專利名稱：：抗癌活性加強(qiáng)化合物和制劑及其用法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物和藥物療法，包括例如通過(guò)增強(qiáng)化療劑的致死細(xì)胞毒作用引起抗癌活性加強(qiáng)的化合物和制劑，以及對(duì)有需要的受試者給予引起化療劑抗癌活性加強(qiáng)的所述化合物和制劑的方法。本發(fā)明還涉及用于給予所述化合物和制劑以治療有需要的受試者的裝置。
背景技術(shù)：
：隨著用于癌癥的藥物和療法的數(shù)目以及并行接受這些化療劑的一種或多種的受試者的數(shù)目的增加，臨床醫(yī)生和研究人員正在熱情地設(shè)法完全闡明引起各種不利的疾病表現(xiàn)的發(fā)病機(jī)理和病理生理學(xué)的生物學(xué)、化學(xué)藥理學(xué)和細(xì)胞機(jī)理，以及這些化學(xué)治療藥物如何以生化和藥理學(xué)基礎(chǔ)發(fā)揮它們的抗癌活性和細(xì)胞毒活性。然而，不幸的是，目前還沒(méi)有全面地安全和有效的療法用于增加化療劑的抗癌活性，以便阻止或延遲與惡性胂瘤有關(guān)的急性和/或慢性病理生理學(xué)的最初發(fā)作、衰減其總體的嚴(yán)重程度和/或促進(jìn)其消除。負(fù)責(zé)這種上述表現(xiàn)的可能的病理生理學(xué)機(jī)理尚未完全已知，并且在許多情況中是熱烈爭(zhēng)論的主題。此外，如本文中所述的，除了本發(fā)明的新的概念和實(shí)踐之外，目前沒(méi)有藥物被批準(zhǔn)用于以選擇性的方式增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺死或增加對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性，同時(shí)避免由化療劑誘導(dǎo)的對(duì)正常(即，非癌)細(xì)胞和組織的有害作用。
發(fā)明內(nèi)容簡(jiǎn)言之，本發(fā)明公開(kāi)和要求保護(hù)(i)通過(guò)以選擇性的方式增加癌細(xì)胞內(nèi)部的胞內(nèi)氧化應(yīng)激引起化療劑的抗癌活性加強(qiáng)(即，以刺激[i秀導(dǎo)氧化應(yīng)激]和/或消耗[降低抗氧化能力]的方式增強(qiáng)化學(xué)治療的細(xì)胞毒作用)同時(shí)避免由化療劑誘導(dǎo)的對(duì)正常(即，非癌)細(xì)胞和組織的有害作用的化合物和制劑；(ii)給予加強(qiáng)化療劑抗癌活性的所述化合物和制劑的方法；(iii)包含和給予加強(qiáng)化療劑抗癌活性的所述化合物和制劑的遞送裝置；和(iv)加強(qiáng)化療劑抗癌活性的所述化合物、制劑和裝置用于治療有需要的受試者的用法。本發(fā)明的化合物和制劑包括有效量的2,2，-二疏雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽和/或其類似物，還包括式(I)的化合物。該式(I)的化合物包括這種化合物的藥學(xué)可接受的鹽，以及前體藥物、類似物、綴合物、水合物、溶劑合物和多晶型物，以及這種化合物的立體異構(gòu)體(包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體)和互變異構(gòu)體。式(I)的化合物和它們的合成描述在公開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)2005/0256055中，所述申請(qǐng)的公開(kāi)被全文并入本文作為參考。需要指出的是，前三(3)個(gè)句子中的所有上述化學(xué)實(shí)體都被包括在本文中使用的"本發(fā)明的含二硫化合物"、"本發(fā)明的二疏化合物"、或"含二硫化合物，，中，除非另有說(shuō)明，還包括稱為2-巰基乙烷磺酸鈉的2，2，-二硫-雙乙烷磺酸二鈉代謝物。2-巰基乙烷磺酸鈉還在文獻(xiàn)中已知為美司鈉。2，2'-二硫-雙乙烷磺酸的二鈉鹽也在文獻(xiàn)中被稱為地美司鈉、TavoceptTM和BNP7787。本發(fā)明的含二^L化合物加強(qiáng)化療劑抗癌活性的機(jī)理可能包括幾種新的藥理學(xué)和生理學(xué)因素中的一種或多種，包括但不限于防止、損害和/或減少谷胱甘肽/半胱氨酸和其它生理學(xué)細(xì)胞用硫醇的正常增加、響應(yīng)，或防止、損害和/或減少其濃度和/或腫瘤保護(hù)性代謝；這些抗氧化劑和酶響應(yīng)于腫瘤細(xì)胞中可能由暴露于細(xì)胞毒化療劑引起的胞內(nèi)氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)而濃度和/或活性分別增加。本發(fā)明的含二硫化合物可以通過(guò)分子本身固有的組成(即，氧化的二疏化物)以及通過(guò)將游離的疏醇氧化為被氧化的二疏化物(即，通過(guò)非酶促的SN2-介導(dǎo)的反應(yīng)，其中硫醇/硫醇化物對(duì)二硫化物的攻擊引起原來(lái)的二硫化物分裂，其通過(guò)容易的含硫醇基團(tuán)的脫離而實(shí)現(xiàn)。由于硫醇化物遠(yuǎn)比相應(yīng)的硫醇更具親核性，所以所述攻擊被認(rèn)為是通過(guò)硫醇化物進(jìn)行的，然而，在一些情況中包含在攻擊性游離巰基內(nèi)的硫原子可以是親核試劑)發(fā)揮氧化活性，并且可以由此引起還原性生理學(xué)游離硫醇(例如，谷胱甘肽、半胱氨酸和高半胱氨酸)的藥理學(xué)消耗和代謝。申請(qǐng)人已經(jīng)確定，支配這些反應(yīng)的一些新的原理包括由反應(yīng)形成的新的二石克化物和游離的石克醇產(chǎn)物的溶劑化自由能增加(即，具有更大的穩(wěn)定性)；因此這些反應(yīng)似乎是主要由有利的產(chǎn)物形成的熱動(dòng)力學(xué)驅(qū)動(dòng)(即，放熱反應(yīng))。因此，這些藥理學(xué)活性中的一種或多種有對(duì)于給予癌癥患者的化療劑的細(xì)胞毒活性具有加強(qiáng)(相加或協(xié)同)的影響，通過(guò)本發(fā)明的含二疏化合物和化學(xué)治療化合物的合并給藥產(chǎn)生的另外的細(xì)胞毒活性，可以引起(i)增加細(xì)胞毒和細(xì)胞減少性的抗癌效力和降低腫瘤介導(dǎo)的對(duì)各種共同給藥的化療劑例如基于柏和基于烷化劑的藥物效力的抗性和腫瘤介導(dǎo)的耐藥性；(ii)通過(guò)本發(fā)明的含二硫化合物使硫氧還蛋白失活，從而增加癌細(xì)胞的凋亡敏感性并且降低促有絲分裂/細(xì)胞復(fù)制信號(hào)傳導(dǎo)；(iii)通過(guò)2，2，-二石克-雙乙烷磺酸二鈉(在文獻(xiàn)中還稱為地美司鈉、TavoceptTM或BNP7787)的關(guān)鍵代謝物2-巰基乙烷磺酸鈉(在文獻(xiàn)中還稱為美司鈉)直接殺死癌細(xì)胞，2-巰基乙烷磺酸鈉在一些腫瘤中通過(guò)至今未知的機(jī)理而具有固有的細(xì)胞毒活性(即，引起凋亡)；和/或(iv)2，2，-二硫-雙乙烷磺酸鹽化合物(和可能的美司鈉)起作用以增強(qiáng)癌性胂瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激或損害其抗氧化響應(yīng)或其二者，可能由此增強(qiáng)它們的氧化性生物學(xué)和生理狀態(tài)。這可以隨后用于增加暴露于化學(xué)治療的肺瘤細(xì)胞中氧化性損傷的量(例如，通過(guò)反應(yīng)性含氧物質(zhì)(ROS)、反應(yīng)性含氮物質(zhì)(RNS)、或其它機(jī)理介導(dǎo)的)，從而增強(qiáng)化學(xué)治療劑的細(xì)28胞毒性/凋亡。因此，通過(guò)增強(qiáng)氧化應(yīng)激和/或降低或損害癌腫瘤細(xì)胞的總的抗氧化能力或響應(yīng)性，可以實(shí)現(xiàn)抗癌活性的增加。本發(fā)明的申請(qǐng)人認(rèn)為，這是可用于與由本發(fā)明的含二硫化合物及其代謝物(例如，2-巰基乙烷磺酸鹽)介導(dǎo)的抗癌活性加強(qiáng)的其它上述機(jī)理相呼應(yīng)的加強(qiáng)化療劑抗癌活性的作用的關(guān)鍵機(jī)理。這對(duì)于癌癥的治療具有非常重要的意義。本發(fā)明的包括含二硫化合物的組合物和制劑可以如下給予(i)在給予一種或多種氧化應(yīng)激誘導(dǎo)化療劑之前以刺激(即，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激)和/或消耗(即，降低抗氧化能力或響應(yīng))的方式對(duì)癌癥患者給藥，以便使腫瘤敏化而增強(qiáng)一種或多種化療劑的腫瘤細(xì)胞毒性；(ii)隨著癌癥患者開(kāi)始化學(xué)治療周期以治療的方式給予，以便加強(qiáng)由一種或多種化療劑誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的活性；和/或(Ui)以隨后的方式(即，在化學(xué)治療周期之后)給予，以便繼續(xù)誘導(dǎo)或維持癌細(xì)胞中的氧化應(yīng)激過(guò)程。另外，上述的組合物和制劑可以通過(guò)任何臨床上有益的機(jī)理加強(qiáng)或增強(qiáng)細(xì)胞毒性劑抗癌活性的同等方式給予。I.氧化應(yīng)激的細(xì)胞響應(yīng)可能生理學(xué)有害的反應(yīng)性含氧物質(zhì)(R0S)的形成和可能生理學(xué)有害的反應(yīng)性含氮物質(zhì)(RNS)的形成可能是由于各種代謝和/或環(huán)境過(guò)程引起的。