專利名稱：：作為抗病劑的大環(huán)化合物的制作方法作為抗病劑的大環(huán)化合物本發(fā)明涉及能用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑的大環(huán)化合物、它們的合成以及它們用于治療或預(yù)防HCV感染的用途。丙型肝炎病毒(HCV)感染是導(dǎo)致慢性肝病，例如肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要健康問題，有很大數(shù)量的個(gè)體都感染有慢性肝病，估計(jì)其感染數(shù)量占世界人口的2-15%。4艮據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，全球有超過1億7千萬的受感染個(gè)體，并且每年至少還有3到4百萬人口受到感染。一旦感染，只有約20%的人能夠清除病毒，但是其余的人將隱藏?cái)y帶HCV終其余生。百分之十到二十的慢性感染個(gè)體最終會發(fā)展為肝臟破壞性硬化或癌癥。病毒性疾病通過一皮污染的血液和血液制品、纟皮污染的4十頭、或性以及由受感染的母體或病毒攜帶母體垂直傳染給她們的子孫而得到腸胃外傳播。目前對HCV感染的治療僅限于單獨(dú)使用重組干擾素-a或者與核苷類似病毒唑聯(lián)合使用而進(jìn)行的免疫療法，這種治療的臨床效益是有限的。而且，目前沒有得到確認(rèn)的HCV疫苗。因此，急需能有效抵抗慢性HCV感染的改善的治療劑。幾種病毒編碼酶^f皮推定為治療劑介入的革巴標(biāo)，其中包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和依賴于RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N末端區(qū)域，并且其^皮認(rèn)為是主要的藥物靶標(biāo)，因?yàn)樗?fù)責(zé)NS3/4A位點(diǎn)處的分子內(nèi)分裂和NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B連接處的下游分子間處理。早先的研究已經(jīng)確定了顯示抑制NS3蛋白活度的肽的種類，例如美國專利申請US2005/0020503、US2004/0229818和US2004/00229776中討論的六肽以及三肽。本發(fā)明的目的是提供顯示抗HCVNS3蛋白酶活性的另外的化合物。因此，在一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，#巾n是0、1或2;R/是C02R5、CONR5S02R5、C0NR5S02N(R5)2或四哇基；Ra是C2-6亞烷基-R2;Rb是氳；或Ra和Rb與它們所連接的碳原子一起形成C3—6環(huán)烷基，其任選地被R2取代；R"是Cn烷基、C2-6烯基或C3-8環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基或環(huán)烷基任選地被1到3個(gè)卣原子取代；R3是C!—6烷基、(CH2)。-3C3-8環(huán)烷基、(CH2)。-3芳基或(012)。.3!^，其任選地被卣素、OR5、SR5、N(R5)2、d—6烷基、N〇2、CN、CF3、NR5S02R5、S02N(R5)2、NHC02R5、NHCOR5、NHCONHR5、C〇2R5、C(O)R5或CON(R5)取代；R4是氫、鹵素、羥基、d—6烷基、d-6烷氧基、CN、N02、(33-8環(huán)烷基、N(R5)2、芳基或雜芳基，其任選地被1到8個(gè)卣素或Cw烷基取代；每個(gè)RS獨(dú)立地為氫、d—6烷基或Cs—8環(huán)烷基；每個(gè)W獨(dú)立地為卣素、OR5、d—6烷基、CN、N02、CF3、C02R5、CON(R5)2、COR5、NR5C(〇)R5、芳基或雜芳基；、Z是鍵或C=0;M是C2—12亞烷基或C2—12亞烯基，其任選地被d-6烷基、(CH2)。-3C3-8環(huán)烷基或(CH2)o-3芳基所取代，并且任選地含有一個(gè)O或S原子；環(huán)A是含有1到4個(gè)雜原子的8-到10-元稠合雜雙環(huán)系統(tǒng)，其中所述雜原子選自N、O和S;并且環(huán)B是含有1到4個(gè)雜原子的C-連接的5-到6-元雜芳環(huán)，其中所述雜原子選自N、O和S。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，n是0或l。優(yōu)選地，n是0。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R^是CONR5S02R5或CONR5S02N(R5)2,其中rs如上文所定義。優(yōu)選地，r/是CONRSS02R5,其中115如上文所定義。更優(yōu)選地，R^是CONHS02R5,其中115如上文所定義。尤其是，R1是CONHS02-c3-8環(huán)烷基。更尤其是，W是CONHS02-C3.6環(huán)烷基。最特別地，R^是CONHS02-環(huán)丙基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，Ra是C2—5亞烷基-R2,其中W如上文所定義。優(yōu)選地，Ra是C2—4亞烷基-R2,其中R"是d-6烷基，其任選地被1到3個(gè)鹵原子取代。更優(yōu)選地，Ra是C2—3亞烷基-R2,其中R"是d—4烷基，其任選地被1到3個(gè)氟或氯取代。最優(yōu)選地，Ra是亞乙基-R2,其中R2是Cu烷基，其任選地被1到3個(gè)氟取代。尤其是，Ra是亞乙基-R2,其中w是二氟曱基或三氟甲基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，Ra和Rb與和它們相連的碳原子一起形成C3-5環(huán)烷基，其任選地被尺2取代，其中R"是Ci-6烷基或C2-6烯基。優(yōu)選地，Ra和Rb與和它們相連的碳原子一起形成C3-4環(huán)烷基，所述環(huán)烷基被CM烷基或C2—4烯基取代。更優(yōu)選地，Ra和Rb與和它們相連的碳原子一起形成環(huán)丙基，所述環(huán)丙基被-CI^CH2取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R^是Cw烷基、或(CH2)o.3C3-8環(huán)烷基，其任選地被卣素原子、OR^或d—6烷基所取代，其中RS如上文所定義。優(yōu)選地，R^是d-6烷基或(CH2)o—3C3-8環(huán)烷基。更優(yōu)選地，RS是d—4烷基或C^6環(huán)烷基。最優(yōu)選地，R3是C3—4烷基或Cs—6環(huán)烷基。尤其是113是異丙基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R"是氳、鹵素、羥基、Cw烷基、d—6烷氧基、C3—8環(huán)烷基或芳基。優(yōu)選地，W是氫、碘、Cw烷基、Cw烷氧基或苯基。最優(yōu)選地，W是氬、碘、乙基、甲氧基或苯基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，每個(gè)W獨(dú)立地為由素，OR5、d—6烷基、CN、N02、CF3、(:02115或CON(R5)2,其中115如上文中所定義。優(yōu)選地，每個(gè)W獨(dú)立地為卣素、Od—6烷基、CN、N02或CFs。更優(yōu)選地，每個(gè)W獨(dú)立地為Od—4烷基。最優(yōu)選地，W是甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)A是吡啶基時(shí)，Z是鍵。在另一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)A是吡咯烷基時(shí)，Z是C二O。優(yōu)選地，Z與吡咯烷基部分中的氮原子相連。在另一個(gè)實(shí)施方式中，M是C2-8亞烷基或C2-8亞烯基，其任選地,皮Cw烷基或C3—6環(huán)烷基取代，并且任選地含有一個(gè)O原子。優(yōu)選地，M是C3-6亞烷基或C3-6亞烯基，其任選地一皮d-4烷基取代，并且任選地含有一個(gè)O原子。更優(yōu)選地，M是C4—5亞烷基或C4-5亞烯基，其任選地一皮Cu烷基取代，并且任選地含有一個(gè)O原子。合適的M基團(tuán)的例子包括亞丁基、亞戊基、^和^^0一在另一個(gè)實(shí)施方式中，A是含有1到3個(gè)選自N和O雜原子的9-或10-元稠合雜雙環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選地，A是含有1到2個(gè)N原子的9-或10-元稠合雜雙環(huán)系統(tǒng)。更優(yōu)選地，A是喹啉基、異喹啉基、異吲哚基或咪唑并[l,2-a]-吡啶基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，B是含有2或3個(gè)雜原子的C-連接的5-元雜芳環(huán)，其中所述雜原子選自N、O和S。優(yōu)選地，B是嚅唑基、異噹唑基、噻唑基、異噻唑基、呋咱基或哺二唑基。更優(yōu)選地，B是p塞唑基或1,3,4-嚅二唑基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式(Ia)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4和M如式(I)中所定義。優(yōu)選地，R^是C(0)NRSS02R5,其中RS如式(I)中所定義。更優(yōu)選地，R1是C(0)NHS02R5,其中R5如式(I)中所定義。最優(yōu)選地，R1是C(0)NHS02-C3-6環(huán)烷基。尤其是R1是C(0)NHS02-環(huán)丙基。優(yōu)選地，R2是C2-6烯基。更優(yōu)選地，112是-CH=CH2。優(yōu)選地，R^是d-6烷基或(CH2V3C3-8環(huán)烷基。更優(yōu)選地，R是d-4烷基或Cg-6環(huán)烷基。最優(yōu)選地，R^是C2—4烷基或C5—6環(huán)烷基。尤其是，Rs是異丙基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選地，114是氫、囟素、羥基、d-6烷基、6烷氧基、Cg-8環(huán)烷基或芳基。更優(yōu)選地，R"是氬、d—6烷基或C3—8環(huán)烷基。最優(yōu)選地，W是氫。優(yōu)選地，M是C2-8亞烷基或C2-8亞烯基，其任選地被d-6烷基取代。更優(yōu)選地，M是C3—6亞烷基或C3—6亞烯基，其任選地;故d—4烷基取代。最優(yōu)選地，M是Cf-5亞烷基或C4-5亞烯基，其任選地被d—2烷基取代。尤其是，M是亞丁基、亞戊基、§\^//^、或在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式(Ib)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4和M如式(I)中所定義。優(yōu)選地，R^是C(0)NRSS02R5,其中RS如式(I)中所定義。更優(yōu)選地，R1是C(0)NHS02R5,其中RS如式(I)中所定義。最優(yōu)選地，R1是C(0)NHS02-C3-6環(huán)烷基。尤其是R^是C(0)NHS02-環(huán)丙基。優(yōu)選地，R2是C2-6烯基。更優(yōu)選地，R2是-CI^CH2。優(yōu)選地，R是d—6烷基。更優(yōu)選地，R是C3—4烷基。最優(yōu)選地，RS異丙基。優(yōu)選地，W是氬、面素、羥基、d—6烷基、d—6烷氧基、C3.8環(huán)烷基或芳基。更優(yōu)選地，W是氬、d—6烷基或芳基。最優(yōu)選地，W是氬或苯基。尤其是R"是苯基。當(dāng)R"不是氬時(shí)，優(yōu)選其與吡啶基部分的2-位相連接。優(yōu)選地，M是(^-12亞烷基或C2-!2亞烯基。更優(yōu)選地，M是C2—8亞烷基或C2-8亞烯基。最優(yōu)選地，M是C2—8亞烷基。尤其是，M是Cw亞烷基。更尤其是，M是亞丁基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式(Ic)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R和M如式(I)中所定義。優(yōu)選地，R^是C(0)NRSS02R5,其中RS如式(I)中所定義。更優(yōu)選地，R1是C(0)NHS02R5,其中RS如式(I)中所定義。最優(yōu)選地，R1是C(0)NHS02-C3-6環(huán)烷基。尤其是，R^是C(0)NHS02-環(huán)丙基。優(yōu)選地，W是d—4烷基或C2—4烯基。更優(yōu)選地，W是d—2烷基或-CH=CH2。更優(yōu)選地，R2是乙基或-CH=CH2。優(yōu)選地，RS是d-6烷基或(CH2)。-3C3-8環(huán)烷基。更優(yōu)選地，R3是Cm烷基或C3—6環(huán)烷基。最優(yōu)選地，R^是C3-4烷基或Cs—6環(huán)烷基。尤其是，Rs是異丙基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選地，M是C2_12亞烷基或C2—12亞烯基，其任選地被d—6烷基取代，并且任選地含有一個(gè)O原子。更優(yōu)選地，M是C2.8亞烷基或C2-8亞烯基，其任選地被CM烷基取代，并且任選地含有一個(gè)O原子。最優(yōu)選地，M是Cg-6亞烷基或Cg-6亞烯基，其任選地被d-2烷基取代，并且任選地含有一個(gè)O原子。尤其地，M是C4—5亞烷基或C4-5亞烯基，其任選地被甲基取代，并且任選地含有一個(gè)O原子。更尤其地，M是亞戊基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式(Id)的化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R1、R2、R3、R4、Z、M和M如式(I)中所定義。優(yōu)選地，r/是C(0)NRSS02R5,其中W如式(i)中所定義。更優(yōu)選地，R1是C(0)NHS02R5,其中R5如式(I)中所定義。最優(yōu)選地，R1是C(0)NHS02-C3-6環(huán)烷基。尤其地，R^是C(0)NHS02-環(huán)丙基。優(yōu)選地，R2是C2-6烯基。更優(yōu)選地，r2是-chk:h2。優(yōu)選地，R^是d-6烷基或(CH2)。-3C3-8環(huán)烷基。更優(yōu)選地，R3是Cw烷基或C3-6環(huán)烷基。最優(yōu)選地，R是C3—4烷基或C5—6環(huán)烷基。尤其地，Rs是異丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選地，R"是氫、卣素、羥基、d-6烷基、d-6烷氧基、C^環(huán)烷基或芳基。更優(yōu)選地，R"是氬、d—6烷基或卣素。最優(yōu)選地，W是氪、乙基或碘。當(dāng)R"不是氬時(shí)，優(yōu)選地A是吡啶基。優(yōu)選地，M是。2-12亞烷基或Cw2亞烯基。更優(yōu)選地，M是C^亞烷基或(32-8亞烯基。最優(yōu)選地，M是C3—6亞烷基或C3—6亞烯基。尤其地，M是C4-5亞烷基或C4—5亞烯基。最尤其地，M是亞丁基、亞戊基或優(yōu)選地，A是9-或10-元稠合的雜雙環(huán)系統(tǒng)，其含有1或2個(gè)選自N和O的雜原子。更優(yōu)選地，A是含有一個(gè)N原子的9-或10-元的稠合雜雙環(huán)系統(tǒng)。最優(yōu)選地，A是喹啉基、異喹啉基或異吲哚基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式(Ie)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、Ra、Rb、RS和M如式(I)中所定義。優(yōu)選地，R^是C(0)NRSS02R5,其中115如式(1)中所定義。更優(yōu)選地，R1是C(0)NHS02R5,其中115如式(1)中所定義。最優(yōu)選地，R1是C(0)NHSCVC3-6環(huán)烷基。尤其地，R^是C(0)NHS02-環(huán)丙基。優(yōu)選地，Ra是。2-4亞烷基-112并且Rb是氬，其中R是任選地被1到3個(gè)卣素取代的Cw烷基。更優(yōu)選地，Ra是亞乙基-R"并且Rb是氬，其中R"是被1到3個(gè)氟取代的d4烷基。合適的R"基團(tuán)的例子包括二氟甲基和三氟曱基。優(yōu)選地，Ra和Rb與和它們相連的碳原子一起形成被R2所取代的C3.4環(huán)烷基，其中R"是Cw烷基或C2—6烯基。更優(yōu)選地，Ra和Rb與和它們相連的碳原子一起形成被R2所取代的環(huán)丙基，其中R2是d-4烷基或C2-4烯基合適的R"基團(tuán)的例子包括曱基、乙基和乙烯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式(If)的化合物(If)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、M和W如式(I)中所定義；當(dāng)Y是CH時(shí)，X是N;并且當(dāng)Y是N時(shí)，X是CH。優(yōu)選地，R^是C(0)NRSS02R5,其中115如式(1)中所定義。更優(yōu)選地，R1是C(0)NHS02R5,其中RS如式(I)中所定義。最優(yōu)選地，R1是C(0)NHSCVC3-6環(huán)烷基。尤其地，Rt是C(0)NHS02-環(huán)丙基。優(yōu)選地，R2是C2-6烯基。更優(yōu)選地，R2A-CH=CH2。優(yōu)選地，R是CL6烷基或(CH2)。-3C3-8環(huán)烷基。更優(yōu)選地，R3是d.4烷基或Cg-6環(huán)烷基。最優(yōu)選地，R^是C3—4烷基或C5-6環(huán)烷基。尤其地，Rs是異丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選地，W是卣素、羥基、d-6烷基、d-6烷氧基、C3—8環(huán)烷基或芳基。更優(yōu)選地，R"是氫、C!-6烷基、d—6烷氧基或芳基。最優(yōu)選地，R4是氳、d-4烷基、d—4烷氧基或苯基。尤其地，R"是氳、d—2烷基、d-2烷氧基或苯基。更尤其地，R"是氫、乙基、甲氧基或苯基。優(yōu)選地，M是C2-8亞烷基或C2—8亞烯基，其任選地被d—6烷基取代。更優(yōu)選地，M是C3-6亞烷基或C3-6亞烯基，其任選地被Cw烷基取代。最優(yōu)選地，M是C4-5亞烷基或C4—5亞烯基，其任選地被d-2烷基取代。尤其地，M是亞丁基、優(yōu)選地，W是卣素、OR5、Cw烷基、CN、N02、CF3、C02R5或CON(R5)2,其中RS如式(I)中所定義。更優(yōu)選地，W是氟、氯、Od—6烷基、CN、N02或CF3。最優(yōu)選地，W是氟、氯或Od—4烷基。尤其地，W是曱氧基。當(dāng)任何變量在式(I)中或在任何取代基中出現(xiàn)超過一次時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義均獨(dú)立于所有其它出現(xiàn)時(shí)的定義。正如本文中所使用的，術(shù)語"烷基"作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分是指碳原子數(shù)目在指定范圍內(nèi)的任何直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。因此，例如，"d_6烷基"是指所有的己基烷基和戊基烷基異構(gòu)體以及正-、異-、仲-和叔-丁基以及叔-丁基、正-和異-丙基、乙基和甲基。作為另一個(gè)例子，烷基"是指正-、異-、仲-和叔-丁基、正-和異-丙基、乙基和甲基。術(shù)語"烷氧基"代表碳原子數(shù)目在指定范圍內(nèi)并且通過氧橋連接的任何直鏈或直鏈烷基。合適的烷氧基的例子包括曱氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、異-丁氧基和叔-丁氧基。術(shù)語"烯基"作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分是指含有至少一個(gè)雙鍵并且碳原子數(shù)目在指定范圍內(nèi)的任何直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，其中所述雙鍵可以出現(xiàn)在沿著鏈的任意的點(diǎn)上。當(dāng)適用時(shí)，E-和Z-兩種形式都包括。合適的烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和戊烯基。