/Vo在一個實施方案中，辛苯聚醇-40在所述組合物中的存在量為約0. 01% w/v至約5. 0% w/v。在一個實施方案中，包含水不溶性(即疏水性)藥物的本發(fā)明的制劑可以在治療眼后部的眼部病癥的方法中表面施用于眼。如后面實施例所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在表面施用本發(fā)明的制劑之后，所述水不溶性藥物能夠到達眼后部，從而提供對眼后部的眼部病癥的治療。 在一個實施方案中，所述水不溶性藥物在所述制劑中的存在濃度為約0.01% w/v至約10% w/v，優(yōu)選約0. w/v至約3.0% w/v。在一個實施方案中，所述水不溶性藥物為沃羅孢素， 沃羅孢素在所述制劑中的存在濃度為約0. 02% w/v至約0. 5%w/Vo在一個實施方案中，所述水不溶性藥物為地塞米松，地塞米松在所述制劑中的存在濃度為約0. w/v至約1.0% w/v。在一個實施方案中，維生素E TPGS在所述制劑中的存在濃度為約0.001% w/v至約 20% w/v，約0. w/v至約5% w/v。在一個實施方案中，辛苯聚醇-40或其同系物混合物在所述制劑中的存在濃度為約0. 001% w/v至約10% w/v，優(yōu)選約0. 01% w/v至約3. 0% w/v。優(yōu)選地，表面活性劑在本發(fā)明公開實施方案的制劑中的總量為所述總制劑的約30%或以下，其余主要組分為水。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑包含約0. 2% w/v的沃羅孢素、約2. 5% w/v的維生素E TPGS和約2.0% w/v的辛苯聚醇-40。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑包含約 0. 5% w/v的沃羅孢素、約3. 5% w/v的維生素E TPGS和約2. 0% w/v的辛苯聚醇-40。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑包含約0. 2% w/v的沃羅孢素。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑包含約0. 1% w/v的地塞米松、約4. 5% w/v的維生素E TPGS和約2. 0% w/v的辛苯聚醇-40。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑包含約0. 2% w/v的雷帕霉素、約4. 5% w/v的維生素E TPGS和約2. 0% w/v的辛苯聚醇-40。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的制劑還可包含其它組分，例如但不限于緩沖劑、潤滑劑、張力調(diào)節(jié)劑(tonicify agent)、抗感染劑、抗菌劑、抗氧化劑、生物粘附性聚合物、增粘劑、潤濕劑和防腐劑。在用于向眼表面施用的本發(fā)明的任一種混合物制劑中，該混合物優(yōu)選在約PH 5至約pH 8下配制。這一 pH范圍可以通過向所述混合物中加入緩沖劑而達到，如在實施例中描述的。在一個實施方案中，制劑中混合物的PH范圍為約pH 6.6至約？!1 7.0。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的制劑可以通過任一種常用緩沖劑系統(tǒng)來緩沖，所述緩沖劑系統(tǒng)例如磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽和硼酸鹽-多元醇復(fù)合物，PH和摩爾滲透壓根據(jù)眾所周知的技術(shù)調(diào)節(jié)至合適的生理值。本發(fā)明公開實施方案的制劑在緩沖水溶液中是穩(wěn)定的。艮口， 所述緩沖劑與任何其它組分之間沒有可引起所述組合物不穩(wěn)定的不利相互作用。張力調(diào)節(jié)劑包括例如甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、木糖醇和甘油。這些張力調(diào)節(jié)劑可用于調(diào)節(jié)所述組合物的摩爾滲透壓。