專利名稱：：取代的脯氨酰胺、其制備方法及其作為藥物的用途的制作方法取代的脯氨酰胺、其制備方法及其作為藥物的用途本發(fā)明涉及具有有價(jià)值特性的新的通式(I)的取代的脯氨酰胺其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物和鹽，尤其為其與無機(jī)或有機(jī)酸或堿所形成的生理學(xué)上可接受的鹽。以上通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物和鹽，尤其為其與無機(jī)或有機(jī)酸或堿所形成的生理學(xué)上可接受的鹽，及其立體異構(gòu)體，具有有價(jià)值藥理學(xué)特性，尤其具有抗血栓形成的活性和因子Xa-抑制活性。本申請涉及以上新的通式(I)化合物，其制備方法，含有藥理學(xué)上有效的化合物的藥物組合物，其制備方法和用途。本發(fā)明的第一實(shí)施方案包括通式(I)化合物，其中I)表示下式的取代的雙環(huán)體系K1A3《1A1K3A1或K3A3其中表示化學(xué)鍵，或-CH2、-CHR7a、-CR7bR7e或-C(0)基團(tuán)，其中K1各自彼此獨(dú)立地表示氟原子、羥基、C,.5-烷氧基、氨基、C,.5-烷基氨基、二-(C,.5-烷基)-氨基、C3.5-亞環(huán)烷基亞氨基、C,.s-烷基羰基氨基、可被1-3個(gè)氟原子取代的C，.r烷基、羥基-C卜5-烷基、C,.r烷氧基-d.5-烷基、氨基-d.r烷基、Q.5-烷基氨基-d.r烷基、二-(01—5-烷基)-氨基-(:1.5-烷基、C4.7-亞環(huán)烷基亞氨基-d.r烷基、羧基-Co—5-烷基、d.5-烷氧基羰基-Q).r烷基、氨基羰基-Q).r烷基、Cw-烷基氨基羰基-0).5-烷基、二-(d.5-烷基)-氨基羰基-Q).5-烷基或(34.7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基-0)-5-烷基，其中，除非-C(R^R")-對(duì)應(yīng)于-CF2基團(tuán)，否則兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7e不能同時(shí)均通過雜原子與環(huán)碳原子連接，或R"表示氟-、氯-、溴-、曱基-、曱氧基-、氨基-或硝基-取代的苯基或單環(huán)雜芳基，或兩個(gè)基團(tuán)R"R"與環(huán)碳原子一起可形成3-、4-、5-、6-或7-員飽和碳環(huán)基團(tuán)或環(huán)戊烯、環(huán)己烯、氧雜環(huán)丁烷(oxetan)、氮雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷(thietan)、四氫呋喃、他咯烷、四氫噻吩、四氫吡喃、哌啶、硫雜環(huán)己烷(pentamethylenesulphide)、六亞曱基亞胺(hexamethyleneimine)、1,3-二氧戊環(huán)、1,4-二嗜烷、六氫。達(dá)。秦、哌。秦、>琉代嗎啉、嗎啉、2-咪唑烷酮、2-喁唑烷酮、四氫-2(lH)-嘧咬酮或[1.3]氧氮雜環(huán)己烷-2-酮([1.3]oxazinan-2-one)環(huán)，其中其亞曱基可被1-2個(gè)Cw-烷基或CFr基團(tuán)取代，和/或若其亞曱基不與雜原子連接，則該亞甲基可被1-2個(gè)氟原子取代，和/或其中與N原子相鄰(besides)的-CH2基團(tuán)可被-CO基團(tuán)置換，和/或其中亞氨基各自可被Cw-烷基或C,.3-烷基羰基取代，和/或其中硫原子可被氧化以形成亞石風(fēng)或砜基，K2和K3各自彼此獨(dú)立地表示-CH2、-CHR8a、-0181118<:或-(:(0)基團(tuán)，其中R87R8b/R8c各自彼此獨(dú)立地表示d-r烷基，其可被1-3個(gè)氟原子取代，羥基-Cw-烷基、d-5-烷氧基-Cw-烷基、氨基-d.5-烷基、C,.5-烷基氨基-C卜r烷基、二-(CL5-烷基)-氨基-d.s-烷基、(^4.7-亞環(huán)烷基亞氨基-C,-r烷基、羧基-Q)-5-烷基、d.r烷氧基羰基-C。.5-烷基、氨基羰基-Co-s-烷基、d.r烷基氨基羰基-C。.5-烷基、二-(d.r烷基)-氨基羰基-Co—5-烷基或C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基-Q)-5-烷基，或兩個(gè)基團(tuán)R8b/RSe與環(huán)碳原子一起可形成3-、4-、5-、6-或7-員飽和碳環(huán)基團(tuán)或環(huán)戊烯、環(huán)己烯、氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、四氫呔喃、p比咯烷、四氫p塞吩、四氬p比喃、哌咬、硫雜環(huán)己烷、六亞曱基亞胺、六氫噠嗪、四氫-2(lH)-嘧啶酮、[1.3]氧氮雜環(huán)己烷-2-酮環(huán)，其中其亞曱基可被1-2個(gè)Cw-烷基或CFr基團(tuán)取代，和/或若其亞曱基不與雜原子連接，則該亞曱基可被1-2個(gè)氟原子取代，和/或其中與氮原子相鄰的-CH2基團(tuán)可被-CO基團(tuán)置換，和/或其中亞氨基可各自被d.3-烷基或C,.r烷基羰基取代，和/或其中硫原子可被氧化以形成亞砜或砜基，其條件為式(I)中由R8b或R8e引入的雜原子不可僅通過一個(gè)碳原子而與X分開，和總共可存在不多于4個(gè)選自R7a、R7b、R7c、R8a、R8b和R8c的基團(tuán)，及X表示氧或硫原子、CF2、亞砜(sulphene)、砜或NR'基團(tuán)，其中R"表示氫原子或羥基、C"3-烷氧基、氨基、Cw-烷基氨基、二-(Cw-烷基)-氨基、C,-5-烷基、C2-5-烯基-CH2、Cw-炔基-CH2、<33.6-環(huán)烷基、C4-6環(huán)烯基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、千基、C,-r烷基-羰基、三氟曱基羰基、C3—6-環(huán)烷基-羰基、C,.5-烷基-磺酰基、C3.6-環(huán)烷基-磺酰基、氨基羰基、C,.5-烷基氨基羰基、二-(Cw-烷基)-氨基羰基、C,.r烷氧基羰基、C4，7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基，其中亞曱基或曱基如果不直接與選自0、N或S的雜原子連接，則在上述基團(tuán)中存在的亞曱基和曱基可另外被Cw-烷基、羧基、Q—5-烷氧基羰基取代，或可被羥基、C,.5-烷氧基、氨基、d.r烷基氨基、C,.5-二烷基氨基或C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基取代，17和/或亞曱基或曱基如果不直接與選自O(shè)、N或S的雜原子連接，則1至3個(gè)氪原子可被氟原子置換，且其中A1表示N或CRW,A2表示N或CRM，A3表示N或CR12,其中R，R"和R。各自彼此獨(dú)立地表示氫、氟、氯、溴或碘原子，或Q.s-烷基、CF3、。2.5-烯基、C2.r炔基、氰基、羧基、C,.5-烷氧基羰基、羥基、Cw-烷氧基、CF30、CHF20、CH2FO、氨基、d.r烷基氨基、二-(C.s-烷基)-氨基或C4.7-亞環(huán)烷基亞氨基，且-L-E-G-J-表示-C-C-C-C或-C-OC-C基團(tuán)，其可被114和115取代，且R3表示氫原子或C,.3-烷基，且R4表示氫原子或直鏈或支鏈(^.6-烷基、(32.6-烯基或C2-6-炔基，其中直鏈或支鏈CL6-烷基、C2，6-烯基或C2-6-炔基的亞曱基和/或曱基片段的氫原子任選被氟原子全部或部分置換，和/或其中直鏈或支鏈C,—6-烷基、C2-6-烯基或C2—6-炔基的亞曱基和/或曱基片段的氫原子任選各自彼此獨(dú)立地被1至2個(gè)選自下列的取代基取代Q.5環(huán)烷基、腈、羥基或d-r烷氧基，其中C,—r烷氧基的氬原子任選被氟原子全部或部分置換，烯丙氧基、炔丙氧基、芐氧基、C,.5-烷基羰基氧基、Cw-烷氧羰基氧基、羧基-d-r烷氧基、d.5-烷氧基羰基-d.r烷氧基、巰基、Cw-烷硫基、C,-5-烷基亞磺?；?、C,-5-烷基磺?；?、羧基、Cw-烷氧基羰基、氨基羰基、C,.5-烷基氨基羰基、二-(Q.5-烷基)-氨基羰基、C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基、氨基磺?；?、C,-5-烷基氨基磺酰基、二-(C,-r烷基)-氨基磺酰基、(:4-7-亞環(huán)烷基亞氨基磺?；?、氨基、C,.5-烷基氨基、二-(C,.r烷基)-氨基、CN5-烷基羰基氨基、C,.5-烷基磺?；被-(d.5-烷基磺?；?-Cw-烷基氨基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基或嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，其中上述環(huán)中的碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)可各自被1-4個(gè)C,-3-烷基或d-r烷基羰基或被1-2個(gè)氧代基團(tuán)取代，和/或其中直鏈或支鏈C2-6-烯基的Sp、雜化碳原子的氫原子任選被氟原子全部或部分置換，或腈、羧基、氨基羰基、c,.r烷基氨基羰基、<:3.6-環(huán)烷基氨基羰基、二-(C,.r烷基)-氨基羰基、d.5-烷氧基羰基或Cw亞環(huán)烷基亞氨基羰基，其中亞曱基任選被氧、疏或被0).3烷基取代的氮原子置換，或笨基、單-或雙環(huán)雜芳基，笨基-C,.5-烷基或單-或雙環(huán)雜芳基-C,.5-烷基，其任選在苯基或雜芳基部分中經(jīng)選自以下相同或不同的取代基單取代至三取代氟、氯、溴和碘原子，以及C,-s-烷基、三氟甲基、氨基、C,.r烷基氨基、二-(C,.5-烷基)-氨基、羥基、Cw-烷氧基、單氟曱氧基、二氟曱氧基或三氟曱氧基、羧基和d.5-烷氧基羰基，且若-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基團(tuán)，則E或G處的W也可表示氟原子或羥基、曱氧基、C3.5-烯基-氧基、C3.5-炔氧基、C2.5-烷氧基、CV6-環(huán)烷基-氧基、C，.5-烷基氨基羰基氧基、二-(Cw-烷基)-氨基羰基氧基或C4-7-A環(huán)烷基亞氨基羰基氧基、苯基-0).3烷氧基、雜芳基_0).3烷氧基、氨基、C,.r烷基氨基、二-(C,.5-烷基)-氨基、C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基、C,.r酰基氨基、(d—3-?；?C,.3-烷基氨基、Cw-烷氧基羰基氨基、C,.r烷基氨基羰基氨基、二-(Cw-烷基)-氨基羰基氨基或<:4.7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基氨基，其中存在于上述烷基或環(huán)烷基中的甲基或亞甲基可各自彼此獨(dú)立地被選自下列的取代基取代:i嗎啉基、硫代嗎。林基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二曱基氨基羰基、C卜r烷氧基羰基、羧基、曱基、羥基、甲氧基或氨基，且上述苯基或雜芳基任選被選自以下相同或不同取代基單取代至三取代氟、氯、溴和碘原子，以及C,-5-烷基、三氟曱基、氨基、C卜s-烷基氨基、二-(d.r烷基)-氨基、羥基、d.s-烷氧基、單氟曱氧基、二氟曱氧基或三氟曱氧基、羧基和C,.r烷氧基羰基，其條件為，下列情形除外所述兩個(gè)選自氧和氮的雜原子剛好被一個(gè)任選被取代的CH2基團(tuán)彼此分開，和/或所述兩個(gè)原子形成-0-0或-S-O-鍵；R5表示氫原子、C,.5-烷基、Cw-烯基或(:2.5-炔基或苯基-0).5-烷基，其中烷基可被羥基、曱氧基、羥基羰基或Cw-烷氧基羰基取代，或若W與E或G連接，則其也可表示羥基或曱氧基，或iC和R5如果它們與同一碳原子連接，則其與碳原子一起可形成-CK)基團(tuán)或-CF2-基團(tuán)，或R"和R5如果它們與同一碳原子或兩個(gè)相鄰碳原子連接，則其與所述碳原子一起可形成3-7-員碳環(huán)基或單不飽和5-7員碳環(huán)基團(tuán)，其中該環(huán)基團(tuán)的碳鏈成員中之一可被氧或石克原子或-NH、-NO^.r烷基)、-N(CM烷基羰基)或羰基、亞磺?；蚧酋；脫Q，和/或這些(:4.7-碳環(huán)基中的兩個(gè)直接相鄰碳鏈成員可一起被-C(O)NH、-C(O)N(d.r烷基)、-8(0)2^^或-8(0)^((31.5-烷基)基團(tuán)置換，和/或這些C5.7-碳環(huán)基中的四個(gè)直接相鄰碳鏈成員可一起被-0-CH2-CH2-0基團(tuán)置換，和/或這些3-7-員環(huán)基中的1至3個(gè)碳原子在各情況下任選彼此獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代1或2個(gè)氟原子或1或2個(gè)C,.5-烷基或羥基、曱酰氧基、d.r烷氧基、C,.5-烷基羰基氧基、氨基、C,.s-烷基氨基、二-(Cw-烷基)-氨基、C4卞亞環(huán)烷基亞氨基、Cw-烷基羰基氨基、<:3.6-環(huán)烷基羰基氨基、腈、羧基-C,.r烷基、Cw-烷氧基羰基-Cw-烷基、羧基、C,.5-烷氧基羰基、氨基羰基、C,-5-烷基氨基羰基、二-(Q.5-烷基)-氨基羰基或Cu7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基，其條件為排除由R"和RS—起形成的下列環(huán)基團(tuán)，其中該環(huán)基中的兩個(gè)氮原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子剛好被一個(gè)任選取代的CH2基團(tuán)彼此分開，和/或其中該環(huán)中的兩個(gè)原子形成-O-O或-S-O-鍵，或片段-N表示基團(tuán)NCH3R13表示氫原子或C,.s-烷基，M表示任選被112和116取代的苯環(huán)、漆吩環(huán)或吡啶環(huán)，其中R"表示氟、氯、溴或碘原子或曱基、乙基、乙烯基、曱氧基、乙炔基、氰基或-C(0)NH2基團(tuán)，且W表示氫、氟、氯、溴或碘原子或羥基、曱氧基、三氟曱氧基、任選被氟原子取代的Cw-烷基、氰基、氨基或NH2C(0)基團(tuán)，其中，除非另外規(guī)定，否則在上文定義中提及的術(shù)語"雜芳基"指單環(huán)5-或6-員雜芳基，其中該6-員雜芳基含有l(wèi)、2或3個(gè)氮原子，且該5-員雜芳基含有任選被C,.3-烷基取代的亞氨基、或氧或硫原子，或任選被d—r烷基取代的亞氨基或氧或硫原子以及另外1或2個(gè)氮原子，或任選被C,-3-烷基取代的亞氨基及三個(gè)氮原子，且此外任選被氟、氯或溴原子、Cw-烷基、羥基、C,-r烷氧基、氨基、Q.3-烷基氨基、二-(Cw-烷基)-氨基或C3-6-亞環(huán)烷基亞氨基取代的苯環(huán)可通過兩個(gè)相鄰碳原子與上述單環(huán)雜芳基稠合，該連接是通過雜環(huán)部分或稠合在苯環(huán)上的的氮原子或碳原子來實(shí)現(xiàn)的，且其中，除非另外規(guī)定，否則在上文定義中提及的術(shù)語"鹵素原子"指選自氟、氯、溴或碘的原子，且除非另外規(guī)定，否則其中包含于上述定義中的具有兩個(gè)以上碳原子的烷基、烯基、炔基和烷氧基可為直鏈或支鏈，且在上述二烷基化基團(tuán)(例如二烷基氨基)中的烷基可相同或不同，且除非另外規(guī)定，否則包含于上述定義中的曱基或乙基的氫原子可被氟原子全部或部分置換，21其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物和鹽。單環(huán)雜芳基的實(shí)例為吡啶基、N-氧基-吡啶基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、[1，2，3]三。秦基、[1,3,5]三。秦基、[1,2,4]三。