專利名稱：用于治療眼科疾病的酮替芬透皮藥物遞送系統(tǒng)和方法
用于治療眼科疾病的酮替芬透皮藥物遞送系統(tǒng)和方法相關(guān)申請的交叉參照本申請要求2008年9月23日提交的美國專利申請序列第12/236，392號的優(yōu)先 權(quán)；該申請根據(jù)35U. S. C. § 119(e)，要求2008年5月30日提交的美國臨時專利申請序列 第61/057，748號的優(yōu)先權(quán)；以上申請的內(nèi)容被納入本文作為參考。介紹透皮藥物遞送系統(tǒng)，也稱為透皮貼片或皮膚貼片，是置于皮膚上的含藥粘附貼片， 經(jīng)皮遞送藥物。透皮貼片通過經(jīng)皮吸收遞送藥物，即物質(zhì)的吸收通過未破裂的皮膚。將透 皮貼片施加于皮膚之后，貼片中包含的藥物通過皮膚，或者滲透皮膚，能夠經(jīng)全身血流到達 其作用部位?；蛘撸蓪⑼钙べN片置于所需的治療部位，使貼片中包含的藥物局部遞送。酮替芬G，9-二氫-4-(1-甲基-4-亞哌啶基)-10H_苯并環(huán)庚[l，2_b]噻 吩-10-酮)是一種用于治療變應(yīng)性結(jié)膜炎或者變態(tài)反應(yīng)導致的瘙癢紅眼病的抗組胺劑和 肥大細胞穩(wěn)定劑。一般來說，酮替芬以延胡索酸酮替芬溶液的形式提供(品牌名稱包括諾 華公司(Novartis)的Zaditor和BL公司(Bausch and Lomb)的Al away)。個體采用延胡 索酸酮替芬溶液制劑作為滴眼劑來治療過敏癥狀。

發(fā)明內(nèi)容
提供了酮替芬透皮藥物遞送系統(tǒng)。在某些實施方式中，該系統(tǒng)包括支持層和支持 層上的膏藥層，其中所述膏藥層包含酮替芬游離堿。還提供了使用該透皮藥物遞送系統(tǒng)例 如用于治療眼科疾病的方法。也提供了所述方法中使用的包含所述透皮藥物遞送系統(tǒng)的藥
品.ο


圖1顯示了采用實施例制劑1和2的大鼠體外滲透試驗得到的滲透量(微克/平 方厘米)與時間(小時)的圖。圖2顯示了采用本發(fā)明實施方式的實施例制劑1和對比實施例的制劑3進行大鼠 體外滲透試驗得到的滲透量(微克/平方厘米)與時間(小時)的圖。定義術(shù)語“膏藥”和“膏藥層”表示鋪展在支持層(例如布、塑料或其他材料)的表面 上并且施加于對象皮膚表面的固體或半固體制劑。術(shù)語“壓敏型粘合劑”、“自身粘合劑”和“自粘型粘合劑”表示當施加壓力時形成 鍵以使粘合劑與表面粘結(jié)的粘合劑。通常，無需溶劑、水或熱來激活粘合劑。對于壓敏型粘 合劑，鍵強度與使粘合劑粘結(jié)于表面所采用的壓力的量成比例。術(shù)語“皮膚表面”和“皮膚的表面”表示皮膚外表面，包括眼瞼前面的皮膚表面，例 如但不限于上下眼瞼前面的皮膚表面以及上下眼瞼前面及其周圍的皮膚表面。眼瞼前面覆 蓋有皮膚，而眼瞼后面則被結(jié)膜覆蓋。發(fā)明詳述
提供了酮替芬透皮藥物遞送系統(tǒng)。在某些實施方式中，該系統(tǒng)包括支持層和支持 層上的膏藥層，其中所述膏藥層包含酮替芬游離堿。還提供了使用該透皮藥物遞送系統(tǒng)例 如用于治療眼科疾病的方法。也提供了所述方法中使用的包含所述透皮藥物遞送系統(tǒng)的藥盒。在進一步描述本發(fā)明之前，應(yīng)理解，本發(fā)明不限于本文所述的具體實施方式
，因為 它們當然可能變化。應(yīng)理解，本文所用術(shù)語的目的只是描述具體實施方式
，不應(yīng)為限制性， 因為本發(fā)明范圍僅受所附權(quán)利要求書的限制。應(yīng)理解，給出數(shù)值范圍時，除非文中另有明確 說明，該范圍上下限之間、以下限單位的十分之一為間隔的各間插數(shù)值，以及所述范圍的任 何其它標稱或間插數(shù)值均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。所述較小范圍內(nèi)可獨立地包含這些較小范 圍的上下限，它們也屬于本發(fā)明范圍，除非明確地排除所述范圍的上下限。所述范圍包含一 個或兩個限值時，排除這一個或兩個限值以外的范圍也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本文提出的某些范圍的數(shù)值前面存在術(shù)語“約”。術(shù)語“約，，在這里是為了提供其 后準確數(shù)值的字面支持，以及該數(shù)值附近或大致范圍內(nèi)的數(shù)值。在確定數(shù)值是否接近或鄰 近特定所述數(shù)字時，接近或者鄰近的未提及的數(shù)字可能是在其所代表的內(nèi)容內(nèi)提供了特定 所述數(shù)字的大致等值的數(shù)字。除非另有說明，本文所用的所有科技術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理 解的通常含義。雖然也可采用與本文所述相似或等同的任何方法和材料實施或測試本發(fā) 明，但下面描述了代表性的方法和材料。說明書中提及的所有出版物和專利被納入本文作為參考，如同各個單獨的出版物 或?qū)＠惶囟ㄇ覇为毜丶{入本文作為參考，從而結(jié)合所述出版物來揭示和描述方法和/或 材料。任何出版物的引用針對申請日之前的公開而不應(yīng)解釋為承認本發(fā)明不具有先于這些 出版物的權(quán)利。另外，所提供的發(fā)表日期可能與實際
