專利名稱：氮雜環(huán)丙基-埃坡霉素類似物的接合物及含其的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于氮雜環(huán)丙基-埃坡霉素類似物(aziridinyl-epothilone analog)的 接合物(conjugate)，更明確而言關(guān)于氮雜環(huán)丙基-埃坡霉素類似物的葉酸基團(tuán) 接合物(folate conjuncate)，關(guān)于包含所述接合物的藥物組合物，且關(guān)于使用 所述接合物及藥物組合物的方法。
背景技術(shù)：
埃坡霉素A與埃坡霉素B為由H6fle等人發(fā)現(xiàn)的自微生物纖維堆嚢菌 (Sorangium cellulosum)的發(fā)酵產(chǎn)物分離出的天然存在的化合物(參見例如 WO 93/10121)。 H6fle等人亦發(fā)現(xiàn)由纖維堆嚢菌產(chǎn)生的37種天然埃坡霉素 變體及相關(guān)化合物，包括埃坡霉素C、 D、 E、 F以及其它異構(gòu)體及變體。 參見例如美國專利第6，624，310號。在1993年H6fle等人對埃坡霉素A與埃 坡霉素B的細(xì)胞毒性作用進(jìn)行了報導(dǎo)，而在1995年研究人員與Merck報導(dǎo) 埃坡霉素B發(fā)揮類似于紫杉醇(TAXOI^)的微管穩(wěn)定作用(參見D.M. Bollag， "Epothilones, a New Class of Microtubule-Stabilizing Agents with a Taxol-like Mechanism of Action", Cancer Research,第55巻(1995年6月)，第2325-2333 頁)。
Bristol-Myers Squibb Co.已發(fā)現(xiàn)天然存在的埃坡霉素的多種衍生物及類 似物。埃坡霉素類似物的實例包括稱為伊沙匹隆(ixabepilone)的氮雜埃坡霉 素B類似物、埃坡霉素B的21-經(jīng)取代的類似物(包括21-氨基類似物)、2,3-烯烴類似物、C-3氰基類似物、環(huán)丙基類似物及雜環(huán)類似物(包括氮雜環(huán)丙 基-埃坡霉素類似物)。參見例如美國專利第6,605,599號、第6,262,094號、 第6,399,638號、第6,498,257號、第6，380，395號及第6，,，653號，將這些 專利中的每篇都引入作為參考。其他人亦已對其它埃坡霉素衍生物及類似物的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了報導(dǎo)。參見例如WO 99/65913、美國專利第6,441 ， 186號、 美國專利第6,284,781號、美國專利第6，660，758號、W098/25929、 WO 00/99/07692、 WO 99/67252、 WO 00/00485、 WO 00/37473、美國專利第 6,380,394號、美國專利第6,242,469號、美國專利第6,531,497號、美國專 利申請第2004/0072870 Al號、美國專利申請第2003/0023082 Al號、WO 01/83800、美國專利第6,441,186號、美國專利第6,489,314號、美國專利第 6,589,968號、美國專利申請第2004/0053910 Al號、美國專利申請第 2004/0152708 Al號、WO 99/67253、 WO 99/07692、 WO 00/00485、 WO 00/49021、 WO 00/66589、 WO 03/045324、 WO 04/014919、 WO 04/056832、 WO 03/022844及美國專利第6,930,102 B2號，在此將所有這些專利文獻(xiàn)完 整引入作為參考。
天然存在的埃坡霉素及其類似物如同其它微管穩(wěn)定劑一樣可用于治療 諸如癌癥那樣的增殖性疾病，其典型地通過殺滅胂瘤細(xì)胞、其它病原性細(xì) 胞及外來病原體(或阻止其生長)而起作用。然而，抗癌藥常常不僅攻擊肺瘤 細(xì)胞，而且攻擊正常組織，引起不希望有的副作用。另外，抗癌藥通常有 溶解性問題，使得藥物的調(diào)配及遞送可能存在難題，從而導(dǎo)致使用諸如 Cremopho^那樣的增溶劑。已知一些抗癌藥及/或制劑成份的細(xì)胞毒性可引 起神經(jīng)病或其它副作用諸如過敏反應(yīng)。這些不利的副作用突出顯示出亟需 對病原性細(xì)胞群有選擇性且因此引起宿主毒性下降的抗癌治療。
然而，如WO 2004/054622 Al中所論述，多年來科學(xué)家試圖在用于將 化學(xué)治療劑遞送至患者的靶向藥物治療中使用單克隆抗體(mAb)，但已在特 別是可裂解部分、連接基團(tuán)及釋放于細(xì)胞中的藥物形式方面遇到困難。據(jù) 報導(dǎo)用mAb進(jìn)行的成功肺瘤治療被抗體不充分滲透入胂瘤中所限制且被肺 瘤組織中相應(yīng)的腫瘤相關(guān)抗原的不均勻分布所限制。參見Klar等人的WO 05/074901(轉(zhuǎn)讓給ScheringAG)。因此，在本領(lǐng)域中對使用例如埃^^霉素類 似物的用于癌癥治療的靶向藥物治療存在需要。

發(fā)明內(nèi)容
某些疾病病況(諸如癌癥)的特征為獨特表達(dá)、過度表達(dá)或優(yōu)先表達(dá)葉 酸、葉酸類似物或其衍生物可利用的結(jié)合位點的細(xì)胞群。申請人已發(fā)現(xiàn)可 選擇性地以含有這些結(jié)合位點的細(xì)胞作為靶標(biāo)進(jìn)而降低與典型化學(xué)療法相
8關(guān)的多種副作用的具有下式I的接合化合物(conjugated compound)(包括其可 藥用鹽及/或溶劑化物)
V-T— Q — Wl——K—A
其中
V為葉酸基團(tuán)(folate)或其類似物基團(tuán)或衍生物基團(tuán)；
Q為O、 S或.NR7;
M為可釋放的連接基團(tuán)(linker);
K為O、 S或NR7a;
A為-(CR8R9)-(CH2)m-Z-，其中Z為-(CHR!o)-、 -C(=0)-、 -C(=0)-C(=0)-、 -OC(O)-、 -N(R )C(=0)-、 -S02|N(R )S02-;
Bj為羥基或氰基且R!為氫，或Bt與R^—起形成雙鍵；
R2、 R3及Rs獨立地為氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基或經(jīng)取代的芳基； 或112與R3可與它們所連接的碳一起形成任選經(jīng)取代的環(huán)烷基；
R4為氫、烷基、烯基、經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代的烯基、芳基或經(jīng)取代 的芳基；
R6為氫、烷基或經(jīng)取代的烷基；