秦基、吡咯基、咪唑基、卩,2，4]三唑基、[1，2,3]三唑基、四唑基、呋喃基、異嚅唑基、哺唑基、[1，2，3]嚅二唑基、[1，2,4]喝二唑基、呋咱基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、[1，2,3]p塞二唑基、[1,2,4]p塞二唑基或[1，2,5]蓬二唑基。雙環(huán)雜芳基的實(shí)例為苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并[c]呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、苯并噻唑基、苯并[c]異噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并p惡唑基、苯并[c]異p惡唑基、苯并[d]異"惡唑基、苯并[l,2,5;r惡二唑基、笨并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1,2，3]噻二唑基、苯并[d][l，2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三嗪基、苯并三哇基、噌啉基、喹啉基、N-氧基-喹啉基、異查啉基、喹唑啉基、N-氧基-喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吲咮基、異吲哚基或1-氧雜-2,3-二氮雜-茚基。上文定義中所提及的C卜6-烷基的實(shí)例為曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、3-曱基-2-丁基、l-己基、2-己基、3-己基、3-曱基-2-戊基、4-曱基-2-戊基、3-曱基-3-戊基、2-曱基-3-戊基、2,2-二曱基-3-丁基或2,3-二曱基-2-丁基。上文定義中所提及的Cw-烷氧基的實(shí)例為曱氧基、乙氧基、l-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、仲丁基氧基、叔丁氧基、l-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或新戊氧基。上文定義中所提及的C2.5-烯基的實(shí)例為乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、l-丁烯-l-基、2-丁烯-l-基、3隱丁烯-l畫基、l-戊烯-l-基、2-戊烯-l-基、3-戊烯-l—基、4-戊烯-l-基、l陽己烯-l畫基、2-己烯-l-基、3-己烯-l-基、4-己烯-l-基、5-己烯-l-基、丁-l-晞-2-基、丁-2-烯-2陽基、丁-l—烯-3-基、2-曱基-丙-2-烯-1-基、戊-l-烯-2-基、戊-2-烯-2-基、戊-3-烯-2-基、戊-4-烯-2-基、戊-l-烯-3-基、戊-2-烯-3-基、2-曱基-丁-l-烯-l-基、2-甲基-丁-2-烯-l-基、2-曱基-丁—3-歸-l-基或2-乙基-丙-2-烯-l-基。上文定義中所提及的C2.5-炔基的實(shí)例為乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔-l-基、l-丁炔-3-基、2-丁炔-l-基、3-丁炔-l-基、l-戊炔-l-基、1-戊炔-3匿基、l-戊炔-4-基、2-戊炔-l-基、2-戊炔-3-基、3-戊炔-l-基、4-戊炔-l-基、2-曱基—l-丁炔-4-基、3-曱基-l-丁炔-l-基或3-曱基-l-丁炔-3-基。本發(fā)明的第二實(shí)施方案包括通式(I)化合物，其中E、G、J、L、M、R3-R:和R"是如實(shí)施方案1中所述的定義，且其中D表示下式的取代的雙環(huán)體系K1表示-CH2、-CHR7a、-0171^7<:或-(:(0)基團(tuán)，且其中R77R7b/R7c各自彼此獨(dú)立地表示氟原子、羥基、d.r烷氧基、d.5-烷基，其中，除非-C(R化R、-對(duì)應(yīng)于-CF2基團(tuán)，否則兩個(gè)基團(tuán)R,Rc不能同時(shí)均通過雜原子與環(huán)碳原子連接，或兩個(gè)基團(tuán)R7b/R"與環(huán)碳原子一起可形成3-員碳環(huán)基團(tuán)，且K2和K3各自彼此獨(dú)立地表示-CH2、-CHR8a、-0181)118(:或-(:(0)基團(tuán)，其中R87R8b/R8c各自彼此獨(dú)立地表示d.s-烷基，和/或兩個(gè)基團(tuán)R8b/R8e與環(huán)碳原子一起可形成3-員飽和碳環(huán)基團(tuán)，且總共可存在不多于4個(gè)選自R7a、R7b、R7c、R8a、RSb和R"的基團(tuán)，且X表示氧或硫原子、亞砜、砜、-CF2-或NR"基團(tuán)，其中R'表示氫原子或羥基、C,.r烷氧基、氨基、C,.3-烷基氨基、二-(Cw-烷基)-氨基、C,.r烷基、C2.5-烯基-CH2、Cw-炔基-CH2或C3-6-環(huán)烷基，且其中A1表示N或CR10,A2表示N或CR11,A3表示N或CR12,其中R，R"和R^各自彼此獨(dú)立地表示氫、氟、氯、溴或碘原子，或Cw-烷基、CF3、氰基、羧基、d.5-烷氧基羰基、羥基、Cw-烷氧基、CF30、CHF20、CH2FO、氨基、Cw-烷基氨基、二-(C^-烷基)-氨基或Q-7-亞環(huán)烷基亞氨基。本發(fā)明的第三實(shí)施方案包括那些實(shí)施方案l或2的化合物，其中E、G、J、L、M、R3-R5、R13、D、K1、K2和K3是如第一或第二實(shí)施方案中定義，且其中X表示NR'基團(tuán)，其中R1表示氫原子或d.r烷基、烯丙基或環(huán)丙基，且A'表示CR10，A2表示CR11，A3表示N或CR12,其中R'g、R"和R"各自彼此獨(dú)立地表示氫、氟或氯原子，或曱基、CF3、氰基、羧基、C,.s-烷氧基羰基、羥基、曱氧基、CF30、CHF20、CH2FO基團(tuán)。本發(fā)明的第四實(shí)施方案包括那些通式(I)化合物，其中D、E、G、J、L、M、113和1113是如實(shí)施方案1、2或3中所述的定義，且其中R4表示氫原子或直鏈或支鏈C,—6-烷基，其中直鏈或支鏈Q(jìng)(烷基的亞曱基和/或曱基片段的氫原子任選被氟原子全部或部分置換，和/或其中直鏈或支鏈Cw-烷基的亞曱基和/或曱基片段的氫原子任選各自彼此獨(dú)立地被選自下列的取代基取代羥基、C,-5-烷氧基、羧基、Cu5-烷氧基羰基、氨基羰基、Q.5-烷基氨基羰基、二-(Cw-烷基)-氨基羰基、C4—7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基、氨基、C,.5-烷基氨基、二-(C,.r烷基)-氨基、C,.s-烷基羰基氨基、d.r烷基磺?；被-(C,.r烷基磺?；?-C卜5-烷基氨基、C3—6-環(huán)烷基羰基氨基，或腈、羧基、氨基羰基、Q.r烷基氨基羰基、C3-6-環(huán)烷基氨基羰基、二-(Cw-烷基)-氨基羰基、C,.5-烷氧基羰基或Q-7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基，其中亞曱基任選被氧、硫或被Q)-3烷基取代的氮原子置換，且若-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基團(tuán)，則E或G處的R"也可表示氟原子或24羥基、曱氧基、Cw-烯氧基、C3.5-炔氧基、Cw-烷基-氧基、C3-6-環(huán)烷基-氧基、d.r烷基氨基羰基氧基、二(d.s-烷基)氨基羰基氧基或C4—r亞環(huán)烷基亞氨基羰基氧基、在苯環(huán)中可被1-2個(gè)氟原子或曱氧基取代的苯基-Co—2烷氧基、氨基、Q.r烷基氨基、二-(Q.s-烷基)-氨基、(34.7-亞環(huán)烷基亞氨基、d.3-?；被?C.3-?；?d.3-烷基氨基、Cw-烷氧基羰基氨基、C,.r烷基氨基羰基氨基、二(C,.5-烷基)氨基羰基氨基或(34.7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基氨基，其中在上述烷基或環(huán)烷基中存在的曱基或亞曱基可各自彼此獨(dú)立地被選自下列的取代基取代二曱基氨基羰基、C,.r烷氧基羰基、羧基、曱基、羥基、曱氧基或氨基，其條件為，下列情形除外所述兩個(gè)選自氧和氮的雜原子剛好被一個(gè)任選取代的CH2基團(tuán)彼此分開，和/或所述兩個(gè)原子形成-O-O或-S-O-鍵，和R5表示氫原子或d.r烷基、烯丙基、炔丙基或芐基，或若RS與E或G連接，則其也可表示羥基或曱氧基，或114和115如果它們與同一碳原子連接，則其與碳原子一起可形成-OO基團(tuán)或-CFr基團(tuán)，或lC和R5如果它們與同一碳原子或兩個(gè)相鄰碳原子連接，則其與所述碳原子一起可形成3-7-員碳環(huán)基團(tuán)，其中該環(huán)基團(tuán)的碳鏈成員中之一可被氧或硫原子或-NH、-N(C,.r烷基)、-N(CW4烷基羰基)或羰基、亞磺?；蚧酋；脫Q，和/或這些C4—r碳環(huán)基中的兩個(gè)直接相鄰碳鏈成員可一起被-C(O)NH、-C(O)N(C,.5-烷基)、-8(0)2>^或-8(0)2>1((:1.5-烷基)置換，和/或這些C5.7-碳環(huán)基中的四個(gè)直接相鄰碳鏈成員可一起被-0-CH2-CH20基團(tuán)置換，其條件為排除由R"和RS—起形成的下列環(huán)基團(tuán)，其中環(huán)基中的兩個(gè)氮原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子剛好被一個(gè)任選取代的CH2基團(tuán)彼此分開，和/或其中該環(huán)中兩個(gè)原子形成-O-O或-S-O-鍵。本發(fā)明的第五實(shí)施方案包括那些實(shí)施方案1、2、3或4的化合物，其中D、M、R和R^是如實(shí)施方案1、2、3或4中定義，且其中-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基團(tuán)，其可被R"和RS取代，R"和RS是如上文實(shí)施方案1、2、3或4中定義。本發(fā)明的第六實(shí)施方案包括那些實(shí)施方案1、2、3、4或5的化合物，其中D表示以下通式的取代的雙環(huán)體系K'表示-CH2、-CHR7a、-01715117<:或-(:(0)基團(tuán)，其中Rh表示C,—2烷基，且R,R化各自彼此獨(dú)立地表示羥基、曱氧基或C,-r烷基，其中兩個(gè)基團(tuán)R,R"不能同時(shí)通過氧原子與環(huán)碳原子連接，或兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7e與環(huán)碳原子一起可形成3-員碳環(huán)基團(tuán)，且K"和K^在各情況下彼此獨(dú)立地表示-CH2、-0111183或-01"118<:基團(tuán)，各自彼此獨(dú)立地表示Cw-烷基，和/或兩個(gè)基團(tuán)R"RSe與環(huán)碳原子一起可形成3-員飽和碳環(huán)基團(tuán)，且總共可存在不多于4個(gè)選自R7a、R7b、R7c、R8a、1181)和118(:的基團(tuán)，且X表示NR'基團(tuán)，其中R'表示氫原子或C,.3-烷基、烯丙基或環(huán)丙基，且A1表示CR10,A2表示CR11,A3表示CR12，其中R，R"和R^各自彼此獨(dú)立地表示其中其中R87RS7R'氫、氟或氯原子，或曱基、CF3、羥基、曱氧基、CF30、CHF20、CH2FO基團(tuán)，且-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基團(tuán)，其可被R"和RS取代，且R3表示氫原子，且R4表示氫原子或直鏈或支鏈C,.3-烷基，其中直鏈或支鏈C卜6-烷基的亞曱基和/或曱基片段的氫原子任選彼此獨(dú)立地被選自下列的取代基取代羥基、C,.r烷氧基、羧基、CM-烷氧基羰基，或W如果與E或G連接，則其也可表示氟原子或羥基、曱氧基、C3-r烯基-氧基、C2.5-烷基-氧基、Cw-環(huán)烷基-氧基、C,.5-烷基氨基羰基氧基、二(C,.5-烷基)氨基羰基氧基或C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基氧基，其條件為，下列下列情形除外所述連個(gè)選自氧和氮的雜原子剛好被一個(gè)任選取代的CH2基團(tuán)彼此分開，和R5表示氫原子或C,-r烷基、烯丙基或芐基，或若RS如果與E或G連接，則其也可表示羥基或曱氧基，或I和R5如果它們與同一碳原子連接，則其與碳原子一起可形成-0=0基團(tuán)或-CFr基團(tuán)，或R"和R5如果它們與同一碳原子或兩個(gè)相鄰碳原子連接，則其與所述碳原子一起可形成3-6-員碳環(huán)基團(tuán)，其中這些碳環(huán)基中的四個(gè)直接相鄰碳鏈成員可一起被-0-02-0120基團(tuán)置換，R13表示氫原子，M表示在4位上由112取代的苯環(huán)或在5位上由112取代的吡啶環(huán)，其中R表示氟、氯、溴原子、曱氧基或乙炔基，且R6表示氫或氟原子。本發(fā)明的第七實(shí)施方案包括那些實(shí)施方案1、2、3、4、5或6的化合物，其中D、R3、R^和M如上文所定義，且其中中心環(huán)本發(fā)明的第八實(shí)施方案包括那些買施方案1、2、3、4、合物，其中D表示以下通式的取代的雙環(huán)體系<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本發(fā)明的第九實(shí)施方案包括那些實(shí)施方案1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其在5員中心環(huán)的鏈成員G和L處呈R構(gòu)型。通過本身已知的方法(例如通過以下方法)獲得根據(jù)本發(fā)明的通式(I)化合物(a)通式(IIa)或(lib)的化合物的制備是描述于實(shí)例中或可例如根據(jù)下式流程1和2中之一或類似于WO2004/87695、WO2004/87646或WO2003/45912中所述的合成方法來進(jìn)行(lib)其中A'至A3、K'至K3、M和R'至F^如實(shí)施方案1中所述來定義，且其任選在任何氨基、羥基、羧基或硫醇基團(tuán)上被由例如T.W.28Greene,P.G.M.Wuts于"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，Wiley，1991和1999中所述的常用保護(hù)基保護(hù)，且這些保護(hù)基可通過自該文獻(xiàn)已知的方法來裂解。ii)-式(IIa)化合物任選裂解保護(hù)基團(tuán)(IVa<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>流程2X一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>5(PG-氨基保護(hù)基團(tuán))(VI)i)?；痠v)使用O-C-N-M合成或(VIII)O人Q1N(IX)H(llla)任選裂解保護(hù)基團(tuán)式(IIa)化合物其中Q/Q'表示離去基或可原位轉(zhuǎn)化成離去基的基團(tuán)，例如鹵素原子、羥基、C卜4-烷氧基、烷氧羰基氧基、4-硝基苯氧基、三氯曱基或酰氧基，且PG表示由文獻(xiàn)已知的用于氨基官能團(tuán)的保護(hù)基，例如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基或三氟乙?；?。流程1和2中所示的反應(yīng)步驟i)-iv)可以實(shí)例中所述的方式或根據(jù)由文獻(xiàn)已知的條件來進(jìn)行，例如按如下來進(jìn)行30iii)氨基保護(hù)基團(tuán)的裂解<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>i)胺(IVa)與任選活化的羧酸(V)或(VI)的?；鲺；褂孟鄳?yīng)的卣化物或酸酐，任選在無機(jī)或有機(jī)堿存在下，在-20至200。C的溫度下、然而優(yōu)選在-10至100。C的溫度下在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑例如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、二嗜烷、苯、曱苯、乙腈、二曱基曱酰胺、二曱亞砜、氫氧4匕鈉;容液或環(huán)丁石風(fēng)。