公開日期不同，可能需要單獨驗證。應(yīng)注意到，本文和所附權(quán)利要求書所用的單數(shù)形式“一個”、“一種”和“這種”包括 復數(shù)含義，除非另有明確說明。還注意到，權(quán)利要求書可撰寫成排除任何任選要素。同樣， 這種說明應(yīng)用作引用權(quán)利要求元素相關(guān)地使用這類排除性術(shù)語，如“只有”、“僅僅”等，或使 用“負”限制的前提基礎(chǔ)。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過閱讀本發(fā)明可以顯而易見地理解，本發(fā)明描述和顯示的各個 獨立的實施方式包括分立的組分和特征，這些組分和特征可以很容易地分離或者與任意其 它實施方式的特征相結(jié)合，而不背離本發(fā)明的范圍或精神。任意所述的方法可以按照所述 的次序進行，或者可以按照邏輯上可能的任意次序進行。在進一步描述本發(fā)明的各個實施方式時，首先更詳細地綜述透皮藥物遞送系統(tǒng)的 各方面，然后是采用該透皮遞送系統(tǒng)的實施方式的詳細描述以及包括該透皮遞送系統(tǒng)的藥 盒的綜述。酮替芬透皮藥物遞送系統(tǒng)如上所述，提供了酮替芬透皮藥物遞送系統(tǒng)。本發(fā)明透皮遞送系統(tǒng)是被構(gòu)造成當 局部施加于對象的皮膚表面時能夠?qū)⒒钚詣?，特別是酮替芬，遞送至對象的制劑或組合物。 本發(fā)明透皮藥物遞送系統(tǒng)可以是一層或多層。在某些實施方式中，透皮藥物遞送系統(tǒng)可具 有支持層和膏藥層，其中膏藥層位于所述支持層上。膏藥層可包含用于眼科疾病的活性劑。 在一些實施方式中，用于眼科疾病的活性劑包括但不限于酮替芬游離堿。酮替芬游離堿具有通式:C19H19N0S，其IUPAC名稱是4，9-二氫-4-(1-甲基_4_亞哌啶基)-10H-苯并[4，
5]環(huán)庚[l，2-b]噻吩-10-酮。酮替芬的結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一種儲存穩(wěn)定的酮替芬游離堿透皮藥物遞送系統(tǒng)，其包含支持層；和位于所述支持層上的膏藥層，所述膏藥層包含在丙烯酸壓敏型粘合劑中的酮替芬游離 堿，所述丙烯酸壓敏型粘合劑包括2-乙基己基丙烯酸酯和至少一種選自乙酸乙烯酯、丙烯 酸丁酯、t-辛基丙烯酰胺和甲基丙烯酸甲酯的其他單體的共聚物。
2.如權(quán)利要求1所述的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，在60°C儲存至少一個月后所 述系統(tǒng)中酮替芬游離堿的量與所述系統(tǒng)中酮替芬游離堿的初始量之比大于93%，12小時 后酮替芬游離堿的滲透量至少是1微克/平方厘米。
3.如權(quán)利要求2所述的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述丙烯酸壓敏型粘合劑包 含2-乙基己基丙烯酸酯和乙酸乙烯酯的無規(guī)共聚物。
4.如權(quán)利要求3所述的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述丙烯酸壓敏型粘合劑具 有與DuroTak ； 87-4098壓敏型粘合劑基本上相同的組成。
5.如權(quán)利要求4所述的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述丙烯酸壓敏型粘合劑是 DuroTak 87-4098壓敏型粘合劑。
6.如權(quán)利要求2所述的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述丙烯酸壓敏型粘合劑包 括2-乙基己基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、t-辛基丙烯酰胺和甲基丙烯酸甲酯的無規(guī)共聚物。
7.如權(quán)利要求6所述的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述丙烯酸壓敏型粘合劑具 有與DuroTak 87-900A壓敏型粘合劑基本上相同的組成。
8.如權(quán)利要求7所述的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述丙烯酸壓敏型粘合劑是 DuroTak ； 87-900A壓敏型粘合劑。
9.如權(quán)利要求2所述的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述膏藥層還包含軟化劑。