R7a、 R7、 R8、 R9、 RK)及Rii獨立地為氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、環(huán)烷 基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜環(huán)烷基、經(jīng)取代的雜環(huán)烷 基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基；
R,2為H、烷基、經(jīng)取代的烷基或卣素；
Ru為芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基；
m為0至6;
T具有下式
9<formula>formula see original document page 10</formula>
其中
Rw在每次出現(xiàn)時獨立地為氬、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳基烷基、經(jīng)取代的芳基烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經(jīng)取代的雜芳基烷基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)烷基或經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；
q為1至10;且
R15、 R,6及Rn獨立地為氫、烷基、經(jīng)取代的烷基或環(huán)烷基。


圖1為埃坡霉素類似物化合物AA的六種葉酸基團(tuán)接合物(接合物編號為AA.I至AA.VI)的化學(xué)結(jié)構(gòu)、相對親和力及抗KB腫瘤細(xì)胞的ECso(nM)值。
圖2為埃坡霉素類似物化合物BB的三種葉酸基團(tuán)接合物(接合物編號為BB.I至BB.III)的化學(xué)結(jié)構(gòu)、相對親和力及抗KB腫瘤細(xì)胞的ECso(nM)值。
圖3顯示了用濃度(濃度為nM)(x軸)增加的化合物G(棒形)、化合物CC(三角形)、化合物AA(菱形)或伊沙匹隆(正方形)處理后存活KB克隆的分?jǐn)?shù)(存活分?jǐn)?shù))(y軸)。
圖4顯示了與未經(jīng)任何處理(對照)(黑色圓形)相比用各種劑量的化合物J(灰色正方形、白色正方形、灰色菱形)或伊沙匹隆(黑色棒形)處理棵鼠中KB鼻咽表皮樣癌異種移植物的體內(nèi)抗腫瘤功效，以(A)腫瘤植入后若干天(x軸)時的中值腫瘤重量(mg)(y軸)或(B)腫瘤植入后若干天(x軸)時的重量減輕(。/o體重變化)(y軸)進(jìn)行測量。
圖5顯示了與未經(jīng)任何處理(對照)(黑色圓形)相比化合物J(灰色正方形)或伊沙匹隆(白色正方形)對抗FR(-)M109鼠科肺癌(murine lung carcinoma)的體內(nèi)抗肺瘤作用，以腫瘤植入后若干天(x軸)時的中值胂瘤重量(mg)(y軸)進(jìn)行測量。
圖6顯示了未經(jīng)任何處理(對照)(黑色圓形)、用單獨的化合物J(灰色正方形)處理、用葉酸類似物基團(tuán)存在下的化合物J(黑色棒形)處理或用化合物G(灰色菱形)處理的體內(nèi)抗腫瘤作用，以腫瘤植入后若干天(X軸)時的中值腫
瘤重量(mg)(y軸)進(jìn)行測量。
具體實施例方式
在某些癌細(xì)胞中過度表達(dá)或優(yōu)先表達(dá)的一種蛋白質(zhì)為葉酸受體。葉酸是DNA合成所需要的，且已知某些人類腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)葉酸結(jié)合蛋白。例如,Campbell等人，"Folate Binding Protein is a Marker for OvarianCancer，，，(CancerResearch,第51巻(1991年10月1日)，第5329-38頁)及Coney等人,"Cloning of a Tumor-Associated Antigen: MOvl8 and MOvl9Antibodies Recognize Folate-binding Protein，，，(Cancer Research,第51巻(1991年ll月15日)，第6125-31頁)才艮導(dǎo)葉酸結(jié)合蛋白為卯巢癌的標(biāo)志物(marker)。亦已知在其它癌癥諸如皮膚癌、腎癌、乳癌、肺癌、結(jié)腸癌、鼻癌、咽喉癌、乳腺癌及腦癌以及本文所提及的其它癌癥中，葉酸受體過度表達(dá)。
如所提及的那樣，本發(fā)明的一個實施方案提供了包含葉酸或其類似物或衍生物(V)及氮雜環(huán)丙基埃坡霉素類似物的接合化合物，其可被選擇性及/
群，其中所述結(jié)合位點(諸如葉酸受體)由所述細(xì)胞獨特表達(dá)、過度表達(dá)或優(yōu)先表達(dá)。
術(shù)語的定義
以下所述為用于本說明書中的術(shù)語的定義。除非另有說明，否則本文為基團(tuán)或術(shù)語提供的初始定義適用于整篇說明書中單獨出現(xiàn)或作為另 一基團(tuán)的部分而出現(xiàn)的上述基團(tuán)或術(shù)語。
如本文所使用的術(shù)語"葉酸結(jié)合部分或其類似物或衍生物"意指與葉酸受體蛋白(不是單克隆抗體)發(fā)生結(jié)合的部分。例如，如上所論述，已知葉酸受體(FR)在卵巢癌細(xì)胞及其它癌細(xì)胞中過度表達(dá)。葉酸的示例性類似物及衍生物披露于Vlahov等人的美國專利申請US 2005/0002942(下文中稱為"Vlahov")中，在此將其引入作為參考。
如本文所使用的術(shù)語"可釋放的連接基團(tuán)"意指包含至少一個在生理條件下可斷裂的可裂解鍵(例如pH值不穩(wěn)定的鍵、還原性不穩(wěn)定的鍵、酸不穩(wěn)定的鍵、氧化不穩(wěn)定的鍵或酶不穩(wěn)定的鍵)的二價連接基團(tuán)。應(yīng)該理解的是，引起鍵斷裂的上述生理條件包括標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)水解反應(yīng)，其例如在生理pH
ii值下發(fā)生或由于區(qū)域化至細(xì)胞器(諸如pH值比胞質(zhì)pH值低的內(nèi)體)內(nèi)或由
于與細(xì)胞還原劑(諸如谷胱甘肽)反應(yīng)而發(fā)生。
應(yīng)該理解的是，如本文中所述，可裂解的鍵可連接可釋放的連接基團(tuán)
中的兩個相鄰原子，且/或在所述連接基團(tuán)的任一端或兩端將諸如Q及K那樣的其它基團(tuán)與可釋放的連接基團(tuán)連接。