作為非限制性的實(shí)例，胞內(nèi)的R0S(例如，過(guò)氧化氫H202;超氧陰離子02—;羥基(HT;—氧化氮NO;等等)可通過(guò)幾種機(jī)理產(chǎn)生(i)通過(guò)輻射的活性產(chǎn)生，輻射包括激發(fā)輻射(例如，UV射線)和電離輻射(例如，X射線)；(ii)在異生物體和藥物代謝過(guò)程中產(chǎn)生；和(iii)在相對(duì)含氧量低、缺血和分解代謝的代謝條件下產(chǎn)生，以及通過(guò)暴露于高壓氧產(chǎn)生。定位在平滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中的電子傳遞鏈起到將不同底物(例如，甾體、藥物、致癌物質(zhì)和其它脂質(zhì)可溶性物質(zhì))羥基化的作用，使得它們更具親水性，并且因此可更容易移動(dòng)。對(duì)于電子傳遞鏈，(V可以通過(guò)從MDPH細(xì)胞色素P450還原酶的電子"滲漏，，和通過(guò)底物羥基化作用過(guò)程中從細(xì)胞色素P450釋放而產(chǎn)生。線粒體的電子傳遞鏈也是用于不成比例的(V生產(chǎn)的HA的主要來(lái)源。ROS還有另一個(gè)線粒體來(lái)源，與呼吸無(wú)關(guān)并且位于線粒體膜外部，例如生物學(xué)胺的單胺氧化酶脫氨基作用涉及大量仏02產(chǎn)生。在細(xì)胞呼吸中，分子氧通常通過(guò)線粒體呼吸鏈以非常高效率的方式被還原為水，然而有約1-2%的電子可能"滲漏"并且通過(guò)輔酶Q(即，泛醌)的作用產(chǎn)生(V和NADH脫氬酶的還原組分。參見(jiàn)例如，Georgiou，G.HowtoFUpthe(Redox)Switch.Cell111:607-610(2002)。引起氧化應(yīng)激的目前感興趣的反應(yīng)性含氮物質(zhì)(RNS)包括氮的氧化物、二氧化氮(N02)和一氧化氮(N0)。一氧化氮是由血管內(nèi)皮和身體內(nèi)的其它細(xì)胞從氨基酸L-精氨酸產(chǎn)生的。一氧化氮被認(rèn)為與人體內(nèi)的大多數(shù)分子(非自由基)反應(yīng)性差，但是作為自由基，它可以非常迅速地與其它自由基(例如，超氧化物、氨基酸原子團(tuán)和某些過(guò)渡金屬離子)反應(yīng)。一氧化氮與超氧化物之間的反應(yīng)產(chǎn)生過(guò)氧亞硝基陰離子(0N00-)，其可以是高度活性的物質(zhì)。據(jù)報(bào)道，對(duì)于ROS和RNS物質(zhì)的有害的生理活性的防護(hù)是由重疊機(jī)理的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)的，所述重疊機(jī)理利用小的氧化還原活性分子和酶的組合以及還原當(dāng)量的消耗。在反應(yīng)性化合物的產(chǎn)生速率超過(guò)細(xì)胞對(duì)這種反應(yīng)性化合物(例如，ROS和RNS)的細(xì)胞解毒能力時(shí)發(fā)生氧化應(yīng)激?？赡艿玫阶顝V泛研究的有害的ROS介導(dǎo)的和RNS介導(dǎo)的現(xiàn)象是蛋白質(zhì)硫醇的異常修飾。蛋白質(zhì)中的氧化或亞硝基化的半胱氨酸的積聚對(duì)于細(xì)胞功能產(chǎn)生有害的后果，并且導(dǎo)致通常描述為"氧化還原應(yīng)激"的狀態(tài)，盡管這種描述略有些不嚴(yán)密。筒言之，是由細(xì)胞蛋白質(zhì)的氧化還原介導(dǎo)的修飾的產(chǎn)生引起對(duì)ROS和RNS物質(zhì)的響應(yīng)，并且同時(shí)發(fā)生氧化還原狀態(tài)的改變，其調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的引發(fā)和基因表達(dá)的誘導(dǎo)。這些氧化還原應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答通常包括基因的活化，所述基因涉及R0S和RNS分子的解毒和涉及由它們的活性所引起的任何損壞的修復(fù)。此外，ROS和RNS可能通過(guò)與磷酸二酯/磷酸鹽骨架反應(yīng)破壞單鏈和雙鏈DNA，從而引起DNA斷裂和細(xì)胞毒性。另外，ROS可以導(dǎo)致脂質(zhì)的過(guò)氧化(例如，形成環(huán)氧化物)，從而導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性、完整性和功能的有害活性。任何特定的生物環(huán)境的氧化還原狀態(tài)都可以定義為在該環(huán)境內(nèi)發(fā)生的氧化和還原過(guò)程的總和，其又直接與所述環(huán)境內(nèi)部分子的氧化或還原程度有關(guān)。生物學(xué)離子或分子的氧化還原電勢(shì)是它們失去電子(即，由此被氧化)的傾向的量度，并且表示為Eo，以伏特為單位。離子或分子被越強(qiáng)烈地還原，則其Eo越負(fù)。如上所述，在正常生理學(xué)情況下，大多數(shù)胞內(nèi)生物系統(tǒng)主要以還原狀態(tài)存在。在細(xì)胞內(nèi)，硫醇(R-SH)例如谷胱甘肽(GSH)、半胱氨酸、高半胱氨酸等保持為其還原狀態(tài)，與煙酰胺核苷酸輔酶NADH和NADPH—樣。相反的關(guān)系存在于血漿中，其中高的氧分壓(p02)有利于氧化性環(huán)境，從而導(dǎo)致高比例(即，大于90%)的生理學(xué)含硫氨基酸和肽(例如，谷胱甘肽(GSH))以穩(wěn)定的氧化(二硫化物)形式存在。在血漿中，目前沒(méi)有已知的酶看來(lái)似乎還原這些含硫氨基酸和GSH的二硫化物形式；這進(jìn)一步有助于在生理學(xué)二硫化物對(duì)硫醇的相對(duì)比例方面的血漿對(duì)細(xì)胞的不一致性。然而，可以發(fā)生改變總體氧化還原平衡并且引起細(xì)胞中更具氧化性的環(huán)境的生理學(xué)情況。在生物系統(tǒng)中，這種活性是由于氧化應(yīng)激而產(chǎn)生的，并且生理學(xué)系統(tǒng)已經(jīng)演變?yōu)槟軌蛳?、修?fù)和控制正常的還原環(huán)境。然而，在氧化應(yīng)激壓倒這些保護(hù)機(jī)制時(shí)，可發(fā)生氧化性損傷和深遠(yuǎn)的生物學(xué)和毒性活性。傳統(tǒng)地，ROS和RNS二者都只;故考慮為涉及組織損傷、缺血/低的組織灌流、或低含氧狀況、或在高壓氧或高環(huán)境p02狀況下的有害和毒性的物質(zhì)。例如，ROS和RNS在非巨噬細(xì)胞內(nèi)的積聚已經(jīng)被認(rèn)為是氧化砩酸化、脂類代謝、藥物代謝、電離輻射等的不希望有的副產(chǎn)物。31不能充分地由內(nèi)源性抗氧化劑系統(tǒng)處理的ROS和RNS濃度可引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、碳水化合物和核酸的破壞。上述這些生物分子被毒性濃度的R0S和RNS氧化修飾可以引起有害的生理學(xué)后果，例如功能的完全喪失。需要指出的是，R0S和RNS二者都涉及有害的生理學(xué)和病理學(xué)過(guò)程，R0S已經(jīng)得到更廣泛的研究。最近，已經(jīng)通過(guò)證明ROS能夠修飾蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和官能而提出了R0S的新的作用。亞致死濃度的R0S的產(chǎn)生已經(jīng)表現(xiàn)出引起胞內(nèi)和胞外的氧化還原狀態(tài)都發(fā)生改變，并且已經(jīng)證明這種改變產(chǎn)生引起細(xì)胞功能改變的信號(hào)，從而有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞存活力。這提供了調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和基因表達(dá)的方法，由此控制各種細(xì)胞過(guò)程，其包括但不限于變換狀態(tài)的誘導(dǎo)和維持，細(xì)胞程序死亡(即，凋亡)和細(xì)胞老化，氧化應(yīng)激，和對(duì)各種藥物、生長(zhǎng)因子和激素的響應(yīng)?，F(xiàn)在已經(jīng)確定的是，在與正常細(xì)胞生理學(xué)相適應(yīng)的濃度，R0S似乎是能夠發(fā)揮可以有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞存活力和功能的多種生化活性。此外，除了它們?cè)诩?xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)的作用之外，ROS還可以通過(guò)它們與確定的生物分子(包括但不限于蛋白質(zhì)、DNA、RNA和脂質(zhì))的反應(yīng)的離散量產(chǎn)物的介入而間接地調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。在這種關(guān)系中，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)強(qiáng)烈地支持脂質(zhì)氧化產(chǎn)物涉及生理學(xué)和/或病理生理學(xué)狀況下在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。參見(jiàn)例如,Martin,K.R.和Barrett,LC.，HumanExp.Toxicol.21:71-76(2002).細(xì)胞，包括癌細(xì)胞，可以通過(guò)降低氧化劑例如ROS和被氧化的硫醇的水平以及通過(guò)產(chǎn)生增加濃度的游離石克醇和抗氧化劑而響應(yīng)于氧化應(yīng)激。例如，超氧陰離子被超氧化物歧化酶轉(zhuǎn)化為&02和02;盡管過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和過(guò)氧化物還原酶(peroxiredoxins)使這種過(guò)氧化物還原和解毒。