專利名稱：治療肌肉障礙和改善肌肉功能的制作方法
專利說明治療肌肉障礙和改善肌肉功能 本發(fā)明涉及用作藥物(特別是用于治療肌肉障礙和用于改善肌肉功能)的通式I或Ie的化合物，特別是如下文定義的通式Ia到Ig的化合物。
其他應用領域是與受損的脂質代謝、受損的葡萄糖代謝和受損的胰島素作用相關的障礙，肥胖癥，超重病癥，進食障礙如食欲過盛和神經性厭食癥，心血管疾病，動脈粥樣硬化，血管疾病，心力衰竭，炎性病癥如關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風，胃腸道障礙如炎性腸綜合征、Crohn′s疾病、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結腸炎，皮膚相關病癥如銀屑病、濕疹、燒傷和皮炎、變態(tài)反應，呼吸障礙如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)，變應性疾病，和骨障礙如骨質疏松和骨質減少。該化合物還可被用于加速皮膚傷口愈合。
本發(fā)明還涉及包含這類化合物的膳食組合物如(強化)食品、飲料、(強化)飼料、食品添加劑、飲料添加劑、飼料添加劑、臨床營養(yǎng)品、膳食補充劑、功能性食品、功能性飼料和營養(yǎng)品；并且涉及含有這類化合物的藥物組合物和身體護理組合物；涉及在哺乳動物(包括人)中治療肌肉障礙的方法；涉及改善肌肉功能的方法；涉及治療與受損的脂質代謝、受損的葡萄糖代謝、受損的胰島素作用相關的障礙的方法；涉及治療下述其他病癥的方法，所述病癥如肥胖癥，超重病癥，進食障礙如食欲過盛和神經性厭食癥，心血管疾病，動脈粥樣硬化，血管疾病，心力衰竭，炎性病癥如關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風，胃腸道障礙如炎性腸綜合征、Crohn′s疾病、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結腸炎，皮膚相關病癥如銀屑病、濕疹、燒傷和皮炎，變態(tài)反應；涉及加速皮膚傷口愈合的方法；涉及治療呼吸障礙如哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，變應性疾病的方法；涉及治療骨障礙如骨質疏松和骨質減少的方法。
本發(fā)明的另一目的是這類化合物的下述用途治療肌肉障礙和改善肌肉功能，治療與受損的脂質代謝、受損的葡萄糖代謝、受損的胰島素作用相關的障礙，和治療肥胖癥、超重病癥、進食障礙如食欲過盛和神經性厭食癥，治療心血管疾病、動脈粥樣硬化、血管疾病、心力衰竭，炎性病癥如關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風，胃腸道障礙如炎性腸綜合征、Crohn′s疾病、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結腸炎，皮膚相關病癥如銀屑病、濕疹、燒傷，加速皮膚傷口愈合，治療呼吸障礙如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和變應性疾病，以及治療骨障礙如骨質疏松和骨質減少，以及用于這些適應癥/應用領域的在下文中更詳細描述的(具有其中給定的優(yōu)選級)化合物。
本發(fā)明的另一目的是這類化合物用于制造下述組合物的用途，所述組合物用于治療肌肉障礙和改善肌肉功能，用于治療與受損的脂質代謝、受損的葡萄糖代謝、受損的胰島素作用相關的障礙，和用于治療肥胖癥、超重病癥、進食障礙如食欲過盛和神經性厭食癥，治療心血管疾病、動脈粥樣硬化、血管疾病、心力衰竭，炎性病癥如關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風，胃腸道障礙如炎性腸綜合征、Crohn′s疾病、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結腸炎，皮膚相關病癥如銀屑病、濕疹、燒傷，用于加速皮膚傷口愈合，用于治療呼吸障礙如哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和變應性疾病，以及用于治療骨障礙如骨質疏松和骨質減少。
術語“治療”在本文中也包括輔助治療(co-treatment)、控制、預防和改善，以及維持健康狀態(tài)。
屬于“障礙”也包括疾病，以及目前狀態(tài)需要被改善的個體主觀意見。
我們目前發(fā)現通式I或Ie的化合物，特別是通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物在預防、控制和/或治療肌肉障礙和改善肌肉功能和其他使用領域中可以是有效的，所述其他使用領域例如治療/預防與受損的脂質代謝相關的障礙、與受損的葡萄糖代謝和/或受損的胰島素作用相關的障礙，治療/預防肥胖癥、超重病癥、進食障礙如食欲過盛和神經性厭食癥，治療/預防心血管疾病、動脈粥樣硬化、血管疾病、心力衰竭，炎性病癥如關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風，胃腸道障礙如炎性腸綜合征、Crohn′s疾病、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結腸炎，皮膚相關病癥如銀屑病、濕疹、燒傷和皮炎，變態(tài)反應，加速皮膚傷口愈合，治療/預防呼吸障礙如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)，治療/預防變應性疾病，以及治療/預防骨障礙如骨質疏松和骨質減少，所述通式I或Ie為
其中當L5為氫或R5時L為A或B任一，或
其中L和L5形成殘基C或D，
且其中 L1為H、OH或R2；L2為H；L3為H、OH或R6；L4為H； 優(yōu)選地當L為A時，L1為OH且L2、L3和L4為H； 優(yōu)選地當L為B時，L1、L2和L4為H，L3為R6且L5為R5； 優(yōu)選地當L和L5一起形成殘基C時，L2、L4為H，L1為R2且L3為R6； 優(yōu)選地當L和L5一起形成殘基D時，L2、L4為H，L1為R2且L3為R6； R2為H、OH或C1-6-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地為OH或C1-6-烷氧基； R5為H或C1-6-烷氧基；R7為H；或R5和R7一起為-O-；R8、R10為C1-6-烷氧基；R9為H、C1-6-烷氧基或肉桂酰氧基；或R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1、2、3；R17為(N-C1-6-酰氧基，N-C1-6-烷氧基)-y-氨基-Cy-烷基，其中y＝1-6； 所述通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie為
其中 R2為H、OH或C1-6-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地為OH或C1-6-烷氧基； R5為H或C1-6-烷氧基；R7為H；或R5和R7一起為-O-；R8和R10彼此獨立地為C1-6-烷氧基；R9為H、C1-6-烷氧基或肉桂酰氧基；或R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1、2、3；R17為(N-C1-6-酰氧基，N-C1-6-烷氧基)-y-氨基-Cy-烷基，其中y＝1-6。
術語“改善肌肉功能”包括增強身體性能，特別是增強身體耐力和抗疲勞性。
骨骼肌纖維通常被分類為I型(氧化的/緩慢)或II型(糖酵解的/快速)纖維。它們在關于濃度、代謝和對疲勞的易感性方面顯示顯著的差異。I型纖維是富含線粒體的，并主要使用氧化的代謝用于能量生產，這提供了穩(wěn)定并長效的ATP供應，從而是抗疲勞的。II型纖維包括三種亞型IIa、IIx和IIb。IIb型纖維具有最低水平的線粒體含量和氧化酶，依賴于糖酵解代謝作為主要的能量來源，并且易于疲勞，而IIa和IIx型的氧化和收縮功能位于I型和IIb型之間。成年骨骼肌顯示可塑性并可響應鍛煉培訓而在不同的纖維類型之間轉化或調控運動神經元活性(PLOS Biology2004，2(10)，e294)。
測定運動員中肌肉纖維的組成揭示了在受訓練的肌肉系統中，耐力良好的運動員具有相對II型纖維來說更多的I型纖維。馬拉松運動員也趨向于具有更多的I型纖維。一般認為I型纖維可能是支配身體耐久能力的一個因素。相反，衰老和身體不活動是與I型纖維減少、氧化容量和胰島素敏感度降低相關的條件。似乎肌肉氧化容量是確定耐力和抗疲勞性的決定性因素。似乎存在骨骼肌通過控制氧化型肌纖維(I型纖維)的數量對耐力鍛煉的適應性代謝應答。
IIb型骨骼肌向IIa型和I型骨骼肌的轉化通過不同的信號轉導途徑調解。例如，Ras/促細胞分裂原-激活的蛋白質激酶(MAPK)、鈣依賴磷酸鎂、鈣/鈣調蛋白-依賴性的蛋白質激酶IV，和過氧化物酶體增殖子γ共活化物(PGC-1)。
上述化合物可調控這些途徑，這可對骨骼肌纖維產生影響。
與肌肉障礙相關的這類“疾病”是肌肉消耗(muscle wasting)和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮(sarcopenia)、惡病質、肌肉損傷，肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞。術語“治療肌肉障礙”還包括維持肌肉性能和/或強度和肌肉功能。此外，這類化合物可以在希望這樣做的個體(也包括健康個體)中改善耐力，以及肌肉∶脂肪比例。
肌肉消耗的特征是肌肉量逐漸喪失，肌肉(特別是骨骼肌或隨意肌和心肌)的削弱和退化。萎縮和肥大發(fā)生的過程在哺乳動物物種間是保守的。多種研究證明，在嚙齒動物和人二者的萎縮期間發(fā)生相同的基本的分子、細胞和生理過程。
肌肉消耗歸因于多種原因，并與多種病理、疾病和疾病相關。這包括但不限于由遺傳性障礙造成的肌營養(yǎng)不良，所述遺傳性障礙如Duchenne′s肌營養(yǎng)不良、進行性肌營養(yǎng)不良、Becker′s型肌營養(yǎng)不良、Dejerine-Landouzy肌營養(yǎng)不良、Erb′s肌營養(yǎng)不良、脊髓性肌萎縮、和嬰兒神經軸肌營養(yǎng)不良。肌肉消耗也可能由各種慢性疾病和老齡化進程引起。隨著身體的衰老，越來越多比例的骨骼肌被纖維組織取代。因此，正常的人體衰老與骨骼肌量和強度的逐步減少相關，這是稱作老年性肌肉萎縮的病癥，其促進脆弱(frailty)和塌陷(fall)的形成。
此外，年齡相關的障礙如高血壓、葡萄糖耐受不良和糖尿病、肥胖癥、血脂障礙、動脈粥樣硬化和心血管疾病也與肌肉量損耗有關。
另外，其他病癥如癌癥、自身免疫疾病、傳染病、HIV感染、AIDS、慢性炎癥、關節(jié)炎、營養(yǎng)不良、腎臟疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、骨軟化癥、慢性腰背痛、外周神經損傷、脊髓損傷、化學損傷、中樞神經系統(CNS)損傷與肌肉消耗相關聯或能夠引起肌肉消耗。最后，導致肌肉消耗的病癥可來源于廢用性病癥，如歸因于病患或殘疾的長期固定，如限制在輪椅中、長期的臥床休息、骨折或外傷。據估計外科手術后臥床休息引起每周約10％的骨骼肌量損耗。
未治療的肌肉消耗障礙可造成嚴重的健康后果。在肌肉消耗期間發(fā)生的改變可導致削弱的身體狀況，這導致身體性能差和有害的健康影響。
因此，肌肉萎縮可嚴重限制患者固定靜養(yǎng)后的康復。歸因于慢性疾病的肌肉消耗可導致過早喪失移動能力并且提高疾病相關發(fā)病率的風險。歸因于廢用性的肌肉消耗是老年人中特別嚴重的問題，所述老年人可能已經患有年齡相關的肌肉功能和量缺乏，這導致永久性殘疾和過早死亡以及提高的骨折率。盡管該病癥在臨床上很重要，但是存在非常少的預防或反轉該病癥的療法。
肌肉消耗通常被認為由能量或合成代謝和/或分解代謝途徑中的紊亂引起，并伴隨著循環(huán)炎性細胞因子、尤其是腫瘤壞死因子α(TNF-α)的慢性提高。提升的循環(huán)炎性介質(如TNF-α和白介素I(IL-I))水平被認為能觸發(fā)引起肌肉消耗的事件。炎性介質通過降低或封閉衛(wèi)星細胞融合或代替受損的肌纖維的能力來干擾衛(wèi)星細胞的功能，該作用可最終導致骨骼肌組織的損耗。
本文所述的化合物具有抗炎活性并可適用于在哺乳動物(尤其是人)中預防和治療導致肌肉損耗和肌肉萎縮的肌肉消耗及相關肌肉障礙，所述抗炎活性部分地由炎性介質如TNF-α生產的減少介導。
這類與受損的脂質代謝相關的疾病是異常脂肪血癥(dyslipidemia)和相關的脂質異常，如高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、和混合性異常脂肪血癥。
異常脂肪血癥特征是由脂質代謝的改變導致的循環(huán)脂質水平異常。這些異?？砂ㄈ魏我环N或若干種不同的循環(huán)脂質級分(膽固醇、甘油三酯、脂蛋白)。異常脂肪血癥包括高膽固醇血癥，其為高于正常限度(人血中正常安全限度約在125-200mg/dl的范圍內)的血清膽固醇提高，高甘油三酯血癥，其為高于正常水平(人血中正常安全限度約在30-140mg/dl的范圍內)的血清甘油三酯提高，和混合性脂質障礙。血膽固醇庫通常依賴于來自腸的膽固醇膳食攝取，和來自于全身(特別是肝)的膽固醇生物合成。甘油三酯在我們的體內由膳食脂肪合成，特別是當熱卡攝取量超過推薦的水平時。
在血漿中，膽固醇和甘油三酯由稱作脂蛋白的蛋白質-脂質顆粒攜帶。已鑒定了不同種類的脂蛋白，如乳糜微粒、乳糜微粒殘余物、極低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂質(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。這些不同的類型在尺寸、密度和它們含有的膽固醇、甘油三酯、磷脂和載脂蛋白含量上彼此不同。LDL、HDL、VLDL和乳糜微粒最經常與異常脂肪血癥相關。每種脂蛋白在其轉運的脂質類型和它們被轉運的位點方面發(fā)揮特異的功能。血漿中的大部分膽固醇在含載脂蛋白B的LDL和VLDL上攜帶。甘油三酯主要由乳糜微粒和VLDL攜帶?；谄涔δ埽琇DL和VLDL也被稱作“不良膽固醇”，而HDL被稱作“良好膽固醇”。因此，在對脂質代謝問題的做出診斷之前，在測量膽固醇時，測量其子級分(尤其是LDL、HDL和VLDL)是重要的。
異常脂肪血癥包括高甘油三酯血癥和混合性異常脂肪血癥(高脂血癥)。高甘油三酯血癥涉及VLDL水平的提高，而混合性異常脂肪血癥(高脂血癥)涉及高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥二者的組合，而且也通常伴隨著HDL水平的下降。因此，異常脂肪血癥也是脂蛋白代謝的障礙，其導致脂蛋白的超量生產或缺乏。異常脂肪血癥典型地通過一項或多項以下內容表征提升的血漿甘油三酯、提升的總血漿膽固醇、低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、提升的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)水平。例如，異常脂肪血癥可以是一種或多種以下的病癥低HDL-c(＜35 or 40mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)、高LDL-c(＞150mg/dl)、提升的膽固醇(＞200mg/dl)。異常脂肪血癥的表現通常也根據國家指導或專家推薦來定義。例如在美國，The Third Report of the National Cholesterol EducationProgram(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of HighBlood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III[ATP III])定義了甘露醇水平。根據ATP III規(guī)程，200-239mg/dL的總血清甘露醇水平被認為是“臨界高”，大于或等于240mg/dL的水平被認為是“高”。