在一個實施方案中，本發(fā)明制劑的摩爾滲透壓被調(diào)節(jié)至約75至約350m0sm/kg的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑還包含一種或多種生物粘附性聚合物。生物粘附指某些合成大分子和生物大分子以及水膠體粘附生物組織的能力。生物粘附是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，部分取決于聚合物的性質(zhì)、生物組織和周圍環(huán)境。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾種因素有助于聚合物的生物粘附能力能夠形成氫橋(-0H、C00H)的官能團的存在、陰離子電荷的存在和強度、 聚合鏈的彈性足夠插入粘膜層中和高分子量。生物粘附系統(tǒng)已經(jīng)用于牙科學(xué)、矯形外科學(xué)、 眼科學(xué)和外科應(yīng)用中。然而，最近，在其它領(lǐng)域比如基于軟組織的人工置換術(shù)和用于局部釋放生物活性劑的控釋系統(tǒng)中，對使用生物粘附材料表現(xiàn)出了顯著的興趣。這些應(yīng)用包括用于在口腔或鼻腔中釋放藥物的系統(tǒng)和用于腸或直腸給藥的系統(tǒng)。在一個實施方案中，將生物粘附性聚合物任選地加入到所述制劑中以提高粘度，從而增加在眼中的停留時間。本發(fā)明的生物粘附性聚合物包括，例如羧基聚合物如 Carbopol (卡波姆)、Nove()Il (聚卡波非)(polycarbophil)等；纖維素衍生物，包括烷基纖維素和羥烷基纖維素如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素等；樹膠如槐樹豆膠、黃原膠、瓊脂糖、卡拉膠、瓜爾膠等；以及其它聚合物，包括但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、Pluronic (泊洛沙姆)、西黃蓍膠和透明質(zhì)酸；用于提供封閉藥物 (enclosed medicaments)的緩釋和控釋遞送至眼的相轉(zhuǎn)移聚合物(例如藻酸、角叉菜膠 (例如Eucheuma)、黃原膠和豆角膠混合物、果膠、鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯、烷基羥基烷基纖維素及其衍生物、羥烷基化的聚丙烯酸及其衍生物、泊洛沙姆及其衍生物等。這些聚合物的物理性質(zhì)可根據(jù)環(huán)境因素的改變而調(diào)節(jié)，所述環(huán)境因素如單獨的離子強度、PH或溫度，或者這些因素與其它因素的組合。在一個實施方案中，所述任選的一種或多種生物粘附性聚合物在所述制劑中的存在量為約0. Olwt %至約IOwt % /體積，優(yōu)選0. 1至約5W/v% /體積。在一個實施方案中，所述混合納米膠束制劑任選地還包含親水性聚合物賦形劑，其選自例如PVP-K-30、PVP-K-90、HPMC、HEC和聚卡波非。在一個實施方案中，所述聚合物賦形劑選自PVP-K-90、PVP-K-30或HPMC。在一個實施方案中，所述聚合物賦形劑選自PVP-K-90或 PVP-K-30。在一個實施方案中，如果需要防腐劑，則可任選地使用任何眾所周知的系統(tǒng)(例如苯甲醇(含/不含edta)、苯扎氯銨、氯己定、Cosmodl CQ或Dowicil 200)來保存所述制劑。用于所述制劑的可藥用包裝材料可包括但不限于聚丙烯、聚苯乙烯、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚碳酸酯、聚氯乙烯以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它材料。在一個實施方案中，所述制劑應(yīng)用吹塑-填充-密封技術(shù)進行無菌包裝。吹塑-填充-密封(Blow-fill-seal，BFS)描述了一種無菌填充方法，其中將空容器吹塑成形，用無菌制品填充，密封，各步驟均在一個連續(xù)的機器周期中進行。該技術(shù)是常規(guī)無菌填充和加蓋操作的可替代方法，其常通過高產(chǎn)量和加工效率而節(jié)約成本。在一個實施方案中，將本發(fā)明的制劑填充到一次性(single-use)的瓶(bottle)、 包、LDPE BFS瓶、安瓿、LDPE BFS容器或HDPE BFS容器中。