硫醇還原酶(例如，硫氧還蛋白和谷氧還蛋白)還原蛋白質(zhì)內(nèi)的二硫鍵和被氧化的基于硫醇的還原劑。最后，分子侶伴也受到刺激，以介導(dǎo)展開(kāi)的和聚結(jié)的蛋白質(zhì)再折疊。編碼各種分子倡伴的基因和催化R0S和二硫鍵代謝的蛋白質(zhì)響應(yīng)氧化應(yīng)激而被誘導(dǎo)。作為這種基因誘導(dǎo)的基礎(chǔ)的機(jī)理的闡明例證了作為明確說(shuō)明的生物學(xué)過(guò)程的一部分的蛋白質(zhì)被ROS特異性修飾的一些最早的證明。除了通過(guò)基因誘導(dǎo)活化分子侶伴之外，現(xiàn)在有越來(lái)越多的直接被氧化應(yīng)激活化的分子侶伴的實(shí)例。最近還認(rèn)識(shí)到癌細(xì)胞可通過(guò)降低R0S和被氧化的硫醇的濃度以及通過(guò)增加硫醇和抗氧化劑的濃度響應(yīng)于化學(xué)治療和輻射接觸產(chǎn)生的氧化應(yīng)激；在這些機(jī)理中的任一個(gè)或其二者起作用時(shí)，受試者的腫瘤細(xì)胞可對(duì)化學(xué)治療和放射治療有抗性，從而代表了對(duì)治療或控制受試者癌癥進(jìn)展的重要妨礙。II.生理學(xué)細(xì)胞的石克醇疏醇基是在保守的半胱氨酰殘基內(nèi)包含官能團(tuán)CH2-SH基團(tuán)的那些。已經(jīng)闡明這些含硫醇的蛋白質(zhì)在氧化還原敏感性反應(yīng)中起到主要作用。它們的氧化還原感測(cè)能力被認(rèn)為是通過(guò)巰基側(cè)鏈的電子流動(dòng)發(fā)生的。因此，這是被轉(zhuǎn)錄因子利用的由蛋白質(zhì)半胱氨酸中基于硫的化學(xué)(在一些情況中，可能與螯合的中心金屬原子結(jié)合)提供的獨(dú)特性能，其響應(yīng)于R0S和/或RNS的濃度升高而在無(wú)活性和活性狀態(tài)之間"切換"。需要指出的是，大多數(shù)細(xì)胞蛋白質(zhì)硫醇被區(qū)劃在高度還原的環(huán)境內(nèi)，并且因此被"保護(hù)"免受這種氧化。因此，只有具有可接近的硫醇基和高氧化勢(shì)的蛋白質(zhì)才有可能涉及氧化還原敏感性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。有許多天然存在的硫醇和二硫化物。最富集的生物學(xué)存在的氨基酸是半胱氨酸，以及其二硫化物形式胱氨酸。另一個(gè)重要的和高度富集的胞內(nèi)硫醇是谷胱甘肽(GSH)，其是由y-谷氨酸鹽-半胱氨酸-甘氨酸組成的三肽。還可以在包含半胱氨酸殘基的那些氨基酸中形成硫醇，包括但不限于胱硫醚、?；撬岷透甙腚装彼帷ＴS多氧化還原酶和轉(zhuǎn)移酶的生理學(xué)催化功能依賴于半胱氨酸殘基。還有許多低分子量的含半胱氨酸的化合物，如輔酶A和谷胱甘肽，其對(duì)于保持細(xì)胞代謝的氧化/還原動(dòng)態(tài)平衡是至關(guān)重要的酶。這些化合物還可以分類為非蛋白巰基化合物(NPSH)。結(jié)構(gòu)和生化數(shù)據(jù)也已經(jīng)證明了含硫醇的半胱氨酸殘基和二硫化物胱氨酸在允許蛋白質(zhì)響應(yīng)于R0S中起到遍在作用。特異性半胱氨酸殘基的氧化還原敏感性賦予R0S介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)以特異性。通過(guò)與R0S反應(yīng)，半胱氨酸殘基作為氧化還原狀態(tài)的"檢測(cè)器"起作用；而被氧化的半胱氨酸的隨后的化學(xué)變化可以是轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)構(gòu)象變化，從而提供活性或響應(yīng)。在生物系統(tǒng)內(nèi)，如以下說(shuō)明的，硫醇經(jīng)歷可逆的氧化/還原反應(yīng)，其通常由過(guò)渡金屬催化。這些反應(yīng)還可以涉及自由基(例如，thioylRS)作為中間物。另外，具有SH/SS基團(tuán)的蛋白質(zhì)可以在硫醇-二硫化物交換中與GSH的還原形式相互作用。硫醇和它們的二硫化物通過(guò)特異性的酶可逆地涉及NADP和MDPH的氧化和還原，如以下表1所示。表l:可逆的氧化/還原反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>一亞硫酸根——亞磺酸根——磺酸根還原越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，在本領(lǐng)域氧化還原狀態(tài)改變時(shí)，含硫醇的蛋白質(zhì)對(duì)于硫醇修飾和氧化是敏感的。這種氧化還原電勢(shì)的敏感被認(rèn)為是發(fā)生在各種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中。此外，這些氧化還原感測(cè)蛋白在介在細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的應(yīng)答方面起到主要作用(例如，增加細(xì)胞增殖)。涉及細(xì)胞硫醇合成的主要的酶之一是半胱氨酸合酶，其廣泛地分布在人類組織中，在其中其催化從絲氨酸合成半胱氨酸。胱氨酸和結(jié)構(gòu)相關(guān)的氨基酸(例如，鳥氨酸、精氨酸和賴氨酸)的吸收是由復(fù)雜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)介導(dǎo)的。Xc轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及其它酶參與這些細(xì)胞的攝取機(jī)制。一旦轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中，胱氨酸迅速地在利用還原型谷胱甘肽(GSH)的酶促反應(yīng)中還原為半胱氨酸。在胞外環(huán)境中，胱氨酸的濃度典型地顯著比半胱氨酸更高，而在胞內(nèi)環(huán)境中，情況又是相反的。本發(fā)明的申請(qǐng)人以前公開(kāi)了2,2，-二硫雙乙烷磺酸二鈉和其它二硫醚的以下用途(i)減輕腎中毒性(參見(jiàn)例如，美國(guó)專利5，789,000、5,866,169、5，866，615、5，866，617和5，902，610)和(ii)減輕神經(jīng)毒性(參見(jiàn)例如，公開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)2003/0133994);所述專利和專利申請(qǐng)都被全文并入本文作為參考。然而，如上所述，本發(fā)明的新穎的方法是要通過(guò)增加氧化應(yīng)激和/或通過(guò)降低其中的抗氧化能力以選擇性的方式加強(qiáng)化療劑對(duì)胂瘤細(xì)胞的抗癌活性?？拱┌Y加強(qiáng)劑、組合物、或療法的理想性能包括(a)通過(guò)單獨(dú)的這種治療和/或(b)盡管是伴隨的，但是選擇性的方式以避免由化療劑誘導(dǎo)的對(duì)正常(即，非癌)細(xì)胞和組織的有害作用，使化學(xué)治療的抗癌活性最大化，如通過(guò)減小腫瘤大小、延遲癌癥進(jìn)展、減少癌癥的轉(zhuǎn)移性表現(xiàn)和改善被治療的癌癥患者的存活的形式增強(qiáng)或加強(qiáng)化學(xué)治療的抗癌和細(xì)胞毒活性所測(cè)量的。如果抗癌加強(qiáng)劑能夠增加化學(xué)治療藥物、組合物和/或療法的治療指數(shù)，則其可以通過(guò)以下途徑對(duì)受試者產(chǎn)生顯著的益處(i)增加腫瘤響應(yīng)速率，延長(zhǎng)肺瘤進(jìn)展的時(shí)間、延遲或減少轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)作和增加總體上的患者存活；(ii)不引起對(duì)同時(shí)給藥的化療劑的抗癌活性的細(xì)胞毒作用的干擾但是對(duì)其產(chǎn)生可見(jiàn)的定量加強(qiáng)；(iii)不引起腫瘤對(duì)35同時(shí)給藥的化療劑的細(xì)胞毒活性的靈敏度降低或產(chǎn)生耐藥性；(iv)避免醫(yī)學(xué)上顯著的治療相關(guān)毒性的發(fā)生率增加；和/或(v)通過(guò)允許增加主要的化學(xué)治療的劑量、頻率和/或持續(xù)時(shí)間而允許安全地增加化學(xué)治療指數(shù)(即，增加化療劑或化療劑的組合的劑量、給藥頻率、或劑量和頻率的組合，以及增加治療的數(shù)量而不增加其相關(guān)的毒性)。因此，如果抗癌加強(qiáng)劑能夠增加藥理學(xué)活性的、但是毒性的化學(xué)治療藥物和/或療法的治療指數(shù)，則其可以通過(guò)增加胂瘤的響應(yīng)速率、延長(zhǎng)腫瘤進(jìn)展的時(shí)間和增加總體的患者存活而對(duì)受試者顯著有利。因此，對(duì)于引起化療劑的抗癌活性加強(qiáng)(即，增強(qiáng)化學(xué)治療藥物的抗癌的細(xì)胞毒作用)的藥物、組合物、或療法、以及它們的給藥方法仍是非常重要并且至今尚未得到滿足，所述藥物、組合物、或療法、以及它們的給藥方法以選擇性的方式與一種或多種化療劑在減少、阻止、減輕和/或延遲受試者的腫瘤疾病方面最好能夠相加或協(xié)同起作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明在本文中描述和要求保護(hù)許多特征和實(shí)施方案，包括但不限于在
發(fā)明內(nèi)容部分中闡述或描述或引用的那些。然而，需要指出的是，這部分的
發(fā)明內(nèi)容不是意在為全面的，并且本文所要描述和要求其限制。此外，:括這個(gè)