術(shù)語"烷基，，單獨出現(xiàn)或與一些其它基團(tuán)組合時指在任何可用碳原子處連接的直鏈或支鏈烷(烴)基，其含有1至10個碳原子，優(yōu)選1至6個碳原子，更優(yōu)選1至4個碳原子。示范性的上述基團(tuán)包括但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、4,4-二曱基戊基、辛基、2,2，4-三曱基戊基等。"低級烷基，，或"低級亞烷基，，意指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。當(dāng)針對烷基或其它基團(tuán)使用下標(biāo)時，所
述下標(biāo)指所述基團(tuán)可含有的碳原子數(shù)。舉例而言，術(shù)語"C(M烷基，，包括化學(xué)
鍵及含有1至4個碳原子的烷基，且術(shù)語"d—4烷基"意指含有1至4個碳原子的烷基。
術(shù)語"亞烷基"指如上"烷基"中所述但具有兩個連接點的二價烴基。例如，亞曱基為-CH2-基團(tuán)且亞乙基為-CHrCH2-基團(tuán)。
當(dāng)術(shù)語烷基結(jié)合另 一基團(tuán)使用(如在雜環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基中)時，此意指另 一確定的(名稱在先的)基團(tuán)直接經(jīng)由如上所定義的烷基(例如所述烷基可為支鏈或直鏈)連接。因而，在上述情況下術(shù)語"烷基"用來指具有兩個可用連接點的亞烷基，例如二價烷基。舉例而言，環(huán)丙基CM烷基意指經(jīng)由具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基連接的環(huán)丙基，且羥基烷基意指經(jīng)由具有1至10個碳原子且優(yōu)選具有1至6個碳原子且更優(yōu)選具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基連接的OH基團(tuán)。就取代基而言，如在"經(jīng)取代的環(huán)烷基烷基"中，基團(tuán)的亞烷基部分除支鏈或直鏈外還可如下被取代為經(jīng)取代的烷基，且/或名稱在先的基團(tuán)(例如環(huán)烷基)可如本文所述被取代為經(jīng)取代的所述名稱在先的基團(tuán)(例如環(huán)烷基)。
"經(jīng)取代的烷基"指在任何可用連接點處經(jīng)一個或多個取代基且優(yōu)選經(jīng)1至4個取代基取代的烷基。然而，當(dāng)烷基經(jīng)多個囟素取代基取代時，所述烷基可隨價數(shù)允許而含有多達(dá)10個取代基，更優(yōu)選含有多達(dá)7個取代基。烷基取代基可包括一個或多個以下基團(tuán)囟素(例如單卣素取代基或多卣素取代基，在后種情況下形成基團(tuán)諸如全氟烷基或具有Cl3或CF3的烷基)、氰基、-ORa、 -SRa、 -C(=0)Ra、 -C(=0)ORa、 -OC(=0)Ra、 -OC(=0)ORa、 -NRaRb、-C(=0)NRaRb、 -OC(=0)NRaRb、 -S(=0)Ra、 -S(0)2Ra、 -NHS(0)2Ra、-NHS(0)2NHRa、 -NHC(=0)NHRa、 -NHC(=0)Ra、 -NHC(0)2Ra、-NHC(=N-CN)Ra、芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基及/或雜芳基，其中基團(tuán)Ra及Rb獨立地選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基，且其中各Ra及/或Rb又任選經(jīng)1至4個選自以下的基團(tuán)取代烷基、烯基、由素、卣代烷基、面代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、巰基、烷基硫基、苯基、苯曱基、苯基氧基、千基氧基、Cw環(huán)烷基、5元或6元雜環(huán)基或雜芳基及/或低級烷基或低級烯基，所述基團(tuán)經(jīng)1至4個選自羥基、氰基、囟素、卣代d，4烷基、卣代CM烷氧基、氰基、硝基、氨基、d一4烷基氨基、氨基Cw烷基、羥基CM烷基、Cm坑氧基、巰基及/或CM烷基硫基的基團(tuán)取代。為了避免產(chǎn)生疑義，"經(jīng)取代的
低級烷基"意指具有1至4個碳原子及1至4個選自以上剛剛就經(jīng)取代的烷
基所描述的取代基的烷基。就經(jīng)取代的低級烷基而言，基團(tuán)Ra及Rb優(yōu)選地
選自氫、低級烷基、低級烯基、Cw環(huán)烷基、苯基及5至6元單環(huán)雜環(huán)基及/或雜芳基，這些取代基又任選如上經(jīng)取代。
術(shù)語"烯基"指含有2至12個碳原子及至少 一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。示范性的上述基團(tuán)包括乙烯基或烯丙基。"經(jīng)取代的烯基"指在任何可用連接點處經(jīng)一個或多個取代基且優(yōu)選經(jīng)1至4個取代基取代的烯基。示范性的取代基包括烷基、經(jīng)取代的烷基及以上作為烷基取代基而描述的那些基團(tuán)。
術(shù)語"烷氧基"及"烷基硫基"指分別經(jīng)由氧鍵(-O-)或硫鍵(-S-)連接的如上所述的烷基。術(shù)語"經(jīng)取代的烷氧基"及"經(jīng)取代的烷基硫基"指分別經(jīng)由氧鍵或硫鍵連接的如上所述的經(jīng)取代的烷基。"低級烷氧基"或d-4烷氧基為基團(tuán)OR，其中R為低級烷基(含有1至4個碳原子的烷基)。
"氨基"為-麗2。烷基氨基為-NReRd,其中Rc與Rd中的至少一個為烷基或經(jīng)取代的烷基，且Re與Rd中的另一個選自氫、烷基及經(jīng)取代的烷基。"氨基烷基，，意指經(jīng)由亞烷基連接的氨基(-亞烷基-NH2)，且烷基氨基烷基意指經(jīng)由亞烷基連接的如上所定義的烷基氨基(-亞烷基-NRJld)。
術(shù)語"芳基，，指具有1至3個芳環(huán)的環(huán)狀芳族烴基，尤其為單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，諸如苯基或萘基。為二環(huán)或三環(huán)的芳基必須包含至少一個完全芳族
13的碳環(huán)，但其它稠環(huán)可為芳族或非芳族的，且可任選含有雜原子，其限制條件為在上述情況下連接點連接至芳族碳環(huán)。另外，當(dāng)芳基已稠合至雜環(huán)基環(huán)或環(huán)烷基環(huán)上時，所述雜環(huán)基環(huán)及/或環(huán)烷基環(huán)可具有一個或多個羰基碳原子，即所述碳原子經(jīng)由雙鍵與氧原子連接，形成羰基。因而，"芳基"
的實例可包括但不限于