術(shù)語"環(huán)烷基"是指碳原子數(shù)目在指定范圍內(nèi)的任何環(huán)狀烷基。合適的環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語"亞烷基，，和"亞烯基"作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分分別是指二價(jià)的，即連接到兩個(gè)原子上的"烷基"和"烯基"。術(shù)語"卣素"或"卣"的意思是指氟、氯、溴和碘(或者分別稱為氟代、氯代、溴代和碘代)。術(shù)語"芳基"作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，其意思是指碳環(huán)的芳香族環(huán)。適宜的芳基的例子包括苯基和萘基。術(shù)語"Het"作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，其意思是指具有1到4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-到7-元飽和或不飽和非-芳香環(huán)。術(shù)語"雜芳基"作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，其意思是指含有1到4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-到10-元雜芳環(huán)系統(tǒng)。這樣的基團(tuán)的例子包括吡咯基、呋喃基、噻嗯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、嚅唑基、異嗜唑基、噻唑基、異噻唑基、吡溱基、嘧啶基、噠溱基、三唑基、哺二唑基、噻二唑基、三嗪基、四唑基、巧1咮基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基和異喹啉基。除非另有反義的說明，否則本文中提到的所有范圍均為包括端點(diǎn)的。例如，被描述為含有"l到3個(gè)雜原子"的雜芳環(huán)的意思是指包含1、2或3個(gè)雜原子的環(huán)。當(dāng)化合物或基團(tuán)被描述為"任選地取代的"時(shí)，可以存在一個(gè)或多個(gè)取代基。而且，任選的取代基可以以各種方式取代連接到化合物或基團(tuán)上，既可以是直接連接也可以通過連接基團(tuán)連接，其中所述連接基團(tuán)的例子如下胺、酰胺、S旨、醚、硫醚、磺胺、磺酰胺、亞砜、脲、硫脲和尿烷。根據(jù)情況，所述任選的取代基自身也可以被另一個(gè)取代基取代，后者可以直接與前者連接，或者通過例如以上列舉的那些連接基團(tuán)與前者連接。在本發(fā)明范圍內(nèi)的特效化合物包括下面的實(shí)施例和列表中提到的那些化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。為了用于藥物，式(I)化合物的鹽是那些無毒的藥學(xué)上可接受的鹽。但是，其它的鹽可以用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物或其無毒的藥學(xué)上可接受的鹽。適宜的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，所述鹽例如可以通過混合根據(jù)本發(fā)明的化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸的溶液而形成，所述藥學(xué)上可接受的酸例如鹽酸、富馬酸、對甲苯石黃酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。胺基的鹽還可以包括季銨鹽，其中氨基氮原子連接有適宜的有機(jī)基團(tuán)例如烷基、烯基、炔基或芳烷基部分。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物連接有酸性部分時(shí)，其適宜的藥學(xué)上可接受的鹽可以包括金屬鹽，例如堿金屬鹽如鈉或鉀鹽；以及堿土金屬鹽，例如4丐或鎂鹽。所述鹽可以通過常規(guī)的方法形成，例如通過使產(chǎn)品的游離堿形式與一或多當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃嵩邴}不溶解的溶劑或介質(zhì)，或在能在^^中或通過冷凍干燥被除去的溶液例如水中反應(yīng)形成，或者通過在適宜的離子交換樹脂上使已存在鹽的陰離子與另一中陰離子進(jìn)行交換形成。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括上述式(I)化合物的前藥。通常這樣的前藥是式(I)化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)能夠很容易地轉(zhuǎn)變?yōu)樗枰氖?I)化合物。選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)方法被描述于，例如，"DesignofProdrugs",H.Bundgaard主編，Elsevier,1985。前藥可以是生物活性物質(zhì)("母藥"或"母體分子")的藥理學(xué)惰性衍生物，為了釋放活性藥物，其需要在軀體內(nèi)部進(jìn)行轉(zhuǎn)化，所述前藥比母藥分子具有改善的傳遞特性。在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化可以例如作為一些代謝過程的結(jié)果，所述代謝過程如羧基、磷酸酯或硫酸酯的化學(xué)或酶水解，或易受影響的官能團(tuán)的還原或氧化。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括式(I)化合物及其鹽的溶劑合物，例如水合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括式(I)化合物的任何對映體、非對映體、幾何異構(gòu)體合互變異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解所有這樣的異構(gòu)體及其混合物均^f皮包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明優(yōu)選的化合物具有式(Ig)所示的立體化學(xué)結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于治療的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方面，本發(fā)明提供了如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備在人或動物中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的藥物中的用途。本發(fā)明的進(jìn)一方面提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體相締合的如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述組合物可以是任何適宜的形式，這取決于想要使用的給藥方法。其例如可以是用于口服給藥的片劑、膠嚢或液體的形式，或者是用于腸胃外給藥的溶液或懸浮液形式。所述藥物組合物還可以任選地包括一或多種其它的用于治療病毒感染的試劑，例如抗病毒劑或免疫調(diào)節(jié)劑，例如a-,p-或y-干4尤素。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了一種抑制丙型肝炎病毒蛋白酶和/或治療或預(yù)防由于丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，所述方法包括向患有所述疾病的人或動物(優(yōu)選哺乳動物)對象給藥治療或預(yù)防有效量的上述藥物組合物或如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。"有效量"的意思是指足以給對象帶來有益效果或者至少能夠?qū)е聦ο蟛r改變的量。本文中所使用的術(shù)語"對象"(本文中也稱作"患者")是指已經(jīng)成為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對象的動物，尤其是哺乳動物，最優(yōu)選的是人?；衔锉唤o予的計(jì)量率取決于多種因素，包括具體使用的化合物的活性、所迷化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長度、患者的年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥的方式和時(shí)間、排泄速度、藥物組合、特定疾病的嚴(yán)重性以及宿主所經(jīng)受的治療。適宜的劑量水平可以為約0.02到5或10g每天，口服劑量是該劑量的二到五倍高。例如，正常的給藥情況可以是10到50mg化合物每kg體重，每天一到三次。適當(dāng)?shù)闹凳峭ㄟ^常規(guī)實(shí)-驗(yàn)選擇的?？梢詥为?dú)給予化合物，也可以與其它治療同時(shí)或順序地聯(lián)合給藥化合物。例如，可以聯(lián)合給藥有效量的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染劑或疫苗。其可以通過任何合適的途徑給予，包括通過口服、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮和皮下給予。其可以被直接地給予到適當(dāng)?shù)奈稽c(diǎn)，或者其被以標(biāo)靶特定的位點(diǎn)例如某種細(xì)胞的方式給予。適宜的標(biāo)靶方法是已知的。本發(fā)明的另一方面是提供了一種制備藥物組合物的方法，其包括將至少一種如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體和/或與一種或多種其它治療或預(yù)防活性劑進(jìn)行混合。正如上文中所指出的，本發(fā)明還涉及一種用本發(fā)明化合物聯(lián)合一或多種治療劑以及包含本發(fā)明化合物和一或多種選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的治療劑的組合物來抑制HCVNS3蛋白酶、抑制HCV復(fù)制或者預(yù)防或治療HC感染的方法。這樣的治療劑具有抗HCV包括病毒唑、左旋韋林、viramidine、胸&泉素a-l、干護(hù)G素-P、干護(hù)G素-a、聚乙二醇修飾的干擾素-a(聚乙二醇修飾的干擾素-a)、干擾素-a和病毒唑的聯(lián)合、聚乙二醇修飾的干擾素-a和病毒唑的聯(lián)合、干擾素-a和左旋韋林以及聚乙二醇修飾的干擾素-a和左旋韋林的聯(lián)合的活性。干擾素-a包括重組體干擾素-a2a(例如可由Hoffmann-LaRoche,Nutley,NJ獲得的Roferon干擾素)、聚乙二醇修飾的干擾素-a2a(聚乙二醇修飾的TM)、干擾素-a2b(例如可由ScheringCorp.,Kenilworth,NJ獲得的Intron-A干擾素)、聚乙二醇修飾的干擾素-a2b(聚乙二醇修飾的IntronTM)、復(fù)合干擾素的重組體(例如干擾素acon-l)以及純化的干擾素-ot產(chǎn)品。Amgen的重組體復(fù)合干擾素的商標(biāo)為Infergen。左旋韋林是病毒唑的L-對映體，其顯示具有類似于病毒唑的免疫調(diào)節(jié)活性。Viramidme代表根據(jù)本發(fā)明的方法，聯(lián)合給藥中的各單獨(dú)組分可以在治療期間的不同時(shí)期被分別地給予，或者可以以分離的或單一組合的方式被同時(shí)給予。為了治療HCV感染，本發(fā)明化合物還可以與能夠抑制HCVNS3蛋白酶的試劑聯(lián)合給藥。HCVNS3蛋白酶抑制劑公開于WO98/22496、WO98/46630、WO99/07733、WO99/07734、WO99/38888、WO99/50230、WO99/64442、WO00/09543、WO00/59929、GB-2337262、WO02/48116、WO02/48172和美國專利號6,323,180中。病毒唑、左旋韋林和viramidine可以通過抑制胞內(nèi)酶肌普酸脫氬酶(IMPDH)來調(diào)節(jié)鳥苷酸的細(xì)胞內(nèi)庫從而發(fā)揮它們的抗-HCV作用。這樣，對IMPDH的抑制代表了發(fā)現(xiàn)HCV復(fù)制抑制劑的另一個(gè)有用靶標(biāo)。因此，本發(fā)明化合物還可以與IMPDH抑制劑聯(lián)合給藥，所述IMPDH抑制劑例如VX-497,其公開于WO97/41211和WO01/00622(Vertex);另一種IMPDH抑制劑，例如7^開于WO00/25780(Bristol-MyersSqmbb)的IMPDH抑制劑；或者雷酚酸嗎乙基酯[參見A.C.AllisonandE.M.Eugm,AgentsAction,44(Suppl.):165(1993)]。為了治療HCV感染，本發(fā)明化合物還可以與抗病毒劑金剛烷(1-氨基金剛烷)[參見J.Kirschbaum,Anal.ProfilesDrugSubs.12:1-36(1983)]聯(lián)合給藥。本發(fā)明化合物還可以聯(lián)合抗病毒的2'-C-支鏈核糖核苷以治療HCV感染，所述2，-C-支鏈核糖核苷公開于R.E.Harry-O，kum等人，J.Org.Chem.,62:1754-1759(1997);M.S.Wolfe等人，TetrahedronLett.,36:7611-7614(1995);美國專利No.3,480,613;WO01/90121;WO01/92282;WO02/32920;WO04/002999;WO04/003000和WO04/002422。這樣的2'-C-支化的核糖核苷包括2'-C-曱基-胞普、2'-C-甲基-脲苷、2'-C-曱基-腺苷、2'-C-曱基-鳥苷和9-(2-C-甲基-P-D-呋喃核苷)-2,6-二氨基嘌呤以及核糖C-2'、C-3，和C-5'羥基的相應(yīng)氨基酸酯和5，-磷酸酯衍生物的相應(yīng)的任選取代的環(huán)1,3-丙二醇酯。本發(fā)明化合物還可以與具有抗-HCV特性的其它核苷聯(lián)合以治療HCV感染，所述核苷例如公開于WO02/51425(MitsubishiPharmaCorp.);WO01〃9246,WO02/32920和WO02/48165(Pharmasset,Ltd.);WO01/68663(ICNPharmaceuticals);WO99/43691;WO02/18404(Hoffmann-LaRoche);U.S.2002/0019363;WO02/100415;WO03/026589;WO03/026675;WO03/093290;US2003/0236216;US2004/0006007;WO04/011478;WO04/013300;US2004/0063658和WO04/028481中的那些核苷。為了治療HCV感染，本發(fā)明的化合物還可以與作為HCVNS5B聚合酶抑制劑的試劑聯(lián)合給藥。這樣的可以用于聯(lián)合治療的HCVNS5B聚合酶抑制劑包括那些公開于WO02/057287、US6,777,395、WO02/057425、US2004/0067901、WO03/068244、WO2004/000858、WO04/003138和WO2004/007512中的HCVNS5B聚合酶抑制劑。其它的這樣的HCV聚合酶抑制劑包括val叩icitabine(NM-283;Idemx)和2，-F-2，|3-甲基胞苦(還參見WO2005/003147,歸屬于Pharmasset,Ltd.)。本發(fā)明化合物還可以與HCV聚合酶的非核苷抑制劑聯(lián)合使用以用于治療HCV感染，所述非核普抑制劑例如那些公開于中的非核苦抑制劑WO01/77091(Tularik,Inc.);WO01/47883(JapanTobacco,Inc.);WO02/04425(BoehringerIngelheim);WO02/06246、WO03/062211、W〇2004/087714、WO2004/110442、WO2005/034941、WO2005/023819、WO2006/029912、WO2006/008556和WO2006/027628(所有均為IstitutodiRicerchediBiologiaMoleculareP.AngelettiS.p.A.的)；WO02/20497;WO2005/016927(特別是JTK003),以及WO2005/080399(JapanTobacco,Inc.);WO2006/020082(Bristol-MyersSqmbbCompany);和HCV-796(Viropha腿Inc.)。本發(fā)明還提供了一種制備式(I)化合物的方法。根據(jù)一般的方法(a),式(I)化合物可以通過將式(n)的酯和式(III)的胺偶聯(lián)而制備其中n、R1、Ra、Rb、R3、R4、M、W、X、Z以及環(huán)A和B如式(I)中所定義，并且P工是C^烷基，例如甲基。反應(yīng)能夠在偶合試劑例如TBTU或HATU和堿例如二異丙基乙胺或三乙胺的存在下在溶劑中很方便地進(jìn)行。合適的溶劑包括DMF和二氯曱烷。式(II)化合物，其中M在鏈系中具有4個(gè)或4個(gè)以上的碳原子和一或多個(gè)雙鍵，可以通過式(IV)的二烯的內(nèi)部閉環(huán)來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中n、R3、R4、W、X、Z以及環(huán)A和B如式(I)中所定義，P1如式(II)中所定義。反應(yīng)能夠在復(fù)分解催化劑例如Zhan催化劑[二氯(5-氯-2-異丙氧基亞苯甲基)(l,3-二曱基咪唑烷-2-亞基)釕]的存在下很方便地進(jìn)行，反應(yīng)優(yōu)選在升高的溫度下，在合適的溶劑例如1,2-二氯乙烷中進(jìn)行?？梢詫⑺@得的環(huán)雙鍵氬化以得到進(jìn)一步的式(II)化合物。氬化優(yōu)選在適宜的催化劑的存在下在適宜的溶劑中進(jìn)行，所述催化劑例如鈀碳，所述溶劑例如為甲醇/乙酸乙酯混合物。式(n),(m)和(iv)化合物既可以是現(xiàn)有技術(shù)中熟知的，也可以是使用例如所附方案和實(shí)施例中描述的過程或該過程的顯而易見的替代過程通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的常身見方法制備的。適宜方法的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)參見所附的方案和實(shí)施例。例如^f吏用現(xiàn)有因此，例如，通過氬化可以將M不々包和的式(I)化合物轉(zhuǎn)4匕成M々包和的式(I)化合物，所述氬化優(yōu)選在適宜的催化劑的存在下在適宜的溶劑中進(jìn)行，所述催化劑例如為鈀碳，所述溶劑例如為曱醇/乙酸乙酯的混合物。本發(fā)明化合物能夠用于抑制HCV蛋白酶(例如HCVNS3蛋白酶)以及預(yù)防或治療由HCV導(dǎo)致的感染。例如，本發(fā)明的化合物能夠用于治療在疑似者通過如輸血、體液交換、咬、偶然的針刺或在外科手術(shù)期間暴露于患者血液中的方式暴露于HCV之后而由HCV引起的感染。本發(fā)明化合物能夠用于抗病毒化合物的篩選實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)備和執(zhí)行。例如，本發(fā)明化合物能夠用于離析酶突變抹，其對于更加有效的抗病毒化合物的來說是優(yōu)秀的篩選工具。此外，例如通過竟?fàn)幮砸种?，本發(fā)明化合物還能夠用于確定或測定其它抗病毒劑對HCV蛋白酶的結(jié)合位點(diǎn)。因此本發(fā)明化合物是為這些目的而銷售的商業(yè)產(chǎn)品。合成的一般性描述本發(fā)明化合物可以按所列出的一般性方案1、2、3、4和5合成。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>方茉1描述了(3R,5S,8S)-N-((1R，2S)-1-U(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-7-氧代-2-氧雜-11-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十七-1(24),10(27),12,18,20,22,25-七烯-5-甲酰胺1-9和相關(guān)化合物的合成。(2&47)-2-(甲氧羰基)-4-[(7-乙烯基異喹啉-1-基)氧基]p比咯烷鋪鹽氯化物1-1與Boc-保護(hù)的氨基酸進(jìn)行肽偶合并且隨后除去BOC生成了二肽1-2，其隨后通過與FMOC-異氰酸酯反應(yīng)并接著用派咬處理而轉(zhuǎn)變?yōu)槭ｋ?