在一個實施方案中，可以以多個一次性包裝來提供多個劑量。在一個實施方案中， 所述制劑方便地包裝在允許計量應(yīng)用的瓶、容器或裝置中，包括配有用于眼科表面施用之滴管的容器。雖然精確施用方案要由臨床醫(yī)師的判斷來確定，但建議每日1至4次通過向每只眼滴加一滴至兩滴或更多滴來表面施用本發(fā)明公開實施方案的制劑。例如，所述制劑可以每日施用1、2、3、4或8次，或者更多次。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑是通過每日一次或兩次向每只眼滴加一至兩滴來表面施用。在一個實施方案中，將本發(fā)明的制劑表面施用到患者眼，轉(zhuǎn)運到眼內(nèi)，在眼后段釋放藥物，有可忽略量的藥物蓄積在眼中部。在一個實施方案中，可忽略的藥物蓄積在眼中部是指可忽略的藥物蓄積在房水、晶狀體和玻璃體液中的至少一個中。相信本發(fā)明的制劑可以顯著地減少與目前治療眼后部病癥的療法有關(guān)的副作用。目前皮質(zhì)類固醇療法的不良副作用包括但不限于白內(nèi)障和高眼壓。這些副作用通常引起療效降低和治療中止。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑可以用作表面施用藥物遞送平臺，用于向眼后部遞送疏水性的水不溶性藥物。在一個實施方案中，將本發(fā)明的制劑表面施用于眼。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑用于治療、減輕、預(yù)防、改善和/或緩解患者或?qū)ο蟮难鄄坎“Y。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑用于治療、減輕、預(yù)防、改善和/或緩解眼后部的疾病。“眼后部”疾病的實例包括黃斑水腫如血管造影囊樣黃斑水腫；視網(wǎng)膜局部缺血和脈絡(luò)膜新生血管；黃斑變性；視網(wǎng)膜疾病(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜水腫、視網(wǎng)膜脫落)；炎性疾病如葡萄膜炎(包括全葡萄膜炎)或未知原因(自發(fā)性)或與全身性(例如自身免疫)疾病相關(guān)的脈絡(luò)膜炎(包括多灶性脈絡(luò)膜炎)；鞏膜外層炎或鞏膜炎；鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變(Birdshot retinochoroidop athy)；血管疾病(視網(wǎng)膜局部缺血、視網(wǎng)膜血管炎、脈絡(luò)膜血管供血不足、脈絡(luò)膜血栓形成)；視神經(jīng)的新血管形成；和視神經(jīng)炎寸。在一個實施方案中，含水眼用溶液包括在pH為5. 0至8. 0的生理可接受緩沖液中的納米膠束，其中濃度為約0. 01%w/v至約1. 00% w/v的皮質(zhì)類固醇通過包埋在混合膠束疏水性核芯中而增溶，該混合膠束疏水性核芯具有由從所述疏水性核芯中伸出的親水性鏈構(gòu)成的冠狀物，其中所述納米膠束包含用濃度約1. 0% w/v至約3. 0% w/v的辛苯聚醇-40 進行穩(wěn)定化的濃度約3. 0% w/v至約5. 0% w/v的維生素E TPGS0在一個實施方案中，所述含水眼用溶液的pH為6. 6至7. 0。在一個實施方案中，滴眼制劑包含濃度約0.01% w/v至約1.00% w/v的皮質(zhì)類固15醇；濃度約3. 0% w/v至約5. 0% w/v的維生素E TPGS ；和濃度約1.0% w/v至約3. 0% w/v 的辛苯聚醇-40，其中所述皮質(zhì)類固醇通過包埋在維生素E TPGS和辛苯聚醇-40的混合膠束疏水性核芯內(nèi)而增溶。在一個實施方案中，在向兔施用單劑量的滴眼制劑后，視網(wǎng)膜-脈絡(luò)膜后段中的地塞米松組織水平相當(dāng)于濃度至少30ng/g。在一個實施方案中，試劑盒包括單位劑量的含水眼用溶液，該含水眼用溶液包含在pH 5. 0至8. 0的生理可接受的緩沖液中的納米膠束，其中濃度為約0. 01 % w/v至約 1. 00% w/v的皮質(zhì)類固醇通過包埋在混合膠束疏水性核芯中而增溶，該混合膠束疏水性核芯具有由從所述疏水性核芯中伸出的親水性鏈構(gòu)成的冠狀物，其中所述納米膠束包含用濃度約1. 