異常脂肪血癥被廣泛認為是心血管疾病(CVD)和動脈粥樣硬化形成的主要危險因子之一。心血管障礙在全世界范圍內屬于殘疾和死亡的主導原因。高血清膽固醇(尤其是與LDL和VLDL相關的膽固醇)是動脈粥樣硬化的主要危險因子之一。高甘油三酯、提高的小LDL和降低的HDL水平均顯示獨立地致動脈粥樣化。血漿HDL和CVD的風險之間存在強烈的逆關聯(inverse association)。LDL膽固醇和CVD風險之間存在正關聯(positive association)。因此，當LDL和VLDL水平提高時冠心病的風險提高，而HDL中攜帶的高水平的膽固醇則預防冠心病。甘油三酯也顯示在CVD中起重要作用。高的空腹甘油三酯水平是老年人中缺血性心臟病的強危險因子，其與其他危險因子(包括HDL-膽固醇)無關?；加薪M合性高脂血癥(特征是提升的膽固醇和甘油三酯二者的水平)的人群比僅具有高LDL膽固醇水平的人群具有更高的心臟病風險。因此，這兩種水平都降低是一個想要的目標。
通常用他汀(statin)治療高膽固醇血癥，所述他汀通過抑制HMG-CoA還原酶降LDL-c的血漿濃度，但是對HDL-c幾乎沒有影響。使用非諾貝特(fibrate)治療高甘油三酯血癥。然而，需要相對高劑量的非諾貝特，這導致藥物副作用。另外，它們僅誘導中度的HDL-c提升。
已經證明在一些患者、尤其是具有正常LDL-c水平的患者中，降低LDL-c水平不足以降低心血管疾病的風險。然而，不存在對降低LDL-c和提高HDL-c二者均有效的良好藥物治療。因此，存在對新治療方法的需求，所述新治療方法能夠降低LDL-c和提高HDL-c。該需要被式I和If的化合物滿足，特別是被本發(fā)明的式Ia到Ie的化合物滿足。
這類與受損的葡萄糖代謝和受損的胰島素作用相關的疾病為糖尿病，特別是1型和2型糖尿病，更特別的是(非自身免疫的)非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM；所謂的2型糖尿病)。另一種這類疾病是綜合征X。
糖尿病定義了來自多種誘發(fā)因素的代謝疾病的聯合體，其特征是受損的葡萄糖代謝，通常伴隨著受損的蛋白質和脂肪代謝。這導致提升的空腹血糖和餐后血糖，所述提升的血糖如果不治療的話會引起并發(fā)癥。已知四種不同類型的糖尿病，(1)1型糖尿病，(2)2型糖尿病，(3)所謂的妊娠糖尿病，其在妊娠中第一次發(fā)生或被識別，和(4)主要基于遺傳缺陷的一些其他形式。
術語“糖尿病”包括但不限于代謝異常(如提高的血糖水平)、肥胖癥相關的病理學、受損的葡萄糖耐受、提高的胰島素抗性、高脂血癥、異常脂肪血癥、膽固醇提高(高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥)、高胰島素血癥、高血壓和微量白蛋白尿。受損的葡萄糖耐受和受損的空腹葡萄糖是被稱作前驅糖尿病的兩種癥狀。該階段與所謂的胰島素抗性相關，所述胰島素抗性是被稱作“綜合征X”或“代謝綜合征”的一組代謝疾病之一。因為2型糖尿病常伴隨著來自綜合征X的其他癥狀，如高甘油三酯血癥或異常脂肪血癥，所以根據本發(fā)明的化合物也適用于治療或預防綜合征X。
兩種主要的糖尿病形式是1型和2型糖尿病，其中2型糖尿病是最主導的形式。1型和2型糖尿病伴隨著高血糖癥、高膽固醇血癥和高脂血癥。1型和2型糖尿病中對胰島素的不敏感性和絕對的胰島素缺乏導致肝、肌肉和脂肪組織對葡萄糖利用的降低和提高的血糖水平。不受控制的高血糖癥伴隨著多種器官如眼、心、血管、腎和神經的功能障礙和衰竭，導致提高的死亡率和過早的死亡，其歸因于提高的微血管和大血管疾病風險，所述微血管和大血管疾病包括腎病、神經病、視網膜病變、腿和足潰瘍、脂肪肝疾病、高血壓、心血管疾病和腦血管疾病(中風)，即所謂的糖尿病并發(fā)癥。
最近的證據顯示嚴格的血糖控制在1型和2型糖尿病二者中都是預防這些并發(fā)癥的一個主要因素。因此，通過藥物或治療方案的最適血糖控制是治療糖尿病的一個重要途徑。
1型糖尿病是下述糖尿病形式，其通常在童年期或青春期開始，特征是產胰島素的β-細胞的自身免疫破壞，導致胰島素分泌的完全缺乏。
2型糖尿病是下述糖尿病形式，其主要在成人中發(fā)生，所述成人在疾病的早期階段能夠獲得足夠的胰島素生產，但是存在胰島素敏感性的缺陷，特別是周圍組織中胰島素介導的葡萄糖利用和代謝中存在缺陷。與2型糖尿病相關的多種組織中的改變甚至在檢測出臨床癥狀之前就存在。
高脂血癥的治療涉及膳食和生活方式的改變，隨后是藥理學治療。主要的降血脂藥物包括他汀類家族、煙酸(與他汀組合)、非諾貝特家族。他汀類家族的藥物能夠將LDL膽固醇減少60％，取決于特定的藥物和劑量。他汀還能夠減少甘油三酯和適當地提高HDL。尤其是在治療開始時，大夫需要監(jiān)測肝功能。他汀療法的罕見并發(fā)癥是肌肉損傷。因此，治療期間發(fā)生肌肉疼痛時，應該通知大夫。美國目前使用的他汀的例子是立普妥(Lipitor)、辛伐他汀(Zocor)、普拉固(Pravachol)、來適可(Lescol)和Creston。煙酸可以被添加至他汀療法中。高劑量的煙酸在提高HDL和降低甘油三酯中尤其有效。另一方面，其副作用可能是令人討厭的。具體地，煙酸引起潮紅。煙酸還引起血糖的提高，并且可能對肝是有毒的。非諾貝特家族在降低甘油三酯中尤其有效。一些大夫認為非諾貝特對于超過400mg/dl的甘油三酯水平而言是應選擇的藥物。當甘油三酯水平降低時，HDL通常提高。非諾貝特的毒性包括肝損傷和肌肉損傷(當與他汀組合時概率更高)。美國目前最廣泛使用的非諾貝特是諾衡(Lopid)。若干種藥劑減少從腸的脂肪吸收、降低血膽固醇。最常用的藥劑為Zetia、Benecol、Welcol、考來烯胺(Cholestyramine)和考來替泊(Colestipol)。
因此，存在對下述具有最小副作用的化合物的需要，所述化合物用于預防、控制和/或治療與受損的脂質代謝和高脂血癥相關的障礙，和用于預防上述與之相關的身體并發(fā)癥。許多患者對下述替代療法感興趣，所述替代療法能夠最小化與高劑量藥物相關的副作用和藥物抗性，并產生附加的臨床益處。另外，處于發(fā)生代謝綜合征的一些癥狀的高風險下的人群(如肥胖人群、具有2型糖尿病家族史的人群，和具有妊娠糖尿病史的婦女)需要早期預防措施。因此，對下述膳食補充劑的開發(fā)也存在越來越大的興趣，所述膳食補充劑可被用于在處于風險下的人群(特別是老年人，以及肥胖兒童)中預防異常脂肪血癥的發(fā)生。
我們目前發(fā)現通式I和Ie的化合物、特別是如上文定義的式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物，以及下文定義的式If和Ig的化合物可能是在預防、控制和/或治療肌肉障礙，改善肌肉功能和肌肉性能，治療與受損的脂質代謝、受損的葡萄糖代謝和受損的胰島素作用相關的障礙中的有效藥劑。
這些化合物的治療作用可包括但不限于以下所述。因此，本發(fā)明涉及通式I和Ie的化合物、特別是如上文定義的式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物和下文定義的式If和Ig的化合物(優(yōu)選級化合物4和11＞化合物3、4、6和11＞式If和Ig的化合物和化合物11＞化合物1到6和11)用于以下的用途 ·提高健美度(fitness)、身體耐力和身體性能；即被施用了所述化合物的人或動物能夠在比未施用該化合物的人或動物更長的時間內進行體力活動； ·改善骨骼肌耐力和抗疲勞性，該化合物是肌肉重塑劑，提高I型氧化性肌纖維的比例并刺激線粒體生物合成，從而提高肌肉氧化能力，這是肌肉耐力和肌肉抗疲勞性的關鍵因素； ·預防肌肉量損耗；抑制肌肉分解代謝并提高肌肉合成代謝，增強肌肉恢復，減少慢性疾病導致的蛋白質損耗，減少惡病質； ·預防老年性肌肉萎縮；在老年哺乳動物中預防由衰老導致的脆弱或年齡相關性功能減退，維持肌肉強度和功能； ·改善肌肉營養(yǎng)不良、改善由控制肌肉功能的一個或多個基因中的缺陷引起的肌肉障礙，減少骨骼肌的消耗； ·提高肌肉代謝以加強能量活動； ·通過刺激合成代謝途徑，抑制分解代謝途徑和在受損傷時加速肌肉再生從而增加骨骼肌量； ·降低血中的甘油三酯水平；通過調節(jié)/調整血脂水平來維持健康/正常的血脂平衡和健康/正常的血脂模式從而最優(yōu)化血脂模式；通過代謝膽固醇和血脂來治療高血脂水平和高血膽固醇水平；幫助降低高脂血癥患者中的膽固醇水平；改善異常脂肪血癥；即式I的化合物可以是降血脂劑； ·通過減少LDL和VLD膽固醇(“不良膽固醇”)和提高HDL膽固醇(“良好膽固醇”)改善血中的血膽固醇模式； ·是降血脂(hypolipemic)的，即通過調節(jié)血脂水平預防異常脂肪血癥； ·幫助預防肥胖癥；通過產生肥胖抗性的狀態(tài)、抵抗膳食(脂肪)誘導的肥胖癥、成為抗肥胖癥的來維持最優(yōu)的體重，抵抗體重增加； ·促進脂肪燃燒；作為脂肪燃燒的調節(jié)劑作用，通過脂肪酸氧化提高能量消耗，促進脂肪氧化并預防脂肪誘導的肥胖癥，減少身體脂肪和增加肌肉量； ·通過提高身體的氧化能力來維持通過節(jié)食和鍛煉達到的脂肪損耗； ·減少哺乳動物(特別是人)身體內的脂肪儲存； ·幫助達到良好的輪廓(體形)，減少身體脂肪和增加無脂肪肌肉量，預防或減輕超重； ·提高熱生成；提高人或動物的代謝以燃燒更多的能量，預防肥胖癥； ·減輕皮膚障礙，特別是在需要的病癥中促進皮膚傷口愈合； ·減少炎癥和相關的癥狀； ·維持能量內穩(wěn)態(tài)和脂質內穩(wěn)態(tài)，從而治療或抑制例如異常脂肪血癥的發(fā)展； ·幫助管理血糖水平，即通過平衡血糖水平幫助身體；幫助維持平衡的血糖水平，尤其是在患有糖尿病的人中；通過增強細胞的葡萄糖攝取和減少(循環(huán))血糖水平來幫助，從而改善或重建葡萄糖耐受；降低血糖水平；最優(yōu)化血糖應答；正?；咸烟悄褪?；即式I的化合物可以是α-葡糖苷酶抑制劑、高血糖癥治療劑和/或控制劑和血糖控制劑； ·降低對甜味的渴望； ·保持或改善胰腺β-細胞功能，從而促進健康的胰腺功能；即式I的化合物可以是胰腺β-細胞功能促進劑； ·通過例如幫助重建/增強外周組織(例如脂肪、肝和骨骼肌)中的胰島素敏感性來治療或控制胰島素抗性/敏感性；即式I的化合物可以是胰島素致敏劑； ·降低胰島素抗性； ·延遲、預防或控制2型糖尿病(特別是NIDDM)和異常脂肪血癥，從而也預防伴隨著糖尿病的障礙/并發(fā)癥，例如上文所述的障礙/并發(fā)癥；即式I的化合物是2型糖尿病預防劑； ·激活脂肪細胞，從而提高胰島素敏感性； ·將來自脂解內臟脂肪庫(lipolytic visceral fat depot)的脂肪重新分配進皮下脂肪庫中，從而降低肥胖癥相關病理學如心血管疾病的風險； ·減少游離脂肪酸(FFA)的循環(huán)，從而改善肥胖人群中的胰島素敏感性； ·維持內皮功能； ·改善骨健康和預防骨相關障礙，如骨質疏松和骨質減少。
因此，本發(fā)明涉及通式I和Ie的化合物，其用作藥物，特別是用于治療肌肉障礙、改善肌肉功能和肌肉性能，以及治療與受損的脂質代謝、受損的葡萄糖代謝和受損的胰島素作用相關的障礙，所述通式I和Ie為
其中當L5為氫或R5時，L為A或B任一，或
其中L和L5形成殘基C或D，
且其中 L1為H、OH或R2；L2為H；L3為H、OH或R6；L4為H； 優(yōu)選地當L為A時，L1為OH且L2、L3和L4為H； 優(yōu)選地當L為B時，L1、L2和L4為H，L3為R6且L5為R5； 優(yōu)選地當L和L5一起形成殘基C時，L2、L4為H，L1為R2且L3為R6； 優(yōu)選地當L和L5一起形成殘基D時，L2、L4為H，L1為R2且L3為R6； R2為H、OH或C1-6-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地為OH或C1-6-烷氧基； R5為H或C1-6-烷氧基；R7為H；或R5和R7一起為-O-；R8、R10為C1-6-烷氧基；R9為H、C1-6-烷氧基或肉桂酰氧基；或R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1、2、3；R17為(N-C1-6-酰氧基，N-C1-6-烷氧基)-y-氨基-Cy-烷基，其中y＝1-6。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及通式Ia到Ie的化合物，其用作藥物，特別是用于治療肌肉障礙、改善肌肉功能和肌肉性能，以及治療與受損的脂質代謝、受損的葡萄糖代謝和受損的胰島素作用相關的障礙，所述通式Ia到Ie為
其中 R2為H、OH或C1-6-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地為OH或C1-6-烷氧基； R5為H或C1-6-烷氧基；R7為H；或R5和R7一起為-O-；R8和R10彼此獨立地為C1-6-烷氧基； R9為H、C1-6-烷氧基或肉桂酰氧基；或R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1、2、3；R17為(N-C1-6-酰氧基，N-C1-6-烷氧基)-y-氨基-Cy-烷基，其中y＝1-6。
另外，如上文定義的式I和Ie的化合物，特別是式Ia到If的化合物也可以是 ·抗動脈粥樣硬化的，即幫助預防動脈粥樣硬化；通過調控涉及動脈粥樣硬化發(fā)生的多種過程而具有抗動脈粥樣硬化作用，所述調控例如提高血漿HDL、降低細胞(特別是巨噬細胞)中脂質攝取和降低促炎癥標記物； ·抗炎癥的；即幫助預防炎癥； ·促進皮膚健康，特別是預防和/或減弱銀屑病、痤瘡、肉贅、色素沉著、角化病、魚鱗病、皮膚病損、白斑、酒渣鼻，加速/促進皮膚傷口愈合。
用于這些用途特別優(yōu)選的是式Ia到Ie的化合物，其中 ·R2為氫、羥基或甲氧基；和/或 ·R3和R4彼此獨立地為羥基或甲氧基； ·R6為羥基或甲氧基；和/或 ·R5為氫或甲氧基； ·R7為氫；或 ·R5和R7一起為-O-； ·R8和R10為甲氧基；和/或 ·R9為氫、甲氧基或肉桂酰氧基；或 ·R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1或2；和/或 ·R17為N-乙酰基，N-甲基-2-氨乙基。
在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方案中，使用選自以下的化合物或它們的混合物 ·通式Ia的化合物，其中R1＝R3＝R4＝OH且R2＝H(＝化合物1；見
圖1)； ·通式Ia的化合物，其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝甲氧基(＝化合物2；見圖1)； ·通式Ib的化合物，其中R5＝R6＝R8＝R10＝甲氧基且R7＝R9＝R17＝H(＝化合物3；見圖2)； ·通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝H，R6＝R8＝甲氧基，R9和R10一起形成-O-CH2-O-且R17＝(N-?；?，N-甲基)-2-氨乙基(＝化合物4；見圖2)； ·通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝R8＝R10＝R17＝H，R6＝甲氧基且R9＝肉桂酰氧(＝化合物5；見圖2)；(CAS-No.619313-14-3) ·通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝R8＝R17＝H，R6＝R9＝R10＝甲氧基(＝化合物6；見圖2)； ·通式Ib的化合物，其中R8＝R9＝R17＝H，R6＝OH，R5和R7一起為O，R10＝甲氧基(＝化合物7；見圖2)；(CAS-No.20727-61-1) ·通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝R9＝R17＝H，R6＝R8＝R10＝甲氧基(＝化合物8；見圖2)； ·通式Ic的化合物，其中R3＝R4＝OH，且R2＝R6＝H(＝化合物9；見圖3)； ·通式Ic的化合物，其中R2＝R3＝R6＝OH，且R4＝甲氧基(＝化合物10；見圖3)； ·通式Id的化合物，其中R2＝R3＝H且R4＝R6＝甲氧基(＝化合物11；見圖4)； ·通式Ie的化合物，其中R3＝R4＝甲氧基且兩個氫彼此是順式的(＝化合物12；見圖5)。
進一步更優(yōu)選的是化合物1到8和11，然后是化合物1到6和11，然后是化合物11、下文定義的通式Ig的化合物和通式If的化合物(其中X1＝H或CH3且X2＝X3、X4或X5)，然后是化合物3、4、6和11(落入通式If中的化合物，其中X1＝H或CH3且X2＝X3、X4或X5和落入通式Ig中的化合物)。最優(yōu)選的是化合物4和11，特別是化合物11。