發(fā)明內(nèi)容部:;、是用于例證，而不是用于J制。本發(fā)明包括前述的方法、制劑和裝置和用途。這些方法、制劑和裝置的作用在于(i)以選擇性的方式在減少、阻止、減輕、延遲接受一種或多種化療劑的受試者的癌癥的有害生理表現(xiàn)的發(fā)作、減輕其嚴(yán)重程度和/或促進(jìn)其消除的方面加強(qiáng)化學(xué)治療的抗癌活性，和/或(ii)同時(shí)避免化療劑誘導(dǎo)的對(duì)非癌細(xì)胞和組織的作用。抗癌活性的加強(qiáng)可以通過(guò)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)以刺激(即，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激)或消耗(即，降低抗氧化能力)的方式與所述化療劑以相加或協(xié)同的細(xì)胞毒方式起作用而引起化學(xué)治療劑細(xì)胞毒作用增強(qiáng)，而同時(shí)減少、阻止、減輕和/或延遲患有所述癌癥的受試者的所述癌癥的所述有害的生理表現(xiàn)，其中化學(xué)治療藥物的細(xì)胞毒作用增強(qiáng)以選擇性的方式發(fā)生，這樣避免了由化療劑誘導(dǎo)的對(duì)正常(即，非癌)細(xì)胞和組織的有害作用。同樣地，抗癌加強(qiáng)劑是能夠單獨(dú)引起化療劑的抗癌細(xì)胞毒作用加強(qiáng)的化合物、制劑、或藥物，并且可以另外提供減少、阻止、減輕和/或延遲患有癌癥的受試者的癌癥的有害的生理表現(xiàn)的益處。所述方法包括對(duì)已經(jīng)接受、目前正在接受、或即將接受一種或多種化療劑的受試者給予有效量的本發(fā)明含二硫化合物，所述化合物包括2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物，作為非限制性實(shí)例，以約0.1g/分鐘到0.2g/分鐘的速率對(duì)所述受試者給藥，以便引起所述化學(xué)治療的抗癌加強(qiáng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將有效量的本發(fā)明含二疏化合物，其包括2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物給予接受一種或多種化療劑的受試者，其中所述含二硫化合物以約0.2g/分鐘到約1.0g/分鐘的速率給予受試者，以便引起所述共同存在的或并存的或同時(shí)給予的化學(xué)治療的抗癌加強(qiáng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將有效量的本發(fā)明含二硫化合物，其包括2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物給予接受一種或多種化療劑的受試者，其中所述含二硫化合物以約0.7g/分鐘的速率給予受試者，以便引起所述化學(xué)治療的抗癌加強(qiáng)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，將有效量的本發(fā)明含二硫化合物，其包括2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物在約45分鐘內(nèi)給予接受一種或多種化療劑的受試者，以便引起所迷化學(xué)治療的抗癌加強(qiáng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的含二硫化合物，其包括2，2'-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物的總劑量給予接受一種或多種化療劑的受試者，其中給予所述有需要的受試者的所述含二硫化合物的總劑量是約2.0g/到約60g/m2，以便引起所述化學(xué)治療的抗癌加強(qiáng)。所述含二硫化合物的一個(gè)優(yōu)選的劑量為約18.4g/m2。特別優(yōu)選的是在約45分鐘內(nèi)將本發(fā)明的所述含二疏化合物的一個(gè)或多個(gè)劑量給予所述受試者。本發(fā)明還公開(kāi)和要求保護(hù)對(duì)接受一種或多種化療劑的受試者給予的加強(qiáng)化療劑的抗癌活性的方法，其中所述方法包括對(duì)有需要的所述受試者以約0.1g/分鐘到約4.6g/分鐘的速率以約4g/n^到約41g/m2的總劑量給予有效量的本發(fā)明含二硫化合物，其包括2，2'-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物，以便引起所述化學(xué)治療的抗癌加強(qiáng)。優(yōu)選的是以約0.1g/分鐘到約4.6g/分鐘的速率對(duì)所述受試者給予總劑量為約18.4g/m2的所述含二硫化合物。特別優(yōu)選的是以約0.4g/m7分鐘的速率在約45分鐘內(nèi)對(duì)所述受試者給予總劑量為約18.4g/m2的含二硫化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將有效量的本發(fā)明含二硫化合物，其包括2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物給予接受一種或多種化療劑的受試者，其中所述含二硫化合物以約lmg/mL/分鐘到約50mg/mL/分鐘的速率給予受試者，以便引起所述化學(xué)治療的抗癌加強(qiáng)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將有效量的本發(fā)明含二硫化合物，其包括2，2'-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物，給予接受一種或多種化療劑的受試者，其中所迷含二硫化合物以約7mg/mL/分鐘的速率給予受試者，以便引起所述化學(xué)治療的抗癌加強(qiáng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的含二硫化合物在約45分鐘的時(shí)間內(nèi)給予有需要的所述受試者，以便引起所述化學(xué)治療的抗癌加強(qiáng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將含二硫化合物給予已經(jīng)接受、目前正在接受、或即將接受一種或多種化療劑的所述受試者，其中將具有濃度為約100mg/mL的含二疏化合物的制劑以充分的量給予所述受試者，以便引起所述化學(xué)治療的抗癌加強(qiáng)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，將含硫化合物的制劑中單獨(dú)給予所述受試者。本發(fā)明還公開(kāi)和要求保護(hù)加強(qiáng)對(duì)接受一種或多種化療劑的受試者給予的化療劑的抗癌活性的方法，其中所述方法包括對(duì)有需要的所述受試者給予有效量的本發(fā)明含二硫化合物，其包括2，2'-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物，其中所述組合物的滲透壓度為血漿滲透性正常范圍的滲透壓度的約O.l到約5倍，以便引起所述化學(xué)治療的抗癌加強(qiáng)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，所述組合物具有血漿滲透性正常范圍的約2到約4倍的滲透性。在本發(fā)明的又一個(gè)方面中，所述組合物具有血漿滲透性正常范圍的約3倍的滲透性。需要指出的是，本發(fā)明的含二硫化合物的上述的劑量、給藥速率、濃度、制劑、滲透性和輸注時(shí)間中任一個(gè)變量都可以以所述的量和/或范圍與這些變量中的任何一個(gè)或多個(gè)組合，以產(chǎn)生用于一種或多種所述抗癌加強(qiáng)劑的組合物或制劑或給藥方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的含二硫化合物是二鈉鹽。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的含二硫化合物是藥學(xué)可接受的鹽，其包括但不限于(i)單鈉鹽；(ii)鈉鉀鹽；(iii)二鉀鹽；(iv)鈣鹽；(v)鎂鹽；(vi)錳鹽；(vii)銨鹽；和(viii)單鉀鹽。需要指出的是，單鉀鹽和二鉀鹽只是在如下的情況下給予受試者在任何給定時(shí)間點(diǎn)給予的鉀的總劑量不大于100Meq，所述受試者沒(méi)有高血鉀癥和/或所述受試者沒(méi)有使受試者易患有高血鉀癥的病況(例如，腎衰竭)。本發(fā)明的實(shí)施方案還包括包含一種或多種化療劑和本發(fā)明的含二硫化合物的受控的或其它的劑量、劑型、制劑、組合物和/或裝置，本發(fā)明的含二硫化合物包括2，2'-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物，所述的劑量、劑型、制劑、組合物和/或裝置包括用于以下的劑量和劑型(i)口服(例如，片劑、懸浮液、溶液、膠嚢(硬和軟膠嚢)、舌下、可溶解的片劑、錠劑、等等)；(U)注射(例如，皮下給藥、皮內(nèi)給藥、真皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥、儲(chǔ)庫(kù)給藥、靜脈內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、等等)；(iii)腔內(nèi)(例如，給予到胸膜內(nèi)、腹膜內(nèi)、泡內(nèi)和/或鞘內(nèi)空間中)；(iv)經(jīng)直腸(例如，栓劑、保留灌腸劑)；和(v)局部給予途徑。