術(shù)語"亞芳基"指二價芳基，即在芳基環(huán)的任何可用連接點處具有連接至兩個其它基團(tuán)的兩個連接點的如上所定義的芳基。亞芳基環(huán)亦可經(jīng)適于在本文所定義的芳基上進(jìn)行取代的任何基團(tuán)取代。
"經(jīng)取代的芳基"指在任何連接點處經(jīng)一個或多個取代基且優(yōu)選經(jīng)1至4個取代基取代的如上所定義的芳基或亞芳基。取代基包括烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基以及以上作為烷基取代基所述的那些基團(tuán)。
術(shù)語"碳環(huán)，，意指飽和或不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)(優(yōu)選為單環(huán)或二環(huán))，其中所有環(huán)的所有原子為碳。因而，術(shù)語包括環(huán)烷基環(huán)及芳基環(huán)。碳環(huán)可被取代，在這種情況下，取代基選自以上針對環(huán)烷基及芳基而描述的那些取代基。
術(shù)語"環(huán)烷基，，指含有1至3個環(huán)且每個環(huán)含有3至7個碳原子的完全飽和或部分飽和的環(huán)烴基。示范性的完全飽和的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基。示范性的部分飽和的環(huán)烷基包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基及環(huán)己烯基。術(shù)語"環(huán)烷基"包括具有由3至4個碳原子組成的橋的環(huán)烷基。另外，為二環(huán)或三環(huán)的環(huán)烷基必須包含至少一個完全飽和或部分飽和的烴環(huán)，但其它稠環(huán)可為芳族或非芳族，且可含有雜原子，其限制條件為在這
14種情況下連接點連接至環(huán)狀的非芳族的烴基。另外，環(huán)烷基的一個或多個碳原子可形成碳-氧雙鍵，定義為羰基。因而，"環(huán)烷基"的實例可包括但不
限于
術(shù)語"亞環(huán)烷基"指二價環(huán)烷基，即在環(huán)烷基環(huán)的任何兩個可用連接點處具有連接至兩個其它基團(tuán)的兩個連接點的如上所定義的環(huán)烷基。
"經(jīng)取代的環(huán)烷基"指在任何可用連接點處經(jīng)一個或多個取代基且優(yōu)選經(jīng)1至4個取代基取代的如上所定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基的取代基包括烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基以及以上作為烷基取代基所述的那些基團(tuán)。
NH
NH2
術(shù)語"胍基"意指基團(tuán) H 。因而，胍基烷基意指與胍基連接的烷
NH
義
基，諸如具有式V H WH2的基團(tuán)。
術(shù)語"卣素"或"卣代"指氟、氯、溴及碘。術(shù)語"雜原子"包括氧、硫及氮。
術(shù)語"卣代烷基"意指具有一個或多個卣素取代基的烷基，包括但不限
于諸如-CH2F、 -0^2及-0 3那樣的基團(tuán)。
術(shù)語"卣代烷氧基"意指具有一個或多個卣素取代基的烷氧基。舉例而言，"卣代烷氧基"包括-OCF3。
當(dāng)術(shù)語"不飽和"在本文中用來指示環(huán)或基團(tuán)時，所述環(huán)或基團(tuán)可為完全不飽和或部分不飽和。
術(shù)語"雜芳基"指為4至7員單環(huán)系統(tǒng)、7至11員二環(huán)系統(tǒng)或10至15元三環(huán)系統(tǒng)的芳族基團(tuán)，其具有至少一個含有至少一個雜原子的環(huán)。含有 雜原子的雜芳基的各環(huán)可含有一個或兩個氧原子或硫原子及/或1至4個氮
原子，其限制條件為各環(huán)中雜原子的總數(shù)為4或小于4且各環(huán)具有至少一 個碳原子。構(gòu)成二環(huán)及三環(huán)基團(tuán)的稠環(huán)可僅含有碳原子且可為飽和的、部 分飽和的或不飽和的。氮原子及硫原子可任選被氧化且氮原子可任選被季 銨化。為二環(huán)或三環(huán)的雜芳基必須包含至少一個完全芳族的環(huán)，但其它稠 環(huán)可為芳族的或非芳族的且可為碳環(huán)，其限制條件為在這種情況下連接點 在含有雜原子的芳環(huán)的任何可用氮原子或碳原子處。另外，雜芳基其自身 的定義包括其中 一個或多個碳原子經(jīng)由雙鍵與氧原子連接以定義為羰基的 環(huán)(其限制條件為雜芳基是芳族的)，且亦當(dāng)雜芳基已稠合至雜環(huán)基環(huán)或環(huán)烷 基環(huán)上時，所述雜環(huán)基環(huán)及/或環(huán)烷基環(huán)可具有一個或多個羰基。
示范性的單環(huán)雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑
基、異。惡唑基、噻唑基(即N〉)、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、p塞吩基、 碌-二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠。秦基、三嗪基等。另外，因雜芳基 其自身的定義包括其中 一個或多個碳原子定義為羰基的環(huán)，故包括諸如2，4-
二氫-[l，2,4]三唑-3-酮(即N-N )等那樣的環(huán)。
示范性的二環(huán)雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、 苯并碌、唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氬異喹啉基、異全啉基、苯并咪唑基、 苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌 啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡咬基、二氫異吲哚基、 四氫喹啉基等。
示范性的三環(huán)雜芳基包括^唑基、苯并吲咮基、菲咯啉基 (phenanthrolinyl)、吖啶基(acridinyl)、菲啶基(phenanthridinyl)、卩占p屯等。
術(shù)語"亞雜芳基"指二價雜芳基，即在雜芳基環(huán)的任何兩個可用連接點 處具有連接至兩個其它基團(tuán)的兩個連接點的如上所定義的雜芳基。