術語“式Ia/Ib/Ic/IáVIe/If/Ig的化合物”還包括含有式Ia/Ib/Ic/Id/Ie/If/Ig的這類化合物的任何植物材料或提取物，優(yōu)選其含量以所述植物材料或提取物的總重為基礎至少1wt-％(重量百分比) (除了在化合物1的情況下)，更優(yōu)選地其含量為至少50wt-％，進一步更優(yōu)選地其含量為至少90wt-％。在本發(fā)明的上下文中使用的術語“植物的材料”和“植物材料”表示植物的任何部分。
化合物1(N-[3-(3，4-二羥苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-2-羥基苯甲酰胺)，2E或2Z或二者兼有，可分離自植物如Avena sativa(但不僅限于此)。
因此，該術語也包括這些植物的任何材料或提取物或含有化合物1的任何其他植物材料或提取物，優(yōu)選以所述植物材料或提取物的總重為基礎其含量為至少50wt-％，更優(yōu)選地含量為至少70wt-％，進一步更優(yōu)選地含量為至少90wt-％?！盎衔?”既表示“天然的”(經分離的)也表示“合成的”(制造的)化合物1。如果使用Avena sativa的提取物或部分作為化合物1自身的備選方案，則這些提取物或部分優(yōu)選地本質上不含有任一種以下成分生育酚、母育酚、黃酮、非黃酮類酚酸(例如avenanthramide、咖啡酸、阿魏酸)。
化合物2(2-羥基-N-[1-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯基苯甲酰胺])，2E或2Z或二者兼有，可以作為代謝產物從植物如Alstonialenormandii(但不僅限于此)中分離。
因此，該術語也包括這些植物的任何材料或提取物或含有化合物2的任何其他植物材料或提取物，優(yōu)選以所述植物材料或提取物的總重為基礎其含量為至少1wt-％，更優(yōu)選地含量為50wt-％，進一步更優(yōu)選地含量為至少90wt-％?！盎衔?”既表示“天然的”(經分離的)也表示“合成的”(制造的)化合物2。
化合物3(3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮)，2E或2Z或二者兼有，可以作為次要代謝產物從植物如Scutellariaindica(但不僅限于此)中分離。
因此，該術語也包括這些植物的任何材料或提取物或含有化合物3的任何其他植物材料或提取物，優(yōu)選以所述植物材料或提取物的總重為基礎其含量為至少1wt-％，更優(yōu)選地含量為50wt-％，進一步更優(yōu)選地含量為至少90wt-％?！盎衔?”既表示“天然的”(經分離的)也表示“合成的”(制造的)化合物3。
化合物4，2E或2Z或二者兼有，可以作為痕量代謝產物從植物如Papaver pseudo orientale和罌粟植物(但不僅限于此)中分離。
因此，該術語也包括這些植物的任何材料或提取物或含有化合物4的任何其他植物材料或提取物，優(yōu)選以所述植物材料或提取物的總重為基礎其含量為至少1wt-％，更優(yōu)選地含量為50wt-％，進一步更優(yōu)選地含量為至少90wt-％?！盎衔?”既表示“天然的”(經分離的)也表示“合成的”(制造的)化合物4。
化合物5(3-苯基-2-丙烯酸3-[3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯基酯)，2E，1E或2Z，1Z或二者兼有，可以從植物如Glycyrrhiza glabra(甘草)(但不僅限于此)的培養(yǎng)的愈傷組織細胞中分離。
因此，該術語也包括這些植物的任何材料或提取物或含有化合物5的任何其他植物材料或提取物，優(yōu)選以所述植物材料或提取物的總重為基礎其含量為至少1wt-％，更優(yōu)選地含量為50wt-％，進一步更優(yōu)選地含量為至少90wt-％。“化合物5”既表示“天然的”(經分離的)也表示“合成的”(制造的)化合物5。
化合物6(3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮)，2E或2Z或二者兼有，可以從植物如Glycyrrhiza glabra(甘草)(但不僅限于此)中分離。
因此，該術語也包括這些植物的任何材料或提取物或含有化合物6的任何其他植物材料或提取物，優(yōu)選以所述植物材料或提取物的總重為基礎其含量為至少1wt-％，更優(yōu)選地含量為50wt-％，進一步更優(yōu)選地含量為至少90wt-％?！盎衔?”既表示“天然的”(經分離的)也表示“合成的”(制造的)化合物6。
化合物6的合成例如由Lin，Chun-Nan；Lee，Tai-Hua；Hsu，Mei-Feng；Wang，Jih-Pyang；Ko，Feng-Nien；Teng，Che-Ming在JPPMAB；J.Pharm.Pharmacol.；EN；49；5；1997；530-536中和由Patt，William C；Edmunds，Jeremy J.；Repine，Joseph T.；Berryman，Kent A.；Reisdorph，Billy R.；et al.在JMCMAR；J.Med.Chem.；EN；40；7；1997；1063-1074中描述。
化合物7(6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)亞甲基)-3(2H)-苯并呋喃酮)，2E或2Z或二者兼有，可以從植物如Glycine max和Lygos raetam(但不僅限于此)中分離。
因此，該術語也包括這些植物的任何材料或提取物或含有化合物7的任何其他植物材料或提取物，優(yōu)選以所述植物材料或提取物的總重為基礎其含量為至少1wt-％，更優(yōu)選地含量為50wt-％，進一步更優(yōu)選地含量為至少90wt-％。“化合物7”既表示“天然的”(經分離的)也表示“合成的”(制造的)化合物7。
化合物7的合成例如由Geissman and Harborne在JACSAT；J.Am.Chem.Soc；78；1956；832，837中描述。
化合物8(3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮)，2E或2Z或二者兼有，可以從植物如Prunus cerasus(但不僅限于此)中分離。
因此，該術語也包括這些植物的任何材料或提取物或含有化合物8的任何其他植物材料或提取物，優(yōu)選以所述植物材料或提取物的總重為基礎其含量為至少1wt-％，更優(yōu)選地含量為50wt-％，進一步更優(yōu)選地含量為至少90wt-％?！盎衔?”既表示“天然的”(經分離的)也表示“合成的”(制造的)化合物8。
化合物8的合成例如由Kamat，，Vinayak S.；Graden，David W.；Lynn，David G.；Steffens，John C；Riopel，James L.；TELEAY在Tetrahedron Lett.；EN；23；15；1982；1541-1544中描述。
化合物9可從植物如Primula officinalis和大豆(但不僅限于此)中分離。
因此，該術語也包括這些植物的任何材料或提取物或含有化合物9的任何其他植物材料或提取物，優(yōu)選以所述植物材料或提取物的總重為基礎其含量為至少1wt-％，更優(yōu)選地含量為50wt-％，進一步更優(yōu)選地含量為至少90wt-％?！盎衔?”既表示“天然的”(經分離的)也表示“合成的”(制造的)化合物9。
化合物9的合成例如由Journal of Organic Chemistry 1991，56(16)，4884-7中的Nagarathnam，Dhanapalan；Cushman，Mark，″A short and facilesynthetic route to hydroxylated flavones.New syntheses of apigenin，tricin，andluteolin.″描述。
化合物10(香葉木素)可以從Valeriana spp.的地上部分、Digitalis spp.的葉、檸檬(Citrus limon)的果皮(但不僅限于此)中分離。因此，該術語也包括這些植物的任何材料或提取物或含有化合物10的任何其他植物材料或提取物，優(yōu)選以所述植物材料或提取物的總重為基礎其含量為至少1wt-％，更優(yōu)選地含量為50wt-％，進一步更優(yōu)選地含量為至少90wt-％?！盎衔?0”既表示“天然的”(經分離的)也表示“合成的”(制造的)化合物10。
化合物10的合成例如由Bulletin de Ia Societe Chimique de France 1959，854-5中的Teoule，R.；Chopin，J.；Mentzer，C，″A new synthesis of diosmetinand some of its derivatives.″描述。
化合物11(4′，7-二甲氧基異黃酮)可從植物如Dalbergia violacea和Pterodon apparicioi心材(但不僅限于此)中分離。
因此，該術語也包括這些植物的任何材料或提取物或含有化合物11的任何其他植物材料或提取物，優(yōu)選以所述植物材料或提取物的總重為基礎其含量為至少1wt-％，更優(yōu)選地含量為50wt-％，進一步更優(yōu)選地含量為至少90wt-％?！盎衔?1”既表示“天然的”(經分離的)也表示“合成的”(制造的)化合物11。
化合物11的合成例如由Synthetic Communications 2000，30(3)，469-484中的Balasubramanian，Sreenivasan；Nair，Muraleedharan G.，″An efficient″one pot″synthesis of isoflavones.″描述。
化合物12(美迪紫檀素)可從植物如Leguminosae subf.Papilionoideae、Osteophloeum platyspermum、Dalbergia spp.和Swartziamadagascariensis(但不僅限于此)中分離。
因此，該術語也包括這些植物的任何材料或提取物或含有化合物12的任何其他植物材料或提取物，優(yōu)選以所述植物材料或提取物的總重為基礎其含量為至少1wt-％，更優(yōu)選地含量為50wt-％，進一步更優(yōu)選地含量為至少90wt-％。“化合物12”既表示“天然的”(經分離的)也表示“合成的”(制造的)化合物12。
化合物12的合成例如由Indian Journal of Chemistry，Section BOrganicChemistry Including Medicinal Chemistry 1990，29B(4)，366-8中的Nabaei-Bidhendi，G.；Bannerjee，N.R.；″Convenient syntheses of 7-demethylhomopterocarpin and 7-demethylpterocarpin.″描述。
除了(純凈的)化合物1到12以外，優(yōu)選的是植物材料和植物提取物，特別是以植物材料/提取物總重為基礎含有至少10wt-％、優(yōu)選地至少50wt-％、更優(yōu)選地至少90wt-％這些化合物的植物材料/提取物。
本發(fā)明還涉及上文定義的式Ia/Ib/Ic/Id/Ie/If/Ig的化合物用于制造下述組合物的用途，所述組合物用于治療肌肉障礙，改善肌肉功能和肌肉性能，治療與受損的脂質代謝、受損的葡萄糖代謝和受損的胰島素作用相關的障礙。
在本發(fā)明多個優(yōu)選的實施方案中，該組合物被用作身體性能增強劑、耐性提高劑、肌肉損耗減少劑、HDL膽固醇增加劑、甘油三酯和膽固醇減少劑、血糖控制劑、胰島素致敏劑、降血脂劑、胰腺β-細胞功能改善劑、2型糖尿病預防劑和/或綜合征X預防劑。
本發(fā)明還涉及含有至少一種上文定義的式I或Ie的化合物的膳食組合物，特別是含有至少一種式Ia/Ib/Ic/Id/Ie/If/Ig的化合物的膳食組合物，
If見上文，Ig見下文 其中 R2為H、OH或C1-6-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地為OH或C1-6-烷氧基； R5為H或C1-6-烷氧基；R7為H；或R5和R7一起為-O-；R8和R10彼此獨立地為C1-6-烷氧基； R9為H、C1-6-烷氧基或肉桂酰氧基；或R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1、2、3；R17為(N-C1-6-酰氧基，N-C1-6-烷氧基)-y-氨基-Cy-烷基，其中y＝1-6。
R2優(yōu)選地為氫、羥基或甲氧基。
R3和R4彼此獨立地優(yōu)選地為羥基或甲氧基。
R6優(yōu)選地為羥基或甲氧基。
R5優(yōu)選地為氫或甲氧基。
R7優(yōu)選地為氫。
R8和R10優(yōu)選地為甲氧基。
R9優(yōu)選地為氫、甲氧基或肉桂酰氧基。
還優(yōu)選含有式Ib的化合物(其中R5和R7一起為-O-)的膳食組合物。
還優(yōu)選含有式Ib的化合物(其中R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1或2；特別是其中R9和R10一起形成基團O-CH2-O)的膳食組合物。
R17優(yōu)選地為N-乙酰基，N-甲基-2-氨乙基。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，膳食組合物含有至少一種選自下組的化合物，所述組由上文定義的化合物1到8和11組成，優(yōu)選地由化合物1到6和11組成，更優(yōu)選地由式If的化合物和化合物11組成，進一步更優(yōu)選地由化合物3、4、6和11組成，最優(yōu)選地由化合物4和11組成。
術語“膳食組合物”包括任何類型的(強化)食品、(強化的)(動物)飼料，和還包含臨床營養(yǎng)品的飲料，膳食補充劑以及相應的添加劑食品添加劑、飲料添加劑、飼料添加劑。還包括功能性食品/飼料，即用維生素、其他微量營養(yǎng)物或藥物增強以提供特定的健康益處的食品/飼料，以及營養(yǎng)藥物，即具有營養(yǎng)價值的藥丸或其他藥物制品。
根據本發(fā)明的膳食組合物可還含有保護性水膠體(例如樹膠、蛋白質、變性淀粉)、粘合劑、成膜劑、包封劑/材料、臂/殼材料、基質化合物、包衣、乳化劑、表面活性劑、增溶劑(油、脂肪、蠟、卵磷脂等等)、吸附劑、載體、填充劑、輔助化合物、分散劑、濕潤劑、加工助劑(溶劑)、流動劑、遮味劑、增重劑、啫喱化劑(jellyfying agents)、凝膠形成劑、抗氧化劑和抗微生物劑。
本發(fā)明還涉及含有至少一種式I或Ie或If的化合物的藥物組合物，特別是下述藥物組合物，其含有至少一種具有上文給定的R2到R17定義和優(yōu)選級的式Ia、Ib、Ic、Id或Ie或If的化合物和常規(guī)的藥物載體。
特別優(yōu)選的是其中式Ia到Ie的化合物選自下組的藥物組合物，所述組由上文定義的化合物1到8和11組成，優(yōu)選地由化合物1到6和11組成，更優(yōu)選地由通式If的化合物和化合物11組成，進一步更優(yōu)選地由化合物3、4、6和11組成，最優(yōu)選地由化合物4和11組成。
除了可藥用的載體和至少一種式I或Ie的化合物、特別是具有上文給定的R2到R17定義和優(yōu)選級的式Ia到Ie的化合物或如上文定義的式If的化合物或如下文定義的式Ig的化合物以外，根據本發(fā)明的藥物組合物可還含有常規(guī)的藥物添加劑和佐劑、賦形劑或稀釋劑，包括但不限于水、任何來源的明膠、植物膠、酸木質素磺酸鹽、滑石、糖、淀粉、阿拉伯膠、植物油、聚亞烷基二醇、調味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖劑、潤滑劑、著色劑、濕潤劑、填充劑等等。載體材料可以是適用于口/腸胃外/注射施用的有機或無機惰性載體。
根據本發(fā)明的膳食和藥物組合物可以是適用于對動物體(包括人體)施用的任何蓋侖形式(galenic form)，特別是對經口施用而言常規(guī)的任何形式，例如固體形式如食品或飼料(用于食品或飼料的添加劑/補充劑)、食品或飼料預混合物、強化的食品或飼料、片劑、丸劑、顆粒劑、錠劑、膠囊和泡騰配制物如粉末和片劑，或液體形式如溶液、乳液或懸浮液，如例如飲料、糊劑和油懸浮液。糊劑可以被填充進硬殼或軟殼膠囊中，藉此該膠囊具有(魚、豬、家禽、牛)明膠、植物蛋白質或木質素磺酸鹽基質。其他應用形式的例子是用于經皮、腸胃外或可注射施用的形式。膳食組合物和藥物組合物可以是受控(延遲)釋放配制物的形式。
強化食品的例子是谷物棒、烘焙物如蛋糕和曲奇。