在又一個(gè)實(shí)施方案中，使用本文中所述的速率和/或時(shí)間、使用或不使用本文中所述的濃度和/或滲透壓度范圍、單獨(dú)或與本文中所述的劑量組合給予包括一種或多種化療劑和本發(fā)明的含二硫化合物的組合物，所述本發(fā)明的含二硫化合物包括2，2'-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將包括一種或多種化療劑和本發(fā)明的含二硫化合物的組合物以約一天一次到約每五星期一次給予，包括約一周或不到一周給予一次、約二周或不到二周給予一次、約三周或不到三周給予一次、約四周或不到四周給予一次、約每五周或不到五周給予一次、或其間的任何天或周的間隔，本發(fā)明的含二疏化合物包括2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用包括一種或多種化療劑和本發(fā)明的含二硫化合物的組合物來(lái)引起所述化學(xué)治療的抗癌加強(qiáng)，本發(fā)明的含二硫化合物包括2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)與受試者的癌癥適當(dāng)治療有關(guān)的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥將本發(fā)明的含二硫化合物與化療劑給予，本發(fā)明的含二硫化合物包括2，2'-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物，所述化療劑可以是單一的化療劑或多種化療劑的組合，在此沒(méi)有限制。在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中，作為非限制性實(shí)例，化療劑是以下化合物的一種或多種氟嘧啶類、嘧啶核苷類、嘌呤核苷類、抗葉酸物、鉑類似物；蒽環(huán)類/蒽二酮類；表鬼臼毒素類；喜樹堿類；激素；激素類似物；抗激素類；酶、蛋白質(zhì)、肽、或多克隆和單克隆抗體；長(zhǎng)春花生物堿類；紫杉烷類；埃坡霉素類；抗微管藥；烷化劑；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；抗病毒藥；或另一種細(xì)胞毒素和/或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括一個(gè)或多個(gè)水合步驟。水合包括對(duì)有需要的受試者給予不同的流體，以便促進(jìn)對(duì)所述受試者的治療。這種水合作用可以用于例如代替或增加體內(nèi)的液體水平。在又一個(gè)的實(shí)施方案中，所述方法包括給予一種或多種治療前藥物。治療前藥物包括例如抗組胺藥、笛體、止吐劑和5-HT3拮抗劑。治療前藥物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法給予或根據(jù)患者的醫(yī)學(xué)狀況給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，進(jìn)行該方法來(lái)治療受試者的一種或多種癌癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是人類。所述癌癥可以是人類的癌癥，說(shuō)明書第17/67頁(yè)其可以包括例如以下的一種或多種癌癥卵巢、乳腺、肺、食管、膀胱、胃、胰腺、肝臟(例如，膽管、膽嚢和法特氏壺腹)、睪丸、生殖細(xì)胞、骨、軟骨、頭、頸、口腔粘膜、結(jié)腸直腸區(qū)域、肛門、腎、尿路上皮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、前列腺、子宮內(nèi)膜、宮頸、子宮、輸卵管、外周神經(jīng)系統(tǒng)，和各種其它癌癥，包括黑素瘤、間皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和卡波濟(jì)氏肉瘤。發(fā)明詳述本文中所述的說(shuō)明書和實(shí)施方案不是意在為詳盡的，它們也不是用于使本發(fā)明限制于公開(kāi)的具體形式。它們是用于說(shuō)明本發(fā)明的原理，及其應(yīng)用和由本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)際利用。定義"骨架"或"一般結(jié)構(gòu)式"是指給定分子式的固定結(jié)構(gòu)部分。"親核試劑"是指為原子核提供一雙電子以形成共價(jià)鍵的離子或分子；接受電子的原子核被稱為親電試劑。這發(fā)生在例如形成根據(jù)路易斯概念的酸和堿時(shí)，以及形成有機(jī)化合物中的共價(jià)碳鍵時(shí)。"片段，，、"部分，，或"取代基"是指在式中通過(guò)可變符號(hào)命名的分子的可變部分，例如Rx、X、或其它符號(hào)。取代基可以由以下的一種或多種構(gòu)成"Cx-Cy烷基，，通常是指包含至少x個(gè)和至多y個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的脂肪烴。其實(shí)例包括"d-C6烷基"(也稱為"低級(jí)烷基，，)，其包括具有不超過(guò)6個(gè)總碳原子的直鏈或支鏈烴，以及d-C"烷基，其包括至少一個(gè)到至多十六個(gè)總碳原子的烴，依此類推。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)"烷基"定義為包括l-20個(gè)原子的直鏈或支鏈的烴，其可以是飽和或不飽和的，并且可以包括例如氮、石危和氧的雜原子；42"Cx-Cy亞烷基"是指由至少為"x，，和至多為"y"個(gè)-CH廣基團(tuán)形成的橋接部分。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"亞烷基"或"低級(jí)亞烷基，，定義為包括1-6個(gè)總碳原子的橋接烴，其以其未端碳原子結(jié)合于兩個(gè)其它原子，即，(-CH廣)x,其中x是l-6。"Cx-Cy烯基或炔基，，是指在兩個(gè)碳原子之間具有至少一個(gè)雙鍵(烯基)或三鍵(炔基)的直鏈或支鏈的烴；"鹵素，，或"鹵代"是指氯、氟、溴或碘；"酰基"是指-C(0)-R,其中R是氫、Cx-Cy烷基、芳基、Cx-Cy烯基、Cx-Cy炔基、等等；"酰氧基"是指-0-C(0)-R，其中R是氫、Cx-Cy烷基、芳基等；"Cx-Cy環(huán)烷基，，是指稠合或未稠合的由一個(gè)或多個(gè)環(huán)構(gòu)成的烴環(huán)或烴環(huán)狀系統(tǒng)，其中至少一個(gè)環(huán)鍵是完全飽和的，總共具有x-y個(gè)總碳原子；"芳基"通常是指由一個(gè)或多個(gè)環(huán)構(gòu)成的芳香環(huán)或環(huán)狀系統(tǒng)，優(yōu)選一到三個(gè)環(huán)，稠合或未稠合的，所有的環(huán)原子都由碳原子構(gòu)成。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"芳基，，定義為芳香環(huán)系統(tǒng)，稠合的或未稠合的，優(yōu)選具有一到三個(gè)環(huán)，環(huán)成員都完全由5-8碳原子構(gòu)成。"芳基烷基，，是指通過(guò)烷基部分(連接鏈)結(jié)合于骨架的上述定義的芳基部分；"芳基烯基"和"芳基炔基"與"芳基烷基"相同，但是在連接鏈中包括一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵；"胺"是指可以被認(rèn)為是通過(guò)用烷基代替一個(gè)或多個(gè)氫原子衍生自氨(NH》的一類氮的有機(jī)復(fù)合物。取決于一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子被代替，胺分為伯胺、仲胺、或叔胺。"短鏈胺，，是指其中烷基包含1-10個(gè)碳原子的胺；"氨合物"是指由氨與金屬物質(zhì)的結(jié)合使得氮原子直接連接于金屬而形成的配位類似物。需要指出的是，其不同于胺，在于胺中氮直接連接于碳原子；"疊氮化物"是指具有特征公式R(N3)x的復(fù)合物的任何基團(tuán)。R可以是幾乎任何金屬原子、氫原子、面素原子、銨基團(tuán)、絡(luò)合物[CO(NH3)6]、[Hg(CN)2M](其中M-Cu，Zn，Co，Ni)、有機(jī)基如曱基、苯基、硝基酚、二硝基酚、對(duì)硝基爺基、硝酸乙酯等。疊氮基具有鏈狀結(jié)構(gòu)而不是環(huán)狀結(jié)構(gòu)；"亞胺"是指具有碳-氮雙鍵(即，R-CH=NH)的一類含氮的復(fù)合物；"雜環(huán)，，是指由一個(gè)或多個(gè)環(huán)構(gòu)成環(huán)狀部分，優(yōu)選一到三個(gè)環(huán)，稠合或未稠合的，其中環(huán)中的至少一個(gè)原子是非碳原子。優(yōu)選的雜原子包括氧、氮和硫，或這些原子的兩個(gè)或更多個(gè)的任何組合。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"包括呋喃基、吡喃基、亞硫酰(thionyl)、吡咯基、吡咯烷基、脯氨酰基(prolinyl)、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁噻唑基、二硫雜環(huán)戊二烯基、噁唑基、異噁唑基、喁二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡噪基、哌溱基、喁溱基、噻唑基、等等；和"取代的"是指通過(guò)用說(shuō)明書確定的部分代替確定的片段(部分)的任何、某些、或所有氫原子而修飾所述確定的片段(部分)。代替氫原子以形成被取代復(fù)合物的取代基包括鹵代、烷基、硝基、氨基(以及N-取代的和N，N-二取代的氨基)、磺?；?、羥基、烷氧基、苯基、苯氧基、千基、苯甲酰氧基、苯甲?；腿谆?。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"不利的事件(作用或經(jīng)歷)"、"不利的反應(yīng)"和出乎意外的不利的反應(yīng)的定義已經(jīng)與WHOInternationalDrugMonitoringCentre(Uppsala,Sweden)的超過(guò)30個(gè)合作中心的意見(jiàn)一致。