然而所述酰化也可用游離酸，任選在酸活化試劑或脫水劑存在下，任選地添加輔助^喊例如氫氧化鈉溶液、銫、鉀或鈉的碳酸鹽或碳酸氮鹽，或胺堿如吡啶、三乙胺、N-曱基嗎啉或二異丙基乙胺，在溫度-20至200。C下，然而優(yōu)選在溫度-10至160。C下進(jìn)行。酸活化試劑或脫水劑如乙基-l-乙氧基-l,2-二氫喹啉-l-羧酸酯、氯甲酸異丁基酯、亞硫酰氯、三曱基氯硅烷、氯化氫、硫酸、曱磺酸、對(duì)曱笨磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、丙烷膦酸環(huán)酸酐(pr叩anphosphonicacidcycloanhydride)、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺/樟腦磺酸、N,N'-二環(huán)己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基-苯并三唑、N,N'-羰基二咪唑、O-(苯并三唑-l-基)-N,N,N'，N'-四曱基-脲吝t四氟硼酸鹽/N-曱基嗎啉、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-脲銪四氟硼酸鹽/N-乙基二異丙胺、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N,N，，N，-四甲基-六氟磷酸脲鏞/N-曱基碼啉、O-五氟笨基-^!^，>^，,>4，-四曱基脲錄-六氟磷酸鹽/三乙胺、N，N'-亞硫酰二咪唑或三苯基膦/四氯化碳。?；部墒褂敏人狨?V)或(VI)與胺(IVa)通過以三曱基鋁活化來進(jìn)行。酰胺偶聯(lián)的其它方法例如由RD.Bailey,I.D.Collier,K.M.Morgan在"ComprehensiveFunctionalGroupInterconversions",Vol.5,Seite257ff.，Pergamon1995中，或者也在Houben-WeylErganzungsband22，ThiemeVerlag，2003以及其中所引用的文獻(xiàn)中描述。ii)和iii)裂解保護(hù)基所使用的任何保護(hù)基團(tuán)可任選隨后通過在水溶劑中(例如在水、異丙醇/水、四氪吹^^/水或二^惡烷/水中)水解而裂解，在酸(如三氟乙酸、鹽酸或硫酸)存在下，或在堿金屬堿(如氪氧化鋰、氬氣化鈉或氯氧化鉀)存在下，或借助醚裂解，例如在三曱基碘硅烷存在下，在0至100。C溫度下，優(yōu)選在10至50°C溫度下進(jìn)行。然而千基、曱氧基千基或節(jié)基氧羰基為氫解裂解，例如使用氫氣在催化劑(如釔/碳)存在下，在溶劑(如四氫呋喃、曱醇、乙醇、乙酸乙酉旨、二曱基曱酰胺、二曱基甲酰胺/丙酮或冰醋酸)中，任選地添加酸(如鹽酸)，在0至50。C溫度下，然而優(yōu)選在環(huán)境溫度下，并且在1至7巴的氫氣壓下，然而優(yōu)選在1至5巴的氫壓下進(jìn)行。然而，保護(hù)基團(tuán)也可按照T.W.Greene,P.G.M.Wuts在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，Wiley,1991和1999中所述的方法裂解。iv)脲的合成衍生物(VIIa)與異氰酸酯(VIII)或任選活化的氨基曱酸IX(如4-硝基笨基氨基曱酸酯)的反應(yīng)在溶劑中，任選添加輔助^喊，例如氫氧化鈉溶液、銫、鉀或鈉的石友酸鹽或碳酸氫鹽，或胺石威如吡，定、三乙胺、N-曱基嗎啉或二異丙基乙胺，在溫度-20至200。C下，然而優(yōu)選在溫度-10至160。C下進(jìn)行，所述溶劑如水、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、二"惡烷、苯、曱苯、乙腈、二曱基曱酰胺、二曱亞砜或環(huán)丁砜或上面提到的溶劑的混合物。通式(IIb)的化合物可類似于流程1和2,從組份(IVb)起始來合成。(b)通式(IVa)及(IVb)的組份是由文獻(xiàn)已知，或其合成在實(shí)施方案中通過實(shí)例來描述，或其可例如通過文獻(xiàn)已知的合成方法或類似于由文獻(xiàn)已知的合成方法，如(例如)在WO2006/108709;S.Durand-Henchoz等人Bull.Soc.Chim.France1966,11,3413;J,P.Deer等人Synth.Commun.2002,32，2555;G.J.Quallich等人，J.Org.Chem.1998,63,4116或在J.D.Harling等人Synth.Commun.2001,31,787中所述來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中A1、A2、A3、K1、K2、K3、X和R如實(shí)施方案1中的定義，且其任選在任何存在的氨基、羥基、羧基或硫醇基團(tuán)上由例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts于"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",Wiley,1991和1999中所述的常用保護(hù)基來保護(hù)，且這些保護(hù)基可通過自該文獻(xiàn)已知的方法，在制備式(I)化合物的合成順序過程中裂解。例如，通式(IVa)和(IVb)的化合物(其中113表示氫原子且A1、A2、A3、K1、K2、f和X如實(shí)施方案1中定義)可通過還原通式(Xa)和(Xb)化合物的硝基按如下來制備其中A1、A2、A3、K1、K2、K3和X如實(shí)施方案1中定義。硝基的還原為例如在溶劑或溶劑混合物(如水、氯化銨水溶液、鹽酸、硫酸、磷酸、曱酸、乙酸、乙酸酐)中、用金屬(如鐵、鋅、錫)或含硫化合物(如硫化銨、硫化鈉或連二亞硫酸鈉)來進(jìn)行，或通過用氫催化加氮來進(jìn)行，例如在0.5至100巴的壓力下，然而優(yōu)選在1至50巴，或用肼作為還原劑，適當(dāng)?shù)卦诖呋瘎┐嬖谙?，所述催化劑例如Raney-鎳、釔-碳、氧化柏、礦物質(zhì)纖維上的鉑或銠，或用絡(luò)合氳化物如氫化鋁鋰、硼氬化鈉、氰基硼氬化鈉、二異丁基氫化鋁，適當(dāng)?shù)卦谌軇┗蛉軇┗旌衔镏?，如水、曱醇、乙醇、異丙醇、戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、苯、曱笨、二甲苯、乙酸乙酯、丙酸曱酯、甘油、乙二醇二曱醚、二乙二醇二曱醚、二-惡烷、四氮呋喃、N-曱基吡咯烷酮或N-乙基-二異丙基胺、N-C,.5-烷基嗎啉、N-C,.r烷基哌啶、N-d.r烷基吡咯烷、三乙胺、吡。定，例如在溫度-30至250°C下進(jìn)行，然而優(yōu)選在0至150°C進(jìn)行。(c)以下通式的組份是由文獻(xiàn)已知，或其合成是于實(shí)施方案中通過實(shí)例來描述，或其可例如使用由文獻(xiàn)已知的合成方法或類似于由文獻(xiàn)已知的合成方法，如例如在WO2004/87646、WO2003/45912、WO06/32342或US2007/0015812中所述來制備其中R4、R5、116和112是如實(shí)施方案1中定義，且其中Q/Q'表示例如羥基或CM烷氧基、卣素原子、烷氧羰基氧基或酰氣基，其任選在任何存在的氨基、羥基、羧基或硫醇基團(tuán)上由例如于T.W.Greene,RG.M.Wuts于"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",Wiley,1991及1999中所述的常用保護(hù)基來保護(hù)，且這些保護(hù)基可通過由該文獻(xiàn)已知的方法，在制備式(I)化合物的合成順序過程中裂解。在前文所述的反應(yīng)中，存在的例如羥基、羧基、氨基、烷基氨基或亞氨基的任何活性基團(tuán)可在反應(yīng)期間經(jīng)常規(guī)的保護(hù)基保護(hù)，該保護(hù)基在反應(yīng)后再裂解。舉例而言，羥基的合適的保護(hù)基可為曱氧基、芐氧基、三曱基曱硅烷基、乙?；⒈繒貂；?、叔丁基、三苯曱基、芐基或四氫吡喃基。羧基的合適的保護(hù)基團(tuán)可為三曱基曱硅烷基、曱基、乙基、叔丁基、千基或四氫他喃基。氨基、烷基氨基或亞氨基的合適的保護(hù)基團(tuán)可為乙?；?、三氟乙酰基、笨曱酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、節(jié)氧基羰基、千基、曱氧基千基或2,4-二曱氧基節(jié)基，以及對(duì)氨基可以有鄰苯二曱?；?。例如，乙炔基的合適的保護(hù)基可為三曱基曱硅烷基、二苯基曱基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基或l-羥基-l-曱基-乙基。可使用其他保護(hù)基及其裂解描述于T.W.Greene、P.G.M.Wuts于"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",Wiey，99和1999中。任選地所用保護(hù)基的隨后的裂解例如可在0與IO(TC之間的溫度下，優(yōu)選在10與50。C之間的溫度下，在例如水、異丙醇/水、四氫呋喃/水或二嗜烷/水的含水溶劑中，在有例如三氟乙酸、鹽酸或硫酸的酸的存在下或在有例如氫氧化鋰、氬氧化鈉或氫氧化鉀的堿金屬堿的存在下進(jìn)行水解，或借助于例如在三曱基碘硅烷存在下的醚裂解而進(jìn)行裂解。然而，千基、曱氧基千基或千氧基羰基例如可在O與5(TC之間的溫度下，但優(yōu)選在環(huán)境溫度下，且在1至7巴(bar)但優(yōu)選1至5巴的氫壓下，在例如鈀/碳的催化劑存在下，在例如曱醇、乙醇、乙酸乙酯、二曱基曱酰胺、二曱基曱酰胺/丙酮或冰醋酸的溶劑中，任選添加例如鹽酸的酸例如用氯氫解來裂解。曱氧基千基也可在0與5(TC之間的溫度下，但優(yōu)選在環(huán)境溫度下，于例如二氯曱烷、乙腈或乙腈/水的溶劑中，在例如硝酸鈰(IV)銨的氧化劑存在下進(jìn)行裂解。甲氧基適宜在-35與-25。C之間的溫度下，于例如二氯曱烷的溶劑中，在三溴化硼存在下進(jìn)行裂解。2,4-二甲氧基節(jié)基優(yōu)選于三氟乙酸中，在苯曱醚存在下進(jìn)行裂解。叔丁基或叔丁氧基羰基優(yōu)選通過用如三氟乙酸或鹽酸的酸處理，任選使用如二氯曱烷、二p惡烷或醚的溶劑進(jìn)行裂解。鄰苯二曱酰基優(yōu)選在20與50。C之間的溫度下，于例如曱醇、乙醇、異丙醇、曱苯/水或二嗜烷的溶劑中，在有肼或例如曱胺、乙胺或正丁胺的伯胺存在下裂解。烯丙氧基羰基在0與10(TC之間的溫度下，優(yōu)選在環(huán)境溫度下，且在惰性氣體下，優(yōu)選于例如四氫呋喃的溶劑中，且優(yōu)選在有過量例如嗎啉的44或1,3-雙曱酮(l,3-dimedone)存在下，用催化量的四-(三苯基膦)-4巴(0)處理來裂解，或在20與7(TC之間的溫度下，于例如含水乙醇的溶劑中，且任選在例如1,4-二氮雜雙環(huán)[2，2,2]辛烷的堿存在下，通過用催化量的氯化三-(三苯基膦)-銠(I)處理來裂解。此外，所獲得的通式I的化合物可拆分為其對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體。因此，舉例而言，所獲得的呈外消旋體的通式I化合物可按本身已知的方法(參見AllingerN丄.及ElielE.L.于"TopicsinStereochemistry",第6巻，WileyInterscience,1971中)分離成其光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體，以及具有至少2個(gè)不對(duì)稱碳原子的通式I化合物可基于其物理-化學(xué)的差異按本身已知的方法(例如通過層析和/或分步結(jié)晶)拆分為其非對(duì)映異構(gòu)體，且若這些化合物以外消旋形式獲得，則其隨后可按上述方法拆分為對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體優(yōu)選通過在手性相上的色譜柱分離，或通過由光學(xué)活性溶劑重結(jié)晶分離，或通過與外消旋化合物形成鹽或衍生物(例如酯或酰胺)的光學(xué)活性物質(zhì)反應(yīng)，尤其為其酸和活化衍生物或醇，并且分離因此得到的鹽或衍生物的非對(duì)映異構(gòu)混合物，例如基于其溶解度差異，同時(shí)游離對(duì)映體可通過合適試劑的作用由純非對(duì)映異構(gòu)鹽或衍生物中釋出。常用的光學(xué)活性酸如為D-和L-形式的酒石酸或二苯曱?；剖?、二-鄰曱苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。光學(xué)活性醇例如可為(+)或(-)-薄荷醇，且酰胺中的光學(xué)活性?；缈蔀?+)-或(-)-薄荷基氧羰基。此外，所獲得的式(I)化合物可與無機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化成其鹽，尤其對(duì)醫(yī)藥用途而言，轉(zhuǎn)化成生理上可接受的鹽?？捎糜诖四康牡乃崂绨}酸、氬溴酸、硫酸、曱磺酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。此外，若式(I)的新化合物含有羧基，則若需要，其可接著與無機(jī)或有機(jī)堿轉(zhuǎn)化成其鹽，尤其對(duì)于醫(yī)藥用途而言，轉(zhuǎn)化成其生理上可接受的鹽。適于此目的的堿包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。如前文已提及的，通式(I)的化合物及其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非36對(duì)映異構(gòu)體和生理上可接受的鹽具有有價(jià)值的藥理特性，尤其為抗血栓形成的活性，其優(yōu)選基于對(duì)凝血酶或因子Xa的影響作用，例如基于抑制凝血酶或抑制因子Xa的作用，基于對(duì)aPPT時(shí)間的延長作用以及基于對(duì)例如尿激酶、因子VIIa、因子IX、因子XI和因子XII的相關(guān)的絲氨酸蛋白酶的抑制作用。在實(shí)驗(yàn)部分中列舉的化合物對(duì)因子Xa的抑制作用可按如下進(jìn)行研究方法用顯色底物進(jìn)行酶動(dòng)力學(xué)測試。在405nm用分光光度法測定無色顯色底物經(jīng)人因子Xa作用而釋放出的對(duì)硝基苯胺(pNA)量。該量與所用酶的活性成正比。用不同濃度的測試物質(zhì)檢測測試物質(zhì)對(duì)酶活性的抑制(相對(duì)于溶劑對(duì)照)，并由此計(jì)算ICs。，其為所使用的因子Xa被抑制50%時(shí)的濃度。材料三(羥基曱基)-氨基曱烷-緩沖液(100mMol)和氯化鈉(150mMol)，pH8.0加上1mg/ml無蛋白酶的人清蛋白級(jí)分V。因子Xa(Calbiochem),比活度217IU/mg,終濃度每個(gè)反應(yīng)混合物7U/ml底物S2765(Chromogenix)，終濃度每個(gè)反應(yīng)混合物0.3mM/l(lKM)測試物質(zhì)終濃度100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001nMo1/1。操作將10的23.5倍濃縮的測試物質(zhì)或溶劑(對(duì)照)的起始溶液，175pi的TRIS/HSA緩沖液和25(il的65.8U/L的因子Xa工作溶液在37°C下溫育10分鐘。添加25|il的S2765工作溶液(2.82mMol/L)后，在37。C下用分光光度儀(SpectraMax250)在405nm處測量樣品600秒。評(píng)價(jià)1.確定21個(gè)測量點(diǎn)上的最大升高(AOD/分鐘)。2.確定相對(duì)于溶劑對(duì)照的％抑制。373.作出劑效曲線(％抑制相對(duì)于物質(zhì)濃度)。4.通過對(duì)劑效曲線上Y=50%抑制時(shí)的查到的X-值(物質(zhì)濃度)確定ic50。所有被測化合物顯示小于100|imol/L的ICso值。