飲料包括無醇飲品和含酒精的飲品，以及要添加進飲用水和液體食品中的液體制劑。無醇飲品為例如軟飲、運動飲品、果汁、檸檬水、茶和基于乳的飲品。液體食品為例如湯和乳制品。
式I和Ie的化合物、特別是具有上文給定的R2到R17定義和優(yōu)選級的式Ia到Ie的化合物或如上文定義的式If的化合物或如下文定義的式Ig的化合物以及以下述含量含有它們的植物材料和植物提取物(的混合物)和含有它們的膳食/藥物組合物因此適用于治療哺乳動物(包括人)，所述含量以植物材料或提取物的總重為基礎優(yōu)選地為至少1wt-％(化合物1例外)，更優(yōu)選地為至少50wt-％，進一步更優(yōu)選地為至少90wt-％。
本發(fā)明還涉及身體護理組合物，其含有至少一種式I或Ie的化合物、特別是具有上文給定的R2到R17定義和優(yōu)選級的式Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物或一種如上文定義的式If的化合物或一種如下文定義的式Ig的化合物和常規(guī)的化妝品載體。身體護理組合物涵蓋皮膚護理制劑、含有香味劑和/或香料的制劑、制劑、頭發(fā)護理制劑、潔牙劑、除臭劑和止汗劑、修飾性制劑、光防護制劑和功能性制劑，以及促進/改善皮膚傷口愈合/或皮膚再生的制劑。
護膚制劑的例子特別是身體油、身體乳液、身體凝膠、修護霜、護膚軟膏、剃須制劑(如剃須泡沫或凝膠)、爽膚粉、保濕凝膠、保濕噴霧、活膚身體噴霧和去死皮制劑。
含有氣味和/或香料的制劑尤其是香水、花露水和剃須乳液(須后制劑)。
護發(fā)制劑的例子為例如人和動物用的香波、護發(fā)素、用于造型和處理頭發(fā)的產品、定型劑、發(fā)用噴霧和發(fā)用光亮劑(lacquer)、發(fā)用凝膠、發(fā)用固定劑和染發(fā)劑或漂白劑。
潔牙劑的例子尤其是牙用霜劑、牙膏、口腔洗滌劑、漱口水、抗斑制劑和假牙清潔劑。
裝飾性制劑的例子特別是唇膏、指甲油、眼影、睫毛膏、干的和濕的化妝品、腮紅、散粉脫毛劑和美黑乳液。
功能性制劑的例子是含有活性成分(例如但不限于激素制劑、維生素制劑、植物提取物制劑和抗菌制劑)的化妝品或皮膚病學組合物。
本發(fā)明的身體護理制品如化妝品和皮膚病學組合物可以是液體、乳液、增稠的乳液、凝膠、霜、乳、軟膏、粉末、化妝品或以固體管棒的形式提供，可任選地被包裝為氣溶膠，可以以摩絲、泡沫或噴霧泡沫、噴霧、棒或氣溶膠或紙巾(wipe)的形式提供。
根據本發(fā)明的身體護理制品可以是溶劑或脂肪物質中懸浮液或分散體系的形式，或者是乳劑或微乳劑(尤其是O/W或W/O型，O/W/O或W/O/W型)的形式，如霜劑或乳、小泡分散體系，軟膏、凝膠、固體管棒或氣霧劑摩絲的形式。乳劑也可以含有陰離子的、非離子的、陽離子的或兩性的表面活性劑。
根據本發(fā)明的身體護理制品或家居制品也可以含有常見的佐劑和添加劑，例如防腐劑/抗氧化劑，脂肪物質/油，水，有機溶劑，硅酮，增稠劑，軟化劑，乳化劑，額外的遮光劑，消泡劑，增濕劑，香料，表面活性劑，填充劑，遮蔽劑，陰離子的、陽離子的、非離子的或兩性的多聚物或其混合物，拋射劑，酸化或堿化劑，染料，著色劑，色素或納米色素，光穩(wěn)定劑，抗昆蟲劑，皮膚美黑劑，皮膚美白劑，抗菌劑，防腐劑或通常配制進化妝品中的任何其它成分。化妝品和皮膚病佐劑和添加劑的必需量能夠由本領域技術人員根據期望的產品容易地選擇，并將在實施例中闡述而不僅限于此。
額外的遮光劑有利地選自下文所列化合物但不僅限于此 考慮到與本發(fā)明化合物的組合，UV-B或廣譜遮光劑(即具有約290和340nm之間吸收最大值的物質)的例子是例如以下的有機和無機化合物 丙烯酸酯，例如2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(octocrylene，
340)和2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯； 樟腦衍生物，例如4-甲基亞芐基樟腦(
5000)、3-亞芐基樟腦、甲基硫酸樟腦苯甲烷銨(camphor benzalkonium methosulfate)、聚丙烯酰胺基甲基亞芐基樟腦、磺基亞芐基樟腦、磺基甲基亞芐基樟腦，和苯二亞甲基二樟腦酰胺磺酸； 肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸辛酯(
MCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙基酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(
Hydro)、甲氧基肉桂酸異戊酯，以及鍵合到硅氧烷上的肉桂酸衍生物； 對氨基苯甲酸衍生物，例如對氨基苯甲酸、對二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯、N-氧丙烯化的對氨基苯甲酸乙酯和對氨基苯甲酸甘油酯； 二苯甲酮，例如二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2，2′，4，4′-四羥基-二苯甲酮和2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮； 亞芐基丙二酸酯，例如4-甲氧基亞芐基丙二酸二-(2-乙基己基)酯； 2-(4-乙氧基-苯胺亞甲基)丙二酸酯，例如EP-A 0 895 776中所述的2-(4-乙氧基-苯胺亞甲基)丙二酸二乙酯； 如EP-A 0 358 584、EP-A 0 538 43 1和EP-A 0 709 080中所述的含有苯丙二酸基的有機硅氧烷化合物； 甲酚曲唑三硅氧烷(Drometrizole trisiloxane(Mexoryl XL))； 色素，如微?；腡iO2等等。術語“微?；摹笔侵笍募s5nm到約200nm，尤其是從約15nm到約100nm的顆粒尺寸。TiO2顆粒也可用金屬氧化物(例如氧化鋁或氧化鋯)或有機涂層(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸鋁、烷基甲硅烷)包覆。這類涂層為本領域熟知。
咪唑衍生物，例如2-苯基苯并咪唑磺酸及其鹽(
HS)。2-苯基苯并咪唑磺酸的鹽為例如堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、銨鹽，嗎啉鹽，伯、仲和叔胺鹽例如單乙醇胺鹽和二乙醇胺鹽； 水楊酸酯衍生物，例如水楊酸異丙基芐酯、水楊酸芐酯、水楊酸丁酯、水楊酸乙基己基酯(NEO HELIOPAN OS)、水楊酸異辛酯或水楊酸高薄荷酯(homosalate，HELIOPAN)。
三嗪衍生物，例如辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVASORB HEB)和二乙氧基苯酚甲氧苯基三嗪(Tinosorb S)。
考慮到與本發(fā)明化合物組合時，廣譜的或UV A遮光劑(即在約320nm到400nm之間有最大吸收的物質)的實例例如是以下的有機和無機化合物 二苯甲酰甲烷衍生物，例如4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷(
1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷和異丙基二苯甲酰甲烷； 苯并三唑衍生物，例如2，2′-亞甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，-四甲基丁基)-苯酚)(TINOSORB M)； 亞苯基-1，4-二-苯并咪唑磺酸或鹽，例如2，2-(1，4-亞苯基)二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)(Neoheliopan AP)； 經氨基取代的羥基二苯甲酮，例如EP-A 1 046 391中所述的2-(4-二乙氨基-2-羥基-苯甲?；?-苯甲酸己酯(Uvinul A plus)； 色素，例如微?；腪nO或TiO2。術語“微?；摹笔侵笍募s5nm到約200nm，尤其是從約15nm到約100nm的顆粒尺寸。顆粒也可用金屬氧化物(例如氧化鋁或氧化鋯)或有機涂層(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸鋁、烷基甲硅烷)包覆。這類涂層為本領域熟知。
因為二苯甲酰甲烷衍生物具有有限的光穩(wěn)定性，所以期望適當地光穩(wěn)定這些UV-A遮光劑。因此，術語“常規(guī)的UV-A遮光劑”也指被以下物質穩(wěn)定的二苯甲酰甲烷衍生物，例如
1789 如EP-A 0 514 491和EP-A 0 780 119中描述的3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物； 如US 5,605,680中描述的亞芐基樟腦； 如EP-A 0 358 584、EP-A 0 538 43 1和EP-A 0 70 9080中描述的含苯丙二酸酯基的有機硅氧烷。
以本發(fā)明為基礎，可以使用通常被配制進身體護理、家居和香料產品的所有已知抗氧化劑。特別優(yōu)選選自由以下物質組成的組的抗氧化劑氨基酸(例如甘氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如尿刊酸)和衍生物，肽例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽和衍生物(例如鵝肌肽)，類胡蘿卜素，胡蘿卜烯(例如α-胡蘿卜烯、β-胡蘿卜烯、番茄紅素)和衍生物，氯原酸和衍生物，硫辛酸和衍生物(例如二氫硫辛酸)，金硫代葡萄糖，丙基硫脲嘧啶和其他硫醇(例如硫氧還蛋白，谷胱甘肽，半胱氨酸，胱氨酸，胱胺及其糖酯、N-乙酰酯、甲酯、乙酯、丙酯、戊酯、丁酯、月桂酯、棕櫚酯、油酯、y-亞油酯、膽固醇酯和甘油酯)及其鹽，硫代二丙酸二月桂酯，硫代二丙酸二硬脂酯，硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂質、核苷酸、核苷及鹽)以及非常低劑量(例如pmol/kg到μmol/kg)的亞砜胺(sulfoximine)化合物(例如，丁硫氨酸亞砜胺(buthioninsulfoximine)、高半胱氨酸亞砜胺、丁硫氨酸砜(buthioninsulfone)、五、六、七硫堇亞砜胺)，其它的(金屬)螯合劑(例如α-羥基脂肪酸、棕櫚酸、肌醇六磷酸、乳鐵蛋白)，β-羥酸(例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸)，腐殖酸(huminic acid)、沒食子酸，沒食子提取物，膽紅素，膽綠素，EDTA，EGTA及其衍生物，不飽和脂肪酸及其衍生物(例如γ-亞油酸、亞油酸、油酸)，葉酸及其衍生物，泛醌和泛醌醇及其衍生物，維生素C和衍生物(例如棕櫚酸抗壞血酸酯和四異棕櫚酸抗壞血酸酯，抗壞血酸磷酸鎂，抗壞血酸磷酸鈉，抗壞血酸乙酸酯)，生育酚和衍生物(例如維生素-E-乙酸酯)，天然維生素E、維生素A和衍生物(維生素-A-棕櫚酸酯和乙酸酯)的混合物以及苯甲酸松柏基酯(coniferylbenzoate)，蕓香亭酸和衍生物，α-糖基蕓香苷，阿魏酸，亞糠基葡萄糖醇，肌肽，丁基羥基甲苯，丁基羥基苯甲醚，三羥基丁酰苯，脲及其衍生物，甘露糖和衍生物，鋅和衍生物(例如ZnO、ZnSO4)，硒和衍生物(例如硒代蛋氨酸)，茋和衍生物(例如茋氧化物、反式茋氧化物)和所述活性成分的合適的衍生物(鹽、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂質)。
一種或多種防腐劑/抗氧化劑可以占本發(fā)明組合物總重的至少0.01wt.％。優(yōu)選以占本發(fā)明組合物總重的約0.01wt.％到約10wt.％。最優(yōu)選地，一種或多種防腐劑/抗氧化劑以約0.1wt.％到約1wt.％的量存在。
典型地，配制品還含有表面活性成分，如乳化劑、增溶劑等等。乳化劑使兩種或更多種不可溶合的成分均勻地組合。另外，乳化劑起穩(wěn)定組合物的作用。可用于本發(fā)明從而形成O/W、W/O、O/W/O或W/O/W乳液/微乳液的乳化劑包括失水山梨糖醇油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇異硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、聚甘油-3-二異硬脂酸酯、油酸/異硬脂酸的聚甘油酯、聚甘油-6-六蓖麻醇酸酯、聚甘油-4-油酸酯、聚甘油-4-油酸酯/PEG-8丙二醇椰油酸酯、油酰胺DEA、TEA肉豆蔻酸酯、TEA硬脂酸酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、月桂酸鉀、蓖麻醇酸鉀、椰油酸鈉、牛油酸鈉、海貍香酸鉀(potassium castorate)、油酸鈉及其混合物。其他示范性的乳化劑為磷酸酯及其鹽，例如磷酸十六烷基酯(
A)、二乙醇胺磷酸十六烷基酯
十六烷基磷酸鉀(
K)、油酸甘油酯磷酸鈉、氫化植物甘油磷酸酯及其混合物。另外，一種或多種合成聚合物可以被用作乳化劑。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交聯聚合物、丙烯酸酯/steareth-20甲基丙烯酸酯共聚物、PEG-22/十二烷基二醇共聚物、PEG-45/十二烷基二醇共聚物及其混合物。優(yōu)選的乳化劑是磷酸十六烷基酯(
A)、二乙醇胺磷酸十六烷基酯
十六烷基磷酸鉀(
K)、PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交聯聚合物、PEG-20失水山梨糖異硬脂酸酯、失水山梨糖異硬脂酸酯及其混合物。所述一種或多種乳化劑可以占組合物總重的至少0.01wt.％。優(yōu)選用量為占本發(fā)明組合物總重的約0.01wt.％到約20wt.％。最優(yōu)選地，使用約0.1wt.％到約10wt.％的乳化劑。
脂質相可有利地選自 礦物油和礦物蠟； 油例如癸酸甘油三酯或辛酸甘油三酯，優(yōu)選蓖麻油； 油或蠟和其他天然或合成的油，在優(yōu)選的實施方案中，為脂肪酸與醇(例如異丙醇、丙二醇、丙三醇)的酯或脂肪醇與碳酸或脂肪酸的酯； 苯甲酸烷基酯；和/或 硅油，例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷、環(huán)甲基硅酮；及其混合物。
可以被摻入本發(fā)明的乳液、微乳液、油啫哩、水分散體或脂分散體的油相中的示例性脂肪物質有利地選自具有3到30個碳原子飽和和/或不飽和的、線性或支化的烷基羧酸和/或具有3到30個碳原子的飽和和/或不飽和的、線性或支化醇的酯，以及芳香族羧酸與具有3到30個碳原子的飽和和/或不飽和的、線性或支化醇的酯。這種酯可有利地選自棕櫚酸辛酯、椰油酸辛酯、異硬脂酸辛酯、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、異壬酸十六烷基酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、棕櫚酸2-乙基己基酯、月桂酸2-乙基己基酯、硬脂酸2-己基癸基酯、棕櫚酸2-辛基十二烷基酯、庚酸硬脂基酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢兒菜基酯、瓢兒菜酸瓢兒菜基酯、硬脂酸十三烷酯、十三烷基偏苯三酸酯，以及這些酯的合成、半合成或天然的混合物，例如霍霍巴油。
其他適用于在本發(fā)明配制品中使用的脂肪成分包括極性油，例如卵磷脂和脂肪酸甘油三酯，即具有8到24個碳原子(優(yōu)選12到18個碳原子)的飽和和/或不飽和的、直鏈或支化的羧酸的甘油三酯，其中脂肪酸甘油三酯優(yōu)選地選自合成、半合成或天然的油(例如椰油酸甘油酯、橄欖油、葵花子油、大豆油、花生油、油菜籽油、甜杏仁油、棕櫚油、椰子油、蓖麻油、氫化蓖麻油、小麥油、葡萄籽油、澳洲堅果油和其它)；非極性油，例如線性的和/或支化的烴和蠟，例如礦物油、凡士林(礦脂)；石蠟、角鯊烷和角鯊烯、聚烯烴、氫化聚異丁烯和異十六烷，優(yōu)選的聚烯烴為聚癸烯；二烷基醚，例如二辛醚；線性或環(huán)狀的硅油，例如優(yōu)選地環(huán)甲基硅酮(八甲基環(huán)四硅氧烷)；十六烷基二甲基硅氧烷、六甲基環(huán)三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷))及其混合物。