10.如權(quán)利要求6所述的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述軟化劑是液狀石蠟。
11.如權(quán)利要求1所述的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述膏藥層包含91重量％的DuroTak 87-4098壓敏型粘合劑；5重量％的液狀石蠟；和4重量％的酮替芬游離堿。
12.如權(quán)利要求1所述的透皮藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述膏藥層包含96重量％的DuroTak 87-900A壓敏型粘合劑；和4重量％的酮替芬游離堿。
13.一種將酮替芬給予對象的方法，所述方法包括將透皮藥物遞送系統(tǒng)施加于皮膚表面，所述透皮藥物遞送系統(tǒng)包含支持層；和位于所述支持層上的膏藥層，所述膏藥層包含在丙烯酸壓敏型粘合劑中的酮替芬游離 堿，所述丙烯酸壓敏型粘合劑包括2-乙基己基丙烯酸酯和至少一種選自乙酸乙烯酯、丙烯 酸丁酯、t-辛基丙烯酰胺和甲基丙烯酸甲酯的其他單體的共聚物。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，在60°C儲存至少一個月后所述系統(tǒng)中酮 替芬游離堿的量與所述系統(tǒng)中酮替芬游離堿的初始量之比大于93%，12小時后酮替芬游 離堿的滲透量至少是1微克/平方厘米。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述丙烯酸壓敏型粘合劑包含2-乙基己基丙烯酸酯和乙酸乙烯酯的無規(guī)共聚物。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述丙烯酸壓敏型粘合劑具有與 DuroTak ； 87-4098壓敏型粘合劑基本上相同的組成。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述丙烯酸壓敏型粘合劑是DuroTak 87-4098壓敏型粘合劑。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述丙烯酸壓敏型粘合劑包括2-乙基己 基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、t-辛基丙烯酰胺和甲基丙烯酸甲酯的無規(guī)共聚物。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述丙烯酸壓敏型粘合劑具有與 DuroTak 87-900A壓敏型粘合劑基本上相同的組成。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述丙烯酸壓敏型粘合劑是DuroTak 87-900A壓敏型粘合劑。
21.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述膏藥層還包含軟化劑。
22.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述軟化劑是液狀石蠟。
23.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述膏藥層包含91重量％的DuroTak ； 87-4098壓敏型粘合劑；5重量％的液狀石蠟；和4重量％的酮替芬游離堿。
24.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述膏藥層包含96重量％的DuroTak 87-900A壓敏型粘合劑；和4重量％的酮替芬游離堿。
25.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述皮膚表面是眼瞼。
26.一種藥盒，其包括透皮藥物遞送系統(tǒng)，所示系統(tǒng)包括支持層；和位于所述支持層上的膏藥層，所述膏藥層包含在丙烯酸壓敏型粘合劑中的酮替芬游離 堿，所述丙烯酸壓敏型粘合劑包括2-乙基己基丙烯酸酯和至少一種選自乙酸乙烯酯、丙烯 酸丁酯、t-辛基丙烯酰胺和甲基丙烯酸甲酯的其他單體的共聚物。
全文摘要
提供了酮替芬透皮藥物遞送系統(tǒng)。在某些實施方式中，該系統(tǒng)包括支持層和支持層上的膏藥層，其中所述膏藥層包含酮替芬游離堿。還提供了使用該透皮藥物遞送系統(tǒng)例如用于治療眼科疾病的方法，以及包含遞送系統(tǒng)的藥盒。
文檔編號A61K33/40GK102083494SQ200880129645
公開日2011年6月1日 申請日期2008年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日
發(fā)明者A·蓬皮拉帕特, 山地正博 申請人:千壽美國公司