根據(jù)本發(fā)明制備的化合物總體上具有良好耐受性。根據(jù)其藥理學(xué)特性，該新化合物和其生理上可接受的鹽適于用于預(yù)防和治療,爭脈和動(dòng)脈血栓形成性疾病，如預(yù)防和治療深部的腿靜脈血栓癥、血栓性靜脈炎，防止分流術(shù)(bypass)手術(shù)或血管成形術(shù)(PT(C)A)后再閉塞，以及外周動(dòng)脈疾病造成的閉塞，和預(yù)防并治療肺栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血和嚴(yán)重膿毒癥，在患有COPD惡化的病人中防止和預(yù)防DVT,潰瘍性結(jié)腸炎的治療，預(yù)防和治療冠狀動(dòng)脈血栓形成，預(yù)防中風(fēng)，和防止旁路閉塞。此外，本發(fā)明的化合物適于在溶栓治療(例如用阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、葡萄球菌激酶或鏈激酶進(jìn)行的溶栓治療)中的抗血栓形成性支持療法，用于防止PT(C)A后的長時(shí)間再狹窄，用于預(yù)防和治療患有所有形式的冠心病的患者中的缺血事件，用于防止腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長和炎癥過程，例如在治療肺纖維化的過程中，用于預(yù)防和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，用于預(yù)防或防止血纖蛋白依賴性組織粘連和/或瘢痕組織形成，以及用于促進(jìn)創(chuàng)傷愈合過程。所提及的化合物也可作為抗凝血?jiǎng)┡c全血的制備、貯存、分級(jí)分離或使用相組合，或在侵入性治療方法中使用，例如用于涂覆支架、人工心臟瓣膜和導(dǎo)管，以減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)?；谄渌幚韺W(xué)性質(zhì)，所述新化合物和其生理學(xué)上可接受的鹽還適于治療阿爾茨海默氏病和帕金森病。對(duì)此的一個(gè)解釋可以例如從如下發(fā)現(xiàn)中看出來，由此結(jié)果中可以得出結(jié)論，凝血酶抑制劑或因子Xa抑制劑通過抑制凝血酶形成或凝血酶活性能成為治療阿爾茨海默氏病和帕金森病的有價(jià)值的藥物。臨床和實(shí)驗(yàn)研究顯示，神經(jīng)毒性機(jī)制(例如伴隨凝血級(jí)聯(lián)蛋白酶激活而來的炎癥)與腦創(chuàng)傷導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡有關(guān)。各種研究顯示凝血酶參與神經(jīng)退化過程，例如由于中風(fēng)、反復(fù)的分流術(shù)手術(shù)或創(chuàng)傷性腦損傷導(dǎo)致的神經(jīng)退化過程。凝血酶活性的升高可在外周神經(jīng)損傷后數(shù)天才顯現(xiàn)。繼而還顯示，凝血酶導(dǎo)致神經(jīng)突回縮，以及神經(jīng)膠質(zhì)增殖，和神經(jīng)元以及成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞原代培養(yǎng)物凋亡。(綜述參見Neurobiol.Aging,2004，25(6)，783-793)。此外，對(duì)阿爾茨海默氏病患者腦的各種體外研究顯示，凝血酶在該病發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮作用(Neurosci.Lett.,1992,146，152-54)。阿爾茨海默氏病患者腦的神經(jīng)突斑塊中可檢測到免疫反應(yīng)性凝血酶的富集。在體外可顯示，凝血酶同樣在調(diào)節(jié)和刺激"淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)"的產(chǎn)生、以及在APP裂解成片段中發(fā)揮作用，所述片段可在阿爾茨海默氏病患者腦的淀粉狀蛋白斑塊中被檢測到。此外可顯示，凝血酶誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化在體內(nèi)導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的退化。這一結(jié)果得出結(jié)論為，一種或多種內(nèi)源性物質(zhì)如例如凝血酶引發(fā)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化參與例如在帕金森病患者中所顯示的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞死亡的神經(jīng)病理學(xué)過程(J.Neurosci.,2003，23，5877-86)。所述新化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽也可在與降脂活性物質(zhì)如HMG-CoA還原酶抑制劑和血管舒張劑，特別是ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、腎素抑制劑、(3受體拮抗劑、a受體拮抗劑、利尿劑、4丐通道阻斷劑或可溶性尿苷酸環(huán)化酶的激活劑的組合治療中用于預(yù)防和治療動(dòng)脈血管性疾病。通過提高抗血栓形成作用，所述新化合物和其生理上可接受的鹽也可用于和其它抗凝血?jiǎng)?如未分級(jí)分離的肝素、低分子量肝素、磺達(dá)肝癸(Fondaparinux))或直接凝血酶抑制劑(例如重組蛭素或活性位點(diǎn)凝血酶抑制劑)的組合療法中。所述新化合物和其生理學(xué)上可接受的鹽可治療性地與乙酰水楊酸、與血小板凝集抑制劑如血纖蛋白原受體拮抗劑(例如阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、羅昔非班)、與凝血系統(tǒng)的生理激活劑和抑制劑和其重組類似物(如蛋白C、TFPI、抗凝血酶)、與ADP誘導(dǎo)的凝集的抑制劑(例如氯吡格雷、普拉格雷(Prasugrel)、p塞氯匹啶(Ticlopidin))、與？2丁-受體拮抗劑(例如坎檔_雷諾(Cangrelor))或與重組血栓烷受體拮抗劑/合成酶抑制劑(例如特波格雷)組合使用。為達(dá)到相應(yīng)效果所需的劑量適當(dāng)?shù)貫殪o脈給藥0.01-30^/1^,優(yōu)選0.03-1.0mg/kg,口服給藥0.03-30mg/kg,優(yōu)選0.1-10mg/kg,各自為每天1-4次。為此，所述根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物，任選與其它活性物質(zhì)組合，與一種或多種惰性常用載體和/或稀釋劑一起，例如與玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基硬脂?；?、羧曱基纖維素或脂肪物質(zhì)如硬脂肪或其合適的混合物一起，制成常規(guī)的蓋倫制劑，如普通或帶糖衣的片劑、膠嚢劑、粉劑、懸浮劑或栓劑。新化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽可與以下物質(zhì)組合來治療使用乙酰水楊酸；血小板凝集抑制劑，例如血纖維蛋白原受體拮抗劑(例如，阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、羅昔非班)；生理活化劑及凝血系統(tǒng)抑制劑及其重組類似物(例如，蛋白C、TFPI、抗凝血酶)；ADP誘導(dǎo)凝集的抑制劑(例如，氯吡格雷、p塞氯匹定(ticlopidine));P2T受體拮抗劑(例如，坎格雷洛)或組合凝血脂素受體拮抗劑/合成酶抑制劑(例如，特波格雷)。實(shí)驗(yàn)部分以下實(shí)例意欲說明本發(fā)明而不是對(duì)其范圍進(jìn)行限制。對(duì)所制備的化合物列出其熔點(diǎn)和/或IR、UV、'H-NMR和/或質(zhì)譜。除非另外規(guī)定，Rf值使用現(xiàn)成硅膠60F254TLC板(E.Merck,Darmstadt,貨號(hào)1.05714)而無需室飽和進(jìn)行測定。標(biāo)題氧化鋁項(xiàng)下所給出的Rf值使用現(xiàn)成氧化紹60F254TLC板(E.Merck,Darmstadt,貨號(hào)1.05713)而無需室飽和而測定。標(biāo)題反相-8(RP-8)項(xiàng)下所給出的Rf值是使用現(xiàn)成RP-8F254TLC板(E.Merck,Darmstadt,貨號(hào)U5684)而無需室飽和而測定。給出的洗脫劑的比率是指按有關(guān)溶劑的體積計(jì)的數(shù)值。對(duì)于色譜純化，使用由FirmaMillipore(MATREXTM，35-70^im)制備的硅膠。除非提供關(guān)于構(gòu)型的更詳細(xì)描述，否則并不清楚產(chǎn)物是否為純立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。HPLC-MS數(shù)據(jù)是在以下條件下獲得方法A:WatersAlliance2690,具有二極管陣列檢測儀996的WatersZQ2000質(zhì)i普儀。所用流動(dòng)相為:<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>所用固定相為VarianMicrosorb100C18斗主，3(im，4.6mmx30mm。二極管陣列檢測是在210-380nm的波長范圍下進(jìn)行。方法C:WatersAlliance2695，PDA檢測器2996。所用流動(dòng)相為A:含有0.1%曱酸的水B:含有0.1%曱酸的乙腈時(shí)間(分鐘)％A%B流速(ml/分鐘)0.009551.604.5010901.60所用固定相為YMC-PackODS-AQ柱，3|im,4.6mmx75mm。方法D:WatersAlliance2695,PDA檢測器2996。所用流動(dòng)相為A:含有0.1%曱酸的水B:含有0.1。/。甲酸的乙腈時(shí)間(分鐘)%A%B流速(ml/分鐘)0.00951,604.5010901.60所用固定相為ZorbaxStableBondC18柱，3|im,4.6mmx75mm。在測試描述中使用下列縮寫DCM二氯曱烷DIPEAN-乙基-二異丙胺DMFN，N-二曱基曱酰胺EtOH乙醇sat.飽和的h小時(shí)(s)I1ATU0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N,N，,N，-四曱基脲鏘六氟磷酸鹽i,vac.真空中cone.濃縮的min分鐘畫MN-曱基-嗎啉Rf保留因子Rt保留時(shí)間TBTUO-(苯并三唑-l-基)-N,N，N，,N，-四曱基脲東肯四氟硼酸鹽TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃實(shí)施例1(2R,4R)-4-曱氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-(2-曱基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基)-酰胺(a)(2R,4R)_4-曱氧基-吡咯烷_2_羧酸(呈鹽酸鹽)將10.3g(48.9mmol)l-叔丁氧基(2R，4R)-4-甲氧基-p比咯烷-l,2-二羧酸酯溶解于50mlTHF中，添加50ml6N鹽酸(300mmo1),并將混合物攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下蒸發(fā)至干。產(chǎn)量7.89g(定量)C6HNO"145.16)xHCl質(zhì)譜(M+H)+=146(b)(2R,4R)-l-(4-氯-苯基氨基曱?；?-4-曱氧基-吡咯烷-2-羧酸將13.5g(87.8mmol)4-氯苯基異氰酸酯添加至7.89g(43.9mmol)(2R,4R)-4-曱氧基-吡咯烷-2-羧酸-鹽酸鹽于288ml5。/。碳酸氫鈉水溶液的混合物中，并于8(TC下攪拌3小時(shí)。再添加0.6g異氰酸酯，并將混合物再攪拌1小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻，并過濾除去固體。將固體用水洗滌。合并水相，并用6N鹽酸水溶液酸化。隨后將混合物用二氯曱烷萃取3次。將合并的有相機(jī)用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)至干。產(chǎn)量10.0g(76%)Rf值0.47(RP-8;曱醇/5%氯化鈉溶液6:4)CI3HI5C1N204(298.72)質(zhì)譜(M+H)^299/301(氯同位素)(c)(2R,4R)-4-曱氧基-吡咯烷-l，2-二羧酸-l-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-(2-曱基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基)-酰胺將248mg(0.266mmol)2-乙氧基-l-乙氧基羰基-l,2-二氬p奎啉添加至299mg(lmmol)(2R,4R)-l-(4-氯-苯基氨基曱?；?-4-曱氧基-吡咯烷-2-羧酸于2mlTHF中的溶液中，并攪拌30分鐘。隨后添加162mg(lmmo1)2-曱基-1,2，3，4-四氫異喹啉-7-基胺，并將混合物在回流溫度下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮且通過硅膠層析純化(洗脫液DCM/(乙醇/氨95:5)96:4-94:6)。產(chǎn)量15mg(3%)Rf值:0.41(硅膠；二氯曱烷/乙醇/氨=90:10:1)C23H27C1N403(442.94)質(zhì)譜(M+H)+二443/445(氯同位素)類似地制備如下化合物:實(shí)施例結(jié)構(gòu)式產(chǎn)率質(zhì)譜峰(s)DC/HPLC200H3C25%(M-H)-=441/443(氯同位素)Rf值0.37(硅膠；DCM/EtOH/NH產(chǎn)90:10:1)(2R,4R)-4-甲氧基-吡咯烷-l,2-二羧酸-l-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-(2-甲基-l，2,3,4-四氮_異壹啉_6-基)-酰胺30'CH3100H3CCH357%(M+H)+=457/459(氯同位素)Rt值:2.80分鐘(方法A)(2R,4R)-4-曱氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-[(4-氯-笨基)-酰胺]-2-(1,2-二曱基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺841%(M+H)+=413/415(氯同位素)Rt值1.18分鐘(方法B)(尺)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-(1-氧代-1,2，3,4-四氫-異喹啉-7-基)-酰胺實(shí)施例4(2S，4R)-4-甲氧基-2-曱基-吡咯烷-l，2-二羧酸-l-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺(呈三氟乙酸鹽)o碼(a)l-叔丁基-2-曱基(2S/R，4R)-4-曱氧基-2-甲基-p比咯烷-l,2-二羧酸酯在5。C下，將21.4ml(1.6M的正己烷溶液，34.2mmol)正丁基鋰溶液滴加至4.8ml(34.2mmol)二異丙胺于200mlTHF中的溶液中，并攪拌10分鐘。隨后將混合物冷卻至-35。C,并與5.8g(22.4mmol)l-叔丁基-2-曱基(2S，4R)-4-曱氧基-2-曱基-吡咯烷-l，2-二羧酸酯于200mlTHF中的溶液混合。經(jīng)1小時(shí)將混合物加熱至0'C,并隨后冷卻至-78。C。滴加2.1ml(33.7mmo1)碘曱烷，并將混合物在-78。C下攪拌4小時(shí)。隨后滴加3ml飽和氯化銨溶液，并將混合物加熱至室溫。接著將其與水混合，并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(DCM/MeOH4:1)純化。