其他可有利地摻入本發(fā)明配制品中的脂肪成分為異二十烷；新戊二醇二庚酸酯；丙二醇-二辛酸酯/二癸酸酯；辛酸/癸酸/二甘油基琥珀酸酯；丁二醇辛酸酯/癸酸酯；C12-13-烷基乳酸酯；二-C12-13烷基酒石酸酯；三異硬脂精；二季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯；丙二醇單異硬脂酸酯；三辛精；二甲基異山梨糖醇酯。特別有益的是使用苯甲酸C12-15-烷基酯和異硬脂酸2-乙基己基酯的混合物、苯甲酸C12-15-烷基酯和異壬酸異十三烷基酯的混合物，以及苯甲酸C12-15-烷基酯、異硬脂酸2-乙基己基酯和異壬酸異十三烷基酯的混合物。
本發(fā)明配制品的油相也可含有天然的植物蠟或動物蠟，例如蜂蠟、中國蠟、熊蜂蠟和其他昆蟲蠟，以及牛油樹脂和可可脂。
可向本發(fā)明的產品中摻入濕潤劑以保持皮膚水分或補水。通過提供防護層而阻止水分從皮膚蒸發(fā)的濕潤劑稱為柔潤劑(emollient)。另外，柔潤劑對皮膚表面提供軟化或舒緩的效果，并通常被認為對局部使用是安全的。優(yōu)選的柔潤劑包括礦物油，羊毛脂，礦脂，癸酸/辛酸三甘油醛，膽固醇，硅酮(例如二甲基硅酮、環(huán)甲基硅酮)，杏仁油，霍霍巴油，鱷梨油，蓖麻油，芝麻油，葵花子油，椰子油和葡萄籽油，可可脂，橄欖油，蘆薈提取物，脂肪酸(例如油酸和硬脂酸)，脂肪醇(例如鯨蠟醇和十六烷基醇(ENJAY))，己二酸二異丙基鹽，羥基苯甲酸酯，C9-15-醇的苯甲酸酯，異壬酸異壬基酯，醚(例如聚氧化丙烯丁基醚和聚氧化丙烯十六烷基醚)，和苯甲酸C12-15-烷基酯及其混合物。最優(yōu)選的柔潤劑是羥基苯甲酸酯、蘆薈、苯甲酸C12-15-烷基酯及其混合物。
柔潤劑以占產品總重量約1wt.％到約20wt.％的量存在。優(yōu)選的柔潤劑量為約2wt.％到約15wt.％，最優(yōu)選約4wt.％到約10wt.％。
結合水從而將水留在皮膚表面的濕潤劑稱為致濕劑(humectant)。能夠被摻入本發(fā)明產品中的致濕劑的例子為丙三醇、聚丙二醇、聚乙二醇、乳酸、吡咯烷酮羧酸、脲、磷脂、膠原、彈性蛋白、神經酰胺、卵磷脂山梨糖醇、PEG-4及其混合物。其他合適的濕潤劑為下類可水溶和/或可溶脹和/或水啫哩多糖類的聚合濕潤劑，例如透明質酸、殼聚糖和/或富含巖藻糖的多糖，所述富含巖藻糖的多糖可例如得自SOLABIA S產的
1000(CAS-Nr.178463-23-5)。
一種或多種致濕劑以約0.5wt.％到約8wt.％，優(yōu)選約1wt.％到約5wt.％任選地存在于本發(fā)明的產品中。
本發(fā)明產品的水相可含有常見的化妝品添加劑，例如醇(特別是低級醇，優(yōu)選乙醇和/或異丙醇)，低級二醇或多元醇及其醚(優(yōu)選丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇單乙基或單丁基醚、丙二醇單甲基或單乙基或單丁基醚、二乙二醇單甲基或單乙基醚)和類似產品、聚合物、穩(wěn)泡劑、電解質和特別是一種或多種增稠劑。可用于本發(fā)明配制品中以便利于獲得合適產品稠度的增稠劑包括卡波姆(carbomer)、二氧化硅、硅酸鎂和/或硅酸鋁、蜂蠟、硬脂酸、硬脂醇多糖及其衍生物(例如黃原膠)、羥丙纖維素，聚丙烯酰胺、丙烯酸酯交聯共聚物，優(yōu)選卡波姆，例如單獨的980、981、1382、2984、5984型
或其混合物。可包含在本發(fā)明產品中以中和例如乳化劑或增泡劑/穩(wěn)泡劑成分的中和劑的例子包括，但不限于，堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；有機堿，例如二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、氨甲基丙醇及其混合物；氨基酸，例如精氨酸和賴氨酸，和任何前述物質的任何組合。
中和劑可以以約0.01wt.％到約8wt.％，優(yōu)選1wt.％到約5wt.％的量存在于本發(fā)明的產品中。
可能需要向本發(fā)明產品中添加電解質可對改變疏水乳化劑的行為。因此，本發(fā)明的乳液/微乳液可優(yōu)選地含有一種或若干種包含如下陰離子鹽的電解質，例如氯離子、硫酸根、碳酸根、硼酸根和鋁酸根，但不僅限于此。其他合適的電解質可以基于如下有機陰離子，所述有機陰離子例如，但不限于，乳酸根、乙酸根、苯甲酸根、丙酸根、酒石酸根和檸檬酸根。陽離子優(yōu)選地選擇銨離子、烷基銨離子、堿金屬離子或堿土金屬離子、鎂離子、鐵離子或鋅離子。特別優(yōu)選的鹽是氯化鉀和氯化鈉、硫酸鎂、硫酸鋅及其混合物。
電解質可以以約0.01wt.％到約8wt.％的量存在于本發(fā)明的產品中。
其它光穩(wěn)定劑的添加可能是期望的。這類光穩(wěn)定劑是例如已知的受阻胺類光穩(wěn)定劑(HALS)，所述受阻胺類光穩(wěn)定劑可以具有單體或多聚體的性質。它們例如選自由下述物質構成的組N，N′-雙甲酰基-N，N′-雙-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)-己二胺(Uvinul 4050 H)、雙-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸酯(Uvinul 4077 H)、(雙-(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)-癸二酸酯+甲基·(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)癸二酸酯。(Uvinul 4092 H)，雙(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯、雙(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)琥珀酸酯、雙(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)癸二酸酯、正丁基-3，5-二叔丁基-4-羥基芐基-丙二酸雙(1，2，2，6，6-五甲基哌啶基)酯、1-羥乙基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶和琥珀酸的縮合物、N，N′-雙(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)己二胺和4-叔辛基氨基-2，6-二氯-1，3，5-s-三嗪的縮合物、三(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)次氮基三乙酸酯、四(2，2，6，6-四-甲基-4-哌啶基)-1，2，3，4-丁四酸酯、1，1′-(1，2-乙二基)-雙(3，3，5，5-四甲基哌嗪酮)、4-苯甲酰-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-十八烷氧-2，2，6，6-四甲基哌啶、雙(1，2，2，6，6-五甲基哌啶基)-2-正丁基-2-(2-羥基-3，5-二-叔-丁基芐基)丙二酸酯、3-正辛基-7，7，9，9-四甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2，4-二酮、N，N-雙(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)己二胺和4-嗎啉代-2，6-二氯-1，3，5-三嗪的縮合物、2-氯-4，6-二(4-正丁基氨基-2，2，6，6-四-甲基哌啶基)-1，3，5-三嗪和1，2-雙(3-氨基丙胺基)乙烷的縮合物、2-氯-4，6-二(4-正丁基氨基-1，2，2，6，6-五甲基哌啶基)-1，3，5-三嗪和1，2-雙(3-氨基丙胺基)乙烷、8-乙?；?3-十二烷基-7，7，9，9-四甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]-癸烷-2，4-二酮、3-十二烷基-1-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)吡咯烷-2，5-二酮、3-十二烷基-1-(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)-吡咯烷-2，5-二酮、4-十六烷氧基-和4-十八烷氧-2，2，6，6-四甲基哌啶的混合物、N，N′-雙(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)己二胺和4-環(huán)己基氨基-2，6-二氯-1，3，5-三嗪的縮合物、1，2-雙(3-氨基丙胺基)乙烷和2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪和4-丁基氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(CAS reg.No.[136504-96-6])的縮合物；(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)-正十二烷基琥珀酰亞胺、(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)-正十二烷基琥珀酰亞胺、2-十一烷基-7，7，9，9-四甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-4-氧代-螺[4，5]癸烷、7，7，9，9-四甲基-2-環(huán)十一烷基-1-氧雜-3，8-二氮雜-4-氧代螺[4，5]癸烷和環(huán)氧氯丙烷的反應產物，但不僅限于此。
可用于根據本發(fā)明的身體護理產品中的驅昆蟲劑的例子為例如N，N-二乙基-間甲苯酰胺、1，2-戊二酮或驅昆蟲劑3535。
自美黑成分的例子為例如二羥基丙酮和/或赤蘚酮糖或二羥基丙酮和/或WO 01/85 124中所述的二羥基丙酮前體和/或赤蘚酮糖。
皮膚美白成分的例子為例如維生素C、抗壞血酸磷酸鈉和抗壞血酸磷酸鎂。
考慮到的除臭活性成分的例子為止汗劑，如水合氯化鋁、堿式乙酸鋁和酸性鋁/鋯鹽?？梢蕴砑吁ッ敢种埔蜃幼鳛檫M一步除臭的活性成分。這類抑制因子優(yōu)選為檸檬酸三烷基酯，如檸檬酸三甲基酯、檸檬酸三丙基酯、檸檬酸三異丙基酯、檸檬酸三丁基酯和特別是檸檬酸三乙基酯(HydagenCAT，Henkel)，其抑制酶活性并從而減少臭味生成。作為酯酶抑制因子考慮的其它物質為固醇硫酸酯或磷酸酯(例如羊毛固醇、膽固醇、蕓苔固醇、豆固醇和谷固醇的硫酸酯或磷酸酯)、二羧酸及其酯(例如戊二酸、戊二酸單乙酯、戊二酸二乙酯、己二酸、己二酸單乙酯、己二酸二乙酯、丙二酸和丙二酸二乙酯)和羥基羧酸及其酯(例如檸檬酸、蘋果酸、酒石酸或酒石酸二乙酯)。影響微生物菌群并殺死或抑制汗分解細菌的生長的抗菌活性成分可類似地存在于制劑中(特別是棒狀制劑中)?？纱嬖诘钠渌咕鷦闅ぞ厶?、苯氧乙醇和葡萄糖酸氯己定-5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚(Triclosan，Irgasan，Ciba Specialty Chemicals Inc.)。
可使用的去頭屑劑的例子為地巴唑(dimbazole)、羥甲辛吡酮(octopirox)和硫氧吡啶鋅(zinc pyrithione)。常規(guī)的成膜劑包括例如殼聚糖、微晶殼聚糖、季銨化的殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯基酯共聚物、含高比例丙烯酸的四元纖維素衍生物的聚合物、膠原、透明質酸及其鹽和類似的化合物。
防腐劑的例子包括對羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，氯扎苯銨，2-溴-2-硝基-丙烷-1，3-二醇，脫氫醋酸，重氮咪唑烷基脲(DiazolidinylUrea)，2-二氯苯甲醇，DMDM乙內酰脲，甲醛溶液，甲基二溴戊二腈，苯氧乙醇，羥甲基谷氨酸鈉，咪唑烷基脲(Imidazolidinyl Urea)，三氯生(Triclosan)和以下參考文獻中所列的其它物質種類K.F.De Polo-A shorttextbook of cosmetology，Chapter 7，Table 7-2，7-3，7-4 & 7-5，p210-219。
細菌抑制劑的典型例子是對革蘭氏陽性細菌具有特異作用的防腐劑，如2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚、氯己定(1，6-二(4-氯苯基-雙胍)己烷)或TCC(3，4，4′-三氯碳酰苯胺)。大量的芳香族物質和芳香油也具有抗微生物特性。典型的例子是丁香油、薄荷油和百里香油中的活性成分丁香油酚、薄荷醇和百里酚。感興趣的天然除臭劑是萜醇法尼醇(3，7，11-三-甲基-2，6，10-十二碳三烯-1-醇)，其存在于梨莓油(lime blossom oil)中。甘油單月桂酸酯也被證明是抑菌劑。
額外的細菌抑制劑的用量通常是以制劑固體含量為基礎從0.1到2wt.％。
本穩(wěn)定劑組合物特別適用于穩(wěn)定身體護理產品，尤其是 ·皮膚護理制劑，例如片劑形式的皮膚洗滌和清潔制劑，或液體皂、無形去污劑或洗滌膏劑； ·沐浴制劑，例如液體(泡沫沐浴、乳、淋浴制劑)或固體的沐浴制劑，例如沐浴塊和沐浴鹽； ·護膚制劑，例如皮膚乳液、多重乳液或皮膚油；身體油、身體乳液、身體啫哩；護膚軟膏； ·化妝品個人護理制劑，例如日霜或粉底霜(powder cream)形式的面部彩妝、腮紅或霜狀彩妝，眼部護理制劑，例如眼影制劑、睫毛膏、眼線、眼霜或眼部修護霜(eye-fix cream)；唇部護理制劑，例如唇膏、唇蜜、唇線筆，指甲護理制劑，例如指甲油、洗甲水、指甲強化劑(nail hardener)或去指皮水(cuticle remover)； ·足部護理制劑，例如足浴、足粉、足霜或足脂(foot balsam)，特別是除臭劑和止汗劑或去胼胝制劑； ·光保護制劑，如防曬乳、乳液、霜劑或油，隔離霜或彩油(tropicals)、曬黑前制劑或曬后制劑； ·皮膚美黑制劑，例如自身美黑霜； ·脫色制劑，例如用于漂白皮膚的制劑或皮膚美白制劑； ·驅蟲水，例如驅蟲油、乳液、噴霧或棒； ·除臭劑，例如除臭噴霧、泵作用噴霧、除臭啫哩、棒或滾擦劑(roll-on)； ·止汗劑，例如止汗棒、霜或滾擦劑； ·用于清潔和護理受損皮膚的制劑，例如合成洗滌劑(固體或液體)、去死皮制劑或磨砂制劑或去死皮面膜； ·化學品形式的脫毛制劑(脫毛作用)，例如脫毛粉、液體脫毛制劑、霜或膏形式的脫毛制劑、啫哩或氣霧劑形式的脫毛制劑； ·剃須制劑，例如剃須皂、泡沫剃須霜、無泡沫剃須霜、泡沫和啫哩、用于干燥剃須的須前制劑、須后水或須后乳液； ·香味劑或香料制劑，例如含下述制劑的香味劑、香料和/或有香味的成分，所述制劑如香精、古龍水、淡香水、香水、淡香水、香精油或香精霜； ·化妝品頭發(fā)護理制劑，例如香波和護發(fā)素形式的洗發(fā)制劑，頭發(fā)護理制劑，例如預護理制劑，生發(fā)油，定型霜，定型啫哩，潤發(fā)油，頭發(fā)沖洗劑，護理套裝(treatment pack)，頭發(fā)密集護理劑，發(fā)型造型(hair-structuring)制劑，例如用于持久卷發(fā)(熱卷發(fā)、適中卷發(fā)、冷卷發(fā))的卷發(fā)制劑，頭發(fā)拉直制劑，液體頭發(fā)定型制劑，頭發(fā)泡沫，頭發(fā)噴霧，漂白制劑，例如過氧化氫溶液、閃亮香波(lightening shampoo)、漂白霜、漂白粉、漂白膏或油，臨時的、半永久性的或永久性的染發(fā)劑，含自身氧化染料的制劑，或天然染發(fā)劑如散沫花或甘菊； ·潔齒劑，尤其是牙霜、牙膏、口腔洗液、口腔沖洗液、抗斑制劑和假牙清潔劑； ·裝飾制劑，尤其是唇膏、指甲油、眼影、睫毛膏、干和濕的彩妝、腮紅、散粉、脫毛劑和美黑乳液。
·含活性成分的化妝品制劑，尤其是激素制劑、維生素制劑、植物提取物制劑和抗菌制劑。
所列的最終配制物可以以多種存在形式存在，例如以液體制劑的形式，如W/O、O/W、O/W/O、W/O/W或PIT乳液和所有微乳液種類，以啫哩的形式，以油、霜、乳或乳液的形式，以棒的形式，以噴霧(帶有推進劑氣體的噴霧或泵作用的噴霧)或氣霧劑的形式，以泡沫的形式，或以膏劑的形式。
根據本發(fā)明作為皮膚化妝品制劑特別重要的是含著色劑、染料、活性成分、香味劑、香料或其混合物的制劑，所述制劑如防曬乳、乳液、霜、擦拭物、油、防曬隔離或彩油(tropicals)，曬黑前制劑或曬后制劑，還有皮膚美黑制劑例如自身美黑霜。