參見(jiàn)Edwards,I.R.等人，Ha函nisationinPha醒covigilanceDrugSafety10121:93-102(1994)。根據(jù)WHO合作中心，以下定義具有以下含義1.不利的事件(不良影響或不利的經(jīng)歷)-在給予藥用產(chǎn)品的患者或臨床研究受試者中的任何不適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)情況，并且其不必須與這種治療有因果關(guān)系。因此，不利的事件(AE)可以是暫時(shí)與使用醫(yī)藥產(chǎn)品有關(guān)的任何不利的和非故意的征兆(例如包括異常的實(shí)驗(yàn)檢查所見(jiàn))、癥狀、或疾病，無(wú)論是否被認(rèn)為與醫(yī)藥產(chǎn)品有關(guān)。2.不利的藥物反應(yīng)(APR)-在新的醫(yī)藥產(chǎn)品的批準(zhǔn)前的臨床經(jīng)驗(yàn)或其新的用途中，特別在不能確定治療劑量時(shí)與任何劑量有關(guān)的對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品的所有有害和非故意的響應(yīng)都應(yīng)該被考慮為不利的藥物反應(yīng)。藥物相關(guān)的不利事件分為1級(jí)到5級(jí)，并且與事件的嚴(yán)重程度或強(qiáng)度有關(guān)。l級(jí)是輕微的，2級(jí)是中等的，3級(jí)是嚴(yán)重的，4級(jí)是危及生命的，5級(jí)導(dǎo)致受試者死亡。3.出乎意外的不利的藥物反應(yīng)-一種不利的反應(yīng)，其性質(zhì)或嚴(yán)重程度與可應(yīng)用的產(chǎn)品信息不符。嚴(yán)重的不利事件或不利的藥物反應(yīng)嚴(yán)重的不利事件(經(jīng)歷或反應(yīng))是在任何劑量發(fā)生的任何不適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)事件(1)導(dǎo)致死亡或危及生命。需要指出的是，在"嚴(yán)重的，，的定義中的術(shù)語(yǔ)"危及生命"是指在發(fā)生所述事件時(shí)患者處于死亡危險(xiǎn)中的事件；它不是指假想如果是更嚴(yán)重的，則可能已經(jīng)導(dǎo)致死亡的事件。(2)需要住院病人住院治療或已經(jīng)住院治療的延長(zhǎng)。(3)導(dǎo)致持續(xù)的或顯著的殘疾/無(wú)能力，或(4)是先天性異常/先天缺陷。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"癌癥"是指癌癥的所有已知形式，包括癌癥的實(shí)體形式(例如，肺瘤)、淋巴瘤和白血病。如本文中使用的，"抗癌加強(qiáng)，，和"抗癌活性的加強(qiáng)"在本文中定義為產(chǎn)生一種或多種以下生理作用(i)通過(guò)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)以刺激(即，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激)或消耗(即，降低抗氧化能力)的方式與所述化療劑以加和或協(xié)同的細(xì)胞毒方式起作用而增強(qiáng)化學(xué)治療劑的細(xì)胞毒活性；(ii)減少、阻止、減輕和/或延遲患有所述癌癥的受試者的所述癌癥的所述有害的生理表現(xiàn)；(iii)選擇性地使癌細(xì)胞對(duì)化療劑的抗癌活性敏化；和/或(iv)恢復(fù)肺瘤細(xì)胞的凋亡作用或敏感性。如本文中使用的，"抗癌加強(qiáng)劑"在本文中定義為能夠產(chǎn)生以下一種或多種生理作用的化合物、制劑、或藥物(i)通過(guò)在具有腫瘤細(xì)胞的受試者中的所述腫瘤細(xì)胞內(nèi)以刺激(即，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激)或消耗(即，降低抗氧化能力)的方式與所述化療劑以加和或協(xié)同的細(xì)胞毒方式起作用而增強(qiáng)化學(xué)治療劑的細(xì)胞毒活性；(ii)以選擇性的方式增強(qiáng)化療劑的細(xì)胞毒活性，引起化療劑誘導(dǎo)的對(duì)正常(即，非癌)細(xì)胞和組織的有害作用減少、阻止、減輕和/或延遲。如本文中使用的，"化療劑"或"化學(xué)治療劑"或"抗肺瘤劑"是指減少、阻止、減輕、限制和/或延遲轉(zhuǎn)移性病灶或腫瘤生長(zhǎng)、或通過(guò)腫瘤的壞死或凋亡或任何其它機(jī)制直接殺死贅生性細(xì)胞的藥物，或可以其它方式以藥學(xué)有效量使用，用于減少、阻止、減輕、限制和/或延遲患有肺瘤病的受試者的轉(zhuǎn)移性病灶或腫瘤生長(zhǎng)的藥物?；焺┌ɡ绶奏ゎ?；嘧啶核苷類；嘌呤核苷類；抗葉酸類；鉑復(fù)合物；蒽環(huán)類/蒽二酮類；表鬼臼毒素類；喜樹堿類；激素類；激素復(fù)合物類；抗激素類；酶、蛋白質(zhì)、肽和抗體；長(zhǎng)春花生物堿類；紫杉烷類；埃坡霉素類；抗微管藥；烷化劑；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；抗病毒藥；和其它細(xì)胞毒素和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"化學(xué)治療"或"化學(xué)療法"是指在有或沒(méi)有本發(fā)明的含二硫化合物的存在下使用上述化療劑進(jìn)行治療。如本文中使用的，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"本發(fā)明的含二硫化合物"、"本發(fā)明的二疏化合物"、或"含二硫化合物"包括共有2，2'-二硫雙乙烷磺酸鹽母體化合物的基本結(jié)構(gòu)和/或功能特點(diǎn)的所有分子，并且包括式(I)的化合物，所述式(I)的化合物具有以下的一般結(jié)構(gòu)式X-S-S-R「R2其中Ri是低級(jí)亞烷基，其中K任選地由以下組的成員代替相應(yīng)的氫原子芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷基硫或芳基硫；R2是磺酸酯或膦酸酯；X是含硫的氨基酸或包括2-10個(gè)氨基酸的肽；其中X任選地由以下組的成員代替相應(yīng)的氫原子低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷基硫、或羥基。47式(I)的化合物包括其藥學(xué)可接受的鹽，以及前體藥物、類似物、綴合物、水合物、溶劑合物和多晶型物，以及其立體異構(gòu)體(包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體)和互變異構(gòu)體。還包括2,2，-二硫雙乙烷磺酸二鈉的關(guān)鍵代謝物2-巰基乙烷磺酸鈉(在文獻(xiàn)中還已知為美司鈉)。不同的式(I)的化合物和它們的合成描述在公開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)2005/0256055中，所述申請(qǐng)的公開(kāi)被全文并入本文作為參考。如本文中使用的，涉及本發(fā)明的化合物或組合物所用的"有效量，，或"藥學(xué)有效量"是指足以在腫瘤病受試者中誘導(dǎo)期望的生物學(xué)、藥理學(xué)、或治療學(xué)結(jié)果的劑量。所述結(jié)果可以是(i)以前觀察到的癌癥的治愈或癥狀緩解；(ii)腫瘤大小收縮；(iii)胂瘤數(shù)目減少；(iv)癌癥的生長(zhǎng)或再出現(xiàn)得到延遲或預(yù)防；(v)選擇性地使癌細(xì)胞對(duì)化療劑的抗癌活性敏化；(vi)恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的凋亡作用或敏感性；和/或(vii)延長(zhǎng)患者的存活，上述結(jié)果可以是單獨(dú)的或同時(shí)經(jīng)歷患者的預(yù)期的副作用、毒性、病癥或狀況或任何其它不適當(dāng)?shù)母淖兊陌l(fā)生率或出現(xiàn)得到減少、預(yù)防、緩和、延遲、縮短其消除時(shí)間、減輕其征兆或癥狀。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"g/m2，，表示相對(duì)于被給予化合物或制劑的受試者的每平方米總體表面積以克數(shù)表示的給予的化合物或制劑的"滲透壓度"是每千克溶劑的溶質(zhì)的滲透壓摩爾的量度。為了計(jì)算滲透壓度，假定鹽分離成它們的組成離子。例如，溶液中的一摩爾葡萄糖是一個(gè)滲透壓摩爾，而溶液中的一摩爾氯化鈉是二滲透壓摩爾(一個(gè)摩爾的鈉和一個(gè)摩爾的氯)。鈉和氯兩種離子都影響溶液的滲透壓力。測(cè)定溶液滲透壓度的方程式表示為0sm-OnC,其中①是滲透系數(shù)并且說(shuō)明溶質(zhì)的解離度；cj)為0-l，其中1表示100%解離；n是分子分離得到的粒子數(shù)(例如葡萄糖等于l，NaCl等于"；和C是溶液的摩爾濃度。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"治療前藥物"包括給予一種或多種藥物，所述給藥在化學(xué)治療之前的至少一天、每次化學(xué)治療之前、即將進(jìn)行每次化學(xué)治療之前、在化學(xué)治療過(guò)程中伴隨地或同時(shí)進(jìn)行、在化學(xué)治療之后立即進(jìn)行、在化學(xué)治療之后進(jìn)行、前述的任何組合和/或根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法和根據(jù)患者的醫(yī)學(xué)狀況進(jìn)行。"