"經(jīng)取代的雜芳基"為在任何可用連接點處經(jīng)一個或多個取代基且優(yōu)選 經(jīng)1至4個取代基取代的如上所定義的雜芳基。示范性的取代基包括但不 限于烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基以及以上作為烷基取代基 所述的那些基團(tuán)。
術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)的，，和"雜環(huán)基"可交換使用，并且指完全飽和或部分不飽和的非芳族環(huán)狀基團(tuán)，其可經(jīng)取代或未經(jīng)取代，舉例而言，其為4至7 員單環(huán)系統(tǒng)、7至11員二環(huán)系統(tǒng)或10至15元三環(huán)系統(tǒng)，其在至少一個含 碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基的各環(huán)可具有1 個、2個或3個選自氮、氧及硫原子的雜原子，其中氮及硫雜原子亦可任選 被氧化且氮雜原子亦可任選被季銨化。優(yōu)選地，兩個相鄰的雜原子不同時 選自氧及氮。為二環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)基必須包含至少一個非芳族的非碳環(huán)， 但其它稠環(huán)可為芳族的或非芳族的且可為碳環(huán)，其限制條件為在這種情況 下連接點在含有雜原子的非芳環(huán)的任何可用氮原子或碳原子處。另外，雜 環(huán)基其自身的定義包括其中 一個或多個碳原子經(jīng)由雙鍵與氧原子連接以定 義為羰基的環(huán)(其限制條件為雜環(huán)基為非芳族的)，且亦當(dāng)雜環(huán)基已稠合至另 一環(huán)上時，所述另一環(huán)可具有一個或多個羰基。
示范性的單環(huán)雜環(huán)基包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、 哌嗪基、吡唑烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、四氬吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉 基等。
"經(jīng)取代的雜環(huán)"和"經(jīng)取代的雜環(huán)基，，指在任何可用連接點處經(jīng)一個或 多個取代基且優(yōu)選經(jīng)1至4個取代基取代的如上所定義的雜環(huán)基。示范性 的取代基包括烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基以及以上作為示 范性烷基取代基所述的那些基團(tuán)。
"羥基"指-OH。 "巰基"意指基團(tuán)-SH。
術(shù)語"四級氮"指四價正電性氮原子，包括例如四烷基銨基團(tuán)(例如四甲 基銨或N-曱基吡啶鐳)中的正電性氮、質(zhì)子化銨物質(zhì)(例如三曱基氫銨或N-氫吡啶錯)中的正電性氮、胺N-氧化物(例如N-曱基-嗎啉-N-氧化物或吡咬 -N-氧化物)中的正電性氮及N-氨基-銨基團(tuán)(例如N-氨基吡。定錄)中的正電性氮。
當(dāng)稱官能團(tuán)為"受保護(hù)的官能團(tuán)"時，此意指所述基團(tuán)呈經(jīng)修飾的形式 以減少且特別是排除在受保護(hù)的位點處發(fā)生不希望有的副反應(yīng)。用于本文 所述的方法及化合物的合適保護(hù)基包括但不限于標(biāo)準(zhǔn)教科書中所述的那些 保護(hù)基，所述標(biāo)準(zhǔn)教科書包括以引用方式并入本文中的Greene, T.W.等人， Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991)。
對于能夠插入到式I化合物中的本文所列出的任何二價基團(tuán)(諸如
17-(CR8R9)-(CH2)m-Z-)&t，
V-T-Q-M-K一A
I
插入應(yīng)自左向右進(jìn)行。舉例而言，在A定義為-(CRsR9)-(CH2)m-Z-的以
下情況下，亞曱基與K連接，且Z基團(tuán)與氮雜環(huán)丙基環(huán)的氮連接，如下所
本發(fā)明的可替換實施方案
如上所述，本發(fā)明包括具有下式I的化合物:
V-T一 Q — M——K—A
I
且包括其可藥用鹽及/或溶劑化物。 根據(jù)本發(fā)明的 一 個實施方案，
K為O;
A為(:2.4亞烷基； B,為-OH;
R2、 R3、 R4及Rs獨立地為氫或低級烷基;R6為氫或曱基；
R13為任選經(jīng)取代的5元或6元雜芳基，優(yōu)選為任選經(jīng)取代的噻唑基、 吡啶基或。惡唑基；且
M為陽S-R3。-0畫C(O)-、 -8隱1130-(:(=0)-或-8隱11341130隱0(:(=0)-，其中
R30為低級亞烷基或經(jīng)取代的低級亞烷基；且R34為亞芳基或經(jīng)取代的 亞芳基；且Rp R12、 T及Q如本文其它地方所述，例如在以上的
發(fā)明內(nèi)容
部分或以下的可替換實施方案部分中進(jìn)行了描述。
本發(fā)明的一個實施方案提供了具有下式Ia的化合物
其中V為葉酸受體結(jié)合部分，且T、 Q、 M及R6如本文其它地方所述， 例如如在以上的發(fā)明內(nèi)容部分或可替換實施方案部分中或在以下的可替換 實施方案部分中所述。
舉例而言，V可具有下式
其中W及X獨立地為CH或氮；
R2o為氫、氨基或低級烷基；
R21為氫或低級烷基，或R21與R23形成環(huán)烷基；
R22為氫、低級烷基、低級烯基或低級炔基；且
R23為氫，或1123與1121形成環(huán)烷基。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，V為
19本發(fā)明的一個實施方案提供了具有下式Ib的化合物:
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其中
V為葉酸受體結(jié)合部分； R為H或低級烷基； Q為O、 S或NR7; M為具有下式的可釋放的連接基團(tuán)
<formula>formula see original document page 20</formula>
Rw在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的
芳基、芳基烷基、經(jīng)取代的芳基烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基 烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經(jīng)取代的雜芳基烷基、