產(chǎn)量4.2g(69%)Rf值0.38(硅膠；二氯曱烷/曱醇=80:20)C13H23N05(273.33)質(zhì)語(M+H)+=274(b)(2S/R,4R)-4-曱氧基-2_曱基-吡咯烷-2-羧酸曱酯(三氟乙酸鹽)將800mg(293jxmo1)l-叔丁基-2-曱基(2S/R,4R)-4-曱氧基-2-曱基-。比咯烷-l，2-二羧酸酯溶解于2.5mlDCM中，與2.5ml三氟乙酸混合，并在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下蒸發(fā)至干。產(chǎn)量定量Rt值0.42分鐘(方法B)C8H15N03(173.21)質(zhì)語(M+H)+=174(c)1-芐基-2-曱基(2S,4R)-4-曱氧基-2-曱基-p比咯烷-口-二羧酸酯將419mg(146|_imol)(2S/R,4R)-4-曱氧基-2-曱基-吡咯烷-2-羧酸曱酯(呈三氟乙酸鹽)溶解于4.5mlDCM中，于(TC下與0.5ml(292pmol)DIPEA混合，并隨后與0.3ml(175pmol)氯曱酸千酯混合。將混合物在O'C下攪拌10分鐘，并隨后在室溫下攪拌16小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，并通過RP-HPLC純化。產(chǎn)量114mg(50%)Rt值1.37分鐘(方法B)CI6H2IN05(307.34)質(zhì)譜(M+H)+=308另外獲得以下物質(zhì)1-節(jié)基-2-曱基(2R,4R)-4-曱氧基-2-曱基-吡咯烷-1，2-二羧酸酯產(chǎn)量114mg(50%)Rt值1.41分鐘(方法B)C16H21N05(307.34)質(zhì)譜(M+H)+=308(d)(2S,4R)-4-曱氧基-2-曱基-吡咯烷-l,2-二羧酸1-千酯將114mg(370,1)l-爺基-2-曱基(2S,4R)-4-曱氧基-2-曱基-吡咯烷-1,2-二羧酸酯溶解于lml曱醇中，并與2.4ml(605(imol)8%氫氧化鋰水溶液混合。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，并隨后在真空下濃縮。將殘余物用1NHC1酸化，并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用^L酸鈉千燥，過濾，并在真空下濃縮。產(chǎn)量100mg(92%)Rt值1.25分鐘(方法B)C15H19N05(437.54)質(zhì)譜(M+H)+=294(e)(2S，4R)-4-曱氧基_2_曱基-2-(2-曱基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基氨基曱?；?-吡咯烷-1-羧酸卡酯(呈三氟乙酸鹽)將56mg(345pmol)(2S,4R)-4-曱氧基-2-曱基-吡咯烷-l,2-二羧酸1-千酯溶解于0.5mlDMF中，并與134mg(352|imol)HATU和160^1NMM混合。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，并隨后與10011^(341|_111101)2-曱基-1,2,3，4-四氫異喹啉-6-基胺混合。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，并隨后用三氟乙酸酸化。將產(chǎn)物通過RP-HPLC從該混合物中分離。產(chǎn)量104mg(54%)Rt值1.16分鐘(方法B)C25H31N304(437.54)xCF3C02H質(zhì)譜(M+H)+=438(f)(28，4尺)-4-曱氧基-2-曱基-吡咯烷-2-羧酸-(2-曱基-1，2,3，4-四氫-異喹啉_6-基)-酰胺(呈三氟乙酸鹽)將104mg(345pmol)(2S,4R)-4-甲氧基-2-曱基-2-(2-曱基-l,2,3，4-四氫-異喹啉-6-基氨基曱?；?-吡咯烷-l-羧酸千酉旨(呈三氟乙酸鹽)溶解于6mlTHF與6ml曱醇的混合物中，與30mg釔/碳(10。/。)混合，并用3巴氫氣氫化2.5小時(shí)。隨后將混合物過濾，并在真空下濃縮。產(chǎn)量75mg(96%)Rt值0.32分鐘(方法B)C17H25N302(303.41)xCF3CO2H質(zhì)譜(M+H)+=304(g)(2S,4R)-4-曱氧基-2-曱基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺j_2-[(2-曱基-1,2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺(呈三氟乙酸鹽)將乃mg(180pmol)(2S，4R)-4_曱氧基_2-曱基-吡咯烷-t羧酸-(2-曱基-1,2，3，4-四氪-異喹啉-6-基)-酰胺(呈三氟乙酸鹽)溶解于1.5mlDMF中，并與122pl(796pmol)NMM混合。隨后添加30mg(195pmol)4-氯-苯基異氰酸酯，并將混合物在室溫下攪拌3天。隨后將其用三氟乙酸酸化。將產(chǎn)物通過RP-HPLC從該混合物中分離。產(chǎn)量62mg(60%)Rt值U7分鐘(方法B)C24H29C1N403(456.98)xCF3C02H<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>實(shí)施例6(2R,4R)-4-曱氧基-吡咯烷-l,2-二羧酸-l-[(5-氯-p比啶-2-基)-酰胺]-2-(2-曱基-1,2,3,4-四氳-異喹啉-6-基)-酰胺(呈三氟乙酸鹽)(a)(2R，4R)-4-曱氧基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基氨基曱酰基)-吡咯烷-l-羧酸爺酯(呈三氟乙酸鹽)將100mg(616,1)2-曱基-l,2,3，4-四氫-異喹啉-6-基胺溶解于1.5mlDCM中，并在室溫下與0.61ml(1.22mmol)三曱基鋁溶液(2M的曱苯溶液)混合，并攪拌15分鐘。將此反應(yīng)混合物添加至180mg(614)imol)1-芐基-2-曱基(2R，4R)-4-曱氧基-吡咯烷-l，2-二羧酸酯中，并用0.5mlDCM沖洗。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，并隨后添加至2N氫氧化鈉溶液中。將水相用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用辟u酸鈉干燥，過濾且在真空下蒸發(fā)至干。將殘余物通過RP-HPLC來純化。產(chǎn)量169mg(51%)Rt值L05分鐘(方法B)C24H29N304(423.52)xCF3C02H質(zhì)語(M+H)+=424(b)(2R,4R)-4-曱氧基-吡咯烷-2-羧酸-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺(呈三氟乙酸鹽)將168mg(313|imol)(2R，4R)-4-曱氧基-2-(2-曱基-l,2，3,4-四氫-異喹啉-6-基氨基曱酰基)-吡咯烷-l-羧酸節(jié)酯(呈三氟乙酸鹽)類似于實(shí)施例4f來氪化。產(chǎn)量120mg(95%)Rt值0.31分鐘(方法B)C16H23N302(289.38)xCF3C02H質(zhì)譜(M+H)+=290(c)(2R，4R)-4-曱氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸-l-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]-2-(2-曱基-1,2,3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺(呈三氟乙酸鹽)將170mg(843pmol)氯曱酸4-硝基苯酯添加至lOOmg(778(imol)2-氨基-5-氯-吡。定于2mlDCM與70^1(867imiol)吡咬中的溶液中，并將混合物攪拌3.5小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并作為粗產(chǎn)物添加至120mg(297pmol)(2R，4R)-4-曱氧基-吡咯烷-2-羧酸-(2-曱基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺(呈三氟乙酸鹽)和125|li1(900(imol)TEA于2.5mlDMF中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，并隨后與飽和碳酸氫鈉溶液混合。將水相用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾且在真空下蒸發(fā)至干。將殘余物通過RP-HPLC純化。產(chǎn)量54mg(32%)Rt值:0.94分鐘(方法B)C22H26C1N503(443.94)xCF3C02H質(zhì)譜(M+H)+二444/446(氯同位素)可類似地來制備以下化合物:實(shí)施例結(jié)構(gòu)式產(chǎn)率質(zhì)譜峰(s)DC/HPLC90'CH3r^v^V"""V"H、N10035%(M+H)+=458/460(氯同位素)Rt值1.04分鐘方法B(2R,4R)-4-曱氧基-處咯烷-2-曱基-1,2-二羧酸-1-[(5-氯-。比啶-2-基)-酰胺〗-2-(2-曱基-l,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺10力「^LJ。。H3CV^-^15%(M+H)+=428/430(氯同位素)Rt值:0.98分鐘方法B(2R)-吡咯烷-l，2-二羧酸-l-[(5-氯-他啶-2-基)-酰胺]-2-(2-曱基-l,2,3,4-四氫-異喹啉—6-基)-酰胺實(shí)施例11(2R,4R)-4-曱氧基-吡咯烷-l,2-二羧酸-l-[(4-溴-苯基)-酰胺]-2-[(2,3-二曱基-l,2,3,4-四氫-異變啉-6-基)-酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)(a)乙酸-(3-甲基-1,2，3,4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺將2.2ml(31mmol)二氧戊環(huán)，1.2g(9.6mmol)哌啶鹽酸鹽，1.78g(7.8mmo1)乙酸-[3-(2-氨基丙基)苯基]酰胺和5^1濃HC1的混合物加熱至90°C，持續(xù)7.5小時(shí)。冷卻之后，添加水及乙酸乙酯，并用2NNaOH將水相調(diào)為石咸性，用乙酸乙酯萃取3次。在有機(jī)相用Na2S04千燥之后，混合物濃縮，并通過柱層析(硅膠；CH2Cl2/EtOH:NH4OH95:5110/0-〉4/1)純化。Rf值0.15(硅月交；二氯甲烷/乙醇/NH4OH二80:20:2)C12H16N20(204.27)質(zhì)譜(M+H)+=205。(b)乙酸-(2,3-二曱基-1,2，3,4-四氬-異喹啉-6-基)-酰胺曱酸鹽在環(huán)境溫度和攪拌下，將于2.0ml曱酸中的0.71g(3.5mmo1)乙酸-(3-甲基-l,2,3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺與0.31ml37。/。福爾馬林水溶液混合，并在70。C攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，添加幾次乙醇，再濃縮混合物。Rf值0.23(硅膠；二氯曱烷/乙醇/NH4OH-80:20:2)C12H16N20xCH202(264.32)質(zhì)譜(M+H)+=219。(c)6-氨基-2,3-二甲基-1，2，3,4-四氫-異喹啉二鹽酸鹽將0.98g(3.7mmo1)乙酸-(2,3-二曱基-l，2,3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺曱酸酯與總量15ml的6NHC1經(jīng)數(shù)小時(shí)的時(shí)間混合，并總共攪拌16小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。Rf值0.84(RP-8;曱醇/5%氯化鈉溶液=6:4)CuHl6N2x2HCl(249.18)質(zhì)語(M+H)+=177。(d)(2尺,411)-4-曱氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-[(4-溴-苯基)-酰胺]-2-[(2,3-二曱基-1，2,3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)按照反應(yīng)順序4e、4f、4g，從6-氨基-2,3-二曱基-l,2,3,4-四氬-異"lr啉二鹽酸鹽及(2R，4R)-4-曱氧基-2-曱基-吡咯烷-l，2-二羧酸1-千酯和4-溴苯基異氰酸酯來制備標(biāo)題化合物。Rf值0.42(RP-8;曱醇/5%氯化鈉溶液=6:4)C24H29BrN403(501.42)質(zhì)譜'.(M+H)+=501/503(溴同位素)。實(shí)施例12和13(211,411)-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-[(4-溴-苯基)-酰胺]-2-[(35)-(2,3-二曱基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺和(211,411)-4-曱氧基-他咯烷-1,2-二羧酸—1—[(4-溴-苯基)-酰胺]-2-[(3RH2,3-二曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>可類似于實(shí)施例11來制備這兩種純的立體異構(gòu)體。為此目的，將乙酸-(3-曱基-1,2,3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺通過具有手性固定相(超臨界流體層析DAICEL-ADH柱，250mmx20mm;流速70ml/分鐘；洗脫液超臨界0)2/曱醇+0.2%二曱胺87/13，對(duì)映異構(gòu)體1Rt值5.8分鐘；對(duì)映異構(gòu)體2Rt值6.7分鐘)的制備型柱層析分離為其對(duì)映異構(gòu)體，并隨后根據(jù)實(shí)施例11非對(duì)映異構(gòu)體1Rf值0.39(RP-8;曱醇/5%氯化鈉溶液=6:4)C24H29BrN403(501.42)質(zhì)語(M+H)^501/503(溴同位素)非對(duì)映異構(gòu)體2Rf值0.39(RP-8;曱醇/5%氯化鈉溶液=6:4)C24H29BrN403(501.42)質(zhì)語(M+H)+二501/503(渙同位素)實(shí)施例14(2R，4R)-4-曱氧基-處咯烷-1,2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(1,2-二曱基-l，2，3,4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(a)(1-曱基-3,4-二氫-異喹啉-6-基)-氨基曱酸曱酯將4.13g(17.5mmo1)N-[3-(2-曱基羰基氨基-乙基)苯基]氨基曱酸曱酯與35ml氯仿的混合物緩慢地與8.00g(38.4mmol)五氯化磷混合，并將混合物攪拌16小時(shí)。隨后將混合物小心傾入水中，并攪拌45分鐘。將其用二氯曱烷萃取3次，并隨后用4NNaOH將水相調(diào)節(jié)為堿性。將所沉淀的晶體抽濾，并干燥。產(chǎn)量2.6g(68%)質(zhì)謙(M+H)+=219(b)(1，2-二曱基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-氨基曱酸曱酯將l.OOg(4.5mmol)(l-曱基-3,4-二氫-異喹啉-6-基)-氨基曱酸曱酯，2.3ml(37mmol)硤曱烷和25mlEtOAc的混合物攪拌72小時(shí)。將所沉淀的晶體濾出，溶于10ml曱醇中，并分批添加140mg(3.6mmol)硼氬化鈉。2小時(shí)之后，將混合物濃縮，并通過層析(硅膠；二氯曱烷/曱醇90:10)純化。