藥學(xué)可接受的鹽，，是指對(duì)于人類給藥來(lái)說(shuō)被接受為安全的藥物的鹽衍生物。在本發(fā)明中，本發(fā)明的含二硫化合物包括藥學(xué)可接受的鹽，其包括但不限于(i)單鈉鹽；(ii)二鈉鹽；(iii)鈉鉀鹽；(iv)二鉀鹽；(v)鉤鹽；(vi)鎂鹽；(vii)錳鹽；(viii)銨鹽；和(ix)單鐘鹽。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"反應(yīng)性的含氧物質(zhì)(ROS)"和"反應(yīng)性的含氮物質(zhì)(RNS)"可由各種代謝和/或環(huán)境過(guò)程引起的離子物質(zhì)。作為非限制性實(shí)例，胞內(nèi)的R0S(例如，過(guò)氧化氫H202，超氧陰離子02—，羥基0H-,—氧化氮等)可以通過(guò)幾種機(jī)制產(chǎn)生(i)通過(guò)輻射活性；(H)在異生物體和藥物代謝過(guò)程中；和(iii)在相對(duì)低含氧、缺血和分解代謝的代謝條件下。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"接受"或"接受了"是指患有癌癥并且已經(jīng)接受、目前正在接受、或即將接受一種或多種化療劑和/或本發(fā)明的含二硫化合物的受試者。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)任何特定生物環(huán)境的"氧化還原狀態(tài)"、"氧化還原電勢(shì)"或"氧化/還原狀態(tài)，，可以定義為所述環(huán)境內(nèi)發(fā)生的氧化和還原過(guò)程的總和，其影響在所述環(huán)境內(nèi)分子被氧化或還原的程度。生物學(xué)離子或分子的氧化還原電勢(shì)是它們失去電子(即，由此被氧化)的傾向的量度。在正常生理學(xué)情況下，大多數(shù)胞內(nèi)生物系統(tǒng)主要以49還原狀態(tài)存在。在細(xì)胞內(nèi)，硫醇類(R-SH)例如谷胱甘肽(GSH)保持為其還原狀態(tài)，與煙酰胺核苷酸輔酶NADH和NADPH—樣。反之，血漿通常由于高的氧分壓和相對(duì)缺乏二硫化物還原酶而處于氧化環(huán)境。然而，可發(fā)生改變總體氧化還原平衡并且引起細(xì)胞中更具氧化性的環(huán)境的生理學(xué)環(huán)境。在生物系統(tǒng)中，這種活性作為氧化應(yīng)激的結(jié)果產(chǎn)生并且生理學(xué)系統(tǒng)已經(jīng)演變?yōu)楸３?、保護(hù)和控制正常的還原環(huán)境。然而，在氧化應(yīng)激壓倒這些保護(hù)機(jī)制時(shí)，可發(fā)生氧化性損傷和深遠(yuǎn)的生物學(xué)改變。已經(jīng)觀察到癌細(xì)胞能夠產(chǎn)生(比正常即，非癌細(xì)胞)更有效的對(duì)氧化應(yīng)激的抗氧化應(yīng)答，由此產(chǎn)生存活優(yōu)勢(shì)和抵抗或逃避化療劑的抗癌和細(xì)胞毒作用的能力。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"協(xié)同作用"或"協(xié)同的，，是指由上述定義的"含二硫化合物"與化療劑的組合實(shí)現(xiàn)的抗癌活性大于由單獨(dú)的任一治療形式所實(shí)現(xiàn)的活性。例如，這可以數(shù)學(xué)上表示為使用一起給予的藥物A+B的治療(如本文中揭示的)-結(jié)果C>單獨(dú)的藥物人結(jié)果+單獨(dú)的藥物B結(jié)果。相比之下，純粹相加的結(jié)果可以數(shù)學(xué)上表示為一起給予的藥物A+B-結(jié)果C=單獨(dú)的藥物A結(jié)果+單獨(dú)的藥物B結(jié)果。在前述實(shí)例中，藥物A可以代表式(I)的化合物和單獨(dú)或組合觀察到的治療結(jié)果，藥物B可以代表單獨(dú)給予的任何單個(gè)的化學(xué)治療劑或化學(xué)治療劑的組合。術(shù)語(yǔ)"溶劑合物，，或"溶劑化物"是指化合物例如本發(fā)明的含二疏化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的分子絡(luò)合物。這種溶劑分子是通常用于藥學(xué)領(lǐng)域中的那些(例如，水、乙醇等)。術(shù)語(yǔ)"水合物"是指其中溶劑分子為水的絡(luò)合物。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"減少，，包括通過(guò)與所述化療劑以相加或誘導(dǎo)的對(duì)正常(即，非癌)細(xì)胞和組織的有害作用，通過(guò)加強(qiáng)化學(xué)治療劑的細(xì)胞毒/抗癌活性來(lái)預(yù)防、減輕與受試者中的惡性腫瘤有關(guān)的急性和/或慢性病理生理學(xué)的總體的嚴(yán)重程度、延遲其最初的發(fā)作和/或促進(jìn)其消除。如本文中使用的，"治療方案時(shí)間"是指給藥時(shí)間日程表的區(qū)別，包括(i)每天或每周給藥的量；(ii)每天或每周每012體表面積給藥的量；和(iii)每天或每周每公斤體重給藥的量。如本文中使用的，"給予藥物治療時(shí)間的區(qū)別"是指允許以顯著更短的時(shí)間進(jìn)行治療給藥(例如，時(shí)間從4小時(shí)減少到1小時(shí)，從一天減少到6小時(shí)，等等)，并且從而使患者就醫(yī)或住院的治療時(shí)間最小化。I.2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽對(duì)生理學(xué)細(xì)胞硫醇和非蛋白巰基化合物(NPSH)的活性隨著用于癌癥的藥物和療法的數(shù)目以及并行接受這些化療劑的一種或多種的受試者的數(shù)目的增加，臨床醫(yī)生和研究人員正在熱情地設(shè)法完全地闡明引起各種不利的疾病表現(xiàn)的發(fā)病機(jī)理和病理生理學(xué)的生物學(xué)、化學(xué)藥理學(xué)和細(xì)胞機(jī)理，以及這些化學(xué)治療藥物如何以生化和藥理學(xué)基礎(chǔ)發(fā)揮它們的抗癌活性和細(xì)胞毒活性。不幸的是，如前述討論的，目前沒(méi)有一般地為安全和有效的用于加強(qiáng)化療劑的抗癌活性的療法，用于預(yù)防或延遲患有惡性腫瘤的受試者的與所述惡性腫瘤有關(guān)的急性或慢性病理生理學(xué)的最初的發(fā)作、減輕其總體的嚴(yán)重程度和/或促進(jìn)其消除，其中化療劑的細(xì)胞毒活性的增強(qiáng)是以選擇性的方式進(jìn)行，其減輕或預(yù)防化療劑誘導(dǎo)的對(duì)正常(即，非癌)細(xì)胞和組織的有害作用。負(fù)責(zé)這種上述表現(xiàn)的可能的病理生理學(xué)機(jī)理尚未完全已知，并且在許多情況中是熱烈爭(zhēng)論的主題。此外，如本文中所述的，除了本發(fā)明的新的概念和實(shí)踐之外，目前沒(méi)有批準(zhǔn)藥物涉及以選擇性的方式增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺死或加強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性，同時(shí)避免化療劑誘導(dǎo)的對(duì)正常(即，非癌)細(xì)胞和組織的有害作用。本發(fā)明的含二疏化合物(其包括2,2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物)起到加強(qiáng)化療劑的抗癌活性作用的機(jī)制涉及幾種新的藥理學(xué)和生理學(xué)因素，包括但不限于(i)預(yù)防、損害和/或減少谷胱甘肽/半胱氨酸和其它生理學(xué)細(xì)胞疏醇的正常增加、響應(yīng)、或其濃度和代謝；這些抗氧化劑和酶的濃度和/或活性分別響應(yīng)可由暴露于化療劑引起的腫瘤細(xì)胞胞內(nèi)的氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)而增加。本發(fā)明的含二硫化合物通過(guò)分子本身固有的組成(即，被氧化的二硫化物)以及通過(guò)將游離的硫醇氧化為氧化的二硫化物(即，通過(guò)非酶促的SN2-介導(dǎo)的反應(yīng)，其中硫醇/疏醇化物對(duì)二硫化物的攻擊引起更具酸性的疏醇基脫離。因?yàn)榱虼蓟锘鶊F(tuán)遠(yuǎn)比相應(yīng)的硫醇更具親核性，所述攻擊被認(rèn)為是通過(guò)硫醇化物進(jìn)行的)和通過(guò)還原性生理學(xué)游離硫醇(例如，谷胱甘肽、半胱氨酸和高半胱氨酸)的藥理學(xué)消耗和代謝發(fā)揮氧化活性。因此，這些藥理學(xué)活性對(duì)癌癥患者的細(xì)胞毒性的化學(xué)治療給藥具有加強(qiáng)作用，并且由于給予本發(fā)明的含二疏化合物藥物效力加強(qiáng)和降低腫瘤介導(dǎo)的對(duì)各種共同給藥的化療劑例如基于柏和烷化劑的藥物效力的抗性和腫瘤介導(dǎo)的耐藥性產(chǎn)生另外的抗癌活性；(ii)硫氧還蛋白,皮本發(fā)明的含二硫化合物滅活，由此增加癌細(xì)胞的凋亡敏感性和減少癌細(xì)胞中的促有絲分裂/細(xì)胞復(fù)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；(iii)2，2，-二硫雙乙烷磺酸二鈉關(guān)鍵代謝物的稱為2-巰基乙烷磺酸鈉(即，在文獻(xiàn)中還已知為美司鈉)，其在一些腫瘤中通過(guò)至今未知的機(jī)制具有固有的細(xì)胞毒活性(即，引起凋亡)，其可以直接殺死癌細(xì)胞；和52(iv)認(rèn)為本發(fā)明的含二硫化合物(和可能的美司鈉)通過(guò)增強(qiáng)癌性腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激或損害其抗氧化響應(yīng)起作用，并且可以提高它們的氧化性生物學(xué)和生理狀態(tài)并且由此增加暴露于化學(xué)治療的肺瘤細(xì)胞中(例如，由R0S、RNS、或其它機(jī)制介導(dǎo)的)氧化性損傷的量，由此提高化學(xué)治療劑的細(xì)胞毒性/凋亡。