0% w/v至約3. 0% w/v的辛苯聚醇-40進行穩(wěn)定化的濃度約3. 0% w/v至約5. 0% w/v的維生素E TPGS，其中所述單位劑量包含在由可藥用包裝材料制備的瓶中。在一個實施方案中，所述單位劑量為約50 μ L?！N制備本發(fā)明的納米膠束的方法包括將皮質(zhì)類固醇與HLB指數(shù)大于約10的第一表面活性劑和HLB指數(shù)大于約13的第二表面活性劑在溶劑中混合，以形成溶劑溶液；蒸發(fā)該溶劑溶液，以形成近固體物；用水溶液將該近固體物水合；以及溶解該近固體物，以產(chǎn)生納米膠束，其中所述納米膠束是光學(xué)澄清的。在一個實施方案中，所述皮質(zhì)類固醇選自潑尼松龍、甲潑尼龍、潑尼松、曲安西龍、氫化可的松、倍他米松、地塞米松、其類似物或其組合之一。在一個實施方案中，所述皮質(zhì)類固醇為地塞米松?！N治療、減輕、改善或緩解對象的眼部病癥的方法，包括提供含水眼用溶液，其包含在PH 5. 0至8. 0的生理可接受緩沖液中的納米膠束，其中濃度為約0. 01% w/v至約 1. 00% w/v的皮質(zhì)類固醇通過包埋在混合膠束疏水性核芯中而增溶，該混合膠束疏水性核芯具有由從所述疏水性核芯中伸出的親水性鏈構(gòu)成的冠狀物，其中所述納米膠束包含用濃度約1. 0% w/v至約3. 0% w/v的辛苯聚醇-40進行穩(wěn)定化的濃度約3. 0% w/v至約5. 0% w/v的維生素E TPGS ；以及以足以治療、減輕、改善或緩解眼部病癥的頻率給所述對象施用一定量的所述含水眼用溶液。在一個實施方案中，所述眼部病癥為眼后部疾病或病癥。在一個實施方案中，所述皮質(zhì)類固醇選自潑尼松龍、甲潑尼龍、潑尼松、曲安西龍、氫化可的松、 倍他米松、地塞米松、其類似物或其組合之一。在一個實施方案中，所述皮質(zhì)類固醇為地塞米松。一種治療、減輕、改善或緩解對象的眼部病癥的方法，包括提供一種含水眼用溶液，其包含在PH 5. 0至8. 0的生理可接受緩沖液中的納米膠束，其中濃度為約0. 01% w/v 至約1. 00% w/v的皮質(zhì)類固醇通過包埋在混合膠束疏水性核芯中而增溶，該混合膠束疏水性核芯具有由從所述疏水性核芯中伸出的親水性鏈構(gòu)成的冠狀物，其中所述納米膠束包含用濃度約1. 0% w/v至約3. 0% w/v的辛苯聚醇-40進行穩(wěn)定化的濃度約3. 0% w/v至約 5.0% w/v的維生素E TPGS ；以及以足以治療、減輕、改善或緩解眼部病癥的頻率向所述對象施用一定量的所述含水眼用溶液。在一個實施方案中，所述皮質(zhì)類固醇選自潑尼松龍、甲潑尼龍、潑尼松、曲安西龍、氫化可的松、倍他米松、地塞米松、其類似物或其組合之一。在一個實施方案中，所述皮質(zhì)類固醇為地塞米松。一種治療眼后部疾病的方法，，其包括向眼表面施用本發(fā)明的制劑，所述制劑包含載有皮質(zhì)類固醇的納米膠束的水溶液；通過被動擴散轉(zhuǎn)運載有皮質(zhì)類固醇的納米膠束穿過鞏膜的水性通道/孔；通過內(nèi)吞作用轉(zhuǎn)運載有皮質(zhì)類固醇的納米膠束從脈絡(luò)膜至視網(wǎng)膜色
16素上皮的基底外側(cè)；從所述納米膠束釋放皮質(zhì)類固醇進入視網(wǎng)膜色素上皮；和治療眼后部疾病。在一個實施方案中，所述皮質(zhì)類固醇選自潑尼松龍、甲潑尼龍、潑尼松、曲安西龍、氫化可的松、倍他米松、地塞米松、其類似物或其組合之一。在一個實施方案中，所述皮質(zhì)類固醇為地塞米松。下述實施例描述本發(fā)明的實施方案，給出這些實施例以幫助理解本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)解釋為以任何方式限制如隨后權(quán)利要求中所定義的本發(fā)明的范圍。提出下述實施例以便給本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何制備和使用所述實施方案的內(nèi)容和說明，而不旨在限制本發(fā)明人所認(rèn)定的其發(fā)明的范圍，也不旨在表示下述實驗是進行的全部或唯一的實驗。已經(jīng)進行了努力以確保所用數(shù)值(例如數(shù)量、溫度等)的準(zhǔn)確性，但是應(yīng)當(dāng)考慮到某些實驗誤差和偏差。除非另有說明，否則份數(shù)為重量份，分子量為重均分子量，溫度為攝氏度，壓力為常壓或接近常壓。