產(chǎn)量93%質(zhì)譜(M+H)+=236Rt值0.78分鐘，方法B(c)6-氨基-l,2-二曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉氬溴酸鹽將110mg(0.47mmo1)(1,2-二曱基-1，2,3,4-四氫-異?？?6-基)-氨基曱酸曱酉旨，2.0ml33%的HBr的冰醋酸溶液和2.0ml冰醋酸的混合物加熱至沸騰，持續(xù)1.5小時(shí)。隨后將混合物在真空下濃縮，與水混合，將水相分離出并冷凍干燥。質(zhì)語(M+H)+=177Rt值0.28分,，方法B(d)(211,411)-4-曱氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(1，2-二曱基-l,2,3,4-四氫-異p奎啉-6-基)-酰胺xCF3COOH(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)將100mg6-氨基-l,2-二曱基-l,2，3，4-四氫-異喹啉氫溴酸鹽，90mg(0.30mmo1)(2R,4R)-l-(4-氯-笨基氨基曱?；?-4-曱氧基-吡咯烷-2-羧酸和0.25ml三乙胺于5mlTHF中的混合物緩慢地與0.71ml的50%丙烷膦酸環(huán)酸53酐(propanephosphonicacidcycloanhydride)的乙酸乙酉旨〉容液'混合，并力口熱至75°C,持續(xù)3小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，用三氟乙酸酸化且通過層析純化。Rt值1.13分鐘(方法B)C24H29ClN403(456.97)xCF3C02H質(zhì)譜(M+H)^457/459(氯同位素)實(shí)施例15和16(2R,4R)-4-曱氧基-吡咯烷-l,2-二羧酸-l-[(4-溴-苯基)-酰胺]-2-[(R)-(1,2-二曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺和(2R，4R)-4-曱氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-[(4-溴-笨基)-酰胺]-2-[(8)-(1,2-二曱基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺可類似于實(shí)施例14來制備這兩種純的立體異構(gòu)體。為此，將6-氨基-1,2-二曱基-l,2,3,4-四氫-異p奎啉氫溴酸鹽通過具有手性固定相(DAICELOJ-H,250mmx20mm,5fiM,己烷+0.2%環(huán)己胺/異丙醇60/40,流速15ml/分鐘，對(duì)映異構(gòu)體lRt值9.2分鐘；對(duì)映異構(gòu)體2Rt值14.1分鐘)的制備型柱層析分離為對(duì)映異構(gòu)體，并隨后根據(jù)實(shí)施例14中所述的反應(yīng)順序?qū)蝹€(gè)對(duì)映異構(gòu)體反應(yīng)，從而產(chǎn)生標(biāo)題化合物。非對(duì)映異構(gòu)體1Rt值1.20分鐘(方法B)C24H29BrN403(501.42)xCF3CO2H質(zhì)語(M+H)+=501/503(溴同位素)非對(duì)映異構(gòu)體2Rt值1.19分鐘(方法B)C24H29BrN403(501.42)xCF3CO2H質(zhì)譜(M+H)+=501/503(溴同位素)實(shí)施例52(2R,4R)-4-曱氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-曱基-1,2，3,4-四氫-8-氮雜-異喹啉-6-基)-酰胺(a)2-曱基-6-硝基-1，2，3,4-四氫-8-氮雜-異喹啉將400mg(2.0mmol)l-曱基-3,5-二硝基-吡啶酮，300mg1-曱基-哌啶-3-酮和15ml2M氨的曱醇溶液的混合物加熱至60。C,持續(xù)20小時(shí)。將其濃縮，并通過層析(硅膠，CH2CVMeOH98/2)純化。產(chǎn)率15%Rt值0.25分鐘(方法B)質(zhì)鐠(M+H)+=194(b)2-曱基-6-氨基-1,2，3,4-四氫-8-氮雜-異喹啉將75mg(0.311mmol)2-曱基-6-硝基-l，2，3,4-四氫-8-氮雜-異喹啉，50mg阮尼鎳和10ml曱醇的混合物在3巴的氬氣壓力下還原4小時(shí)。隨后將其過濾，并蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)量定量Rf值O.l(硅膠；CH2CV曱醇9/1)質(zhì)譜(M+H)+=164(c)(2R，4R)-4-曱氧基-p比咯烷-l,2-二羧酸-l-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-曱基-1，2，3，4-四氫-8-氮雜-異喹啉-6-基)-酰胺xCF3COOH類似于實(shí)施例14d，從2-曱基-6-氨基-l，2，3,4-四氫-8-氮雜-異喹啉得到標(biāo)題化合物。Rt值1.03分鐘(方法B)C22H26C1N503(443.93)xCF3C02H質(zhì)譜(M+H)"^444/446(氯同位素)實(shí)施例53(2R,4R)-4-曱氧基-2-曱基-吡咯烷-l,2-二羧酸-l-[(5-氯-吡咬-2-基)-酰胺]-2-[(2-曱基-1,2,3，4-四氫-8-氮雜-異喹啉-6-基)-酰胺類似于實(shí)施例6a、6b、6c，自2-曱基-6-氨基-l,2,3,4-四氬-8-氮雜-異喹啉得到標(biāo)題化合物。Rt值0.96分鐘(方法B)C22H27C1N603(458.94)xCF3C02H質(zhì)譜(M+H)+=459/461(氯同位素)實(shí)施例54(2R,4R)-4-曱氧基-吡咯烷-l,2-二羧酸-l-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-曱基-1,2,3,4-四氫-5-氮雜-異喹啉-7-基)-酰胺xCF3COOH類似于實(shí)施例52a和52b,從l-曱基-3,5-二硝基-吡啶酮和1-曱基-哌咬-4-酮來制備2-曱基-7-氨基-l,2,3,4-四氫-5-氮雜-異喹啉，并根據(jù)實(shí)施例14d使其反應(yīng)以形成標(biāo)題化合物。Rt值0.99分鐘(方法B)56C22H26C1N503(458.94)xCF3C02H質(zhì)譜(M+H)^444/446(氯同位素)實(shí)施例55PR,4R)-4-曱氧基-。比咯烷-l，2-二羧酸-l-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(l，2-二曱基-l，2，3，4-四氫-8-氮雜-異唾啉-6-基)-酰胺xCF3COOH類似于實(shí)施例52a，從l-曱基-3，5-二硝基-吡啶酮和1-丁氧基羰基-哌啶-2-曱基-3-酮來制備1,2-二曱基-6-氨基-1，2，3,4-四氫-8-氮雜-異喹啉，隨后用三氟乙酸裂解丁氧基羰基，根據(jù)實(shí)施例lib進(jìn)行Leukart-Wallach反應(yīng)，并類似于實(shí)施例52b進(jìn)行硝基還原，且根據(jù)實(shí)施例14d來反應(yīng)以形成標(biāo)題化合物。Rt值1.07分鐘(方法B)C22H28C1N503(457.96)xCF3C02H質(zhì)譜(M+H)^458/460(氯同位素)實(shí)施例56(2R,4R)-4-曱氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-曱基-1，2，3,4-四氫-8-曱氧基羰基-異喹啉-6-基)-酰胺(a)2-甲基-1，2,3,4-四氫-8-曱氧基羰基-異喹啉將2-丁氧基羰基-l,2,3,4-四氫-8-曱氧基羰基-異喹啉用HCI的曱醇溶液來脫保護(hù)，并隨后根據(jù)實(shí)施例lib曱基化。Rt值0.84分鐘(方法B)質(zhì)譜(M+H)+=206(b)2-曱基-6-硝基-l,2,3,4-四氫-8-曱氧基羰基-異喹啉和區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)在-7。C下，將1.04g(5.0mmol)2-曱基-l,2，3，4-四氫-8-曱氧基羰基-異喹啉與硫酸的混合物緩慢地與0.57g硝酸鉀混合，接著在-7。C下攪拌15分鐘，并在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。隨后將其緩慢傾至冰水上，并用NaOH將其變調(diào)節(jié)為堿性。將所沉淀的晶體濾出并干燥。獲得區(qū)域異構(gòu)體的混合物。Rt值0.87分鐘(方法B)質(zhì)譜(M+H)+=251(c)(2R,4R)-4-曱氧基-p比咯烷-l,2-二羧酸-l-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-曱基-1，2，3，4-四氫-8-曱氧基羰基-異喹啉-6-基)-酰胺從2-曱基-6-硝基-l，2，3,4-四氫-8-曱氧基羰基-異喹啉(與區(qū)域異構(gòu)體混合)，通過用Pd/碳還原硝基，隨后根據(jù)實(shí)施例14d,酰胺偶合2-曱基-6-硝基-1，2，3,4-四氬-8-曱氧基羰基-異喹啉，獲得標(biāo)題化合物。Rt值U8分鐘(方法B)C25H29C1N405(500.98)xCF3CO2H質(zhì)譜(M+H)+=501/503(氯同位素)實(shí)施例57(2R，4R)-4-曱氧基-吡咯烷-l,2-二羧酸-l-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-曱基—4-曱氧基-l,2，3,4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺(異構(gòu)體的混合物)0,(a)N-曱基-N-(4-硝基苯基曱基)-2,2-二曱氧基-乙胺將1.56gN-曱基-N-(4-硝基千基)胺于40mlTHF中的混合物與2.85ml45%的2，2-二曱氧基乙醛于叔丁基曱基醚中的溶液混合。隨后添加24mgp-TsOHxH20和1.12ml冰醋酸，并將混合物攪拌2小時(shí)。隨后分批添加1.81g氰基硼氬化鈉，并將混合物再攪拌2小時(shí)。將5ml水添加至混合物中，接著蒸發(fā)使其體積縮減為約30%體積，將殘余物與水混合，并用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)相用Na2S04干燥，濃縮，將粗產(chǎn)物通過層析(Alox;石油醚/EtOAc8/2->7/3)純化。Rt值2.2分鐘(方法D)質(zhì)譜(M+H)+=255(b)6-硝基-4-曱氧基-2-曱基-l，2,3，4-四氫-異喹啉在千冰/乙醇冷卻浴中制備0.83gN-曱基-N-(4-硝基苯基曱基)-2.2-二甲氧基-乙胺與3.0ml三氟曱烷磺酸的混合物，使其緩慢升至環(huán)境溫度，并攪拌18小時(shí)。隨后將其傾入冰水上，用2NNaOH將其調(diào)節(jié)為堿性。用EtOAc萃取3次，將有機(jī)相用Na2S04干燥，濃縮，通過反復(fù)層析來純化。Rt值1.7分鐘(方法D)質(zhì)譜(M+H)+=223(c)6-氨基-4-曱氧基-2-甲基-1,2,3，4-四氫-異喹啉將70mg6-硝基-4-曱氧基-2-曱基-l，2,3,4-四氫-異喹啉，25mgPd/碳和5.0mlMeOH的混合物在3巴氫氣壓力下氫化9小時(shí)。隨后將其過濾，并蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)量定量Rf值0.75(RP-8;曱醇/5%氯化鈉溶液=6:4)質(zhì)譜(M+H)+=193(d)(2R,4R)-4-甲氧基-吡咯烷-l,2-二羧酸-l-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-曱基-4-曱氧基-l,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺(異構(gòu)體的混合物)根據(jù)實(shí)施例4e，從6-氨基-4-曱氧基-2-曱基-l,2,3，4-四氫-異喹啉和(2R，4R)-l-(4-氯-苯基氨基曱?；?-4-曱氧基-吡咯烷-2-羧酸制備標(biāo)題化合物。Rt值2.8分鐘(方法D)C24H29C1N404(472.96)xHC02H質(zhì)譜(M+H)^473/475(氯同位素)實(shí)施例58(2R，4R)-4-曱氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-溴-苯基)-酰胺]-2-[(2-曱基-5,8-二氟-1,2,3，4-四氬-異p奎啉-7-基)-酰胺xHCOOH(a)2-曱基-5,8-二氟-1,2，3,4-四氫-異會(huì)啉根據(jù)實(shí)施例llb，從5,8-二氟-l,2，3，4-四氫-異會(huì)啉制備標(biāo)題化合物。Rt值1.6分鐘(方法D)質(zhì)譜(M+H)+=184(b)2-曱基-5,8-二氟-7-硝基-l,2,3,4-四氪-異喹啉將0.94g(5.1mmo1)2-曱基-5,8-二氟-l，2，3，4-四氫-異喹啉與2.8ml濃H2S04的水冷卻的混合物緩慢地與0.36ml65°/。的硝酸混合。隨后將混合物在冰冷卻下攪拌2.5小時(shí)，將其傾入冰水中。用NaOH將其調(diào)節(jié)為堿性，用mOAc萃取3次，將有機(jī)相用Na2S04千燥，過濾并濃縮。質(zhì)譜(M+H)+=229(c)(2R,4R)-4-甲氧基-p比咯烷-l，2-二羧酸-l-[(4-溴-苯基)-酰胺]-2-[(2-曱60基-5，8-二氟-l,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基)-酰胺xHCOOH類似于形成標(biāo)題化合物的合成順序52b，14d，從2-曱基-5，8-二氟-7-硝基-1，2,3,4-四氫-異會(huì)啉反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。Rf值0.25(硅膠；二氯甲烷/乙醇/氨=95:5:0.5)C23H25BrF2N403(523.36)xHC02H質(zhì)謙(M+H)^523/525(溴同位素)以下化合物可類似于上述合成步驟或類似于文獻(xiàn)已知的合成方法，從文獻(xiàn)已知或通過文獻(xiàn)已知的合成方法獲得的苯胺和脯氨酸衍生物來制備實(shí)施例結(jié)構(gòu)式最后步驟產(chǎn)率質(zhì)譜峰(s)DC/HPLC17L義JH3CCH311%(M-H):470/472(氯同位素)Rt值2.65分鐘方法C(2R,4R)-4-曱氧基-吡咯烷-l，2-二羧酸-l-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]-2-(2,4，4-三曱基-1,2,3，4-四氫-異喹啉-7-基)-酰胺18Hj^JL義J68%(M-H)-=457/459(氯同位素)Rt值1.12分鐘方法B(2R，4R)-4-曱氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-[(4-氯-笨基)-酰胺]-2-(1,2-二曱基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基)-酰胺xCF3COOH，立體異構(gòu)體的混合物19k義J0033%(M+H)+=458/460(氯同位素)Rt值0.99分鐘方法B(2R，4R)-4-曱氧基-p比咯烷-l，2-二羧酸-l-[(5-氯-p比啶-2-基)-酰胺]-2-(l,2-二甲基-1,2,3,4-四氫-異壹啉-7-基)-酰胺xCF3COOH,立體異構(gòu)體的混合物20°'CH，々18%(M+H)+=447Rt值1.11分鐘方法B(2R,4R)-4-曱氧基-處咯烷-l,2-二羧酸1-[(4-乙炔基-苯基)-酰胺]-2-(l,2-二甲基61<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>溶解于水中以產(chǎn)生備用于注射的溶液。實(shí)施例B每2ml含有35mg活性物質(zhì)的干燥的安瓿組份活性物質(zhì)甘露醇注射用水35.0mg100.0mg力口至2.0ml制備將活性物質(zhì)及甘露醇溶解于水中。封裝后，將溶液冷凍干燥。