作為頭發(fā)化妝品制劑特別重要的是用于頭發(fā)護理的上述制劑，特別是香波形式的頭發(fā)洗滌制劑，護發(fā)素，頭發(fā)護理制劑，例如預護理制劑，生發(fā)油，定型霜，定型啫哩，潤發(fā)油，頭發(fā)沖洗劑，護理套裝，頭發(fā)密集護理劑，頭發(fā)拉直制劑，液體頭發(fā)定型制劑，頭發(fā)泡沫和頭發(fā)噴霧。特別感興趣的是香波形式的頭發(fā)洗滌制劑。
式I和Ie的化合物、特別是具有上文和下文給定的取代基定義和優(yōu)選級的式Ia到Ie的化合物以及以下述含量含有它們的植物材料和植物提取物(的混合物)和含有它們的身體護理組合物因此適用于局部治療哺乳動物(包括人)，所述含量以植物材料或提取物的總重為基礎優(yōu)選地為至少1wt-％，更優(yōu)選地為至少50wt-％，進一步更優(yōu)選地為至少90wt-％。
因此，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療與受損的葡萄糖代謝和受損的胰島素作用相關的障礙的方法，所述方法包括對需要的哺乳動物(包括人)施用有效劑量的本文定義的式I或Ie的化合物，特別是式Ia、Ib、Ic、Id或Ie或If或Ig的化合物。
在本發(fā)明的上下文中，哺乳動物包括人。優(yōu)選的“哺乳動物”是人和寵物如貓、犬、馬、單峰駝和大象，特別是犬。
在本發(fā)明的上下文中，術語“治療”還包括輔助治療以及控制和預防。在本發(fā)明的上下文中，術語“障礙”還包括疾病。另外，術語“治療”還包括健康個體的使用，所述健康個體尋求更好的健美度、體形或皮膚外觀。在本發(fā)明的上下文中，術語“預防”也包括降低患本文所述某障礙/疾病的風險，或降低患本文所述某障礙/疾病的發(fā)病率。
對人而言，用于本發(fā)明目的的下述化合物的合適的每日劑量可在每天每kg體重0.01mg到每kg體重50mg的范圍內，即對70kg的人而言0.7mg-3500mg，所述化合物為式I或Ie的化合物，特別是具有上文給定的R2到R17定義和優(yōu)選級的式Ia到Ie的化合物和如上文定義的式If的化合物或如下文定義的式Ig的化合物。更優(yōu)選的是每kg體重0.1到25mg(即對70kg人而言為7mg-1750mg)的每日劑量，特別優(yōu)選的是每kg體重0.3到15mg(即對70kg的人而言為21mg-1050mg)的每日劑量?？上鄳赜嬎愫惺絀a到If的這類化合物的植物材料或植物提取物的用量。
在用于人的固體劑量單位制劑中，式I或Ie的化合物，特別是具有上文給定的R2到R17定義和優(yōu)選級的式Ia到Ie的化合物和如上文定義的式If的化合物或如下文定義的式Ig的化合物以下述用量適當地存在，所述用量為每劑量單位從0.25mg到1000mg，優(yōu)選地從2mg到200mg。
在膳食組合物中，特別是在用于人的食品和飲料中，式I或Ie的化合物，特別是具有上文給定的R2到R17定義和優(yōu)選級的式Ia到Ie的化合物和如上文定義的式If的化合物或如下文定義的式Ig的化合物以下述用量適當地存在，所述用量為每份(份量大小可以是例如錠劑為500mg，面包為50g或飲料為250mL)從7mg到1750mg，優(yōu)選地從20mg到1000mg。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，食品和飲料中式I或Ie的化合物，特別是具有上文給定的R2到R17定義和優(yōu)選級的式Ia到Ie的化合物和如上文定義的式If的化合物或如下文定義的式Ig的化合物可以是每份20mg到1000mg。
對于犬而言，用于本發(fā)明目的的式I或Ie的化合物，特別是具有上文給定的R2到R17定義和優(yōu)選級的式Ia到Ie的化合物和如上文定義的式If的化合物或如下文定義的式Ig的化合物可以在每天從每kg體重0.04mg到每kg體重500mg的范圍內。更優(yōu)選的是每kg體重從0.4mg到100mg的每日劑量范圍，特別優(yōu)選的是每kg體重從1mg到50mg的每日劑量。
本發(fā)明還涉及如上文定義的通式I和Ie的化合物作為藥物的用途，特別是通式Ia到Ie的化合物或如上文定義的式If的化合物或如下文定義的式Ig的化合物作為藥物的用途，所述通式為
其中 R2為H、OH或C1-6-烷氧基(優(yōu)選地為甲氧基)；R3、R4和R6彼此獨立地為OH或C1-6-烷氧基(優(yōu)選地為甲氧基)； R5為H或C1-6-烷氧基(優(yōu)選地為H或甲氧基，更優(yōu)選地為甲氧基)；R7為H；或R5和R7一起為-O-；R8和R10彼此獨立地為C1-6-烷氧基(優(yōu)選地為甲氧基)； R9為H、C1-6-烷氧基(優(yōu)選地為甲氧基)或肉桂酰氧基；或R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1、2、3；R17為(N-C1-6-酰氧基，N-C1-6-烷氧基)-y-氨基-Cy-烷基，其中y＝1-6(優(yōu)選地為(N-?；琋-甲基)-2-氨乙基)。
本發(fā)明的最優(yōu)選的實施方案 本發(fā)明的最優(yōu)選的實施方案涉及通式Ig的化合物在哺乳動物(包括人)中用于治療肌肉障礙(包括肌肉消耗和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮、惡病質、肌肉損傷、肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞)、用于改善肌肉功能和耐力、用于增強身體性能、用于增強耐久能力、用于增加肌肉量、用于預防肌肉損耗、用于增強肌肉恢復、用于降低肌肉疲勞、用于改善能量平衡、用于維持肌肉性能和/或肌肉強度和/或肌肉量和/或肌肉功能，和/或用于改善體形和/或用于改善肌肉∶脂肪比例的用途；以及通式Ig的這類化合物用于制造組合物(如上文定義并具有上文給出的優(yōu)選級的膳食、身體護理或藥物組合物)的用途，所述組合物在哺乳動物(包括人)中用于治療肌肉障礙(包括肌肉消耗和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮、惡病質、肌肉損傷、肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞)、用于改善肌肉功能和耐力、用于增強身體性能、用于增強耐久能力、用于增加肌肉量、用于預防肌肉損耗、用于增強肌肉恢復、用于降低肌肉疲勞、用于改善能量平衡、用于維持肌肉性能和/或肌肉強度和/或肌肉量和/或肌肉功能，和/或用于改善體形和/或用于改善肌肉∶脂肪比例，所述通式Ig為
其中X1為H或CH3，且 X2為X3、X4或X5；或X2和X6一起形成氧鍵(即-X6-X2-＝-O-)；且 X7為H或X8， 條件是如果X2＝X3、X4或X5，則X6＝X1且X7＝H；且 另一條件是如果X2和X6一起形成氧鍵(即-X6-X2-＝-O-)，則X1＝H且X7＝X8。
對所述用途而言特別優(yōu)選的是落入通式Ig內的化合物3、4、6和11(見圖2和圖4)。更優(yōu)選的是化合物4和11，最優(yōu)選的是化合物11。
所列的用途中特別優(yōu)選以下的用途 在哺乳動物(包括人)中增強肌肉功能， 在哺乳動物(包括人)中增強耐力， 改善哺乳動物(包括人)的體形，和 在哺乳動物(包括人)中改善肌肉∶脂肪比例。
本發(fā)明還最優(yōu)選地涉及通式Ig的化合物，其用于在哺乳動物(包括人)中治療肌肉障礙(包括肌肉消耗和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮、惡病質、肌肉損傷、肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞)、改善肌肉功能和耐力、增強身體性能、增強耐久能力、增加肌肉量、預防肌肉損耗、增強肌肉恢復、降低肌肉疲勞、改善能量平衡、維持肌肉性能和/或肌肉強度和/或肌肉量和/或肌肉功能，和/或改善體形和/或改善肌肉∶脂肪比例，所述通式Ig為
其中X1為H或CH3，且 X2為X3、X4或X5；或X2和X6一起形成氧鍵(即-X6-X2-＝-O-)；且 X7為H或X8， 條件是如果X2＝X3、X4或X5，則X6＝X1且X7＝H；且 另一條件是如果X2和X6一起形成氧鍵(即-X6-X2-＝-O-)，則X1＝H且X7＝X8。
本發(fā)明的另一最優(yōu)選的實施方案是在本申請權利要求4和5中定義的組合物，特別是膳食組合物、身體護理組合物或藥物組合物，根據權利要求6的這類組合物的用途和下述組合物的使用方法，所述組合物是具有上文給定的優(yōu)選級的通式Ig的這類化合物或根據權利要求7和8在本發(fā)明上下文中的定義的含有它們的組合物。
本發(fā)明通過以下的實施例進一步闡述。
實施例 實施例1 軟明膠膠囊 通過常規(guī)工序來制備軟明膠膠囊，所述軟明膠膠囊提供200mg式I或Ie的化合物劑量。合適的每日劑量為1到5粒膠囊。其它成分甘油、水、明膠、植物油。對年齡60到75歲的男性或女性以該劑量施用兩個月的周期時，這類人的行走距離可以被提高10％。
實施例2 硬明膠膠囊 通過常規(guī)工序來制備硬明膠膠囊，所述硬明膠膠囊提供100mg式I或Ie的化合物劑量。合適的每日劑量為1到5粒膠囊。對年齡30到40歲的男性或女性以該劑量施用兩個月的周期時，這類人的奔跑距離可以被提高5％。
其它成分 填料適量的乳糖或纖維素或纖維素衍生物 潤滑劑如果需要的話，硬脂酸鎂(0.5％) 實施例3 藥片 通過常規(guī)工序來制備藥片，每片提供80mg式I或Ie的化合物作為活性成分，且使用微晶纖維素、二氧化硅(SiO2)、硬脂酸鎂、交聚維酮NF(一種崩解劑)總計500mg作為賦形劑。
實施例4用30mg 10％CWS β-胡蘿卜素著色的橙汁飲品 制備 將苯甲酸鈉溶于水中同時攪拌； 持續(xù)攪拌并依次添加糖漿、抗壞血酸、檸檬酸、果膠溶液、果汁復合物。不要使用高速混合儀； 用(充二氧化碳的)水將瓶裝糖漿稀釋為一升飲料。
制備果汁復合物 向果汁濃縮物中添加去離子水，柔和攪拌并允許果汁濃縮物水合。
添加油性香料和10％CWSβ-胡蘿卜素儲存溶液，并在轉子-定子-勻化器中預先乳化。
在高壓勻化器中于200bar下勻化。
添加10％CWSβ-胡蘿卜素 10％CWSβ-胡蘿卜素應當作為去離子水中1-10％的儲存溶液被添加進果汁復合物中。
橙汁飲品含有3ppm的β-胡蘿卜素。
實施例5 4′，7-二甲氧基異黃酮(＝化合物11)對小鼠的奔跑性能、身體組成和腓腸肌-跖肌-比目魚肌肌肉群的影響 從Jackson實驗室(Bar Harbor，ME，USA)獲得年齡為5周的20只雄性C57B1/6J小鼠。所有的小鼠被施用8周高脂肪膳食(Kliba#2154，ProvimiKliba AG，Kaiseraugst，瑞士)以誘導肥胖。之后將小鼠隨機分配進兩組 第1組對照(高脂肪膳食) 第2組4′，7-二甲氧基異黃酮(補充有0.03％w/w 4′，7-二甲氧基異黃酮(Alfa Aesar)的高脂肪膳食) 補充給藥的時間是9周。在該周期內，所有的小鼠隨意取用食品和水。在補充給藥周期結束時，在嚙齒動物跑步機(Technical & ScientificEquipment GmbH，Bad Homburg，Germany)上測定最大奔跑性能。通過在有知覺的動物中進行定量磁共振(Minispec MQ10，Bruker Optics GmbH，Faellanden，瑞士)測量身體組成。在研究結束時處死動物，取血，切除腓腸肌-跖肌-比目魚肌肌肉群并稱重。
與對照組中的小鼠相比，用4′，7-二甲氧基異黃酮對小鼠補充給藥降低了體重和身體脂肪量百分比，同時其提高了無脂肪體重百分比(表1)。另外，腓腸肌-跖肌-比目魚肌肌肉群的重量相對于體重的比例被4′，7-二甲氧基異黃酮的消耗提高，并且最大奔跑距離提高了6％(表1)。
表1對照小鼠和用4′，7-二甲氧基異黃酮補充給藥的小鼠的體重、身體脂肪量、無脂肪體重、腓腸肌-跖肌-比目魚肌重量和最大奔跑距離。
跑步機測試中提高的最大奔跑距離證明了增強的耐力，其表明4′，7-二甲氧基異黃酮消耗引起了骨骼肌中提高的氧化能力。從解剖學角度看來，這由提高的I型和IIa型肌纖維比例反映。另外，與對照動物相比，4′，7-二甲氧基異黃酮的消耗降低了身體脂肪量并提高了無脂肪體重，從而緩解了高脂肪膳食的有害影響。該作用可以由骨骼肌中提高的脂肪氧化引起，所述提高的脂肪氧化歸因于氧化性I型和IIa型肌纖維的更大比例。
因此，用4′，7-二甲氧基異黃酮補充給藥在哺乳動物中增強肌肉功能和耐力，并改善體形以及肌肉∶脂肪比例。
實施例6 化合物1-8對脂肪代謝(包括脂肪燃燒)的影響 細胞培養(yǎng) C2C12亞克隆細胞得自Dr.Grimaldi，University of Nice，法國。將C2C12PPd細胞播種于24孔平板中(0.1×106到0.15×106)并在維持培養(yǎng)基(DMEM#41965調節(jié)至10％FBS、2mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸鈉、100IU/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素)中在37℃下保持。在90-95％的融合下，用1x PBS洗滌細胞并換至分化培養(yǎng)基(DMEM #41965調節(jié)至3％FBS、2mM谷氨酰胺和1mM丙酮酸鈉)。分化4天后，用1x PBS洗滌細胞并在處理培養(yǎng)基(DMEM #41965調節(jié)至2％BSA、2mM谷氨酰胺和100IU/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素)中用測試化合物處理。DMSO含量被調節(jié)至0.5％終濃度。與測試化合物孵育24小時后，用1x PBS洗滌細胞，用300μl RLT緩沖液(Qiagen RNeasy Mini Kit #74106)將細胞收集在QIAshredder(Qiagen 79656)中并儲存于-20℃。
RNA分離和分析 使用Qiagen RNeasy Mini Kit提取總RNA，其中包括根據制造商方案的柱內DNase步驟(Qiagen #79254)。使用
RNA定量測定法(Molecular Probes#R11490，Eugene，USA)根據制造商方案測定RNA濃度。使用OmniscriptTM RT-kit(Qiagen#205113，Basel，CH)，根據制造商的說明，用10μM隨機引物(Promega#C1181)通過反轉錄對200ng總RNA進行第一鏈cDNA合成。用DEPC處理過的水(Ambion，Austin，TX，USA)將終體積調節(jié)至400μl并儲存于-20℃。
基因表達分析 使用基于多元方法(multiplex method)的定量實時TaqMan RT-PCR來定量所選擇的基因的表達水平。在定量的TaqMan RT-PCR中，向20μl反應混合物中添加5μl經稀釋的cDNA，所述反應混合物由12.5μl TaqMan 2xMaster Mix(PE biosystems，Rotkreuz，CH)、300nM PCR引物(正向和反向)和針對感興趣的基因的100nM TaqMan探針組成。使用的參考基因是18S rRNA，引物和探針分別為50nM和100nM。針對感興趣的基因的探針在5′端用FAM標記，在3′端用Tamra標記。18S rRNA探針在5′端用VIC標記，在3′端用Tamra標記。引物和探針的寡核苷酸序列在表2中展示。使用Abi-Prism 7700 Sequence Detector(PE Biosystems，Foster City，CA，USA)在MicroAmp Optical 96-孔反應板(PE Biosystems，Foster City，CA，USA)中進行擴增。PCR程序由50℃2分鐘、95℃10分鐘和40個循環(huán)的95℃15秒和60℃60秒組成。CT閾值被設定為0.05。感興趣的基因的基線起始值和終止值分別被設定為3和15，參考基因(18S rRNA)的基線起始值和終止值分別被設定為3和7。使用ΔCT方法根據制造商的方案測定mRNA豐度。簡言之，感興趣的基因的ΔCT被測定為參考基因和感興趣的基因的CT之間的差異。然后，ΔΔCT被測定為未處理的對照組和每個處理組之間的dCT差異。感興趣的基因的誘導倍數(即感興趣的基因的mRNA量，其針對內源參考和相對于校準器被標準化)被測定為2-ΔΔCT。圖中的數據表示為百分比。
結果 使用實時RT-PCR檢驗涉及脂肪酸β-氧化和脂質代謝的基因。與DMSO對照相比的誘導倍數在下表3中展示。
表3 *僅針對具有表中給定值的化合物測定。