經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)烷基或經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；且優(yōu)選為選自H、曱基、 胍基丙基-、-(CH2V2-C02H、 -CH2-SH、 -CHrOH、咪唑基(曱基)、氨基丁基 及-CH(OH)-CH3的基團(tuán)；且更優(yōu)選為經(jīng)-C(-O)-OH或-NH-C一NH)-NH2之一 取代的d-C3烷基；
q為1至IO(優(yōu)選為1至5);
R15、 R!6及Rn獨立地為氫、低級烷基或經(jīng)取代的低級烷基；且Rl8、 Rl9、 R31、 R32、 R33、 R24、 R25、 R26、 R27、 R28及R29各自獨立地 為H、低級烷基、經(jīng)取代的低級烷基、環(huán)烷基或經(jīng)取代的環(huán)烷基，或R18與
Rl9、 R31與R32、 Rl9與R31、 R33與R24、 R25與R26、 R24與R25或R"27與R28 中的任一組可一起形成環(huán)烷基。
本發(fā)明的一個實施方案提供了具有下式的化合物:
0 OH O
且包括其可藥用鹽及溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，如本文所述提供了治療癌癥的方法，其 包括將治療有效量的本發(fā)明的接合物給藥需要所述治療的患者。優(yōu)選的實 施方案提供了用于治療與葉酸受體相關(guān)的癌癥的方法，其包括將具有下式 的接合物給藥需要所述治療的患者 <formula>formula see original document page 21</formula>
使葉酸受體(FR)水平上調(diào)的藥物的使用可在某些癌細(xì)胞或腫瘤類型中 有效地增強(qiáng)FR的表達(dá)，以增加將本發(fā)明的接合化合物給藥患者后所得到的 優(yōu)勢及/或增加可用根據(jù)本發(fā)明的葉酸受體結(jié)合接合化合物進(jìn)行治療的各種 疾病或腫瘤類型。在某些癌癥中葉酸受體的表達(dá)可通過給藥葉酸受體誘導(dǎo) 劑而上調(diào)，所述葉酸受體誘導(dǎo)劑在癌癥細(xì)胞中選擇性地增加葉酸受體的水 平，從而增強(qiáng)葉酸受體靶向治療的有效性。舉例而言，雌激素受體陽性(ER+) 的乳癌表達(dá)低水平的葉酸受體。已知用諸如他莫昔芬(一種雌激素拮抗劑) 那樣的葉酸受體誘導(dǎo)劑進(jìn)行的治療可在ER+乳癌中使葉酸受體的表達(dá)上 調(diào)，增加ER+乳癌細(xì)胞對用葉酸受體靶向治療進(jìn)行的治療的易感性。
本發(fā)明的 一個方面提供在需要治療癌癥或增殖性疾病的患者中治療癌 癥或增殖性疾病的方法，其包括任選給藥有效量的至少一種葉酸受體誘導(dǎo) 劑及給藥有效量的至少一種式I的接合化合物。葉酸受體誘導(dǎo)劑可在式I的接合化合物之前給藥或與式I的接合化合物同時給藥。在一個實施方案中， 葉酸受體誘導(dǎo)劑在式I的接合化合物之前給藥。葉酸受體誘導(dǎo)劑的有效量指 在所期望的細(xì)胞中使葉酸受體上調(diào)以使葉酸受體接合化合物的給藥在治療 上是有效的量。
用于使葉酸受體a(FRa)上調(diào)的葉酸受體誘導(dǎo)劑的實例包括雌激素受 體拮抗劑，諸如他莫昔芬；孕酮受體激動劑，諸如孕激素；雄激素受體激 動劑，諸如睪酮及二羥基睪酮；及糖皮質(zhì)激素受體激動劑，諸如地塞米松。
用于使葉酸受體(3(FR(3)上調(diào)的葉酸受體誘導(dǎo)劑的實例包括視黃酸受 體激動劑，諸如全反式視黃酸(ATRA)、四曱基萘基丙烯基苯曱酸(TTNPB)、 9-順式視黃酸(9-順式RA)、 CD33336、 LG101093及CD2781。
在一個實施方案中，提供了在需要治療癌癥或增殖性疾病的患者中治 療癌癥或增殖性疾病的方法，其包括給藥有效量的至少 一種葉酸受體誘導(dǎo) 劑及給藥有效量的至少一種式I的接合化合物；其中所述葉酸受體誘導(dǎo)劑使 葉酸受體a上調(diào)。優(yōu)選地，所述癌癥或增殖性疾病選自諸如ER+乳癌那樣 的乳癌以及卵巢癌。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了在需要治療癌癥或增殖性疾病的 患者中治療癌癥或增殖性疾病的方法，其包括給藥有效量的至少一種葉酸 受體誘導(dǎo)劑及給藥有效量的至少一種式I的接合化合物；其中所述葉酸受體 誘導(dǎo)劑使葉酸受體P上調(diào)。優(yōu)選地，所述癌癥或增殖性疾病選自白血病， 且更優(yōu)選地選自急性骨髓性白血病(AML)及慢性骨髓性白血病(CML)。
在另一個實施方案中，提供了在需要治療癌癥或增殖性疾病的患者中 治療癌癥或增殖性疾病的方法，其包括給藥有效量的至少一種葉酸受體誘 導(dǎo)劑，給藥至少一種組蛋白脫乙?；敢种苿敖o藥有效量的至少一種 式I的接合化合物。組蛋白脫乙?；敢种苿┑膶嵗秊榍啪?A(trichostatinA，TSA)。參見美國專利申請公開案第2003/0170299 Al號、 WO 2004/082463 、 Kelly, K. M., B.G. Rowan及M. Ratnam, Cancer Research 63， 2820-2828(2003)以及Wang, Zheng, Behm及Ratnam， Blood， 96:3529-3536(2000)。
式(I)的化合物可形成亦在本發(fā)明的范疇內(nèi)的鹽或溶劑化物。除非另有 說明，否則應(yīng)該理解的是，本文中提及的式(I)的化合物包括其鹽及溶劑化 物。如本文所使用的術(shù)語"鹽"表示與無機(jī)酸及堿及/或有機(jī)酸及堿形成的酸加成鹽及/或堿加成鹽。此外，當(dāng)式(I)的化合物含有諸如但不限于吡啶基、 咪唑基、氨基或胍基那樣的堿性部分及諸如但不限于羧酸基團(tuán)那樣的酸性 部分時，可形成兩性離子且包括在如本文所使用的術(shù)語"鹽"內(nèi)。盡管其它鹽 亦可用于例如制備期間可使用的分離或純化步驟中，但藥學(xué)上可接受的(即 無毒的生理學(xué)上可接受的)鹽是優(yōu)選的。式(I)的化合物的鹽可例如通過以下
方法來制備將式(I)的化合物與一定量(諸如當(dāng)量)的酸或堿在介質(zhì)(諸如其 中鹽發(fā)生沉淀的介質(zhì))中或在水性介質(zhì)中反應(yīng)且接著凍干。
含有諸如但不限于氨基、胍基、吡咬基或咪唑基那樣的堿性部分的式