-3。通過用適當(dāng)?shù)?卣4戈曱基酮1-4處理，獲得了噻唑衍生物l-5。閉環(huán)置換，氫化所獲得的大環(huán)烯烴混合物1-6，酯水解并與胺l-8進(jìn)行偶合，從而生成了所需要的化合物1-9。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>方案2描述了(lR,22S,25S)-N-((lR,2S)-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3,23-二氧-2-氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)[22.2丄l4'7.1"'2。.06'n〗二十九-6,8，10,17,20(28)-五烯-25-甲酰胺2隱6以及相關(guān)化合物的合成。這些化合物可使用(3&55)-5-(曱氧羰基戶比咯烷-3-基-4-乙烯基-1,3-二氳-2//-異卩引咮-2-曱酸酯鹽酸鹽(2-1,參見現(xiàn)文中的中間體7)作為原料按照與方案1中描述的合成順序相同的順序制備。方案3<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>方案3描述了(3^5&8S)-AH(1^,2S)-1-U(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-6,9,11,12,24-五氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八畫1(24),10,12,18,20,22,25-七烯誦5畫曱酰胺和相關(guān)化合物的合成。(2&4A)-2-(甲氧羰基)-4-[(7-乙烯基異喹啉-1-基)氧]p比咯烷鎩鹽氯化物1-1與^惡二唑衍生物3-7進(jìn)行肽偶合生成二肽3-8,所述哺二唑衍生物3-7是由羧酸3-1通過五步反應(yīng)獲得的。閉環(huán)置換，氫化所獲得的大環(huán)烯烴混合物3-9,酯水解并與胺1-8進(jìn)行偶合，從而生成了所需要的化合物3-12。方案4(描述條目6-13，表3)o"s、o足，，、，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在任何以上合成路線中，保護(hù)任何所關(guān)心的分子上的易反應(yīng)基團(tuán)或活性基團(tuán)是必要的和/或合意的。這可以借助于常用的保護(hù)基實(shí)現(xiàn)，所述寸呆才戶基例長口那些4葛述于/Vofe"/veOow/w&(9rga剛'cC/2ewz'5tr乂J.F.W.McOmie主編，Plenum印刷，1973;以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts,7V她CveGraw"ZwCVgaw/cS"Aei7's,JohnWiley&Sons,第3版,1999?？梢栽诤罄m(xù)的方便的階段使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法除去保護(hù)基。可以使用現(xiàn)有技術(shù)中抑制的試驗(yàn)對本發(fā)明化合物的HCVNS3蛋白酶抑制活性進(jìn)行檢測。這樣的試驗(yàn)之一就是以下描述的HCVNS3蛋白酶時(shí)間分辯的熒光(TRF)試驗(yàn)HCVNS3蛋白酶時(shí)間分辯的熒光(TRF)試驗(yàn)NS3蛋白酶TRF試驗(yàn)是在最終體積為100pl的試-驗(yàn)緩沖液中進(jìn)行的，所述試馬全緩沖液中含有50mMHEPES,pH7.5,150mMNaCl，15%甘油，0.15%TritonX-100,10mMDTT和0.1%的PEG8000。將NS3蛋白酶與多種濃度的抑制劑一起預(yù)溫育10-30分鐘。用于試驗(yàn)的肽培養(yǎng)基是Ac-C(Eu)-DDMEE-Abu-[COO]-XSAK(QSY7)-NH2，其中Eu是銪標(biāo)記的基團(tuán)，Abu是l-氨基丁酸，其與2-羥基丙酸(X)通過酯鍵相連接。由NS3蛋白酶活性引起的肽的水解導(dǎo)致焚光基團(tuán)從猝滅劑中分離，這導(dǎo)致熒光的增強(qiáng)。通過加入TRF肽培養(yǎng)基(最終濃度為50-100nM)而引發(fā)蛋白酶的活性。在l小時(shí)后在室溫下用100pl的500mMMES,pH5.5猝滅反應(yīng)。<吏用VictorV2或Fusion熒光計(jì)(PerkmElmerLifeandAnalyticalSciences)在340nm處激發(fā)并且以50-400|ns的延遲在615nm處的發(fā)射來檢測產(chǎn)品熒光。不同酶形式的測試濃度是按10-30的信號/背景比選擇的。使用四參數(shù)的擬合導(dǎo)出抑制常數(shù)。另一種適宜的實(shí)驗(yàn)是如下所述的細(xì)胞復(fù)制子或rheplisa實(shí)驗(yàn)基于細(xì)胞的HCV復(fù)制實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定地維持亞基因組HCV復(fù)制子的細(xì)胞克隆是通過按照Lohmann等人，(1999)(EMBL隱genbankNo.AJ242652)所述，用與I377neo/NS3-3，/wt等同的RNA復(fù)制子轉(zhuǎn)染Huh-7細(xì)胞，接著用新霉素硫酸酯(G418)進(jìn)行篩選而獲得的。通過ELISA實(shí)-驗(yàn)測量NS3蛋白的表達(dá)而監(jiān)測病毒的復(fù)制，所述ELISA實(shí)驗(yàn)是使用抗NS3單克隆抗體10E5/24(如公開的國際申請WO02/59321中所述的)直接在96孔孩i量滴定一反(Cell-ELISA)中生長的細(xì)胞上進(jìn)行的。將細(xì)胞以每孔104個(gè)細(xì)胞的密度接種在96孔板上，最終體積為0.1ml的DMEM/10%FCS。接種兩小時(shí)之后，加入501含有3倍濃度抑制劑的DMEM/10。/。FCS,將細(xì)胞培育96小時(shí)，然后用水冷的異丙醇固定10分鐘。在各個(gè)條件下都測試兩次，使用平均吸光值進(jìn)行計(jì)算。用PBS將細(xì)胞洗滌兩次，用在PBS中的5%的脫脂奶粉+0.1%TritonX100+0.02%SDS(PBSTS)阻斷，然后在o/n4。C下用牛奶/PBSTS中稀釋的10E5/24mab進(jìn)行培育。用PBSTS洗滌5次之后，在室溫下用綴合到堿性磷酸酶(Sigma)上并在牛奶/PBSTS中稀釋的Fc特異性抗小鼠IgG將細(xì)胞培育3小時(shí)。按照上述再次洗滌之后，使用對硝基苯基石舞酸二鈉底物(Sigma)展開反應(yīng)物，并且以間隔的時(shí)間讀取405/620nm處的吸光度。為了計(jì)算，我們進(jìn)行數(shù)據(jù)設(shè)定，使其中不使用抑制劑進(jìn)行培育的樣品具有1到1.5之間的吸光度。通過將數(shù)據(jù)擬合到希爾方程中，計(jì)算降低50。/。NS3表達(dá)的抑制濃度(IC5o),抑制分?jǐn)?shù)=l-(Al-b)/(A。-b)=[I]n/([I]n+IC50)其中-Ai=添加了所示抑制劑濃度的HBI10細(xì)胞吸光度值。-Ao=不使用抑制劑進(jìn)行培育的HBI10細(xì)胞吸光度值。-b=以相同密度在相同微孔滴定板上接種并且不使用抑制劑培育的Huh-7細(xì)月包的吸光度值。-n=希爾系數(shù)。本發(fā)明的化合物在基于細(xì)胞的HCV復(fù)制實(shí)驗(yàn)中是具有活性的，其中活性〈50juM,尤其是〈5iuM。這樣的實(shí)驗(yàn)的其它例子被描述在例如國際公開的專利申請WO2005/046712中。用作HCVNS3蛋白酶抑制劑的化合物將具有小于50jiM,更優(yōu)選小于10jiM,最優(yōu)選小于lpM,特別地小于100nM,更特別地小于50nM的Ki。以下實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明及其實(shí)施。NMR色語是在BrukerAM系列色譜儀上記錄的，其在300到600MHz之間的頻率(報(bào)告)下操作。對應(yīng)于非可交換質(zhì)子(以及明顯的可交換質(zhì)子)信號的化學(xué)位移(5)是以相對于四甲基硅烷百萬分之份(ppm)的形式記錄的，并且是使用殘余的溶劑峰作為基準(zhǔn)信號而測量的。信號以如下順序列表多重性(s,單峰；d，雙峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；b,寬峰；以及它們的組合)；以赫茲(Hz)表示的耦合常數(shù)(s);質(zhì)子數(shù)。質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)是在PerkmElmerAPI100或WatersMicroMassZQ上獲得的，其是以負(fù)離子(ES，或正離子(ES+)的離子化模式操作的，結(jié)果以質(zhì)荷比(m/z)的形式報(bào)告。制備級HPLC分離是在WatersMicromassSystem上在FractionLinx舉t件下或者在Shimadzu制備系統(tǒng)上進(jìn)行的，其包括了2525泵才莫塊、MicromassZMD檢測器和2767制備系統(tǒng)。實(shí)施例、方案和表格中使用了如下縮寫AcOH:乙酸；二嚅烷1,4-二嚅烷；DIPEA或NEt2:二異丙基乙胺；DCE:1,2-二氯乙烷；DCM:二氯甲烷；DMF:W-二曱基曱酰胺；DMSO:二曱基亞砜；Et20:二乙醚；EtOAc:乙酸乙酯；eq.:當(dāng)量；h:小時(shí)；HATU:0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-WiV,Ar,Ar-四甲基脲銻六氟磷酸鹽；MeCN:乙腈；MeOH:甲醇；mm:分鐘；MS:質(zhì)譜；PE:石油醚30/60;quant.:定量的；RP-HPLC:反相高壓液相色諳；RP-MS-HPLC:質(zhì)譜引導(dǎo)的反相高壓液相色譜；RT:室溫；sat.aq.:飽和水溶液；TBTU:O-苯并三唑-l-基-N,N,N',N'-四曱基脲銻四氟硼酸鹽；THF:四氬吹喃。中間體1:OS,4^-2-(曱氧基羰基)-4-「(7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基l吡咯烷鎩氯化物步驟1:OS,4iO-4-n7-溴代異喹啉-l-基)氧基l吡咯烷-l,2-二甲酸n-叔丁基)(2-甲基)酯在RT下，向0.2mM的反式4-羥基L-BOC-脯氨酸(leq)的DMSO溶液中一次性加入'BuOK(3eq)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌30mm,冷卻到10。C并且加入7-溴代-l-氯代異喹啉(1eq)。使所產(chǎn)生的混合物升溫至RT并且攪拌過夜。用飽和檸檬酸水溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)層，使用EtOAc萃取水相。干燥合并的有機(jī)相(Na2S04)并減壓蒸發(fā)溶劑，從而得到黑色固體。將所述固體溶于MeOH中，并且在15。C下向攪拌的溶液中滴加過量(4叫)的2.0M三甲基曱硅烷重氮甲烷的己烷溶液。在氣體釋放結(jié)束之后，將所產(chǎn)生的混合物攪拌15分鐘。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去可揮發(fā)物，通過快速色"i普(Si02,PE/EtOAc8/2v/v作為洗脫液)純化剩佘物，從而以固體形式得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)C2oH23BrN205計(jì)算值為451,測量值452(M+H+)。步驟2:aS,4iQ-4-「(7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基lp比咯烷-l,2-二曱酸n-叔丁基)(2-曱基)酯將步驟1的芳基溴化物溶解在甲苯(約0.15mM的溶液)中，并且用三丁基乙烯基錫(l.5eq)和[Ph3P]4Pd(0)(0.05eq)進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物在IO(TC下在N2氣氛下攪拌2h。冷卻到RT以后，將反應(yīng)混合物傾倒入EtOAc中并且用鹽水洗滌。分離有機(jī)相，干燥(Na2S04)并且減壓濃縮。通過快速色語(Si02,PE/EtOAc8/2v/v作為洗脫液)純化剩余物，從而以粘性油狀物的形式得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)C22H26N2〇5計(jì)算值為398,測量值399(M+H+)。步驟3:(2S,4iQ-2-(甲氧基羰基)-4-n7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基lp比咯烷爭翁氯化物將步驟2的氨基甲酸酯溶于二嚅烷的4.0MHC1溶液中。將所產(chǎn)生的混合物在RT下攪拌0.5h，在此期間產(chǎn)物發(fā)生沉淀。濾出標(biāo)題化合物，并且用己烷/EtOAc1/1v/v進(jìn)行洗滌。MS(ES+)C17H18N203計(jì)算值為298,測量值299(M+H+)。中間體2:n&2S)-l-氨基-7V-(環(huán)丙基磺?；?氨基-2-乙基環(huán)丙烷甲酰胺鹽酸鹽步驟1:(n兄2iV14「(環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基V2-乙基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯向氳化容器中加入((1R,2S)-1-U(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(按照WO03/099274中的描述制備)，然后加入Ru/C(7.5wt%)。將該容器置于N2(20psig)下并且向大氣中排空三次以除去剩余的氧氣。然后將該容器置于H2(50psig)下，根據(jù)H2的消耗，反應(yīng)在〈5h的時(shí)間內(nèi)完成。20h之后，將容器恢復(fù)到大氣壓。然后將反應(yīng)漿料轉(zhuǎn)移出反應(yīng)容器，過濾并且蒸發(fā)，從而得到黃色油狀物，其不經(jīng)過進(jìn)一步的純化而用于下一步驟。MS(ES+)C14H24BN2〇5S計(jì)算值為332,測量值333(M+H+)。步驟2:n兄2S)-l-氨基-AA-(環(huán)丙基磺酰基)氨基-2-乙基環(huán)丙烷甲酰胺鹽酸鹽在RT下，將步驟1的氨基甲酸酯4NHCl/二嚅烷溶液攪拌12h。然后減壓除去可揮發(fā)物，從而以淺黃色固體的形式得到標(biāo)題化合物，其直接用于下一步驟。丄HNMR(300MHz,DMSO-d6)58.83(bs,2H),3.03(m:1H),1.71-1.37(m,5H),1.16-1.09(m,4H),0.97(t,J7.3,3H)。中間體3:l-溴代己-5-烯-2-酉同在0。C下，將4-戊烯酰氯的Et20溶液一次加入到新制備的重氮甲烷(2.5eq)在Et20中的溶液中。在開口燒瓶中將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在0°C下攪拌30min并且在RT下繼續(xù)攪拌12h。冷卻到0。C以后，滴加HBr(48%aq.，1.3eq),并且在氣體停止釋放之后，將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在RT下攪拌15mm。然后用飽和的NaHC03水溶液、鹽水洗滌上清液，干燥(Na2S04)并且減壓濃縮，從而以淺黃色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物。H麗R(300MHz,CDC13)55,80(m,1H),5.06(dd,</17.5,1.3,1H),5.01(dd,J10.5,1.2,1H),3.88(s,2H),2.76(t,J7.3,2H)，2.37(m,2H)。中間體4:l-溴代-3，3-二甲基己-5-烯-2-酉同在0。C下，向2,2-二甲基戊-4-烯酸和DMF(0.1eq)的DCM溶液中滴加草酰氯(DCM中的2M,1.5eq),并且將所產(chǎn)生的混合物在RT下攪j半1.5h。然后減壓除去可揮發(fā)物，并且根據(jù)中間體3中所描述的相同程序處理粗酰基氯，從而以淺黃色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz,CDC13)55.68(m,1H),5.08(m，2H),4.14(s,2H),2.30(d,J7.3，2H),1.22(s,6H)。中間體5:l-溴代庚-6-烯-2-酉同按照中間體4中所描述的程序，使用5-己烯酸代替2,2-二曱基戊-4-烯酸來制備標(biāo)題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)55.77(m,1H),5.05-4.98(m,2H),3.87(s,2H),2.66(t,J7.3,2H),2.89(m,2H),2.09(m,2H)。中間體6:l-(烯丙氧基V3-氯代丙酮步驟l:(烯丙氧基)乙酸乙酯在0。C下，向NaH(l.leq)的DMF漿料中滴加鞋基乙酸乙酯，并且在RT下將所產(chǎn)生的混合物攪拌2h。在冷卻到0。C以后，通過注射器滴加烯丙基溴(l.l叫)，并且在RT下將反應(yīng)混合物攪拌2h,通過小心地加入NH4C1飽和水溶液將反應(yīng)淬滅，并且在Et20和鹽水之間進(jìn)4亍分配。干燥(Na2S04)有機(jī)層，并且減壓濃縮，從而以淺黃色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物。&NMR(300MHz,CDC13)55.91(m,1H),5.30(dd,J17.2,1.5,1H),5.24(dd,/10.6,0.6,1H),4.23(q,J2.1,2H),4.10(d,J5.7,2H),4.08(s，2H)，1.29(t,J7.08,3H)。步驟2:l-(烯丙氧基)-3-氯代丙酮在-78。C下，向'Pr2Net(3.1eq)的THF溶液中滴加BuLi(己烷中的1.4M.,3.1eq)。在0。C下，將所產(chǎn)生的混合物攪拌15min，再次冷卻到-78。C,并且在-8。C下通過套管加入到步驟1的(烯丙氧基)乙酸乙S旨(1叫)和碘代氯4戈甲烷(2.5叫)的Et20溶液中。在-78。C下4覺拌30mm以后，滴加AcOH(25eq.)的THF溶液，將所產(chǎn)生的混合物在RT下攪拌15mm,并且在Et20和鹽水之間進(jìn)行分配。干燥(Na2S04)有機(jī)層，并且減壓濃縮，從而以淺黃色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物。通過Si〇2硅膠色鐠(己烷/Et20=9/1)純化4且剩余物，從而以無色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz,CDC13)55.90(m,1H),5.35-5.25(m,2H),4.30(s,2H),4.24(s,2H),4.07(d,J5.5,2H)。中間體7:(3兄5^>-5-(甲氧基羰基〗吡咯烷-3-基-4-乙烯基-1，3-二氫-2//-異丐|咮-2-甲酸鹽酸鹽步驟l:l-溴代-2,3-雙(溴代曱基)苯在氮?dú)庀?，?-溴代-鄰-二曱苯(196g,1.06mol)、W-溴代琥珀酰亞胺(377g,2.15mol)和過氧化苯甲酰(0.26g,1.0mmol)的CC14(1800mL)懸浮液加熱到回流，持續(xù)15h。將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)含物冷卻，過濾，并且將濾液蒸發(fā)。在高真空度下蒸餾粗材料。在88。C到152。C之間蒸餾得到主要組分。獲得了108g純材料。獲得了182g稍粗材料，其被用于下面的反應(yīng)。工H麗R(CDCl3)Q(ppm)7.56(d,J8.0,1H)，7.31(d,J8.0,1H),7.26(s，1H),7.16(t,J8.0,1H)，4.84(s,2H),4.64(s,2H)。步驟2:2-苯曱基-4-溴代異吲咮啉將碳酸氬鉀(204g,2.04mol)懸浮在MeCN(12L)中，并且將混合物加熱到80。C。通過加料漏斗在1h之內(nèi)將1-溴代-2，3-雙(溴代甲基)苯(280g,0.82mol,在500mLMeCN中)和苯甲胺(87.5g,0.82mol,在500mLMeCN中)的溶液同時(shí)加入。在77。C下攪拌反應(yīng)混合物16h。將反應(yīng)燒弁瓦中的內(nèi)含物冷卻，過濾，并且通過蒸發(fā)除去溶劑。將反應(yīng)物在1MK2C03和EtOAc之間進(jìn)行分配。