將產(chǎn)物溶解于水中以產(chǎn)生備用于注射的溶液。實(shí)施例C含50mg活性物質(zhì)的片劑組份(1)活性物質(zhì)50.0mg(2)乳糖98.0mg(3)玉米淀4分50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸鎂2.0mg215.0mg制備將(l)、(2)和(3)混合且以(4)的水溶液造粒。將(5)混合干燥的粒料。自此混合物壓制成雙平面片劑，兩面上均經(jīng)刻面且在一個(gè)面上具有分界刻痕。片劑直徑9mm。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>實(shí)施例F含350mg活性物質(zhì)的膠囊組份(1)活性物質(zhì)(2)干燥玉米淀粉(3)粉末乳糖(4)硬脂酸鎂350.0mg46.0mg30.0mg4.0mg430.0mg制備以("研制(l)。在劇烈混合下，將此研制物添加至(2)與(4)的混合物中。在膠嚢充填機(jī)中，將此粉末混合物裝填至0號(hào)硬明膠膠嚢中。實(shí)施例G含100mg活性物質(zhì)的栓劑1栓劑含有活性物質(zhì)100.0mg聚乙二醇(M.W.1500)600.0mg聚乙二醇(M.W.6000)460.0mg聚乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯840.0mg將聚乙二醇與單硬脂酸聚乙烯脫水山梨糖醇酯一起熔融。在40。C下，將經(jīng)研磨的活性物質(zhì)均勻分散于熔融物中。將其冷卻至38。C且倒入略經(jīng)冷卻的栓劑模中。2000.0mg制備:權(quán)利要求1.通式(I)的化合物，其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物和鹽其中D表示下式的取代的雙環(huán)體系或其中K1表示化學(xué)鍵、-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c或-C(O)基團(tuán)，且其中R7a/R7b/R7c各自彼此獨(dú)立地表示氟原子、羥基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C3-5-亞環(huán)烷基亞氨基、C1-5-烷基羰基氨基、可被1-3個(gè)氟原子取代的C1-5-烷基、羥基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基-C1-5-烷基、羧基-C0-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C0-5-烷基、氨基羰基-C0-5-烷基、C1-5-烷基氨基羰基-C0-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基-C0-5-烷基或C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基-C0-5-烷基，其中，除非-C(R7bR7c)-對(duì)應(yīng)于-CF2基團(tuán)，否則兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7c不能同時(shí)均通過雜原子與環(huán)碳原子連接，或R7a表示氟-、氯-、溴-、甲基-、甲氧基-、氨基-或硝基-取代的苯基或單環(huán)雜芳基，或兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7c與環(huán)碳原子一起可形成3-、4-、5-、6-或7-員飽和碳環(huán)基團(tuán)或環(huán)戊烯、環(huán)己烯、氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、吡咯烷、四氫噻吩、四氫吡喃、哌啶、硫雜環(huán)己烷、六亞甲基亞胺、1，3-二氧戊環(huán)、1，4-二噁烷、六氫噠嗪、哌嗪、硫代嗎啉、嗎啉、2-咪唑烷酮、2-噁唑烷酮、四氫-2(1H)-嘧啶酮或[1.3]氧氮雜環(huán)己烷-2-酮環(huán)，其中其亞甲基可被1-2個(gè)C1-3-烷基或CF3-基團(tuán)取代，和/或亞甲基如果不與雜原子連接，則可被1-2個(gè)氟原子取代，和/或其中與N原子相鄰的-CH2基團(tuán)可被-CO基團(tuán)置換，和/或其中亞氨基可各自被C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代，和/或其中硫原子可被氧化以形成亞砜或砜基團(tuán)，K2和K3各自彼此獨(dú)立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c或-C(O)基團(tuán)，其中R8a/R8b/R8c各自彼此獨(dú)立地表示C1-5-烷基，其可被1-3個(gè)氟原子取代，羥基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基-C1-5-烷基、羧基-C0-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C0-5-烷基、氨基羰基-C0-5-烷基、C1-5-烷基氨基羰基-C0-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基-C0-5-烷基或C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基-C0-5-烷基，或兩個(gè)基團(tuán)R8b/R8c與環(huán)碳原子一起可形成3-、4-、5-、6-或7-員飽和碳環(huán)基團(tuán)或環(huán)戊烯、環(huán)己烯、氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、吡咯烷、四氫噻吩、四氫吡喃、哌啶、硫雜環(huán)己烷、六亞甲基亞胺、六氫噠嗪、四氫-2(1H)-嘧啶酮、[1.3]氧氮雜環(huán)己烷-2-酮環(huán)，其中其亞甲基可被1-2個(gè)C1-3-烷基或CF3-基團(tuán)取代，和/或亞甲基如果不與雜原子連接，則可被1-2個(gè)氟原子取代，和/或其中與氮原子相鄰的-CH2基團(tuán)可被-CO基團(tuán)置換，和/或其中亞氨基可各自被C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代，和/或其中硫原子可被氧化以形成亞砜或砜基團(tuán)，其條件為式(I)中由R8b或R8c引入的雜原子不可僅通過一個(gè)碳原子而與X分開，和總共可存在不多于4個(gè)選自R7a、R7b、R7c、R8s、R8b和R8c的基團(tuán)，和X表示氧或硫原子、CF2、亞砜、砜或NR1基團(tuán)，其中R1表示氫原子或羥基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、C1-5-烷基、C2-5-烯基-CH2、C2-5-炔基-CH2、C3-6-環(huán)烷基、C4-6-環(huán)烯基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、芐基、C1-5-烷基-羰基、三氟甲基羰基、C3-6-環(huán)烷基羰基、C1-5-烷基-磺?；?、C3-6-環(huán)烷基-磺?；?、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧羰基、C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基，其中如果亞甲基或甲基不直接與選自O(shè)、N或S中的雜原子連接，則在上述基團(tuán)中存在的亞甲基和甲基可另外被C1-3-烷基、羧基、C1-5-烷氧基羰基取代，或可被羥基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、C1-5-二烷基氨基或C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基取代，和/或如果亞甲基或甲基不直接與選自O(shè)、N或S中的雜原子連接，則1至3個(gè)氫原子可被氟原子置換，且其中A1表示N或CR10，A2表示N或CR11，A3表示N或CR12，其中R10、R11和R12各自彼此獨(dú)立地表示氫、氟、氯、溴或碘原子，或C1-5-烷基、CF3、C2-5-烯基、C2-5-炔基、氰基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、羥基、C1-3-烷氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基或C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基，且-L-E-G-J-表示-C-C-C-C或-C-C＝C-C基團(tuán)，其可被R4和R5取代，且R3表示氫原子或C1-3-烷基，且R4表示氫原子或直鏈或支鏈的C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，其中直鏈或支鏈的C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基的亞甲基和/或甲基片段的氫原子任選被氟原子全部或部分置換，和/或其中直鏈或支鏈的C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基的亞甲基和/或甲基片段的氫原子任選各自彼此獨(dú)立地被1至2個(gè)選自下列的取代基取代C3-5環(huán)烷基、腈、羥基或C1-5-烷氧基，其中C1-5-烷氧基的氫原子任選被氟原子全部或部分置換，烯丙氧基、炔丙氧基、芐氧基、C1-5-烷基羰基氧基、C1-5-烷氧羰基氧基、羧基-C1-5-烷氧基、C1-5-烷氧基羰基-C1-5-烷氧基、巰基、C1-5-烷硫基、C1-5-烷基亞磺?；1-5-烷基磺?；?、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基、氨基磺?；?、C1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C1-5-烷基)-氨基磺?；?、C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基磺?；?、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C1-5-烷基磺?；被?、N-(C1-5-烷基磺?；?-C1-5-烷基氨基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基，或嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，其中上述環(huán)中的碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)可各自被1-4個(gè)C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基或被1-2個(gè)氧代基團(tuán)取代，和/或其中直鏈或支鏈的C2-6-烯基的sp2-雜化碳原子的氫原子任選被氟原子全部或部分置換，或腈、羧基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、C3-6-環(huán)烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基或C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基，其中亞甲基可被氧、硫或C0-3烷基-取代的氮原子置換，或苯基、單-或雙環(huán)雜芳基，苯基-C1-5-烷基或單-或雙環(huán)雜芳基-C1-5-烷基，其在苯基或雜芳基部分任選被相同或不同的取代基單-至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴和碘原子，以及C1-5-烷基、三氟甲基、氨基、C1-5-烷基-氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、羥基、C1-5-烷氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基、羧基和C1-5-烷氧基羰基，且若-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基團(tuán)，則E或G處的R4也可表示氟原子或羥基、甲氧基、C3-5-烯基-氧基、C3-5-炔氧基、C2-5-烷氧基、C3-6-環(huán)烷基-氧基、C1-5-烷基氨基羰基氧基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基氧基或C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基氧基、苯基-C0-3烷氧基、雜芳基-C0-3烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基、C1-3-?；被?C1-3-?；?C1-3-烷基氨基、C1-5-烷氧基羰基氨基、C1-5-烷基氨基羰基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基氨基或C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基-氨基，其中上述烷基或環(huán)烷基中存在的甲基或亞甲基可各自彼此獨(dú)立地被選自下列的取代基取代嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二甲基氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基、羧基、甲基、羥基、甲氧基或氨基，和上述苯基或雜芳基任選被相同或不同的取代基-單至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴和碘原子，以及C1-5-烷基、三氟甲基、氨基、C1-5-烷基-氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、羥基、C1-5-烷氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基、羧基-和C1-5-烷氧基羰基，其條件為，下述情形除外所述兩個(gè)選自氧和氮的雜原子剛好被一個(gè)任選取代的CH2基團(tuán)彼此分開，和/或所述兩個(gè)原子形成-O-O或-S-O-鍵，和R5表示氫原子、C1-5-烷基、C2-5-烯基或C2-5-炔基或苯基-C0-5-烷基，其中烷基可被羥基、甲氧基、羥基羰基或C1-5-烷氧基羰基取代，或如果R5與E或G連接，則其也可表示羥基或甲氧基，或R4和R5如果它們與同一碳原子連接，則它們與碳原子一起可形成-C＝O基團(tuán)或-CF2-基團(tuán)，或R4和R5如果它們與同一碳原子或兩個(gè)相鄰碳原子連接，則它們與碳原子一起可形成3-7-員碳環(huán)基團(tuán)或單不飽和5-7員碳環(huán)基團(tuán)，其中該環(huán)基團(tuán)的碳鏈成員中之一可被氧或硫原子或-NH、-N(C1-5-烷基)、-N(C1-4烷基羰基)或羰基、亞磺?