(I)的化合物可與多種有機(jī)酸及無機(jī)酸形成鹽。示范性的酸加成鹽包括乙酸 鹽(諸如與乙酸或三卣乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些鹽)、己二酸鹽、海藻 酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸 鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖 酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸 鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙 烷磺酸鹽(例如2-羥基乙烷磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱烷磺酸鹽、萘磺 酸鹽(例如2-萘磺酸鹽)、煙堿酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、 過硫酸鹽、苯基丙酸鹽(例如3-苯基丙酸鹽)、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、 丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(諸如與硫酸形成的那些鹽)、磺酸鹽 (諸如本文中提及的那些鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、諸如曱苯磺酸鹽那樣的 曱苯磺酸鹽、十一酸鹽等。
含有諸如但不限于羧酸基團(tuán)那樣的酸性部分的式(I)的化合物可與多種 有機(jī);咸及無機(jī)堿形成鹽。示范性的》威加成鹽包括銨鹽；》威金屬鹽，諸如鈉 鹽、鋰鹽及鉀鹽；堿土金屬鹽，諸如4丐鹽及鎂鹽；與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)(諸 如千星胺(benzathine)、 二環(huán)己胺、哈胺(hydrabamine)(用N，N-二(脫氬松香基) 亞乙基二胺形成)、N-曱基-D-葡糖胺、N-曱基-D-咪唑雙酰胺、叔丁胺)形成 的鹽；及與諸如精氨酸、賴氨酸那樣的氨基酸形成的鹽等。堿性含氮基團(tuán) 可用以下試劑來季銨化諸如低級烷基由化物(例如甲基、乙基、丙基及丁 基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸的二曱酯、二乙酯、 二丁酯及二戊酯)、長鏈卣化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基 的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卣化物(例如苯曱基及苯乙基的溴化物) 及其它試劑。
23本發(fā)明的化合物的溶劑化物亦涵蓋于本文中。式(I)的化合物的溶劑化
物包括例如水合物。
包括對映異構(gòu)體形式及非對映異構(gòu)體形式在內(nèi)的本發(fā)明的化合物的所 有立體異構(gòu)體(例如可由于各取代奉上的不對稱碳而存在的立體異構(gòu)體)都
涵蓋于本發(fā)明的范疇內(nèi)。本發(fā)明的化合物的各個立體異構(gòu)體可例如大體上 不含其它異構(gòu)體(例如具有特定活性的純或大體上純的光學(xué)異構(gòu)體)，或可混 合成例如外消旋體，或與所有其它立體異構(gòu)體或其它選定的立體異構(gòu)體混
合。本發(fā)明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations所定義的S或 R構(gòu)型。外消旋形式可通過諸如對非對映異構(gòu)體衍生物進(jìn)行分級結(jié)晶、分離 或結(jié)晶或通過手性柱色譜進(jìn)行分離的物理方法來進(jìn)行拆分。各個光學(xué)異構(gòu) 體可通過立體特異性方法來得到，其中選擇具有與最終產(chǎn)物所要立體化學(xué) 相一致的立體化學(xué)的起始原料及/或中間體，且所述立體化學(xué)在整個反應(yīng)期 間維持不變，且/或可通過任何合適的方法，包括但不限于諸如與光學(xué)活性 酸形成鹽接著結(jié)晶那樣的常規(guī)方法，自外消旋體得到異構(gòu)體。
本發(fā)明涵蓋呈混合物形式或呈純或大體上純形式的本發(fā)明的化合物的 所有構(gòu)型異構(gòu)體。應(yīng)該理解的是，優(yōu)選的構(gòu)型可隨特定的化合物及所要的 活性而變化。構(gòu)型異構(gòu)體可通過本文所述的可具有立體選擇性的方法來制 備。換言之，最終化合物的所要立體化學(xué)可通過使用具有相應(yīng)所要立體化 學(xué)的起始原料且接著在整個制備方法期間維持立體選擇性而實現(xiàn)。或者， 本發(fā)明的化合物可制備成外消旋體或非對映異構(gòu)體，且接著所要的立體化 學(xué)可經(jīng)由對構(gòu)型異構(gòu)體進(jìn)行分離而實現(xiàn)，所述對構(gòu)型異構(gòu)體進(jìn)行的分離可 通過本領(lǐng)域已知的任何合適方法(諸如柱色譜)來實現(xiàn)。
在整個說明書中，可選擇基團(tuán)及其取代基以提供穩(wěn)定的部分及化合物， 其可用作可藥用化合物及/或在制備可藥用化合物中所使用的中間體化合 物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，變量的合適選擇可得到穩(wěn)定的化合物。
本文中的示范性或優(yōu)選的實施方案意在說明而非限制。
例如，鑒于以上所提及的實施方案的組合，本發(fā)明的其它實施方案對 于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，且涵蓋于本發(fā)明的范疇內(nèi)。
用途
本發(fā)明的接合化合物可用于將由埃坡霉素衍生的微管穩(wěn)定劑遞送至表 達(dá)葉酸受體的腫瘤中。其可用于治療多種癌癥及其它增殖性疾病，尤其是以癌細(xì)胞或腫瘤表達(dá)葉酸受體為特征的那些癌癥。如本文所使用的術(shù)語"與 葉酸受體相關(guān)的病癥"包括以表達(dá)葉酸受體為特征的疾病或病癥，或換言 之，包括可基于對患病組織中葉酸受體表達(dá)水平與正常組織進(jìn)行比較來診 斷或治療的那些疾病或病癥。
作為非限制性實例，上述與葉酸受體相關(guān)的癌癥包括卵巢癌、皮膚癌、 乳癌、肺癌、結(jié)腸癌、鼻癌、咽喉癌、乳腺癌、肝癌、腎癌、脾癌及/或腦
癌、間皮瘤(mesothelioma)、垂體A袈瘤(pituitary adenoma)、子宮頸癌、腎細(xì) 胞癌或其它腎癌、脈絡(luò)叢癌(choroid plexus carcinoma)及上皮腫瘤(參見Asok, Antony, "Folate Receptors: Reflections on a Personal Odyssey and a Perspective on Unfolding Truth", Advanced Drug Delivery Reviews 56(2004)，第1059-66頁)。