實施例通常，所有試劑都是市售可獲得的，并且不經(jīng)進一步純化而使用，除非另有說明。 沃羅抱素得自 Isotechnika, Inc. , Edmonton, Alberta, Canada。從 Isotechnika 獲得的原 14 Lux BiosciencesRutgersUniversity(New Jersey Center forBiomaterials)；環(huán)抱素 A 得自 Xenos Bioresources, Inc. , Santa Barbara, CA ；西羅莫司和他克莫司得自Haorui Pharma-Chem, Inc, NJ ；地塞米松得自Biomol， Plymouth，PA。維生素 E TPGS (NF 級)得自 EastmanChemical Company, IGEPAL CA-897 (辛苯聚醇-40)得自lihodia，Inc.，蒸餾的去離子水是通過使用EASY Pure UV Compact超純水系統(tǒng)(Barnstead, ΙΑ)在 UMKC(University of Missouri, Kansas City)自行制備的。 Kollidon 30(pvp)和Kollidon 9of(聚維酮 K9O)得自 basf。羥乙基纖維素 ioocps 禾口 5000cps 得自 Spectrum，Methocel ,HPMC得自 Colorcon，NoVe(m 聚卡波非得自 Lub
rizol Advanced Materials。實施例1混合納米膠束制劑的制備如下制備藥物濃度為0. 02wt%,0. 2wt%,0. 4wt%,0. 5wt%^P 1. Owt%的本發(fā)明的混合納米膠束制劑。按表1中所示比例制備了基礎(chǔ)2X藥物制劑。在一個方案中，例如， 計算針對約50mL所需的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和維生素E TPGS，稱重，然后混合在約5mL 95%乙醇中，直到獲得澄清溶液。在真空下蒸發(fā)乙醇溶液，以得到薄膜狀近固體物。將約 25mL去離子水和辛苯聚醇-40混合，將該溶液加入到所述薄膜狀近固體物中，超聲處理約 20分鐘，以確保完全形成混合膠束。將制備的2X藥物制劑貯存在室溫下?；蛘?，計算針對 50mL所需要的藥物、維生素E TPGS和辛苯聚醇-40的量，稱重，然后混合在5mL 95%乙醇中，在真空下蒸發(fā)，以形成薄膜狀近固體物。然后，將該薄膜狀近固體物溶于約25mL去離子水中，超聲處理或通過在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)運動混合約20分鐘，以確保完全形成混合膠束。將制備的2X制劑貯存在室溫下。表 權(quán)利要求
1.一種含水眼用溶液，其包含在pH為5. 0至8. 0的生理可接受緩沖液中的納米膠束， 其中濃度為約0. 01% w/v至約1. 00% w/v的皮質(zhì)類固醇通過包埋在混合膠束疏水性核芯中而增溶，該混合膠束疏水性核芯具有由從所述疏水性核芯中伸出的親水性鏈構(gòu)成的冠狀物，其中所述納米膠束包含用濃度范圍約1. 0% w/v至約3. 0% w/v的辛苯聚醇-40進行穩(wěn)定化的濃度范圍約2. 0% w/v至約5. 0% w/v的維生素E TPGS0
2.權(quán)利要求1的含水眼用溶液，其中所述皮質(zhì)類固醇的濃度為約0.05%w/v至約 0. 25% w/v ο
3.權(quán)利要求1的含水眼用溶液，其中所述皮質(zhì)類固醇選自潑尼松龍、甲潑尼龍、潑尼松、曲安西龍、倍他米松、布地奈德和地塞米松。
4.權(quán)利要求1的含水眼用溶液，其中所述皮質(zhì)類固醇為地塞米松。
5.權(quán)利要求1的含水眼用溶液，其中所述pH在約6.6至約7. 0的范圍內(nèi)。
6.權(quán)利要求1的含水眼用溶液，其中所述維生素ETPGS的濃度為約4. 0% w/v至約 5. 0% w/v ο
7.權(quán)利要求1的含水眼用溶液，其中所述辛苯聚醇-40的濃度為約1.5% w/v至約 2. 5% w/v ο