外周組織(如脂肪、骨骼肌和肝)中的脂肪過剩導致胰島素抗性、肥胖癥、異常脂肪血癥和這些器官的功能障礙。骨骼肌是葡萄糖和脂質代謝的一個主要位點。肌肉中的長期脂質累積不僅導致下降的性能，而且導致慢性炎癥，所述慢性炎癥伴隨著肌肉蛋白質降解和年齡相關的老年性肌肉萎縮。與異常脂質代謝相關的疾病(如肥胖癥和糖尿病)通常導致肌肉消耗。甘油三酯的分解代謝產物脂肪酸在線粒體中被進一步氧化，該過程稱作TCA循環(huán)，其產生ATP作為生物的能量來源。因此，肌肉中提高的脂肪酸氧化會導致提高的脂質消耗、減少的脂肪儲存、改善的胰島素敏感性和改善的肌肉功能。
使用小鼠骨骼肌細胞模型研究上述天然化合物對脂質分解代謝的關鍵調節(jié)器表達的影響。
脂蛋白脂肪酶(LPL)水解其運載體脂蛋白上的脂質，并將其釋放用于進一步的分解代謝?；衔?、4和6適度地提高該酶的表達。其他的脂肪酸運載體和儲存酶如CD36和FABP3(肌肉特異形式)被所測試的大部分化合物誘導，使其中用化合物6、4和3時觀察到最顯著的作用。長鏈脂肪酸的線粒體氧化由肉毒堿棕櫚?；D移酶I(外膜的，并且在洗滌劑中不穩(wěn)定)和肉毒堿棕櫚?；D移酶II(內膜)的順序作用來啟始。CPT I是跨越線粒體內膜的肉毒堿依賴性轉運中的關鍵酶。該酶的肌肉特異形式CPTIb由肌細胞中的化合物4、5和3誘導。?；鵆oA羧化酶(ACO1)是極長鏈脂肪酸β-氧化通路的第一個酶，其催化?；鵆oA到2-反式-烯酰-CoA的去飽和作用。其對分子氧直接供給電子，從而產生過氧化氫?；衔?、4和2將ACO1的表達提高～2倍，而其他測試化合物顯示無作用。最后但并非最不重要的是，線粒體解偶聯蛋白(UCP)是較大的線粒體陰離子載體蛋白家族的成員，并在熱產生中起重要作用。UCP有助于陰離子從線粒體內膜到外膜的轉移和質子從線粒體外膜到內膜的回路轉移。骨骼肌具有最高的UCP表達水平。我們觀察到所有測試的化合物對YCP2有正面影響和由化合物4、6和3引起的提高的UCP3表達。
總而言之，化合物1-8顯示了選擇性激活涉及肌細胞中脂肪酸氧化和線粒體解偶聯的一組基因，這表明它們在調控脂質代謝和肌肉功能中的功能。
權利要求
1.通式Ig的化合物在哺乳動物中用于治療肌肉障礙、用于改善肌肉功能和耐力、用于增強身體性能、用于增強耐久能力、用于增加肌肉量、用于預防肌肉損耗、用于增強肌肉恢復、用于降低肌肉疲勞、用于改善能量平衡、用于維持肌肉性能和/或肌肉強度和/或肌肉量和/或肌肉功能、和/或用于改善體形和/或用于改善肌肉∶脂肪比例的用途，其中所述哺乳動物包括人，所述肌肉障礙包括肌肉消耗和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮、惡病質、肌肉損傷、肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞，所述通式Ig為
其中X1為H或CH3，且
X2為X3、X4或X5；或X2和X6一起形成氧鍵；且
X7為H或X8，
條件是如果X2＝X3、X4或X5，則X6＝X1且X7＝H；且
另一條件是如果X2和X6一起形成氧鍵，則X1＝H且X7＝X8。
2.根據權利要求1的用途，特征是所述通式Ig的化合物選自由化合物3、4、6和11組成的組
3.根據權利要求1的用途，特征是所述通式Ig的化合物是化合物11。
4.包含至少一種根據權利要求1到3中任一項的通式Ig的化合物的組合物，優(yōu)選膳食組合物、身體護理組合物或藥物組合物。
5.根據權利要求4的組合物，其中所述組合物是膳食組合物，其為食品形式如乳制品(例如酸乳)，強化食品形式如谷物棒和烘焙物如蛋糕和曲奇，膳食補充劑形式如片劑、丸劑、顆粒劑、錠劑、膠囊和泡騰配制物，無醇飲品形式如軟飲、運動飲品、果汁、檸檬水、茶和基于乳的飲品，液體食品形式如湯和乳制品(麥芯飲品)。
6.根據權利要求4或5的組合物在哺乳動物中用于治療肌肉障礙、用于改善肌肉功能和耐力、用于增強身體性能、用于增強耐久能力、用于增加肌肉量、用于預防肌肉損耗、用于增強肌肉恢復、用于降低肌肉疲勞、用于改善能量平衡、用于維持肌肉性能和/或肌肉強度和/或肌肉量和/或肌肉功能，和/或用于改善體形和/或用于改善肌肉∶脂肪比例的用途，所述哺乳動物包括人，所述肌肉障礙包括肌肉消耗和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮、惡病質、肌肉損傷、肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞。
7.在包括人的哺乳動物中用于治療肌肉障礙、用于改善肌肉功能和耐力、用于增強身體性能、用于增強耐久能力、用于增加肌肉量、用于預防肌肉損耗、用于增強肌肉恢復、用于降低肌肉疲勞、用于改善能量平衡、用于維持肌肉性能和/或肌肉強度和/或肌肉量和/或肌肉功能，和/或用于改善體形和/或用于改善肌肉∶脂肪比例的方法，所述肌肉障礙包括肌肉消耗和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮、惡病質、肌肉損傷、肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞，其中所述方法包括對需要的哺乳動物施用有效劑量的如權利要求1到3中任一項中定義的通式Ig的化合物。
8.根據權利要求7的方法，其中所述哺乳動物為人、寵物動物或農場動物。
9.通式I或Ie的化合物用于治療肌肉障礙，用于改善肌肉功能和耐力，用于治療與受損的脂質代謝、受損的葡萄糖代謝、受損的胰島素作用相關的障礙，和用于治療肥胖癥、超重病癥、進食障礙如食欲過盛和神經性厭食癥，用于身體塑形，用于改善肌肉∶脂肪比例，用于治療心血管疾病、動脈粥樣硬化、血管疾病、心力衰竭，炎性病癥如關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風，胃腸道障礙如炎性腸綜合征、Crohn′s疾病、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結腸炎，皮膚相關病癥如銀屑病、濕疹、燒傷、皮炎和變態(tài)反應，用于加速皮膚傷口愈合，用于治療呼吸障礙如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、變應性疾病和/或用于治療骨障礙如骨質疏松和骨質減少的用途，其中所述通式I或Ie為
其中當L5為氫或R5時，L為A或B任一，或
其中L和L5形成殘基C或D，
且其中
L1為H、OH或R2；L2為H；L3為H、OH或R6；L4為H；
優(yōu)選地當L為A時，L1為OH且L2、L3和L4為H；
優(yōu)選地當L為B時，L1、L2和L4為H，L3為R6且L5為R5；
優(yōu)選地當L和L5一起形成殘基C時，L2、L4為H，L1為R2且L3為R6；
優(yōu)選地當L和L5一起形成殘基D時，L2、L4為H，L1為R2且L3為R6；
R2為H、OH或C1-6-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地為OH或C1-6-烷氧基；
R5為H或C1-6-烷氧基；R7為H；或R5和R7一起為-O-；R8、R10為C1-6-烷氧基；R9為H、C1-6-烷氧基或肉桂酰氧基；或R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1、2、3；R17為(N-C1-6-酰氧基，N-C1-6-烷氧基)-y-氨基-Cy-烷基，其中y＝1-6。
10.根據權利要求9的用途，其特征是所述通式I的化合物是式Ia、Ib、Ic或Id的化合物，
其中R2為H、OH或C1-6-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地為OH或C1-6-烷氧基；
R5為H或C1-6-烷氧基；R7為H；或R5和R7一起為-O-；R8和R10彼此獨立地為C1-6-烷氧基；
R9為H、C1-6-烷氧基或肉桂酰氧基；或R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1、2、3；R17為(N-C1-6-酰氧基，N-C1-6-烷氧基)-y-氨基-Cy-烷基，其中y＝1-6。
11.根據權利要求9或10的用途，其中所述化合物的取代基如下R2為H、OH或甲氧基；和/或R3、R4和R6彼此獨立地為OH或甲氧基；和/或R5為H或甲氧基；或R7為H；或R5和R7一起為-O-；R8和/或R10為甲氧基；或R9為H、甲氧基或肉桂酰氧基；或R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1、2；和/或R17為(N-?；?，N-甲基)-2-氨乙基。
12.根據權利要求9的用途，其中所述通式I的化合物選自由化合物1-12組成的組，其中所述化合物1是通式Ia的化合物，其中R1＝R3＝R4＝OH且R2＝H；化合物2是通式Ia的化合物，其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝甲氧基；化合物3是通式Ib的化合物，其中R5＝R6＝R8＝R10＝甲氧基且R7＝R9＝R17＝H；化合物4是通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝H，R6＝R8＝甲氧基，R9和R10一起形成-O-CH2-O-且R17＝(N-?；?，N-甲基)-2-氨乙基；化合物5是通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝R8＝R10＝R17＝H，R6＝甲氧基且R9＝肉桂酰氧基；化合物6是通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝R8＝R17＝H，R6＝R9＝R10＝甲氧基；化合物7是通式Ib的化合物，其中R8＝R9＝R17＝H，R6＝OH，R5和R7一起為O，R10＝甲氧基；化合物8是通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝R9＝R17＝H，R6＝R8＝R10＝甲氧基；化合物9是通式Ic的化合物，其中R3＝R4＝OH，且R2＝R6＝H；化合物10是通式Ic的化合物，其中R2＝R3＝R6＝OH，且R4＝甲氧基；化合物11是通式Id的化合物，其中R2＝R3＝H且R4＝R6＝甲氧基；和化合物12是通式Ie的化合物，其中R3＝R4＝甲氧基且兩個氫彼此是順式的。
13.包含至少一種通式I或Ie的化合物的組合物，優(yōu)選膳食組合物、身體護理組合物或藥物組合物，所述通式I或Ie為
其中當L5為氫或R5時，L為A或B任一，或
其中L和L5形成殘基C或D，
且其中
L1為H、OH或R2；L2為H；L3為H、OH或R6；L4為H；
優(yōu)選地當L為A時，L1為OH且L2、L3和L4為H；
優(yōu)選地當L為B時，L1、L2和L4為H，L3為R6且L5為R5；
優(yōu)選地當L和L5一起形成殘基C時，L2、L4為H，L1為R2且L3為R6；
優(yōu)選地當L和L5一起形成殘基D時，L2、L4為H，L1為R2且L3為R6；
R2為H、OH或C1-6-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地為OH或C1-6-烷氧基；
R5為H或C1-6-烷氧基；R7為H；或R5和R7一起為-O-；R8、R10為C1-6-烷氧基；R9為H、C1-6-烷氧基或肉桂酰氧基；或R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1、2、3；R17為(N-C1-6-酰氧基，N-C1-6-烷氧基)-y-氨基-Cy-烷基，其中y＝1-6。
14.根據權利要求13的組合物，其特征是所述通式I的化合物是式Ia、Ib、Ic或Id的化合物，
其中
R2為H、OH或C1-6-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地為OH或C1-6-烷氧基；
R5為H或C1-6-烷氧基；R7為H；或R5和R7一起為-O-；R8和R10彼此獨立地為C1-6-烷氧基；R9為H、C1-6-烷氧基或肉桂酰氧基；或R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1、2、3；R17為(N-C1-6-酰氧基，N-C1-6-烷氧基)-y-氨基-Cy-烷基，其中y＝1-6。
15.根據權利要求13或14的組合物，優(yōu)選地為膳食組合物、身體護理組合物或藥物組合物，其中R2為H、OH或甲氧基；和/或R3、R4和R6彼此獨立地為OH或甲氧基；和/或R5為H或甲氧基；或R7為H；或R5和R7一起為-O-；R8和/或R10為甲氧基；或R9為H、甲氧基或肉桂酰氧基；或R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1、2；和/或R17為(N-?；?，N-甲基)-2-氨乙基。
16.根據權利要求13或14的組合物，優(yōu)選地為膳食組合物、身體護理組合物或藥物組合物，其特征是所述通式I的的化合物選自由以下組成的組通式Ia的化合物，其中R1＝R3＝R4＝OH且R2＝H(＝化合物1)；通式Ia的化合物，其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝甲氧基(＝化合物2)；通式Ib的化合物，其中R5＝R6＝R8＝R10＝甲氧基且R7＝R9＝R17＝H(＝化合物3)；通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝H，R6＝R8＝甲氧基，R9和R10一起形成-O-CH2-O-且R17＝(N-?；?，N-甲基)-2-氨乙基(＝化合物4)；通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝R8＝R10＝R17＝H，R6＝甲氧基且R9＝肉桂酰氧(＝化合物5)；通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝R8＝R17＝H，R6＝R9＝R10＝甲氧基(＝化合物6)；通式Ib的化合物，其中R8＝R9＝R17＝H，R6＝OH，R5和R7一起為O，R10＝甲氧基(＝化合物7)；通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝R9＝R17＝H，R6＝R8＝R10＝甲氧基(＝化合物8)；通式Ic的化合物，其中R3＝R4＝OH，且R2＝R6＝H(＝化合物9)；通式Ic的化合物，其中R2＝R3＝R6＝OH，且R4＝甲氧基(＝化合物10)；通式Id的化合物，其中R2＝R3＝H且R4＝R6＝甲氧基(＝化合物11)；和通式Ie的化合物，其中R3＝R4＝甲氧基且兩個氫彼此是順式的(＝化合物12)。
17.根據權利要求13到16中任一項的組合物，其為以下形式的膳食組合物食品形式如乳制品(例如酸乳)，強化食品形式如谷物棒和烘焙物如蛋糕和曲奇，膳食補充劑形式如片劑、丸劑、顆粒劑、錠劑、膠囊和泡騰配制物，無醇飲品形式如軟飲、運動飲品、果汁、檸檬水、茶和基于乳的飲品，液體食品形式如湯和乳制品(麥芯飲品)。
18.根據權利要求13到17中任一項的所述膳食或藥物組合物用于治療肌肉障礙，用于改善肌肉功能和耐力，用于治療與受損的脂質代謝、受損的葡萄糖代謝、受損的胰島素作用相關的障礙，和用于治療肥胖癥、超重病癥、進食障礙如食欲過盛和神經性厭食癥，用于身體塑形，用于改善肌肉∶脂肪比例，用于治療心血管疾病、動脈粥樣硬化、血管疾病、心力衰竭，炎性病癥如關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風，胃腸道障礙如炎性腸綜合征、Crohn′s疾病、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結腸炎，皮膚相關病癥如銀屑病、濕疹、燒傷、皮炎和變態(tài)反應，用于加速皮膚傷口愈合，用于治療呼吸障礙如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、變應性疾病和/或用于治療骨障礙如骨質疏松和骨質減少的用途，其中所述肌肉障礙包括肌肉消耗和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮、惡病質、肌肉損傷、肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞。
19.用作藥物的如權利要求9中定義的所述通式I或Ie的化合物。