另外，抗雌激素(諸如他莫昔芬、ICI 182,780)的使用可在某些癌細(xì)胞或 腫瘤類型中有效地增加FR的表達(dá)，以增加將本發(fā)明的接合化合物給藥患者 后所得到的優(yōu)勢及/或增加可用根據(jù)本發(fā)明的接合化合物進(jìn)行治療的各種疾 病或肺瘤類型。
接合化合物與抗雌激素的組合治療而進(jìn)行治療的疾病可進(jìn)一步包括但不限 于以下疾病
-癌，包括以上所列出的那些癌及/或膀胱癌、胰腺癌、胃癌、曱狀腺癌 及前列腺癌；
-淋巴系統(tǒng)的造血組織腫瘤，包括白血病，諸如急性淋巴細(xì)胞白血病及 急性淋巴母細(xì)胞白血??；及淋巴瘤，諸如B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、 霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤及伯基特(Burkitt) 淋巴瘤；
-骨髓系統(tǒng)的造血組織腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病及前髓細(xì)胞 白血??；
-中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的肺瘤，包括星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)
膠質(zhì)瘤及神經(jīng)鞘瘤；
-間充質(zhì)起源的腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤；及 -其它肺瘤，包括黑素瘤、著色性干皮病、精原細(xì)胞瘤、角化棘皮瘤、
甲狀腺濾泡癌及畸胎癌。
25本發(fā)明的接合化合物可用于治療先前已接受癌癥治療的患者以及先前 未接受癌癥治療的患者。本發(fā)明的方法及組合物可用于第一線及第二線癌 癥治療。此外，式I的接合化合物可用于治療頑固性或抵抗性癌癥。
本發(fā)明的接合化合物亦可用于治療對經(jīng)由葉酸受體遞送的微管穩(wěn)定劑
噬細(xì)胞介導(dǎo)的其它發(fā)炎性病況以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(諸如阿爾茨海默病
(Alzheimer's disease))。
此外，本發(fā)明的接合化合物可.與適用于治療癌癥或其它增殖性疾病的 其它抗癌藥及細(xì)胞毒性藥物及治療組合給藥。在治療癌癥中，本發(fā)明的化 合物與一種或多種額外藥物及/或其它治療的組合可以是有利的。第二藥物
可具有與式(I)的化合物相同或不同的作用機(jī)制。尤其有用的組合是與抗癌 藥及細(xì)胞毒性藥物的組合，其中選定的第二藥物以與本發(fā)明的化合物的活 性藥物部分不同的方式或在與本發(fā)明的化合物的活性藥物部分不同的細(xì)胞 周期階段起作用。
抗癌藥及細(xì)胞毒性藥物的類型實例包括但不限于烷基化劑，諸如氮芥、 烷基磺酸酯(鹽)、亞硝基脲、亞乙基亞胺及三氮烯；抗代謝物質(zhì)，諸如葉酸 拮抗劑、。票呤類似物及嘧啶類似物；抗生素或抗體，諸如單克隆抗體；酶； 法尼基(farnesyl)蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；激素藥物，諸如糖皮質(zhì)激素、雌激素/ 抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素及黃體化激素釋放拮抗劑；微管破裂 劑，諸如海鞘素(ecteinascidin)或其類似物及衍生物；微管穩(wěn)定劑；植物來源 的產(chǎn)物，諸如長春花屬生物堿、表鬼臼毒素及紫杉烷；拓樸異構(gòu)酶抑制劑； 異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶(prenyl-protein transferase)抑制劑；鉑配位絡(luò)合物；激 酶抑制劑，包括多激酶抑制劑及/或Src激酶或Src/abl的抑制劑；信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 抑制劑；及用作抗癌藥及細(xì)胞毒性藥物的其它藥物，諸如生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、 生長因子和免疫調(diào)節(jié)劑。式I的接合化合物亦可與放射治療組合使用。
可與本發(fā)明的化合物組合使用的抗癌藥的其它實例包括Src激酶抑制 劑即N-(2-氯-6-曱基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥基乙基)-l-哌嗪基]-2-曱基-4-嘧啶基] 氨基]-5-噻唑曱酰胺及以^ 1用方式并入本文中的美國專利第6,596,746號及 2005年2月4日提交的美國專利申請第11/051,208號中所述的其它化合物； 伊沙匹隆(一種氮雜埃坡霉素B類似物)及/或在美國專利第6,605,599號、第 6,262,094號、第6,288,237號、第6,291,684號、第6,359,140號、第6，365，749
26號、第6，380，395號、第6,399,638號、第6,498,257號、第6,518,421號、第 6,576,651號、第6,593,115號、第6,613,912號、第6,624,310號、2003年3 月公開的美國申請第2003/0060623號、德國專利第4138042.8號、WO 97/19086、 WO 98/22461、 WO 98/25929、 WO 98/38192、 WO 99/01124、 WO 99/02224、 WO 99/02514、 WO 99/03848、 WO 99/07692、 WO 99/27890、 WO 99/28324、 WO 99/43653、 WO 99/54330、 WO 99/54318、 WO 99/54319、 WO 99/65913、 WO 99/67252、 WO 99/67253、 WO 00/00485、美國專利申請第 2004/0053910號及第2004/0152708號中所述的其它埃坡霉素類似物、WO 99/24416中披露的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(亦參見美國專利第 6,040,321號)、WO 97/30992及WO 98/54966中披露的異戊二歸基蛋白轉(zhuǎn)移 酶抑制劑、美國專利第6,011,029號中披露的法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶藥物、PCT
發(fā)明者克里斯托弗·P·利蒙, 李煜輝, 格雷戈里·D·維特, 艾恩特喬·R·弗拉霍夫 申請人:百時美施貴寶公司;恩多賽特股份有限公司