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無水Na2S04進(jìn)行干燥，過濾并且蒸發(fā)。蒸發(fā)之后，使用快速柱色譜(梯度洗脫從庚烷到在庚烷中的10%EtOAc),從而以淺白色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13)5(ppm)7.41-7.39(m,2H),7.37-7.34(m,2H)，7.32-7.27(m,2H),7.10-7.03(m,2H),4.02(s,2H),3.97(s,2H),3.91(s,2H)。LRMS(ESI)w/Z289[(M+H)+;計(jì)算值為C15H15BrN:289]。在HCl/MeOH中通過加入MTBE轉(zhuǎn)化成HC1鹽，過濾固體，從而以HC1鹽的形式得到118g產(chǎn)物。步驟3:2-苯曱基-4-乙烯基異吲咮啉通過使氮?dú)夤呐萃ㄟ^溶液0.25h,使2-苯曱基-4-溴代異吲咮啉(16.7g,58.0mmol)和三丁基(乙烯基)錫(20.3mL,69.6mmol)的甲苯(400mL)溶液脫氣。加入四(三苯基膦)4巴(0)(1.30g,1.16mmo1)，并且在氮?dú)庀聦⑺a(chǎn)生的溶液在100。C的油浴中加熱24h。將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)含物冷卻，蒸發(fā)并且進(jìn)行快速柱色i普，用己烷/EtOAc95/5進(jìn)4亍洗脫，蒸發(fā)之后，以淺白色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物，在放置過程中其變?yōu)榉凵?。LRMS(ESI)m/Z236[(M+H)+;計(jì)算值為C17H18N:236]。步驟4:4-乙烯基異。引哚啉在氮?dú)庀?，?-苯曱基-4-乙烯基異吲哚啉(58mmol)的DCE(150mL)溶液置于1L的圓底燒瓶中。向其上連接一個(gè)加料漏斗，其中含有氯代曱酸1-氯代乙基酯(7.51mL,69.6mmol)的DCE溶液。在冰浴中將反應(yīng)燒爿瓦冷卻，并且在20min內(nèi)滴力口力口誶+漏斗中的內(nèi)含物,同時(shí)寸呆持內(nèi)罟(5反應(yīng)溫度〈5。C。加入完成之后，將反應(yīng)燒瓶升溫至RT,然后加熱至回流，持續(xù)45min。接著將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)含物冷卻到RT,蒸發(fā)除去溶劑。加入甲醇(200mL),并且將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)含物加熱至回流，持續(xù)30分鐘。將反應(yīng)燒瓶冷卻，蒸發(fā)除去溶劑。加入水(200mL),用EtOAc(2x250mL)洗滌所產(chǎn)生的混合物。用2N的氫氧化鈉使水層變成-咸性，然后用DCM(4x250mL)進(jìn)行萃取。萃取合并的有機(jī)相，用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過濾并且蒸發(fā)濾液。對剩余物進(jìn)行快速柱色譜，使用DCM/MeOH/氫氧化銨97/3/0.3到95/5/0.5進(jìn)行洗脫。蒸發(fā)餾分，從而以褐色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物，6.00g(41.4mmol,71%的兩步產(chǎn)率)。LRMS(ESI)m/Z146[(M+H)+;計(jì)算值為CiaH12N:146]。步驟5:0^4^)-4-丌〖4-乙烯基-1,3-二氫-2//-異吲哚-2-基)羰基1氧基}吡咯烷-l,2-二曱酸0-叔丁基)(2-甲基)酉旨在氮?dú)庀?，?2&4A)-4-羥基吡咯烷-l,2-二曱酸(l-叔丁基)(2-甲基)酯(10.1g,41.4mmol)的DMF(90mL)溶液冷卻到(TC。向反應(yīng)中加入固體l,l'-羰基二咪唑(6.70g,41.4mmo1)。將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)含物升溫到RT,2h之后，加入4-乙烯基異p引哚啉(6.00g,41.4mmol)的DMF(10mL)溶液。在60。C的油浴中加熱反應(yīng)物2h,然后冷卻并且傾倒入水和5%的硫酸氪鉀中。用EtOAc(4x250mL)萃取所產(chǎn)生的混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，通過無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過濾并且蒸發(fā)。使用己烷/EtOAc70/30洗脫的快速柱色譜以白色泡沫的形式獲得了標(biāo)題化合物，13.9g(33.4mmol,81%yield)。LRMS(ESI)w/Z417[(M+H)+;計(jì)算值為C227H29N206:417]。步驟6:4-乙烯基-1,3-二氫-2//-異吲咮-2-曱酸(3&5"-5-(曱氧基羰基)處咯烷-3-基酯鹽酸鹽將(2&4巧-4-{[(4-乙烯基-1,3-二氫-2//-異吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷隱l,2-二曱酸(l-叔丁基)(2-甲基)酯(13.9g,33.4mmol)的EtOAc(700mL)溶液在水浴中冷卻，然后用氯化氫氣體飽和。密封反應(yīng)燒瓶并且升溫至RT。3.5h之后，蒸發(fā)除去溶劑，從而以灰色固體的形式得到標(biāo)題化合物，11.2g,95%的產(chǎn)率。H麗R(500MHz,ppm,CD3OD)$7.47-7.45(m,IH),7.32-7.31(m,IH),7.26-7.21(m,IH),6.79-6.73(m,IH),5.79-5.73(m，lH),5.46(s,IH),5.41-5.38(m,IH),4.80-4.72(m,4H),3.91(s,3H),3.74-3.63(m,2H),2.77-2.71(m,IH),2.51-2,46(m,1H)。LRMS(ESI)m/Z317[(M+H)+;計(jì)算值為C17H21N204:317]。實(shí)施例1(表1,條目1)(3尺5S，8y)-AMTl凡2y)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基U-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-7-氧代-2-氧雜-11-硫雜-6,9,24.27-四氮雜五環(huán)|"16.6.2.13'6.110'13.021'251二十八-1(24),10(27),12,18,20,22,25畫七烯-5-甲酰胺步驟1:,(炎T裒差羰基)-L-異戊氨酰基-(4iO-4-「(7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基l-L-脯氨酸曱酯向中間體1的DMF溶液中加入Boc-(L)-Val(1.05eq),接著加入'Pr2NEt(3.5叫)和TBTU(1.05叫)。在RT下將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌12h,并且在EtOAc和INaq.HC1之間進(jìn)行分配。有才幾層進(jìn)一步用sat.aq.NaHC03,鹽水進(jìn)行洗滌，干燥(Na2S04)并且減壓濃縮。剩余物通過Si02硅膠色語(己烷/EtOAc=7/3)進(jìn)行純化，從而以無色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)C27H35N306計(jì)算值497，測量值498(M+H+)。步驟2::L-異戊氨?；?(47Q-4-「(7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基l-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽將步驟1的氨基曱酸酯4NHCl/二嚅烷溶液在RT下攪拌2h。然后減壓除去可揮發(fā)物，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物，其直接用于下一步驟。MS(ES+)C22Hr7N304計(jì)算值397,測量值398(M+H+)。步驟3:A^氨基硫代羰基)-L-異戊氨?；?〖4A)-4-『(7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基l-L-脯氨酸曱酯在0。C下，將'Pr2NEt(2eq)加入到步驟2鹽酸鹽的DCM懸浮液中，并且在0。C下立即將所產(chǎn)生的透明溶液加入到FMOC-異硫氰酸酯(l.leq)的DCM溶液中。將所產(chǎn)生的混合物在RT下攪拌30min然后用20%的哌。定MeOH溶液進(jìn)行處理。3h之后，減壓除去可揮發(fā)物，剩余物通過Si〇2硅膠色譜(梯度洗脫，己烷/EtOAc=8/2到DCM/MeOH=95/5)進(jìn)行純化，/人而以淺黃色泡沫的形式得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)C23H28N4〇4S的計(jì)算值456,測量值457(M+H+)。步驟4:A^4-丁-3-烯-l-基-l,3-噻唑-2-基)-L-異戊氨?；?(4iQ-4-『(7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基卜L-脯氨酸曱酯將步驟3的硫脲和中間體3(1.5eq)的二哺烷溶液在65。C下攪拌1h。減壓除去可揮發(fā)物，將殘余物通過Si02硅膠色i普(DCM/MeOH=98/2)僅此純化，從而以淺褐色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)C29H34N404S計(jì)算值534,測量值535(M+H+)。步驟5:(3尺5&8&16￡或Z)-8-異丙基-7-氧代-2-氧雜-l1-硫雜-6,9，24,27-四氮雜五環(huán)「16.6.2.13，6.110'13.021'251二十八-1(24)，10〖27),12,18,20、22,25-庚烯-5-甲酸曱酯在85。C下，向0.05M步驟4烯烴的DCE溶液中加入二氯代(5-氯代-2-異丙氧基苯亞曱基)(1,3-二甲基咪唑烷-2-亞基)釕(Zhan釕復(fù)分解催化劑RC-301,O.l5eq),并且將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在85。C下攪拌2h。然后減壓除去可揮發(fā)物，并且通過Si02硅膠色鐠(PE/EtOAc二1/1)純化剩余物，從而以淺褐色玻璃狀的形式得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)C27H3。N404S計(jì)算值506,測量值507(M+H+)。步驟6:(3凡5&8S)-8-異丙基-7-氧代-2-氧雜-ll-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)「16.6.2.13'6.110'13.021'251二十八-1(24),10(27),12,18,20,22,25-庚烯-5國甲酸甲酯向步驟5烯烴的MeOH/EtOAc(1/1v/v)溶液中加入10%Pd/C(10%w/w)，并且在H2氣氛下將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在RT下攪拌2h。濾除催化劑，用新鮮的部分代替(10mg),并且將反應(yīng)混合物在上述條件下繼續(xù)攪拌一段時(shí)間。按照前述內(nèi)容重復(fù)方法，直到產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化完成(一般為36h,3份新鮮的催化劑)。濾除催化劑之后，在減壓下除去可揮發(fā)物，從而以淺褐色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)C27H32N404S計(jì)算值508,測量值509(M+H+)。步驟7:(3&5&8。-,〖(1凡2"-1"「(環(huán)丙基磺酰基)氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基V8-異丙基-7-氧代-2-氧雜-11-硫雜-6,9、24,27-四氮雜五環(huán)「16.6.2.13-6.110'13.021'251二十八畫1(24),10(27),12,18,20,22,25國七烯-5陽甲酰胺向步驟6酯的THF/H2〇(1/1v/v)溶液中加入LiOH(10叫)。將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在RT下攪拌2h，然后用1Naq.HC1進(jìn)行處理直到pH=2。減壓除去可揮發(fā)物，剩余物用曱苯共沸數(shù)次，從而得到期望的酸作為中間體。[MS(ES+)C26H3。N404S計(jì)算值494,測量值495(M+H+)]。然后將粗酸溶于DMF中，并且向該溶液中加入(l凡2A)-l-氨基-AL(環(huán)丙基石黃?；?-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酰胺鹽酸鹽(按照WO03/099274中的描述制備，1.09eq),接著加入'Pr2NEt(3.5eq)和TBTU(1.09eq)。在RT下將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌12h,并且直接通過反相HPLC進(jìn)行純化，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物。&NMR(300MHz，DMSO-d6)510.69(s，1H),8.85(s,1H),8.01(d,J6.0,1H),7.95(bs,1H),7.87(d,J8.4，1H),7.65(d,/8.4,1H),7.43(d,/5.7，1H),6.53(bs,1H),6.01(bs,1H乂5.62(m,1H),5.25(d,J18.3,1H),5.13(d,J11.7,IH),4.87(m,IH),4.46(m,IH),4.30(m,IH),3.99(dd,J11.4,3.0,IH),2.99-2.89(m,2H),2.75-2.45(m,4H),2.39-2.12(m,3H),1.77-1.56(m,5H),1.33(dd,J9.3，5.3,IH),1.14-1.07(m,7H),0.98(d,J6.9,3H);MS(ES+)C35H43N606S2計(jì)算值706,測量值707(M+H+)。實(shí)施例2(表1,條目17)(3凡5S、8S.16五VJV-(Tl&2^-14IY環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基l2-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-14,14-二曱基-7-氧代-2-氧雜-ll-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)門6.6.2.13'6.110'13.021'251二十八-1(24),10(27),12,16、18,20,22,25-八烯畫5-甲酰趁歩驟1:#-「4-(1,1-二甲基丁-3-烯-1-基)-1，3-噻唑-2-基1丄-異戊氨?；?(4^)-4-「(7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基l-L-脯氨酸甲酯按照實(shí)施例1步驟4中所描述的程序，使用中間體4代替中間體3來制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C"H3sN404S計(jì)算值562,測量值563(M+H+)。步驟2:(3&5S,8S.16F)-8-異丙基-14,14-二曱基-7-氧代-2-氧雜-ll-硫雜畫6,9,24,27-四氮雜五環(huán)「16.6.2.13'6.10'13.021'251二十八-1(24),10(27),12，16,18,20,22,25-八烯-5-曱酸曱酉旨按照實(shí)施例1步驟5中所描述的程序，使用步驟1的烯烴制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物通過Si02硅膠色譜(梯度洗脫，PE/EtOAc=1/1到DCM/MeOI^95/5)進(jìn)行純化。MS(ES+)C29H34N4〇4S計(jì)算值534，測量值535(M+H+)。歩驟3:5&8S.16￡W-(Tl凡2^)-14「(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-14,14-二甲基-7-氧代-2-氣雜-11-硫雜-6,9，24,27-四氮雜五環(huán)「16.6.2.13'6.11(}'13.021'251二十八陽l(24U0(27U2,16,18,20,22,25-八烯-5-曱酰胺按照實(shí)施例1步驟7中所描述的程序，使用步驟2的酯制備標(biāo)題化合物。!HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.51(s,1H)，8.96(s,1H),7.97(d,J6.1,1H),7.89(bs,1H),7.84(d乂8.3,1H),7.64(d,J8.6,1H),7.39(d，J5.8,IH),6.46(d,J16.0,1H)，6.34(bs,1H),5.81-5.73(m,2H),5.62(m,1H),5.23(d,J17.9,1H),5.11(d,J10.4,1H)，4.41(d,Jll.l,1H),4.32(dd,J10.4,7.3,1H)，4.10-4.01(m,2H),2.99(m,1H),2.67-2.58(m,2H),2.21-2.09(m,3H),1.74(dd,J7.6，5.3,1H),1.38(s,3H),1.33-1.05(m,16H);MS(ES+)C3H44N607S2計(jì)算值732，測量值733(M+H+)。實(shí)施例3(表l,條目20)〖3&5&(T1凡2^)-14「(環(huán)丙基磺酰基)氨基1羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基V8-異丙基-14,14-二甲基-7-氧代-2-氧雜-ll-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)「16.6.2.13'6110'13.021'251二十八-1〖24),10(27),12,18，20,22,25-七烯-5-甲酰胺步驟1:(3&5&8"-8-異丙基-14,14-二曱基-7-氧代-2-氧雜-11-硫雜-6,9,24，27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.11()'13.021'251二十八-1(24),10(27),12,18,20,22,25-庚烯-5-曱酸曱酯按照實(shí)施例1步驟6中所描述的程序，使用實(shí)施例2步驟2的酯制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)。2必33化055計(jì)算值536，測量值537(M+H+)。步驟2:(3凡5&8"-AqTl凡2SV14「(環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-14,14-二曱基-7-氧代-2-氧雜-ll-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)「16.6.2.13'6.110'13.021'251二十八-104),10(27),12,18,20,22,25畫七烯-5-甲酰胺按照實(shí)施例1步驟7中所描述的程序，使用步驟1的酯制備標(biāo)題化合物。iHNMR(400MHz,DMSO-d6)510.67(s,1H),8.92(s,1H),7.99(d,J5.8,IH),7.83(d,/8.3,IH),7.61(d,J8.3，IH),7.42(d,J5.86,IH),6.26(bs，IH),5.93(bs，IH),5.63(m,IH),5.26(d,J16.9,IH),5.13(d,J10.1,IH),4.43(m,IH),4.20(d,J11.9,IH),4.01(d，《/9.8,IH),2.97(m,IH),2.75(m,2H)，2.62(m,IH)，2.27-2.12(m,4H),1.76(m,2H),1.54(m,IH),1.42-1.35(m，3H)，1.26(s,3H),1.14-1.02(m，12H),0.97(d,</6.6,3H);MS(ES+)C3H46N606S2計(jì)算值734,測量值735(M+H+)。實(shí)施例4(表1,條目11)OiU2五,22&25。