；蚧酋；脫Q，和/或這些C4-7-碳環(huán)基中的兩個(gè)直接相鄰的碳鏈成員可一起被-C(O)NH、-C(O)N(C1-5-烷基)、-S(O)2NH或-S(O)2N(C1-5-烷基)基團(tuán)置換，和/或這些C5-7-碳環(huán)基團(tuán)的四個(gè)直接相鄰的碳鏈成員可一起被-O-CH2-CH2-O基團(tuán)置換，和/或這些3-7-員環(huán)基團(tuán)中的1至3個(gè)碳原子在各情況下任選彼此獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代1或2個(gè)氟原子或1或2個(gè)C1-5-烷基或羥基、甲酰氧基、C1-5-烷氧基、C1-5-烷基羰基氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基、腈、羧基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C1-5-烷基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基或C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基，其條件為排除由R4和R5一起形成的下列環(huán)基團(tuán)，其中在環(huán)基團(tuán)中的兩個(gè)氮原子或一個(gè)氮原子與一個(gè)氧原子剛好被一個(gè)任選取代的CH2基團(tuán)彼此分開，和/或其中該環(huán)中的兩個(gè)原子形成-O-O或-S-O-鍵，或片段表示基團(tuán)R13表示氫原子或C1-5-烷基，M表示任選被R2和R6取代的苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán)，其中R2表示氟、氯、溴或碘原子或甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、乙炔基、氰基或-C(O)NH2基團(tuán)，且R6表示氫、氟、氯、溴或碘原子或羥基、甲氧基、三氟甲氧基、任選被氟原子取代的C1-3-烷基、氰基、氨基或NH2C(O)基團(tuán)，其中，除非另外規(guī)定，否則在上文定義中提及的術(shù)語“雜芳基”指單環(huán)5-或6-員雜芳基，其中該6-員雜芳基含有1、2或3個(gè)氮原子，且該5-員雜芳基含有任選被C1-3-烷基取代的亞氨基、氧或硫原子，或任選被C1-3-烷基取代的亞氨基或氧或硫原子以及另外1或2個(gè)氮原子，或任選被C1-3-烷基取代的亞氨基和三個(gè)氮原子，且此外苯環(huán)，其任選被氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羥基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基或C3-6-亞環(huán)烷基亞氨基取代，其可通過兩個(gè)相鄰碳原子與上述單環(huán)雜芳基稠合，且該連接是通過雜環(huán)部分或稠合在苯環(huán)上的氮原子或碳原子來實(shí)現(xiàn)的，其中，除非另外規(guī)定，否則在上文定義中提及的術(shù)語“鹵素原子”指選自氟、氯、溴或碘的原子，且除非另外規(guī)定，否則其中包含于上述定義中具有兩個(gè)以上碳原子的烷基、烯基、炔基和烷氧基可為直鏈或支鏈，且在上述二烷基化基團(tuán)例如二烷基氨基中的烷基可相同或不同，且除非另外規(guī)定，否則包含于上述定義中的甲基或乙基中的氫原子可被氟原子全部或部分置換。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物，其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物和鹽，其中I)表示下式的取代的雙環(huán)體系<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中K1表示-CH2、-CHR7a、-017|3117(:或-(:(0)基團(tuán)，且其中R7a/R7b/R7c各自彼此獨(dú)立地表示氟原子、羥基、d.r烷氧基、C卜5-烷基，其中除非-C(R化R,-對(duì)應(yīng)于-CF2基團(tuán)，否則兩個(gè)基團(tuán)R,R"不能同時(shí)均通過雜原子與環(huán)碳原子連接，或兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7e與環(huán)碳原子一起可形成3-員碳環(huán)基團(tuán)，K2和K3各自彼此獨(dú)立地表示-CH2、-CHR8a、-0181)118<:或-(:(0)-基團(tuán)，其中R8a/R8b/R8c各自彼此獨(dú)立地表示d.5-烷基，和/或兩個(gè)基團(tuán)R8b/R8e與環(huán)碳原子一起可形成3-員飽和碳環(huán)基團(tuán)，和總共可存在不多于4個(gè)選自R7a、R7b、R7c、R8a、RSb和R8c的基團(tuán)，且X表示氧或硫原子、亞砜、砜、-CF2-或NR'基團(tuán)，其中R'表示氫原子或羥基、C,.3-烷氧基、氨基、Cw-烷基氨基、二-(Cw-烷基)-氨基、C，.5-烷基、C2.5-烯基-CH2、Cw-炔基-CH2或Cw環(huán)烷基，且其中A1表示N或CR10，A2表示N或CR11,A3表示N或CR12，其中R'g、R"和R"各自彼此獨(dú)立地表示氫、氟、氯、溴或碘原子，或Q.5-烷基、CF3、氰基、羧基、C,.r烷氧基羰基、羥基、C,.r烷氧基、CF30、CHF20、CH2FO、氨基、Cl5-烷基氨基、二-(C,.5-烷基)-氨基或C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的通式(I)化合物，其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物和鹽，其中X表示NR'基團(tuán)，其中R'表示氫原子或C,.r烷基、烯丙基或環(huán)丙基，和A1表示CR10,A2表示CR11，.A3表示N或CR12,其中R，R"和R^各自彼此獨(dú)立地表示氫、氟或氯原子，或曱基、CF3、氰基、羧基、d.5-烷氧基羰基、羥基、曱氧基、CF30、CHF20、CH2FO基團(tuán)。4.根據(jù)權(quán)利要求l、2或3所述的通式(I)化合物，其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物和鹽，其中R4表示氫原子或直鏈或支鏈C卜6-烷基，其中直鏈或支鏈的C,-6-烷基的亞甲基和/或曱基片段的氫原子任選被氟原子全部或部分置換，和/或其中直鏈或支鏈的C,-6-烷基的亞曱基和/或曱基片段的氫原子任選各自彼此獨(dú)立地被選自下列的取代基取代羥基、C,.5-烷氧基、羧基、C,.5-烷氧基羰基、氨基羰基、Q-5-烷基氨基羰基、二-(C,.5-烷基)-氨基羰基、<:4.7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基、氨基、C,.5-烷基氨基、二-(Cw-烷基)-氨基、C,-r烷基羰基氨基、d-r烷基磺?；被?、N-(C,.5-烷基磺?；?-d.5-烷基氨基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基，或腈、羧基、氨基羰基、Cw-烷基氨基羰基、C3-6-環(huán)烷基氨基羰基、二-(C,.5-烷基)-氨基羰基、C,.r烷氧基羰基或CV7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基，其中亞曱基任選被氧、硫或經(jīng)Co-3烷基取代的氮原子置換，和如果-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基團(tuán)，則E或G處的R"也可表示氟原子或羥基、曱氧基、Cw-烯氧基、C3.r炔氧基、C2.r烷基-氧基、C3—6-環(huán)烷基-氧基、C,.r烷基氨基羰基氧基、二(C,-s-烷基)氨基羰基氧基或C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基氧基、苯環(huán)可被1-2個(gè)氟原子或曱氧基取代的苯基-0).2烷氧基、氨基、C,.5-烷基氨基、二-(Cw-烷基)-氨基、C4-r亞環(huán)烷基亞氨基、C,.3-?；被?C,-r?；?d-3-烷基氨基、C,.r烷氧基羰基氨基、C,.r烷基氨基羰基氨基、二(C,.r烷基)氨基羰基氨基或Q-7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基氨基，被選自下列的取代基取代二曱基氨基羰基、d.5-烷氧基羰基、羧基、曱基、羥基、曱氧基或氨基，其條件為，下述情形除外所述兩個(gè)選自氧和氮的雜原子剛好被一個(gè)任選取代的CH2基團(tuán)-波此分開，和/或所述兩個(gè)原子形成-O-O或-S-O-鍵，和R5表示氫原子或d-r烷基、烯丙基、炔丙基或芐基，或若RS與E或G連接，則其也可表示羥基或曱氧基或iC和R5如果它們與同一碳原子連接，則它們與碳原子一起可形成-CK)基團(tuán)或-CF2-基團(tuán)，或R4和R5如果它們與同一碳原子或兩個(gè)相鄰碳原子連接，則它們與所述碳原子一起可形成3-7-員碳環(huán)基團(tuán)，其中該環(huán)基團(tuán)的碳鏈成員中之一可被氧或硫原子或-NH、-N(Cw-烷基)、-N(CM烷基羰基)或羰基、亞磺?；蚧酋；脫Q，和/或這些C4-r碳環(huán)基團(tuán)中的兩個(gè)直接相鄰碳鏈成員可一起被-C(O)NH、-C(O)N(d-r烷基)、-S(0)2NH或-S(0)2N(Q—5-烷基)置換，和/或這些C5_7-碳環(huán)基中的四個(gè)直接相鄰碳鏈成員可一起被-0-012-0120基團(tuán)置換，其條件為排除由114和115—起形成的下列環(huán)基團(tuán)，其中所述環(huán)基團(tuán)中的兩個(gè)氮原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子剛好被一個(gè)任選取代的CH2基團(tuán)彼此分開，和/或其中所述環(huán)中兩個(gè)原子形成-0-0或-S-CM建。5.根據(jù)權(quán)利要求l、2、3或4所述的通式(I)化合物，其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物和鹽，其中-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基團(tuán)，其可被如上權(quán)利要求l、2、3或4中定義的114和115取代。6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的通式(I)化合物，其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物和鹽，其中D表示以下通式的取代的雙環(huán)體系K1表示-CH2、-CHR7a、-0171)117(:或-(:(0)基團(tuán)，其中R7a表示C,.2烷基，RR"各自彼此獨(dú)立地表示羥基、曱氧基或C,-r烷基，其中兩個(gè)基團(tuán)R"R"不能同時(shí)通過氧原子與環(huán)碳原子連接，或兩個(gè)基團(tuán)R^/R"與環(huán)碳原子一起可形成3-員碳環(huán)基團(tuán)，和k2和k3在各情況下彼此獨(dú)立地表示-CH2、-CHR8a或-CR8bR8e基團(tuán)，其中R87r8b/R8c各自彼此獨(dú)立地表示C,.r烷基，和/或兩個(gè)基團(tuán)R8b/R8e與環(huán)碳原子一起可形成3-員飽和碳環(huán)基團(tuán)，和總共可存在不多于4個(gè)選自R7a、R7b、R7e、R8a、RSb和RSc的基團(tuán)，且X表示NR'基團(tuán)，其中R'表示氫原子或Cw-烷基、烯丙基或環(huán)丙基，且A'表示CR10，a2表示cr11，A3表示CR12，其中R10、R"和R^各自彼此獨(dú)立地表示氫、氟或氯原子、或曱基、cf3、羥基、甲氧基、cf30、chf20、ch2fo基團(tuán)，和-l-e-g-j-表示-c-c-c-c基團(tuán)，其可被114和115取代，且R3表示氫原子，且R4表示氫原子或直鏈或支鏈的Cw-烷基，其中直鏈或支鏈的Cw-烷基的亞曱基和/或曱基片段的氫原子任選彼此獨(dú)立地被選自下列的取代基取代羥基、d.r烷氧基、羧基、Cw-烷氧基羰基，或如果114與e或g連接，則其也可表示氟原子或羥基、曱氧基、c3.5-烯基-氧基、Cw-烷基-氧基、Cw-環(huán)烷基-氧基、C,.5-烷基氨基羰基氧基、二(&.5-烷基)氨基羰基氧基或(:4.7-亞環(huán)烷基亞氨基羰基氧基，其條件為，下列情形除外所述兩個(gè)選自氧和氮的雜原子剛好被一個(gè)任選取代的CH2基團(tuán)彼此分開，和R5表示氫原子或Q.5-烷基、烯丙基或千基，或若R/與E或G連接，則其也可表示羥基或曱氧基，或W和R5如果它們與同一碳原子連接，則它們與碳原子一起可形成-OO基團(tuán)或-CF2-基團(tuán)，或R4和R5如果它們與同一碳原子或兩個(gè)相鄰碳原子連接，則它們與所述碳原子一起可形成3-6-員碳環(huán)基團(tuán)，其中這些Cs-6-碳環(huán)基團(tuán)中的四個(gè)直接相鄰碳鏈成員可一起被-0-CH2-CH20基團(tuán)置換，R13表示氫原子，M表示在4位被R2取代的苯環(huán)或在5位被R2取代的吡啶環(huán)，其中112表示氟、氯、溴原子、曱氧基或乙炔基，且R6表示氫或氟原子。7.根據(jù)權(quán)利要求l、2、3、4、5或6所述的通式(I)化合物，其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物和鹽，其中中心環(huán)8.根據(jù)權(quán)利要求l、2、3、4、5、6或7所述的通式(I)化合物，其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物和鹽，其中D表示以下通式的取代的雙環(huán)體系9.根據(jù)權(quán)利要求l、2、3、4、5、6、7或8所述的通式(I)化合物，其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物和鹽，其在5員中心環(huán)的鏈成員G和L呈R構(gòu)型。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中之一項(xiàng)所述的化合物的生理學(xué)上可接受的ii'JBL。11.藥物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1至9中至少一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求IO所述的生理學(xué)上可接受的鹽，此外任選含有一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。12.根據(jù)權(quán)利要求1至9中至少一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求10所述的生理學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物對(duì)因子Xa具有抑制作用和/或?qū)ο嚓P(guān)的絲氨酸蛋白酶具有抑制作用。13.制備根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物的方法，其特征在于，通過非化學(xué)方法將根據(jù)權(quán)利要求1至9中至少一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求10所述的生理學(xué)上可接受的鹽摻入到一種或多種惰性載體和/或稀釋劑中。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的新的取代的脯氨酰胺，其互變異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，混合物和鹽，特別是其與無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理上可接受的鹽，其中D、L、E、G、J、M、R³、R⁴、R⁵和R¹³如說明書中定義；所述的化合物具有有價(jià)值的特性。文檔編號(hào)A61K31/435GK101443326SQ200780017681公開日2009年5月27日申請日期2007年5月14日優(yōu)先權(quán)日2006年5月16日發(fā)明者喬格·達(dá)曼,亨寧·普里普克,凱·格拉克,安妮特·舒勒-梅茨,沃爾夫?qū)ね?羅蘭·普福,赫伯特·納申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司