20.根據權利要求19的用作藥物的所述化合物，其特征是所述通式I的化合物選自由以下組成的組通式Ia的化合物，其中R1＝R3＝R4＝OH且R2＝H(＝化合物I)；通式Ia的化合物，其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝甲氧基(＝化合物2)；通式Ib的化合物，其中R5＝R6＝R8＝R10＝甲氧基且R7＝R9＝R17＝H(＝化合物3)；通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝H，R6＝R8＝甲氧基，R9和R10一起形成-O-CH2-O-且R17＝(N-酰基，N-甲基)-2-氨乙基(＝化合物4)；通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝R8＝R10＝R17＝H，R6＝甲氧基且R9＝肉桂酰氧(＝化合物5)；通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝R8＝R17＝H，R6＝R9＝R10＝甲氧基(＝化合物6)；通式Ib的化合物，其中R8＝R9＝R17＝H，R6＝OH，R5和R7一起為O，R10＝甲氧基(＝化合物7)；通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝R9＝R17＝H，R6＝R8＝R10＝甲氧基(＝化合物8)；通式Ic的化合物，其中R3＝R4＝OH，且R2＝R6＝H(＝化合物9)；通式Ic的化合物，其中R2＝R3＝R6＝OH，且R4＝甲氧基(＝化合物10)；通式Id的化合物，其中R2＝R3＝H且R4＝R6＝甲氧基(＝化合物11)；和通式Ie的化合物，其中R3＝R4＝甲氧基且兩個氫彼此是順式的(＝化合物12)。
21.用作藥物的根據權利要求19或20的所述化合物，其中所述藥物被用于治療肌肉障礙，用于改善肌肉功能和耐力，用于治療與受損的脂質代謝、受損的葡萄糖代謝、受損的胰島素作用相關的障礙，和用于治療肥胖癥、超重病癥、進食障礙如食欲過盛和神經性厭食癥，用于身體塑形，用于改善肌肉∶脂肪比例，用于治療心血管疾病、動脈粥樣硬化、血管疾病、心力衰竭，炎性病癥如關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風，胃腸道障礙如炎性腸綜合征、Crohn′s疾病、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結腸炎，皮膚相關病癥如銀屑病、濕疹、燒傷、皮炎和變態(tài)反應，用于加速皮膚傷口愈合，用于治療呼吸障礙如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、變應性疾病和/或用于治療骨障礙如骨質疏松和骨質減少，所述肌肉障礙包括肌肉消耗和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮、惡病質、肌肉損傷、肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞。
22.如權利要求9中定義的所述通式I或Ie的化合物用于制造下述組合物的用途，優(yōu)選地權利要求10到12中任一項定義的化合物用于制造下述組合物的用途，所述組合物用于治療肌肉障礙，用于改善肌肉功能和耐力，用于治療與受損的脂質代謝、受損的葡萄糖代謝、受損的胰島素作用相關的障礙，和用于治療肥胖癥、超重病癥、進食障礙如食欲過盛和神經性厭食癥，用于身體塑形，用于改善肌肉∶脂肪比例，用于治療心血管疾病、動脈粥樣硬化、血管疾病、心力衰竭，炎性病癥如關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風，胃腸道障礙如炎性腸綜合征、Crohn′s疾病、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結腸炎，皮膚相關病癥如銀屑病、濕疹、燒傷、皮炎和變態(tài)反應，用于加速皮膚傷口愈合，用于治療呼吸障礙如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、變應性疾病和/或用于治療骨障礙如骨質疏松和骨質減少，所述肌肉障礙包括肌肉消耗和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮、惡病質、肌肉損傷、肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞。
23.根據權利要求19的化合物或根據權利要求22的用途，其中所述藥物和所述組合物分別被用于增強身體性能、增強耐久能力、增加肌肉量、維持肌肉性能和/或肌肉強度和/或肌肉量和/或肌肉功能、改善骨健康和功能、預防肌肉損耗、增強肌肉恢復、降低肌肉疲勞、提高脂肪氧化、改善能量平衡、改善血脂模式、減少不良膽固醇(LDL)和增加良好膽固醇(HDL)、防止肥胖癥、促進脂肪氧化、維持健康的葡萄糖和膽固醇水平、預防心血管疾病、改善胰島素敏感性、維持內皮功能，和/或改善關節(jié)功能、減輕關節(jié)炎疼痛和腫脹、加速皮膚傷口愈合，和/或改善炎性皮膚病癥。
24.在包括人的哺乳動物中用于治療和/或預防肌肉障礙，用于改善肌肉功能和耐力，用于治療與受損的脂質代謝、受損的葡萄糖代謝、受損的胰島素作用相關的障礙，和用于治療肥胖癥、超重病癥、進食障礙如食欲過盛和神經性厭食癥，用于身體塑形，用于改善肌肉∶脂肪比例，用于治療心血管疾病、動脈粥樣硬化、血管疾病、心力衰竭，炎性病癥如關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風，胃腸道障礙如炎性腸綜合征、Crohn′s疾病、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結腸炎，皮膚相關病癥如銀屑病、濕疹、燒傷、皮炎和變態(tài)反應，用于加速皮膚傷口愈合，用于治療呼吸障礙如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、變應性疾病和/或用于治療骨障礙如骨質疏松和骨質減少的方法，所述肌肉障礙包括肌肉消耗和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮、惡病質、肌肉損傷、肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞，所述方法包括對需要的哺乳動物施用有效劑量的如權利要求9中定義的通式I或Ie的化合物，優(yōu)選地如權利要求10到12中任一項中定義的化合物。
25.根據權利要求24的方法，其中所述哺乳動物是人、寵物動物或農場動物。
26.用于治療包括肌肉消耗和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮、惡病質、肌肉損傷、肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞的肌肉障礙，用于改善肌肉功能和耐力，用于治療與受損的脂質代謝、受損的葡萄糖代謝、受損的胰島素作用相關的障礙，和用于治療肥胖癥、超重病癥、進食障礙如食欲過盛和神經性厭食癥，用于身體塑形，用于改善肌肉∶脂肪比例，用于治療心血管疾病、動脈粥樣硬化、血管疾病、心力衰竭，炎性病癥如關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風，胃腸道障礙如炎性腸綜合征、Crohn′s疾病、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結腸炎，皮膚相關病癥如銀屑病、濕疹、燒傷、皮炎和變態(tài)反應，用于加速皮膚傷口愈合，用于治療呼吸障礙如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、變應性疾病和/或用于治療骨障礙如骨質疏松和骨質減少的通式I或Ie的化合物，
其中當L5為氫或R5時L為A或B任一，或
其中L和L5形成殘基C或D，
且其中
L1為H、OH或R2；L2為H；L3為H、OH或R6；L4為H；
優(yōu)選地當L為A時L1為OH且L2、L3和L4為H；
優(yōu)選地當L為B時L1、L2和L4為H，L3為R6且L5為R5；
優(yōu)選地當L和L5一起形成殘基C時，L2、L4為H，L1為R2且L3為R6；
優(yōu)選地當L和L5一起形成殘基D時，L2、L4為H，L1為R2且L3為R6；
R2為H、OH或C1-6-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地為OH或C1-6-烷氧基；
R5為H或C1-6-烷氧基；R7為H；或R5和R7一起為-O-；R8、R10為C1-6-烷氧基；R9為H、C1-6-烷氧基或肉桂酰氧基；或R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1、2、3；R17為(N-C1-6-酰氧基，N-C1-6-烷氧基)-y-氨基-Cy-烷基，其中y＝1-6。
27.根據權利要求26的化合物，特征是所述通式I的化合物是所述式Ia、Ib、Ic或Id的化合物，
其中
R2為H、OH或C1-6-烷氧基；R3、R4和R6彼此獨立地為OH或C1-6-烷氧基；
R5為H或C1-6-烷氧基；R7為H；或R5和R7一起為-O-；R8和R10彼此獨立地為C1-6-烷氧基；R9為H、C1-6-烷氧基或肉桂酰氧基；或R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1、2、3；R17為(N-C1-6-酰氧基，N-C1-66-烷氧基)-y-氨基-Cy-烷基，其中y＝1-6。
28.根據權利要求26或27的化合物，其中所述化合物的取代基如下R2為H、OH或甲氧基；和/或R3、R4和R6彼此獨立地為OH或甲氧基；和/或R5為H或甲氧基；或R7為H；或R5和R7一起為-O-；R8和/或R10為甲氧基；或R9為H、甲氧基或肉桂酰氧基；或R9和R10一起形成基團O-(CH2)x-O，其中x＝1、2；和/或R17為(N-酰基，N-甲基)-2-氨乙基。
29.根據權利要求26的化合物，其中所述通式I的化合物選自由所述化合物1-12組成的組，其中所述化合物1是通式Ia的化合物，其中R1＝R3＝R4＝OH且R2＝H；化合物2是通式Ia的化合物，其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝甲氧基；化合物3是通式Ib的化合物，其中R5＝R6＝R8＝R10＝甲氧基且R7＝R9＝R17＝H；化合物4是通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝H，R6＝R8＝甲氧基，R9和R10一起形成-O-CH2-O-且R17＝(N-?；琋-甲基)-2-氨乙基；化合物5是通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝R8＝R10＝R17＝H，R6＝甲氧基且R9＝肉桂酰氧；化合物6是通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝R8＝R17＝H，R6＝R9＝R10＝甲氧基；化合物7是通式Ib的化合物，其中R8＝R9＝R17＝H，R6＝OH，R5和R7一起為O，R10＝甲氧基；化合物8是通式Ib的化合物，其中R5＝R7＝R9＝R17＝H，R6＝R8＝R10＝甲氧基；化合物9是通式Ic的化合物，其中R3＝R4＝OH，且R2＝R6＝H；化合物10是通式Ic的化合物，其中R2＝R3＝R6＝OH，且R4＝甲氧基；化合物11是通式Id的化合物，其中R2＝R3＝H且R4＝R6＝甲氧基；和化合物12是通式Ie的化合物，其中R3＝R4＝甲氧基且兩個氫彼此是順式的。
30.4′，7-二甲氧基異黃酮在哺乳動物中用于治療肌肉障礙、用于改善肌肉功能和耐力、用于增強身體性能、用于增強耐久能力、用于增加肌肉量、用于預防肌肉損耗、用于增強肌肉恢復、用于降低肌肉疲勞、用于改善能量平衡、用于維持肌肉性能和/或肌肉強度和/或肌肉量和/或肌肉功能，和/或用于改善體形和/或用于改善肌肉∶脂肪比例的用途，其中所述哺乳動物包括人，所述肌肉障礙包括肌肉消耗和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮、惡病質、肌肉損傷、肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞。
31.在哺乳動物中用于治療肌肉障礙、用于改善肌肉功能和耐力、用于增強身體性能、用于增強耐久能力、用于增加肌肉量、用于預防肌肉損耗、用于增強肌肉恢復、用于降低肌肉疲勞、用于改善能量平衡、用于維持肌肉性能和/或肌肉強度和/或肌肉量和/或肌肉功能，和/或用于改善體形和/或用于改善肌肉∶脂肪比例的4′，7-二甲氧基異黃酮，其中所述哺乳動物包括人，所述肌肉障礙包括肌肉消耗和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮、惡病質、肌肉損傷、肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞。
32.4′，7-二甲氧基異黃酮用于制造下述組合物的用途，所述組合物在哺乳動物中用于治療肌肉障礙、用于改善肌肉功能和耐力、用于增強身體性能、用于增強耐久能力、用于增加肌肉量、用于預防肌肉損耗、用于增強肌肉恢復、用于降低肌肉疲勞、用于改善能量平衡、用于維持肌肉性能和/或肌肉強度和/或肌肉量和/或肌肉功能，和/或用于改善體形和/或用于改善肌肉∶脂肪比例，所述哺乳動物包括人，所述肌肉障礙包括肌肉消耗和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮、惡病質、肌肉損傷、肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞。
33.在包括人的哺乳動物中用于治療肌肉障礙、用于改善肌肉功能和耐力、用于增強身體性能、用于增強耐久能力、用于增加肌肉量、用于預防肌肉損耗、用于增強肌肉恢復、用于降低肌肉疲勞、用于改善能量平衡、用于維持肌肉性能和/或肌肉強度和/或肌肉量和/或肌肉功能，和/或用于改善體形和/或用于改善肌肉∶脂肪比例的方法，其中所述肌肉障礙包括肌肉消耗和相關的障礙，如老年性肌肉萎縮、惡病質、肌肉損傷、肌營養(yǎng)不良癥和肌肉疲勞，所述方法包括對需要的哺乳動物施用有效劑量的4′，7-二甲氧基異黃酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及如上文定義的通式Ia到Ie的化合物用作/用于組合物(特別是食物和膳食補劑、化妝品以及藥物組合物)的用途，所述組合物用于預防和改善肌肉障礙和改善肌肉功能。其他應用領域是與受損的脂質代謝、受損的葡萄糖代謝和受損的胰島素作用相關的障礙，肥胖癥、超重病癥、進食障礙如食欲過盛和神經性厭食癥，心血管疾病、動脈粥樣硬化、血管疾病、心力衰竭，炎性病癥如關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風，胃腸道障礙如炎性腸綜合征、Crohn′s疾病、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結腸炎，皮膚相關病癥如銀屑病、濕疹、燒傷、皮炎和變態(tài)反應，呼吸障礙如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、變應性疾病和/或治療骨障礙如骨質疏松和骨質減少。該化合物還可被用于身體塑形，改善肌肉∶脂肪比例，或加速皮膚傷口愈合。本發(fā)明還涉及包含這類化合物的膳食組合物，如(強化)食品、飲料、(強化)飼料、食品添加劑、飲料添加劑、飼料添加劑、臨床營養(yǎng)品、膳食補充劑、功能性食品、功能性飼料和營養(yǎng)品，并且涉及含有這類化合物的藥物組合物，涉及在哺乳動物(包括人)中治療上述障礙/疾病的方法，并且涉及式I的化合物自身。本發(fā)明的另一目的是這類化合物用于制造用于治療上文所述的這類障礙/疾病的組合物的用途。
文檔編號A61P21/00GK101495183SQ200780028180
公開日2009年7月29日 申請日期2007年5月24日 優(yōu)先權日2006年5月24日
發(fā)明者丹尼爾·第歐拉茲, 丹尼爾·雷德爾斯多夫, 戈德·斯庫斯, 穎·王-史密特, 卡林·威茲, 斯文·沃爾夫拉姆 申請人:帝斯曼知識產權資產管理有限公司