-22-環(huán)己基-N-(T1R,2SV1-U(環(huán)丙基磺酰基)氨基1羰基V2-乙烯基環(huán)丙基V3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21，24,28-四氮雜五環(huán)『22.2.1.l4'7.1"，06'Hl二十九-6,8,10，12,17,20(28)-六烯-25-曱酰胺步驟1:(3兄5y)-l-U2y)-2-「(炎T真差羰基)氨基l-2-環(huán)己基乙?；鵙5-(曱氧基羰基)p比咯烷-3-基-4-乙烯基-l,3-二氳-2H-異吲咮-2-甲酸酯按照實(shí)施例1步驟1中所描述的程序，使用中間體7代替中間體1并且使用Boc-Chg代替Boc-Val,來制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)。30!141]^307計(jì)算值555,測量值556(M+H+)。步驟2:(3凡5y)-l-K2S)-2-氨基-2-環(huán)己基乙?；鵡5-(甲氧基羰基V比咯烷一3-基-4-乙烯基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-曱酸鹽酸鹽按照實(shí)施例1步驟2中所描述的程序，使用步驟1的氨基甲酸酯制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)(:25:33:^3055計(jì)算值455,測量值456(M+H+)。步驟3:(3凡5y)-i-(qy)-2-r(氨基硫代羰基)氨基i-2-環(huán)己基乙酰基v5-(甲氧基羰基>比咯烷-3-基-4-乙烯基-1>二氬-2H-異吲哚-2-曱酸酯按照實(shí)施例1步驟3中所描述的程序，使用步驟2的鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C26H34N405S計(jì)算值514,測量值515(M+H+)。歩驟4:(3凡5^)-14(2^)-2-環(huán)己基-2-「(4-戊-4-烯-1-基-1>瘞唑-2-基)氨基1乙?；鵙5-(曱氧基羰基>比咯烷-3-基-4-乙烯基-l,3-二氬-2H-異吲咮-2-甲酸酯按照實(shí)施例1步驟4中所描述的程序，使用步驟3的石克脲并且用中間體5代替中間體3，來制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C33H42N405S計(jì)算值606，測量值607(M+H+)。步驟5:n&12E,22&25y)-22-環(huán)己基-3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)『22.2.1.14'7.117'20.06'111二十九-6,8,10,12,17,20〖28)-六烯-25-曱酸甲酯:接照實(shí)施例1步驟5中所描述的程序，-使用步驟4的烯烴制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C"H3sN405S計(jì)算值578,測量值579(M+H+)。步驟6:H凡12五,22&25y)-22-環(huán)己基-N-(TlR、2SVl-^環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基V2-乙烯基環(huán)丙基V3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)r22.2.1.l4'7.1"'20.06'"l二十九-6,8,10,12,17、20(28)-六烯-25-曱酰胺按照實(shí)施例1步驟7中所描述的程序，使用步驟5的酯制備標(biāo)題化合物。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.64(s,1H),8.80(s,1H),7.32-7.20(m,3H),6.40(bs,1H),6.36(d，/16.2，IH)，6.05(m,1H),5.6(m,1H),5.3(bs,1H),5.23(d,J16.9,1H),5.11(d,J11.1,1H),4.79(d,J14.6,1H),4.65(m，4H),4.29(t,J8.6,1H),4.16(m,1H),3.97(m,1H),2.9(m,1H),2.66-2.36(m,4H),2.35-2.09(m,9H),1.90-1.59(m,7H)1.34-0.99(m,7H);MS(ES+)C39H4sN607S2計(jì)算值776,測量值777.0(M+H+)。實(shí)施例5(表1,條目12)n尺22&25y)-22-環(huán)己基-N-(TlR,2SM-U(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基V2-乙烯基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4，21,24,28-四氮雜五環(huán)r22.2.1.l4'7.1"'20.06'Ul二十九-6，8J0,17,20(28)畫五烯畫25-曱酰胺步驟1:(1凡22&25^)-22-環(huán)己基-3，23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)「22.2.1.14'7.117'20.06'111二十九-6,8,10,17,20(28)-五烯-25-甲酸甲酯按照實(shí)施例1步驟6中所描述的程序，使用實(shí)施例4步驟5的酯制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C31H4。N405S計(jì)算值497,測量值581(M+H+)。步驟2:(l兄22S、25SV22-環(huán)己基-N-(TlR,2SVl-m環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基V3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)「22.2.1.l4'7.1"，20.()6，"l二十九-6,8，10，17,2(K28V五烯-25-甲酰胺按照實(shí)施例1步驟7中所描述的程序，使用步驟1的酯制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C39H5。N607S2計(jì)算值778，測量值779(M+H+)。^NMR(400MHz,CDC13)510.55(bs,1H),7.23(d,/7.6,1H),7.11(d,J7.3,1H),7.05(d乂7.3,m),5.88(bs,IH)，5.77(bs,1H),5.57(s,IH)，5.26(d,</16.9,IH)，5.13(d,J10.9,1H),4.74(m,2H),4.46(m,3H),4.22(bs,1H),3.88,(d,/10.1,1H),2.91(m,IH),2.58—2.03(m,10H),1.83_1.58(m,9H)，1.44—1.03(m,14H);MS(ES+)C39H50N6O7S2計(jì)算值778,測量值779(M+H+)。實(shí)施例6(表1，條目16)(1凡12￡~,22&25^)-22-環(huán)己基-N-(TlR,2SVl-m環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基卜2-乙基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21、24,28-四氮雜五環(huán)r22.2.1.l4'7.1"'20.06'"l二十九-6,8J0,12,17,20(28)-六烯-25-曱酰胺按照實(shí)施例4步驟6中所描述的程序，使用中間體2代替(1^，2"-1-氨基-7V-(環(huán)丙基磺?；?-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酰胺鹽酸鹽，來制備標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,DMSO-d6)510.60(s,1H),8.76(s,1H),7.34-7.25(m,3H),6.43-6.39(m,2H),6.07(m,1H),5.33(bs，1H),4.84-4.62(m,5H),4.32(bt,J8.3,1H),4.18(d,J11.4，1H),4.02(dd，J11.03.7，1H),2.99(m,1H),2.67-2.15(m,7H)，1.87-1.67(m,8H),1.55(m,1H),1.44-1.07(m，13H)，0.93(t,/7.1,3H);MS(ES+)C39H50N6O7計(jì)算值778,測量值779(M+H+)。實(shí)施例7(表1,條目14)n/U2&22S,25SV,(n&2SVl-m環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基V2-乙烯基環(huán)丙基)-22-「nSVl-甲基丙基l-3、23-二氣代-2-氣雜-19-硫雜-4,21,24.28-四氮雜五環(huán)『22.2.1.14'7.1"'20.()6，"l二十九-6,8,10,12，17，20(28)-六烯-25-甲酰胺步驟1:,(炎T歲差羰基)-L-異亮氨?；?(4iO-4-m4-乙烯基-l,3-二氫-2//-異吲咮-2-基〗羰基1氧基}丄-脯氨酸甲酯按照實(shí)施例1步驟4中所描述的程序，使用Boc-Ile代替Boc-Ch,來制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C28H39N307計(jì)算值529,測量值530(M+H+)。步驟2:L-異亮氨?；?(4iV4-{「(4-乙烯基-1,3-二氫-2//-異吲哚-2-基)羰基l氧基VL-脯氨酸甲酯鹽酸鹽按照實(shí)施例1步驟2中所描述的程序，使用步驟1的氨基甲酸酯制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C23H3!N;05計(jì)算值429,測量值430(M+H+)。步驟3:N-〖氨基硫代羰基)-L-異亮氨?；?(4iQ-4-n(4-乙烯基-U-二氫-2//-異巧l咮-2-基)羰基l氧基}-L-脯氨酸酯按照實(shí)施例1步驟3中所描述的程序，使用步驟2的鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C24H32N405S計(jì)算值488,測量值489(M+H+)。步驟4:Aq4-戊-4-烯-l,3-噻唑-2-基)-L-異亮氨?；?〖4A)-4-m4-乙烯基-1，3-二氬-2//-異吲哚-2-基)羰基l氧基}-L-脯氨酸甲酯按照實(shí)施例1步驟4中所描述的程序，使用步驟3的石危脲并且用中間體5代替中間體3來制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C31H40N4O5S計(jì)算值580,測量值581(M+H+)。步驟5:(1凡12五,22&255)-22-仲丁基-3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜畫4,21,24,28-四氮雜五環(huán)「22.2.1.l4，7.1"'20.06'Hl二十九-6,8,10,12，17，20(28V六烯-25-甲酸曱酯按照實(shí)施例1步驟5中所描述的程序，使用步驟4的烯烴制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C29H36N405S計(jì)算值552,測量值553(M+H+)。步驟6:0兄12五.22&25^-,((1凡2^)-14「(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基V22-IT1S)-l-曱基丙基1-3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜隱4,21,24,28-四氮雜五環(huán)r22.2.1.l4'7.1"'20.06'ni二十九-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25-曱酰胺按照實(shí)施例1步驟7中所描述的程序，使用步驟5的酯制備標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,DMSO-d6)510.63(s,1H),8.86(s,1H),7.34-7.25(m,3H),6.43-6.39(m,2H),6.07(m,1H),5.64(m,1H),5.32(bs,1H),5.27(d,J16.9,1H),5.14(d,J11.4,1H),4.83(bd,J14.6，1H),4.75-4.62(m,4H),4.33(t,J8.3,1H),4.20(d,J11.1,1H),4.02(bd,J8.1,IH),2.97(m,1H),2.66-2.15(m,9H)，1.96-1.74(m,4H),1.53(m,1H),1.35(dd,J9.2,4.9,1H)，1.22(m,1H),1.13-1.03(m,7H),0.90(t,J7.33,3H);MS(ES+)C37H46N60S2計(jì)算值750,測量值751(M+H+)。實(shí)施例8(表2,條目1)(3凡5&85VAMT1尺2SV14「(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基U-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-6,9,11,12,24-五氮雜五環(huán)「16.6.2.13'6.110'13.021'251二十八-1(24),10,12,18,20,22,25隱七烯-5-甲酰胺步驟l:2-戊-4-烯氧基肼甲酸叔丁酯向戊_4-烯酸0.1M的DCM溶液中加入肼基甲酸叔丁酯(2叫)，接著加入1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.02叫)，將混合物在RT下攪拌過夜。加入DCM并且順序用NaHC03水溶液，然后是飽和NaCl水溶液洗滌有機(jī)溶液，接著通過Na2S04進(jìn)行干燥。真空除去溶劑，從而以無色油狀物形式產(chǎn)生標(biāo)題化合物。該材-+不經(jīng)過進(jìn)一步純化而用于下一步驟中？HNMR(300MHz,DMSO-d6)5.7.33(bs,1H)，6.51(bs:IH),5.88-5.75(m,1H),5.10-4.99(m,2H),2.43-2.38(m,2H),2.32(t,J6.8,2H),2.03(s,9H)。步驟2:戊-4-烯肼將2-戊-4-烯肼曱酸5僅丁酯(來自步驟1)冷卻到0。C并且通過滴液漏斗加入三氟乙酸。在lh之內(nèi)使混合物升溫到RT。向混合物中加入NaHC〇3直到其達(dá)到pH7。產(chǎn)物用DCM進(jìn)行萃取，有機(jī)層通過Na2S04進(jìn)行干燥，真空除去溶劑，從而以淺黃色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,DMSO-d6):8.95(bs,1H)，5.84-5.74(m,1H),5.04(dd,/17,1.6,1H),4.97(d,/10,1H),4.26(bs,2H),2.45-2.23(m,2H),2.12-2.08(m,2H)。步驟3:AMT2-戊-4-烯肼基)羰基l-L-纈氨酸甲酯向1.6M的戊-4-烯肼(來自步驟2)二嚅烷溶液中加入1eq.的W-(氧代亞曱基)-L-纈氨酸甲酯(按照J(rèn).Het.Chem1990,739中的描述制備的)。在RT下攪拌3h之后，真空除去可揮發(fā)物，從而獲得標(biāo)題化合物。工HNMR(400MHz,DMSO-d6)5.9.55(d，/2.1,1H),7.86(d,J2.2,1H),6.48(dJ8.1,1H),5.86-5.76(m,1H),5.04(dd,J17.2,1.5,1H)，4.96(d,/18.2,10.3,1H),4.09(dd,</8.7,5.7,1H),3.64(s,3H),2.32-2.24(m,2H),2.22-2.15(m,2H),2.08-1.90(m,1H),0.94(d，J3.9,3H),0.92(d,J3.9,3H)。MS(ES+)d2H^N304計(jì)算值271測量值272(M+H+)。步驟4:,(5-丁-3-烯-l-基-l丄4J惡二唑-2-基)-L-纈氨酸曱酯將POCl3中(0.1M的溶液)的,[(2-戊-4-烯肼基)羰基]-L-纈氨酸甲酯(來自步驟3)在80。C下加熱2小時(shí)。將混合物冷卻到0。C并且小心地加入水。加入固體NaHC03,直到混合物達(dá)到pH7，然后用EtOAc萃取有機(jī)相，通過Na2S04干燥有機(jī)層，從而獲得淺黃色油狀物。&NMR(400MHz,DMSO-d6)5.8.42(d,/15.7,1H),5.88-5.78(m,1H),5.08(d,/17.2,1H),5.01(d，J10.3,1H),4.04(dd，J7.1,14.2,1H)，3.64(s,3H),2.75(t，■/7.3,2H),2.39(m,2H),2.13-2.06(m,1H),0.94(d,J3.9,3H),0.92(d,</3.9,3H)。MS(ES+)d2HwN303計(jì)算值253測量值254(M+H+)。步驟5:iV-(5-丁-3-烯-l-基-l,3,4-嗜二唑-2-基)-L-纈氨酸在RT下，向0.18M的AA-(5-丁-3-烯-l-基-l，3，4-嚅二唑-2-基)-L-纈氨酸曱酯(來自步驟4)的H20/THF(1/1v/v)溶液中加入LiOH(2叫.)。將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在RT下攪拌lh,然后用1NHC1進(jìn)行處理，直到pH=2。用EtOAc萃取水相，通過Na2S04對有機(jī)相進(jìn)行干燥，從而獲得淺黃色固體。MS(ES+)CnHnN303計(jì)算值239測量值240(M+H+)。步驟6:,(5-丁-3-烯-1-基-1,3,4-嚅二唑-2-基)丄-異戊氨?；?4-「(7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基l-L-脯氨酸曱酯向中間體1的DMF溶液中加入AM;5-丁-3-烯-l-基-l,3,4-w惡二唑-2-基)-L-纈氨酸(來自步驟5,1.05eq),接著加入Tr2NEt(3.5eq)和TBTU(1.05eq)。將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在RT下攪拌12h,并且在EtOAc和鹽水之間進(jìn)行分配。有機(jī)相通過(Na2S04)進(jìn)行干燥，并且減壓濃縮。剩佘物通過Si02硅膠色譜(Hex/EtOAc=1/1)進(jìn)行純化，從而以無色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)(:28&3>^505計(jì)算值519,測量值520(M+H+)。步驟7:OR,5&8S,16E或ZV8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-6,9,11,12,24-五氮雜五環(huán)|"16.6.2.13'6.110'13.021，251二十八-1(24),10，12，16,18,20,22,25-八烯-5-曱酸甲酯在85。C下，向0.01M的iV-(5-丁-3-烯-l-基-l,3,4J惡二唑-2-基)-L-異戊氨酰基-4-[(7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基]-L-脯氨酸甲S旨(來自步驟6)的DCE溶液中加入二氯代(5-氯代-2-異丙氧基亞苯甲基)(l,3-二曱基咪唑烷-2-亞基)釕(Zhan釕復(fù)分解催化劑RC-301,0.15eq)，并且將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在85。C下攪拌2h。然后減壓除去溶劑，并且將剩余物通過Si02硅膠色譜(PE/EtOAc=3/7)進(jìn)行純化，從而以淺黃色油狀物的形式獲得標(biāo)題化合物的和Z-異構(gòu)體混合物。MS(ES+)C26H29N505計(jì)算值491,測量值492(M+H+)。步驟8:(3凡5S,8SV8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-11-硫雜-6,9,11,12,24-五氮雜五環(huán)「16.6.2.13'6.110'13.021'251二十八國1(24)，10，12,18,20,22,25-庚烯-5-甲酸甲酯向(3凡5&85"，16E或Z)-8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-6,9,ll,12，24-五氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八-1(24),10,12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酸曱酉旨(來自步驟7)的EtOH溶液中加入10%的Pd/C(10%w/w),并且在H2氣氛下將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在RT下攪拌2h。