8.—種滴眼制劑，其包含濃度范圍為約0. 01% w/v至約1. 00% w/v的皮質(zhì)類固醇； 濃度范圍為約2. 0% w/v至約5. 0% w/v的維生素E TPGS ；和濃度范圍為約1. 0% w/v至約3. 0% w/v的辛苯聚醇-40，其中所述皮質(zhì)類固醇通過包埋在所述維生素E TPGS和所述辛苯聚醇-40的混合膠束疏水性核芯中而增溶。
9.權(quán)利要求8的滴眼制劑，其中所述皮質(zhì)類固醇的濃度為約0.05% w/v至約0. 25%
10.權(quán)利要求8的滴眼制劑，其中所述皮質(zhì)類固醇選自潑尼松龍、甲潑尼龍、潑尼松、曲安西龍、倍他米松、布地奈德和地塞米松。
11.權(quán)利要求8的滴眼制劑，其中所述皮質(zhì)類固醇為地塞米松。
12.權(quán)利要求8的滴眼制劑，其中維生素ETPGS的濃度為約4. 0% w/v至約5. 0% w/
13.權(quán)利要求8的滴眼制劑，其中所述辛苯聚醇-40的濃度為約1.5% w/v至約2. 5%
14.權(quán)利要求11的滴眼制劑，其中地塞米松在所述制劑中的濃度為約0.Iwt% w/v，維生素E TPGS在所述制劑中的濃度為約4. 5% w/v，辛苯聚醇-40在所述制劑中的濃度為約 2. 0% w/v ο
15.試劑盒，包括單位劑量的含水眼用溶液，其包含在pH為5. 0至8. 0的生理可接受緩沖液中的納米膠束，其中濃度為約0. 01% w/v至約1. 00% w/v的皮質(zhì)類固醇通過包埋在混合膠束疏水性核芯中而增溶，該混合膠束疏水性核芯具有由從所述疏水性核芯中伸出的親水性鏈構(gòu)成的冠狀物，其中所述納米膠束包含用濃度范圍約1. 0% w/v至約3. 0% w/v的辛苯聚醇-40進行穩(wěn)定化的濃度范圍約2. 0% w/v至約5. 0%w/v的維生素E TPGS，其中所述單位劑量包含在用可藥用包裝材料制成的瓶中。
16.權(quán)利要求15的試劑盒，其中所述單位劑量為約50μ L。
17.權(quán)利要求15的試劑盒，其中所述皮質(zhì)類固醇為地塞米松，其中地塞米松在所述制劑中的濃度為約0. Iwt% w/v，維生素E TPGS在所述制劑中的濃度為約4. 5% w/v，辛苯聚醇-40在所述制劑中的濃度為約2. 0% w/Vo
18.權(quán)利要求15的試劑盒，其中所述可藥用包裝材料為低密度聚乙烯或高密度聚乙火布。
19.一種治療眼后部的眼部病癥的方法，包括向患者的眼部施用有效量的含水眼用溶液，其包含在pH為5. 0至8. 0的生理可接受緩沖液中的納米膠束，其中濃度為約0. 01%w/v至約1. 00% w/v的皮質(zhì)類固醇通過包埋在混合膠束疏水性核芯中而增溶，該混合膠束疏水性核芯具有由從所述疏水性核芯中伸出的親水性鏈構(gòu)成的冠狀物，其中所述納米膠束包含用濃度約1. 0% w/v至約3. 0% w/v的辛苯聚醇-40進行穩(wěn)定化的濃度約2. 0% w/v至約5. 0% w/v的維生素ETPGS。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述皮質(zhì)類固醇為地塞米松，其在所述溶液中的濃度為約0. Iwt% w/v,維生素E TPGS在所述溶液中的濃度為約4. 5% w/v,辛苯聚醇-40在所述溶液中的濃度為約2.0% w/v。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于眼科用途的表面藥物遞送系統(tǒng)和治療影響眼后段的疾病的方法，所述表面藥物遞送系統(tǒng)包含水不溶性藥物的混合納米膠束制劑。在一個實施方案中，含水眼用溶液包含在pH為5.0至8.0的生理可接受緩沖液中的納米膠束，其中濃度為約0.01％w/v至約1.00％w/v的皮質(zhì)類固醇通過包埋在混合膠束疏水性核芯中而增溶，該混合膠束疏水性核芯具有由從所述疏水性核芯中伸出的親水性鏈構(gòu)成的冠狀物，其中所述納米膠束包含用濃度范圍約1.0％w/v至約3.0％w/v的辛苯聚醇-40進行穩(wěn)定化的濃度范圍約3.0％w/v至約5.0％w/v的維生素E TPGS。
文檔編號A61K9/14GK102458370SQ201080030848
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月9日
發(fā)明者烏爾里?！·格羅, 普納姆·R·韋拉加萊蒂, 阿希姆·K·米特拉 申請人:盧克斯生物科技公司