濾除催化劑，減壓除去可揮發(fā)物，從而以無色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)。261131]^505計(jì)算值493,測量值494(M+H+)。步驟9:(3凡5&8^-8-異丙基-7-氧代-2、27-二氧雜-6,9,lU2,24-五氮雜五環(huán)「16.6.2.13'6.110'13.021'251二十八畫1(24),10,12,18,20二2，25隱庚烯陽5-甲酸向(3尺,5&8S)-8-異丙基-7-氧代-2，27-二氧雜-l1-硫雜-6,9,11,12,24-五氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八-1(24),10,12,18,20,22,25-庚烯-5-甲酸曱酯(來自步驟8)的THF/H20(1/1v/v)溶液中加入LiOH(4eq)。在RT下將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌2h,然后用1N的HC1水溶液進(jìn)行處理，直到pH二2。用EtOAc萃取水相，并且通過Na2S04干燥有機(jī)層，從而獲得白色固體。MS(ES+)C25H29N505計(jì)算值479,測量值480(M+H+)。步驟10:(3凡5&8SWV-〖n/Uy)-l-m環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基V2-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-6,9，11,12,24-五氮雜五環(huán)「16.6.2.13'6.110'13.021'251二十八-1(24),10,12,18,20,22,25-七烯-5畫甲酰胺將(3R,5S,8S)-8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-6,9,lU2,24-五氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021，25〗二十八-1(24),10,12,18,20,22,25陽庚烯-5-甲酸(來自步驟9)溶于DMF中，并且向該溶液中加入(l尺,2A)-l-氨基-AM;環(huán)丙基磺酰基)-2-乙烯基環(huán)丙烷曱酰胺鹽酸鹽(按照WO03/09927中的描述制備的，1.09eq),接著加入'Pr2NEt(3.5eq)和TBTU(1.09eq)。將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在RT下攪拌12h,并且通過反相HPLC直接純化，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.34(s,IH),8.93(s，1H),7.97-7.92(m,2H),7.78(d,/8.3,1H)，7.68(s，1H),7.60(d,/8.3,1H),7.36(d,J5.7,1H),5.76(bs,1H),5.62-5.56(m,1H),5.21(d,J17.1，1H),5.08(d,J10.7,1H),4.90(d乂11.3,1H),4.25-4.16(m,2H),3.97(d乂8.6,1H),2.96-2.89(m，4H),2.86-2.58(m,2H),2.19-2.07(m3H),1.75-1.62(m，5H),1.42-1.40(m，1H),1.29(m,1H),1.10-1.05(m,3H),1.01(d,J6.6,3H),0.96(d,J6.6,3H)。MS(ES+)C34H41N707S計(jì)算值691,測量值692(M+H+)。實(shí)施例9,(表1,條目3)(3兄5S，8"-N-a1&2^)-1-U(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基V2-乙烯基環(huán)丙基V8-(l-曱基乙基V7-氧代-23-苯基-2-氧雜-ll-硫雜-6,9,22,27-四氮雜五環(huán)「16.6.2.13'6.110'13.021'251二十八陽1(24),10(27\12,18,20,22,25-七烯畫5畫甲酰旌按照實(shí)施例1的描述，在步驟1中使用(2&4/)-4-[(2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]p比咯烷-2-曱酸甲酯鹽酸鹽(按照WO2006/119061中的描述而制備的)代替中間體1,來制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C40H47N6O6S2計(jì)算值782，測量值783(M+H+)。實(shí)施例10(表2,條目3)n尺22S.25S)-22-環(huán)己基-AMTl凡2y)-l-n環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基V2-乙烯基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2,28-二氧雜-4,18,19,21,24-五氮雜五環(huán)r22.1.l4'7.1"'20.06'"l二十九-6,8,l(U7,19-五烯-25-甲酰胺按照實(shí)施例8的描述，在步驟1中使用己-5-烯酸代替戊-4-烯酸并且在步驟6中使用中間體7代替中間體1,來制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C38H49N708S計(jì)算值763,測量值764(M+H+)。實(shí)施例ln表2,條目4)OiU2五.22&25SV22-環(huán)己基-AMTl凡25Vl"「環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基V2-乙烯基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2,28-二氧雜-4,18,19,21,24-五氮雜五環(huán)r22丄l4'7.1"，2。.06'Hl二十九-6,8,10,12,17,19-六烯-25-曱酰胺按照實(shí)施例8的描述，在步驟1中使用己-5-烯酸代替戊-4-烯酸并且在步驟6中使用中間體7代替中間體1;不進(jìn)行實(shí)施例8中所描述的氳化步驟8，從而制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C3sH47N708S計(jì)算值761,測量值762(M+H+)。實(shí)施例12(表2,條目5)(3凡5&8^)-,((1凡2^)-1-U(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基V2-乙烯基環(huán)丙基)-23-碘代-8-異丙基-7-氧代-2,28-二氧雜-6,9,11,12,25-五氮雜五環(huán)「17.6.2.13'6.110'13.021'261二十九-1(25),10,12，19,21,23,26-七烯-5-曱酰胺步驟1:(3凡5&8^)-8-異丙基-7-氧代-2,28-二氧雜-6,9,11,12,25-五氮雜五環(huán)『17.6.2.13'6.110'13.022'261二十九-1(25110,12,19、21,23,26隱庚烯-5國甲酸甲按照實(shí)施例8步驟1-8的描述，在步驟1中使用己-5-烯酸代替戊-4-烯酸，來制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)Cr7H33N505計(jì)算值507,測量值508(M+H+)。步驟2:(3尺5&8^-23-碘代-8-異丙基-7-氣代-2,28-二氣雜-6.9.11.12.25-五氮雜五環(huán)「17.6.2.13'6.110'13.022'261二十九-1(25),10,12,19,21,23,26-庚烯-5-曱酸曱酯向0.3M的(3i,5&8S)-8-異丙基-7-氧代-2,28-二氧雜-6，9,lU2,25-五氮雜五環(huán)[17.6.2.13'6.110'13.022，26]二十九-1(25),10,12,19,21,23,26-庚烯畫5-曱酸甲酯(來自步驟l)的干燥DCM溶液中加入三氟甲磺酸(2eq)和N-》典代琥珀酰亞胺(2eq),并且將混合物在N2攪拌l6h。加入另一f分N-石輿代琥珀酰亞胺(2eq),并且將反應(yīng)物繼續(xù)攪拌24h。將反應(yīng)混合物傾倒入飽和NaHC〇3中并且用DCM(2x)進(jìn)行萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，通過Na2S04干燥，過濾并濃縮。將所產(chǎn)生的粗化合物在硅膠(PE中20%到40%EtOAc)上進(jìn)行純化，從而以黃色固體的形式得到所述化合物。MS(ES+)C27H32lNs05計(jì)算值633,測量值634(M+H+)。歩驟3:(3&5S、8SV23-碘代-8-異丙基-7-氧代-2,28-二氧雜-6,9,11,12,25-五氮雜五環(huán)「17.6.2.13'6.11()'13.022'261二十九-1(25),10,12,19,21,23,26-庚烯-5-曱酸向(3^5&8S)-23-碘代-8-異丙基-7-氧代-2,28-二氧雜-6,9,ll,12,25-五氮雜五環(huán)[17.6.2.13'6.110'13.022'26]二十九-1(25),10,12，19,21,23,26隱庚烯-5-曱酸甲酯(來自步驟2)的THF/H20(1/1v/v)溶液中加入LiOH(4eq)。將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在RT下攪拌2h,然后用1N的HC1水溶液進(jìn)行處理，直到pH=2。用EtOAc萃取水相，有機(jī)層通過Na2S04進(jìn)行干燥，從而得到白色固體。MS(ES+)。2611301>^05計(jì)算值619,測量值620(M+H+)。步驟4:(3凡5S,8y)-AMTl&2SVl-W環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基V2-乙烯基環(huán)丙基)-23-碘代-8-異丙基-7-氧代-2,28-二氧雜-6,9,ll,12,25-五氮雜五環(huán)「17.6.2.13'6.110'13.021'261二十九-1(25),10,12,19,21,23,26-七烯-5-曱酰胺將(3&5&8S)-23-碘代-8-異丙基-7-氧代-2,28-二氧雜-6,9,ll,12，25-五氮雜五環(huán)[17.6.2.l3,6.110,13.022'26]二十九-1(25),10,12,19,21,23，26-庚烯畫5-甲酸(來自步驟3)溶于DMF中，并且向該溶液中加入中間體2(1.09eq),接著加入'Pr2NEt(3.5eq)和TBTU(1.09eq)。將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在RT下攪拌12h，并且通過反相HPLC進(jìn)行純化，/人而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物。&NMR(600MHz，DMSO-d6)510.364(s,1H),8.96(s,1H),8.36(s,1H),8.00(d,J9.1,1H),7.80(d,J8.4,1H),7.74(d，/10.8,1H),7.73(s,1H),5.80(s,1H),5.61(m,lH),5,21(d,</17.7,1H),5.08(d,J11.8,1H),4.95(d,J11.6,1H),4.24(dd,J11.0,6.7,1H),4.05(t,J9.6，1H),4.0(dd,/11.6,3.5,1H),2.96-2.89(m,2H),2.72(m,1H),2.62(m,1H乂2.55-2.49(m,2H),2.19-2.08(m,3H),1.80(m,lH),1.73-1.64(m,3H),1.59(m,lH),1.44-1.39(m,2H)，1.28(dd,J9.4,5.1,1H),1.10-1.03(m,4H),1.00(d,J6.7,3H),0.96(d，3H)。MS(ES+)C35H42IN707S計(jì)算值831,測量值832(M+H+)。實(shí)施例13(表3,條目10)(3&5S,8&16五V8-環(huán)己基-N-(Yl尺2yhl4IY環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基V2-乙烯基環(huán)丙基)-19-甲氧基-14,14-二甲基-7-氧代-23-苯基-2-氧雜-ll-硫雜-6,9,22,27-四氮雜五環(huán)「16.6.2.13,5.110,13.021,251二十八陽l(24),10(27),12,16,18,20,22,25隱八烯-5-甲酰胺按照實(shí)施例2的描述，在步驟1中使用(2S,4R)-4-[(7-曱氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-吡咯烷-2-曱酸曱酯鹽酸鹽(按照WO2006/119061中的描述制備的)代替中間體1,并且使用Boc-(L)-環(huán)己基氨基乙酸代替Boc-(L)-Val,來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.56(s,1H)，8.94(s,1H),8.18(d,J5.8,2H),7.86(s,1H):7.82-7.73(m,4H),7.67(s,1H),6.72(d,J16.4,1H),6.48(s,1H),5.97(bs,1H)，5.84(m,1H),5.61(m,1H),5.23(d，</16.9,1H),5.13(d,/10.1,1H),4.54(d,J12.6,1H),4.31(m,1H),4.20(d,J10.6,1H),4.06(s,3H),2.98(m,1H)，2.74(m,2H),2.62(m，2H),2.39-2.26(m,2H)，2.14-1.58(m,7H),1.40(s,3H),1.35-1.00(m,14H);MS(ES+)C47H54N607S2計(jì)算值879,測量值880(M+H+)。實(shí)施例14(表3，條目11)OR,5S,8S,16F)-8-環(huán)己基-N-(n兄2SVl-U(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基V19-曱氧基-14,14-二曱基-7-氧代-2-氣雜-l1-硫雜-6、9、24,27-四氮雜五環(huán)ri6.6.2.13,5.110,13.021,251二十八-l(24),10(27U2,16，18,20,22、25-八烯-5-甲酰胺按照實(shí)施例13的描述，在步驟1中使用(2S,4R)-4-[(6-曱氧基-7曙乙烯基異喹啉-l-基)氧基]-吡咯烷-2-甲酸曱酯鹽酸鹽(按照WO2006/119061中的描述制備的)代替(2S,4R)-4-[(^甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽，來制備標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz:DMSO-d6)510.50(s,1H),8.93(s,1H),7.91(d,J5.8，1H),7.78(s,1H):7.31(bs,3H),6.66(d,J16.4,1H),6.33(s,1H),5.65(m,3H),5.23(d,/17.4,1H),5.11(d,J10.6,1H),4.38(d,J12.4,1H),4.27(m,1H),4.01(m，1H),3.96(s,3H),2.99(m,1H)，2.66(m,2H),2.22-2.08(m,3H),1.97-1.69(m,6H)，1.36(s,3H),1.33-1.08(m,14H);MS(ES+)C41H50N6O7S2計(jì)算值803,測量值804(M+H+)。實(shí)施例15(表3,條目13)(3凡5S,8&16EV8-環(huán)己基-N-(n尺2y)-14『(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基r2-乙烯基環(huán)丙基)-19，23-二甲氧基-14，14-二甲基-7-氧代-2-氧雜-ll-硫雜-6,9,22,27-四氮雜五環(huán)「16.6.2.13,5.110,13.021,251二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-曱酰胺按照實(shí)施例13的描述，在步驟l中使用(2&4A)-l-[(2S)-2-氨基-2-環(huán)己基乙?；鵠-4-[(2,7-二甲氧基-6-乙烯基-喹啉-4-基)氧基]-]吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(中間體8,合成步驟描述如下)代替(2S,4R)-4-[(7-曱氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽，來制備標(biāo)題化合物。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.520,1H),8.91(s,1H),7.59(s:1H),7.11(s,1H),6.66(d,J16.2,1H),6.43(s,1H),6.33(s,1H),5.67-5.51(m,2H),5.46(s,1H),5.22(d,J16.7,1H),5.11(d,J11.6,1H),4.41(d,J12.1，1H),4.21(dd,J10.2,6.9,1H),4.03(d,J9.6,1H),3.98(s,3H),3.93(s,3H),2.98Cm,1H),2.63(m,2H),2.18-2.08(m，3H),1.97-1.62(m,6H),1.36(s,3H),1.31-1.07(m,14H);MS(ES+)042!152:^60782計(jì)算值833,測量值834(M+H+)。中間體8:(2S,4R)-l-「qSV2-氨基-2-環(huán)己基乙酰基l-4-f(2,7-二曱氧基-6-乙烯基-喹啉-4-基)氧基1-1吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1:〖2&4^)-4-「((4-溴代苯基)磺?；?氧基1他咯烷-2-甲酸曱酯鹽酸鹽在0。C下，向0.22M的(2S,4S)-4-[((4-溴代苯基)磺?；?氧基]p比咯烷-l,2-二曱酸(l-叔丁基)(2-曱基)酯的(按照W02006/119061中的描述制備的)Et20溶液中滴力口4MHC1的二嗜烷(25eq.)溶液，并且將所產(chǎn)生的混合物在RT下攪拌16h,之后形成了一種固體產(chǎn)物。過濾懸浮液，用冷的Et20洗滌濾餅。真空干燥該固體產(chǎn)物，并且在不進(jìn)一步純化的情況下使用該產(chǎn)物。MS(ES+)d2HuBrN05S計(jì)算值363,測量值364,365(M+H+)。步驟2:(2&4"-4-『((4-溴代苯基)磺酰基〗氧基1-1-「(2^)-2-「(炎T歲差羰基)氨基l-2-環(huán)己基乙?；?吡咯烷-2-甲酸曱酯向步驟1的脯氨酸衍生物的DMF溶液中加入Boc-(L)-環(huán)己基氨基乙酸(1.05叫)，接著加入'Pr2NEt(3.5eq)和TBTU(1.05eq)。將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在RT下攪拌12h,并且在EtOAc和INHC1水溶液之間進(jìn)行分配。有機(jī)層進(jìn)一步用飽和NaHC03溶液，鹽水進(jìn)行洗滌，干燥(Na2S00并減壓濃縮。剩余物通過Si02硅膠色譜(己烷/EtOAc二75/25)進(jìn)行純化，從而以白色泡沫的形式得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)C25H35BrN208S計(jì)算值603,測量值603,605(M+H+)。步驟3:6-溴代-4-羥基-7-曱氧基喹啉-2nH)-酮按照K.Faber,H.Steininger和T.Kappe,J.Het.Chem.1985,22(4),1081中的描述，由4-溴代-3-曱氧基苯胺制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)CK)HsBrN03計(jì)算值270,測量值270,272(M+H+)。步驟4:(2&4iO-4-「C6-溴代-7-甲氧基-2-氧代-l,2-二氬喹啉-4-基)氧基l-l-「(2S)-2-「(炎T歲差羰基)氨基l-2-環(huán)己基乙?；鵯他咯烷-2-曱酸甲酯向0.27M步驟3的羥基-壹啉酮(leq.)和步驟2的對溴苯石黃酸酯(leq.)的N-甲基-2-p比咯烷酮溶液中加入碳酸銫(1.5叫.)，并且將所產(chǎn)生的混合物在60。C下加熱16小時(shí)。將混合物冷卻到RT，并且在水和EtOAc之間進(jìn)4亍分配。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(Na2S04)并且減壓除去可揮發(fā)物。剩余物通過Si02硅膠色譜(用50%EtOAc/Hex,然后用0-5%MeOH/DCM進(jìn)行洗脫)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)C29H38BrN30s計(jì)算值637,測量值636,638(M+H+)。步驟5:(2&4^-1-「(2"-2-『(炎7~歲差羰基)氨基1-2-環(huán)己基乙?；?-4-『(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1,2-二氫喹啉-4-基)氧基1-1吡咯烷-2-曱酸曱酯向0.25M步驟4的芳基溴EtOH溶液中加入乙烯基-三氟硼酸鉀(l.leq.),Et3N(1.5eq.)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.05eq.)。將所產(chǎn)生的混合物在卯。C下加熱2.5h。為了使反應(yīng)完成，每3.5小時(shí)加入另外的兩份乙烯基-三氟硼酸鉀(0.5eq.),Et3N(0.6叫)和Pd催化劑(0.05eq.)。將混合物冷卻到RT并且在水和EtOAc之間進(jìn)4亍分配。用鹽水洗滌有才幾相，干燥(Na2S04)并且減壓除去可揮發(fā)物。剩余物通過Si02硅膠色譜(用DCM/MeOH=95/5進(jìn)4亍洗脫)進(jìn)行純化，/人而以淺4登色泡沫的形式得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)C3!H^N30s計(jì)算值583,測量值584(M+H+)。步驟6:(2&4"-1-『(2^)-2-『(炎7"處差羰基)氨基1-2-環(huán)己基乙?；?-4-『(2,7-二曱氧基-6-乙烯基-喹啉-4-基)氧基1-1吡咯烷-2-甲酸曱酯向0.04M步驟5中間體的DCM溶液中加入四氟硼酸三曱基氧鎩鹽(1.05叫.)，并且將所產(chǎn)生的混合物在RT下攪拌16h。讓化合物在ssNaHC03和DCM之間進(jìn)行分配。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(Na2S04)并且減壓除去可揮發(fā)物。剩余物通過Si02硅膠色語(PE/AcOEt二7/3到6/4進(jìn)4亍洗脫)進(jìn)行純化，,人而以無色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)。321143:^308計(jì)算值597,測量值598(M+H+)。步驟7:as,4w)-1-ray)-2-氨基-2-環(huán)己基乙?；鵬-4-ra7-二甲氧基-6-乙烯基_喹啉_4-基)氧基1-1吡咯烷-2-曱酸曱酯鹽酸鹽(中間體8)將0.09M步驟6Boc-保護(hù)的中間體在4MHCl二-惡烷中的溶液在RT下攪拌2h。然后減壓除去可揮發(fā)物，剩余物(白色固體)不經(jīng)過任何進(jìn)一步的純化而被使用。MS(ES+)(3271135:^306計(jì)算值497,測量值498(M+H+)。實(shí)施例16(表3，條目3-14)(l尺22S,25SV22-環(huán)戊基-AMTl&2y)-14r環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基V2-乙烯基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2,28-二氧雜-4,18,19,21,24-五氮雜五環(huán)『22丄14'7.1""06'"l二十九-6.8.10J7J9-五烯-25-甲酰胺按照實(shí)施例8的描述，在步驟1中使用己-5-烯酸代替戊-4-烯酸并且在步驟6中使用中間體7代替中間體1,來制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C37H47N708S計(jì)算值749，測量值750(M+H+)。實(shí)施例17(表3，條目15)(1尺12五.22&25。-22-環(huán)戊基-^0凡2^-14「環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2，28-二氧雜-4J8,19,21,24-五氮雜五環(huán)「22丄l"l"'加.0WM二十九-6乂l(U2,17,19-六烯-25-曱酰胺按照實(shí)施例8的描述，在步驟1中使用己-5-烯酸代替戊-4-烯烯酸并且在步驟6中使用中間體7代替中間體1;不進(jìn)行實(shí)施例8中的氬化步驟8,來制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)C37H45N708S計(jì)算值747,測量值748(M+H+)。實(shí)施例18(表3,條目16)(3凡5S,8S)-AMT1&2S)-14「(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基乙烯基環(huán)丙基)-22-乙基-8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-6，9,11,12,24-五氮雜五環(huán)「16.6.2.13'6.110,13.021'251二十八-1(24),10,12,18,20,22,25-七烯畫5畫甲酰胺步驟1:(3尺5&8S)-8-異丙基-7-氧代-22-乙烯基-2,27-二氧雜-6,9,11,12,24-五氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'251二十八-1(24),10,12，18、20,22,25-庚烯-5-曱酸甲酯向0.1M(3A,5&8S)-22-碘代-8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-6,9,11,12,24畫五氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八-1(24),10,12,18,20,22,25-庚烯-5-曱酸曱酯(實(shí)施例12,步驟2)的干燥甲苯溶液中加入四(三苯基膦)釔(O)(0.05eq.)。將N2鼓泡通過反應(yīng)混合物5分鐘，加入三丁基乙烯基錫烷(l.5eq)。將混合物在100。C下攪拌1h,冷卻到RT,用EtOAc進(jìn)行稀釋，用鹽水洗滌。分離有機(jī)層，通過Na2S04進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。剩余物通過硅膠(20%到40。/。EtOAc/PE)進(jìn)行純化，從而以白色固體的形式得到所述化合物。MS(ES+)C2sH33N505計(jì)算值519,測量值520(M+H+)。步驟2:(3凡5&8^)-22-乙基-8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-6,9,11,12,24-五氮雜五環(huán)「16.6.2.13'6.110'13.021'251二十八-1(24),10,12,18,20,22,25-庚烯-5-曱酸曱酯向9mM(3A,5&8S)-8-異丙基-7-氧代-22-乙烯基-2,27-二氧雜-6,9,1U2,24-五氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八一1(24),10,12,18,20,22,25-庚烯-5國甲酸甲酯(來自步驟1)的EtOH溶液中加入10%Pd/C(0.1eq),并且在H2氣氛下將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在RT下攪拌2h。通過硅藻土襯墊濾除催化劑并且減壓除去溶劑，從而以無色油狀物形式得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)C28H35N505計(jì)算值521,測量值522(M+H+)。步驟3:(3凡5&8^)-22-乙基-8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-6,9,11,12,24-五氮雜五環(huán)n6.6.2.l3'6.1"".0"'25l二十八-l〖24),l(U2,18、20,22、25-庚烯-5-甲酸向(3A,5&8S)-22-乙基-8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-6,9,ll,12,24-五氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八-1(24),10,12,18,20,22,25-庚烯-5-曱酸曱酯(來自步驟2)的THF/H20(1/1v/v)溶液中加入LiOH(4eq)。將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在RT下攪拌2h,然后用1N的HC1水溶液進(jìn)4亍處理，直到pH-2。用EtOAc萃取水相，分離有機(jī)層，通過Na2S04進(jìn)行干燥，過濾并且濃縮，從而得到一種白色固體。MS(ES+)C27H33Ns05計(jì)算值507,測量值508(M+H+)。步驟4:(3尺5&8yHV-(TliUy)-l-m環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基V2-乙烯基環(huán)丙基)-22-乙基-8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-6,9,ll,12，24-五氮雜五環(huán)「16.6.2.13'6.110，13.021'251二十八畫1(24),10，12,18，20,22,25-七烯-5-曱酰胺將(3A,5&8S)-22-乙基-8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-6,9,ll,12,24-五氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.11。'13.021'25]二十八-1(24),10,12,18,20,22,25畫庚烯-5-甲酸(來自步驟3)溶于DMF中，并且向該溶液中加入中間體2,接著加入'Pr2NEt(3.5eq)和TBTU(1.09叫)。將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在RT下攪拌12h,并且通過反相HPLC進(jìn)行純化，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物。2HNMR(600MHz,DMSO-d6)510.33(s,lH),8.92(s,IH),7.96(d,J9.7,IH),7.87(d,J8.6,IH),7.78(s,IH),7.71(s，IH),7.63(dd,J8.6,1.5,IH)，5.71(s，IH)，5.59(m,IH)，5.20(d,J17.2,IH),5.08(d,J10.2:IH),4.88(d,J10.8,IH),4.20(dd,J11.3,7.2,IH),4.17(t,J9.6,IH),3.96(dd,J11.4,3.4,IH),2.94-2.86(m,4H),2.76(m,IH),2.64(m,IH),2.18-2.09(m,3H),1.75-1.69(m,3H),1.67-1.62(m,2H),1.39-1.36(m,2H),1.29-1.24(m，4H),1.10-1.08(m,2H),1.04-1.03(m,2H),1.00(t,J6.6,3H),0.96(d，J6.6,3H)。MS(ES+)C36H45N707S計(jì)算值719，測量值720(M+H+)。下表列出了本發(fā)明的具體化合物。該表提供了各個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)和名稱以及通過ES-MS測定的其分子離子加1(M+1)的質(zhì)量。制備化合物所使用的合成方案表示在最后一列中。<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>權(quán)利要求1、一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是0、1或2；R1是CO2R5、CONR5SO2R5、CONR5SO2N(R5)2或四唑基；Ra是C2-6亞烷基-R2；Rb是氫；或Ra和Rb與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基，其任選地被R2取代；R2是C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基或環(huán)烷基任選地被1到3個(gè)鹵原子取代；R3是C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8環(huán)烷基、(CH2)0-3芳基或(CH2)0-3Het，其任選地被鹵素、OR5、SR5、N(R5)2、C1-6烷基、NO2、CN、CF3、NR5SO2R5、SO2N(R5)2、NHCO2R5、NHCOR5、NHCONHR5、CO2R5、C(O)R5或CON(R5)取代；R4是氫、鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、NO2、C3-8環(huán)烷基、N(R5)2、芳基或雜芳基，其任選地被1到8個(gè)鹵素或C1-4烷基取代；每個(gè)R5獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基；每個(gè)W獨(dú)立地為鹵素、OR5、C1-6烷基、CN、NO2、CF3、CO2R5、CON(R5)2、COR5、NR5C(O)R5、芳基或雜芳基；Z是鍵或C＝O；M是C2-12亞烷基或C2-12亞烯基，其任選地被C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8環(huán)烷基或(CH2)0-3芳基所取代，并且任選地含有一個(gè)O或S原子；環(huán)A是含有1到4個(gè)雜原子的8-到10-元稠合雜雙環(huán)系統(tǒng)，其中所述雜原子選自N、O和S；并且環(huán)B是含有1到4個(gè)雜原子的C-連接的5-到6-元雜芳環(huán)，其中所述雜原子選自N、O和S。2、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中n是0或l。3、如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是CONR5S02R5或CONR5S02N(R5)2，其中115如權(quán)利要求1中所定義。4、如權(quán)利要求1到3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra是C2—5亞烷基-R2,其中R"如權(quán)利要求1中所定義。5、如權(quán)利要求1到3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra和Rb與它們所連接的碳一起形成C3—5環(huán)烷基基團(tuán)，其任選地被R"所取代，其中R2是d—6烷基或C2-6烯基。6、如權(quán)利要求1到5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中RS是C^烷基或(012)。.3(:3.8環(huán)烷基，其任選地被卣素，ors或d—6烷基所取代，其中RS如權(quán)利要求1中所定義。7、如權(quán)利要求1到6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R"是氬、卣素、羥基、Cw烷基、d—6烷氧基、c3—8環(huán)烷基或芳基。8、如權(quán)利要求1到7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中W獨(dú)立地為卣素、OR5、C"烷基、CN、N02、CF3、。02115或CON(R5)2，其中R5如權(quán)利要求l中所定義。9、如權(quán)利要求1到8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中當(dāng)A是吡啶基時(shí)，Z是鍵。10、如權(quán)利要求1到8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中當(dāng)A是吡咯烷基時(shí)，Z是CO。11、如權(quán)利要求1到10中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中M是Cm亞烷基或C2-8亞烯基，其任選地一皮d—4烷基或C3—6環(huán)烷基所取代，并且任選i也含有一個(gè)o原子。12、如權(quán)利要求1到11中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A是9-或10-員稠合雜雙環(huán)系統(tǒng)，其含有1到3個(gè)選自N和O的雜原子。13、如權(quán)利要求1到12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中B是C連接的5-員雜芳環(huán)，其含有2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子。14、如權(quán)利要求1所述的式(Ia)化合物R4(la)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R"和M如權(quán)利要求1中所定義。15、在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式(Ib)的化合物:R4R'或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、RA和M如權(quán)利要求1中所定義。16、在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式(Ic)的化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R^和M如^又利要求1中所定義。17、在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式(Id)的化合物:(id)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、Z、M和A如4又利要求1中所定義。18、在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式(Ie)的化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、Ra、Rb、R3和M如權(quán)利要求1中所定義。19、在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式(If)的化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、M和W如4又利要求1中所定義；當(dāng)Y是CH時(shí)X是N;并且當(dāng)Y是N時(shí)X是CH。20、如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自(3A,5&8S)-7V-((l凡2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)_8_(1_曱基乙基)一7-氧代_2-氧雜-11-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八-1(24),10(27),12,18,20,22,25-七烯-5-曱酰胺、(3A,5&8S)-AK(l^,2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-8-(l-曱基乙基)-7-氧代-2-氧雜-ll-硫雜-6,9,25,28-四氮雜五環(huán)[17.6.2.13'6.110'13.022'26]二十九-1(25),10(28)，12,19,21,23,26-七烯畫5-曱酰胺、(3^5&8S)-N-((l&2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)_8-(1-甲基乙基)-7-氧代-23-苯基-2-氧雜-11-硫雜-6,9,22,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八誦1(24),10(27),12,18,20,22,25陽七烯-5畫曱酰胺、(3^,5&8&16五)-券((1凡25)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-(l,l-二甲基乙基)-7-氧代-2-氧雜-ll-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、(3A,5&8&16Z)-AM;(l^,2S)-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-(l,l-二曱基乙基)-7-氧代-2-氧雜-ll-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八-1(24),10(27),12,16，18，20,22,25-八烯-5-甲酰胺、(3^,5&85>1((1^,25>1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-(l，l-二曱基乙基)-7-氧代-2-氧雜-ll-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八畫1(24)，10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-曱酰胺、(lW,12五,21&24S)-AK(l^,2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基卜2隱乙烯基環(huán)丙基)-21-(1-曱基乙基)-3,22-二氧代-2-氧雜-18-硫雜-4，20,23,27-四氮雜五環(huán)[21.2.1.14,7l16'19.06'11]二十八-6,8,10,12,16,19(27)-六烯-24-甲酰胺、(lW,12五,22&255)-iV-((l^,2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-22-(1-曱基乙基)-3，23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)[22.2.1.14'7.1"'20.06'u]二十八-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25-甲酰胺、(lW,22&25S)-AK(li,2。-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-22-(l,l-二甲基乙基)-3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)[22.2丄l4'7.1"'20.()6'"]二十九-6,8,10,17,20(28)-五烯-25-曱酰胺、(1尺12￡,22&255)-#-((1尺,2。-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-22-(1,1-二甲基乙基)-3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)[22.2.1.l4，7.1"'2。.06'u]二十九國6,8,10，12，17,20(28)-六烯-25-甲酰胺、(1^,12￡,22&255>22-環(huán)己烯基-iV-((l凡2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)[22.2丄l4'7.1"'20.06'n]二十九-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25畫曱酰胺、(1A,22&25S)-22-環(huán)己基-AK(11-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)[22.2丄l4'7.1"'2。.06'"]二十九-6,8,10,17,20(28)-五烯-25-曱酰胺、(3A,5&8S)-8-環(huán)己基-AA-((l凡25)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-7-氧代-2-氧雜-11-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八-1(24),10(27)，12,18,20,22,25國七烯國5-曱酰胺、(lP,12五,22&25S)-AK(l^,25)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-22-[(lR)-l-曱基丙基]-3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)[22.2.1.l4，7.1"'20.06'n]二十九-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25-甲酰胺、(1尺12￡,22&25。-7^((1&25>1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-22-[(lS)-l-曱基丙基]-3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)[22.2丄l4'7.1"'20.06'"]二十九-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25-甲酰胺、(3^,5&8&16￡)-^-((1^,25)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-[(lR)-l-甲基丙基]-7-氧代-2-氧雜-ll-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.1^3.0"'25]二十八-l(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-曱酰胺、(3^5&8&16￡)-^-((1^，25>1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-[(lS)-l-甲基丙基]-7-氧代-2-氧雜-ll-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八畫1(24),10(27),12,16,18，20，22,25畫八烯-5-甲酰胺、(1W,12五,22&25S)-22-環(huán)己基-,((1尺,2^)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)[22.2.1.14'7.1"'20,()6'u]二十九-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25-甲酰胺、(3i,5&8&16五)-AK(l^,2S)-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-14,14-二甲基-8-(l-甲基乙基)-7-氧代-2-氧雜-l1-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八-1(25),10(27),12,16,18,20,21,23,25-九烯-5-曱酰胺、(1A,12五,22&25S)-22-環(huán)己烯基-#-((1/^,2Q-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2,15-二氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)[22.2丄l4'7.1"'2。.06'"]二十九-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25-甲酰胺、(1A,22&25S)-22-環(huán)己烯基-AK(l^,2A)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)[22.2丄l4'7."7'20.06'n]二十九-6,8,10,17,20(28)-五烯陽25-甲酰胺、(3W,5&8S)-AH(l凡2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-14，14-二曱基-8-(l-曱基乙基)-7-氧代-2-氧雜-ll-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八-1(25),10(27),12,18,20,21,23,25國八烯_5-甲酰胺、(3A,5&8S)-7V-((l凡25")-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-6,9,11,12,24-五氮雜五環(huán)[16.6.2.13'6.110'13.021'25]二十八畫1(24)，10,12,18,20,22,25-七烯-5-曱酰胺、(5&85>,((1^,25)-2-乙烯基-1-{[環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-(1-曱基乙基)-7-氧代-2,28-二氧雜-6,9,ll,12,25-五氮雜五環(huán)[17.6.2.13'6.110'13.022'26]二十九-1(25),10,12,19,21，23,26-七烯-5畫甲酰胺、(1尺12￡,22&255)-22-環(huán)己基-,((1^,25)-1-{[環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2,28-二氧雜-4,18,19,21,24-五氮雜五環(huán)[22丄l4'7.1"'2。.06'"]二十九-6,8,10,12，17,19-六烯-25-甲酰胺、(1/，22&255>22-環(huán)己基-#-((1^,25>1-{[環(huán)丙基》黃?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2,28-二氧雜-4,18,19,21,24-五氮雜五環(huán)[22.1.l4'7.1"'2。.06'u]二十九-6,8,10,17,19-五烯-25-曱酰胺、(3^5&85>//-((17,25)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-碘-8-異丙基-7-氧代-2,28-二氧雜-6,9,ll,12,25-五氮雜五環(huán)[17.6.2.13'6.110'13.021'26]二十九-1(25),10,12,19,21,23,26-七烯隱5-甲酰胺、(1/U2五,22&25S)-22-環(huán)戊基-l((l凡2S)-l-U(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2-氧雜-19-硫雜-4,21,24,28-四氮雜五環(huán)[22.2.1.14,7.117,20.06,11]二十九-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25-曱酰胺、(lA,12E,21&24S)-21-環(huán)己基-AK(l^,2S)-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15,15-二甲基-3,22-二氧代-2-氧雜-18-硫雜畫4,20,23,27-四氮雜五環(huán)[22.2.1.14,7.116,19.06,11]二十八隱6,8,10,12,16,19(27)-六烯-24-甲酰胺、(3^5&8&16￡>8-環(huán)戊基-,((1尺,25)-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-7-氧代-2-氧雜-11-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-l(24)，10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、(1iU2五,21&24S)-21-環(huán)戊基-AA-((1A,2S)-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15,15-二甲基-3,22-二氧代-2-氧雜-18-硫雜-4,20，23,27-四氮雜五環(huán)[22.2.1.14,7.116,19.06,11]二十八-6,8,10,12,16,19(27)-六烯-24-甲酰胺、(3^5&8&16五)-1((1凡25>1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-7-氧代-2-氧雜-11-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-l(24),10(27),12,16,18,20,21,23,25畫九烯-5-甲酰胺、(3^5&8&16￡>8-環(huán)戊基-1((1^,25>1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-19-曱氧基-14,14-二甲基-7-氧代-23-苯基-2-氧雜-11-硫雜-6,9,22,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13，5.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、(3W,5&8&16E)-8-[(15)-l-曱基丙基]-AM;(l凡2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-19-甲氧基-14,14-二曱基-7-氧代-23-苯基-2-氧雜-11-硫雜-6,9,22,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13,5.110，13.021,25]二十八-l(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-曱酰胺、(3&5&8&16五)-8-環(huán)戊基AK(l^,2S)-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-19-甲氧基-7-氧代-23-苯基-2-氧雜-11-硫雜-6,9,22,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18，20,22，25-八烯-5-甲酰胺、(3/,5&8&16Z)-8-環(huán)戊基AK(1凡25")-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-19-甲氧基-7-氧代-23-苯基-2-氧雜-11-硫雜-6,9,22,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13,5.110,13.021,25〗二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-曱酰胺、(3^,5&8&16￡)-8-環(huán)己基-AMXl&2S)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基〗羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基>19-甲氧基-14,14-二曱基-7-氧代-23-苯基-2-氧雜陽ll-石克雜-6,9,22,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22，25-八烯-5-甲酰胺、(3^,5&8&16￡)-8-環(huán)己基-琴((1^,25>1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-19-甲氧基-14,14-二甲基-7-氧代-2-氧雜-11-硫雜-6,9,24,27隱四氮雜五環(huán)[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-曱酰胺、(3W,5&8&16五)-8-環(huán)己基-AMXl凡25)-:H[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-19-甲氧基-7-氧代-2-氧雜-11-硫雜-6,9,24,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八國1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-曱酰胺、(3^,5&8&16^)-8-環(huán)己基-,((1^,25>1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-19,23-二曱氧基-14,14-二甲基-7-氧代-2-氧雜-l1-硫雜-6,9,22,27-四氮雜五環(huán)[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-曱酰胺、(1尺22S,25S)-22-環(huán)戊基1尺2。-1-{[環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2,28-二氧雜-4,18,19,21,24-五氮雜五環(huán)[22.1.l4'7.1"'2。.()6'"]二十九-6,8,10,17,19-五烯-25-甲酰胺、(liU2五，22&25S)-22-環(huán)戊基-AH(l^,2S)-l-([環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3,23-二氧代-2,28-二氧雜-4,18,19,21,24-五氮雜五環(huán)[22.1.l4'7.1"2。.06'u]二十九-6,8,10，12,17,19-六烯-25-甲酰胺、(3W,5&8S)-AM;(l尺2S)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-22-乙基-8-異丙基-7-氧代-2,27-二氧雜-6,9,ll,12,24-五氮雜五環(huán)[16.6.2.13，6.110'13.021，25]二十八陽1(24),10,12,18,20,22,25國七烯-5-甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。21、用于治療的如權(quán)利要求1到20中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。22、如權(quán)利要求1到20中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于在人或動物中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染。23、一種藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體相締合的如權(quán)利要求1到20中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。24、如權(quán)利要求23中所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種用于治療病毒感染的試劑，例如抗病毒劑或者免疫調(diào)節(jié)劑，例如a-、卩-或y-干擾素。25、一種抑制丙型肝炎病毒蛋白酶和/或治療或預(yù)防丙型肝炎病毒所引起疾病的方法，所述方法包括給予患有所述疾病的人或動物(優(yōu)選哺乳動物)對象治療或預(yù)防有效量的如權(quán)利要求23或權(quán)利要求24所述的藥物組合物，或者如權(quán)利要求1到20任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的it。全文摘要本發(fā)明涉及一種式(I)的大環(huán)化合物，其中W、n、R¹、R^a、R^b、R³、R⁴、M、Z、環(huán)A和環(huán)B如本文中所定義，和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、包含它們的藥物組合物以及它們用于治療或預(yù)防丙型肝炎病毒所引起感染的用途。文檔編號A61K38/12GK101443350SQ200780017445公開日2009年5月27日申請日期2007年5月11日優(yōu)先權(quán)日2006年5月15日發(fā)明者E·尼奇,M·E·迪弗蘭西斯科,P·佩斯,V·薩馬申請人:P.安杰萊蒂分子生物學(xué)研究所