因此，通過(guò)增強(qiáng)氧化應(yīng)激和/或降低或損害癌腫瘤細(xì)胞的總的抗氧化能力或響應(yīng)性，可以實(shí)現(xiàn)抗癌活性的顯著增加。本發(fā)明的申請(qǐng)人認(rèn)為，這是一種關(guān)鍵的抗癌加強(qiáng)作用機(jī)理，其可以與本發(fā)明的含二硫化合物的其它抗癌加強(qiáng)機(jī)制一起起作用，具有非常主要的治療意義。本發(fā)明的包括含二硫化合物的組合物和制劑可以如下給予(i)在給予一種或多種氧化應(yīng)激誘導(dǎo)化療劑之前以刺激性(即，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激)或消耗性(即，降低抗氧化能力)的方式對(duì)癌癥患者給藥，以便使腫瘤敏化而增強(qiáng)化療劑的胂瘤細(xì)胞毒性同時(shí)相同的組合物和制劑預(yù)防或減輕正常組織中化學(xué)治療誘導(dǎo)的副作用的形成；(ii)隨著癌癥患者開(kāi)始化學(xué)治療周期以治療的方式給予，以便加強(qiáng)由一種或多種化療劑誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的活性；和/或(iii)以隨后的方式(即，在化學(xué)治療周期之后)給予，以便繼續(xù)誘導(dǎo)或維持癌細(xì)胞中的氧化應(yīng)激過(guò)程和預(yù)防或減輕任何與化學(xué)治療有關(guān)的副作用。另外，上述的組合物和制劑可以通過(guò)任何臨床上有益的機(jī)理加強(qiáng)或增強(qiáng)胞毒劑抗癌活性的同等方式給予。谷胱甘肽和半胱氨酸谷胱甘肽(GSH)是一種三肽(Y-谷氨?；?半胱氨?；?甘氨酸)，其在胞內(nèi)和胞外氧化還原平衡中起到高度重要的作用。它是主要的半胱氨酸衍生物，是最富含的胞內(nèi)非蛋白硫醇，胞內(nèi)濃度比其它胞內(nèi)硫醇類高大約10倍。在胞內(nèi)環(huán)境內(nèi)，通過(guò)谷胱甘肽還原酶和NADPH的作用使谷胱甘肽保持為還原形式(GSH)。然而，在氧化應(yīng)激的條件下，GSH的濃度被顯著消耗。谷胱甘肽起到許多不同的作用，包括但不限于調(diào)節(jié)抗氧化劑防御、藥物和異生物體的解毒和在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的氧化還原調(diào)節(jié)中起作用。作為抗氧化劑，谷胱甘肽可用于直接清除胞內(nèi)的自由基，或作為各種其它保護(hù)性酶的輔因子起作用。另外，谷胱甘肽還可以在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、控制細(xì)胞增殖和前列腺素代謝中起作用。由于其在腫瘤介導(dǎo)的對(duì)化療劑和電離輻射的耐藥性中的確切作用，谷胱甘肽還特別地與腫瘤治療有關(guān)。谷胱甘肽能夠在谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶的作用下結(jié)合親電子的藥物，例如烷化劑和順鉑。最近，GSH還通過(guò)多藥抗藥性相關(guān)蛋白(MRP)的作用涉及其它類別藥物例如蒽環(huán)類的外流。除了藥物解毒之外，GSH通過(guò)在還原反應(yīng)性含氧物質(zhì)和保持細(xì)胞硫醇(又稱為非增強(qiáng)細(xì)胞存活。參見(jiàn)例如，HgawaJ等人，Gamma-glutamylcysteinesynthetaseup-regulatesglutathioneandmultidrugresistance-associatedproteininpatientswithchemoresistantepithelialovariancancer.Clin.CancerRes.4:1737-1741(1998)。另一個(gè)重要的NPSH半胱氨酸以及谷胱甘肽還能防止電離輻射或化學(xué)藥物產(chǎn)生的自由基引起的DNA損傷。在使細(xì)胞在組織培養(yǎng)物中生長(zhǎng)時(shí)，半胱氨酸濃度典型地比GSH低得多，并且半胱氨酸作為體內(nèi)細(xì)胞保護(hù)劑的作用未得到充分表征。然而，基于摩爾的基礎(chǔ)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)半胱氨酸表現(xiàn)出更大的對(duì)DNA的保護(hù)活性，使其免受輻射或化學(xué)試劑的副作用。此外，有證據(jù)說(shuō)明腫瘤組織中的半胱氨酸濃度可以顯著地大于典型在組織培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)的半胱氨酸濃度。已經(jīng)有許多研究考查了各種人類實(shí)體瘤中的GSH水平，經(jīng)常將其與臨床結(jié)果相關(guān)。參見(jiàn)例如，Hochwald，S.N.等人，Elevationofglutathioneandrelatedenzymeactivitiesinhigh-gradeandmetastaticextremitysofttissuesarcoma.AmericanSurg.Oncol.4:303-309(1997);Ghaza卜Aswad，S.等人，Therelationshipbetweentumourglutathioneconcentration,glutathioneS-transferaseisoenzymeexpressionandresponsetosingleagentcarboplatininepithelialovariancancerpatients.Br.J.Cancer74:468-473(1996);Berger，S.J.等人，Sensitiveenzymaticcyclingassayforglutathione:Measurementofglutathionecontentanditsmodulationbybuthioninesulfoximineinvivoandinvitrohumancoloncancer.CancerRes.54:4077-4083(1994).已經(jīng)報(bào)道了較寬范圍的腫瘤GSH濃度，并且總的來(lái)說(shuō)這些濃度在腫瘤中比鄰接的正常組織更大(即，最大為IO倍)。大多數(shù)研究人員使用酶促測(cè)定發(fā)評(píng)價(jià)主體腫瘤組織中的GSH含量，或使用HPLC評(píng)價(jià)GSH加上半胱氨酸的含量。另外，細(xì)胞的硫醇/非蛋白巰基化合物(NPSH)例如谷胱甘肽已經(jīng)通過(guò)如下機(jī)制與增加的腫瘤對(duì)治療的抗性有關(guān)，所述機(jī)制包括但不限于(i)化療劑的結(jié)合和排泄；(H)反應(yīng)性含氧物質(zhì)(ROS)和反應(yīng)性含氮物質(zhì)(RNS)的直接和間接清除；和(iii)"正常的"胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的維持。由相關(guān)的腫瘤維管結(jié)構(gòu)的異常結(jié)構(gòu)和功能引起的腫瘤細(xì)胞內(nèi)的低水平胞內(nèi)氧(即，腫瘤缺氧)也已經(jīng)能夠被表明與化學(xué)治療抗性和生物學(xué)攻擊性的惡性病有關(guān)。通常在間歇性缺氧區(qū)域發(fā)現(xiàn)的氧化應(yīng)激已經(jīng)涉及谷胱甘肽代謝的調(diào)節(jié)，從而使增加的NPSH水平與腫瘤缺氧相關(guān)。因此，NPSH表達(dá)及其與肺瘤和其它新生組織內(nèi)的腫瘤缺氧的關(guān)系二者的表征也是重要的。在從參加了Fyles等人的一項(xiàng)研究的宮頸癌患者得到的許多活組織切片中檢查了NPSH水平的不均勻性，所述研究考察細(xì)胞氧化和還原水平(特別是缺氧)對(duì)自由基放射療法的響應(yīng)的活性(Oxygenationpredictsradiationresponseandsurvivalinpatientswithcervixcancer.Radiother.Oncol.48:149-156(1998))。這項(xiàng)研究55的主要發(fā)現(xiàn)是GSH和半胱氨酸的腫瘤間不均勻性超過(guò)了肺瘤內(nèi)不均勻性，并且在一些樣品中發(fā)現(xiàn)約21mM的半胱氨酸濃度，證明了Guichard等人的早期報(bào)告(Glutathioneandcysteinelevelsinhumantumourbiopsies.Br.J.Radiol.134:63557-635561(1990)).這些水平的半胱氨酸比典型地在組織培養(yǎng)物中所見(jiàn)的那些大得多，表明半胱氨酸可以在宮頸癌和可能在其它類型的癌癥中發(fā)揮顯著的輻射防護(hù)活性。還有大量的文獻(xiàn)表明，由于藥物解毒或由于GSH的抗氧化劑活性，升高的細(xì)胞谷胱甘肽水平可以在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭猩a(chǎn)耐藥性。另外，可以由GSH和半胱氨酸非酶促修復(fù)輻射誘導(dǎo)的DNA自由基，表明NPSH在輻射耐受性中可能的作用。盡管半胱氨酸是更有效的輻射防護(hù)劑，但是其通常以比GSH更低的濃度存在。有趣的是，在完全有氧的狀況下，這種輻射防護(hù)活性似乎是相對(duì)次要的，并且NPSH在存在于實(shí)體瘤中的低含氧條件下更有效地與氧竟?fàn)嶥NA自由基，這可以在輻射抗性中起到重要作用。放射療法傳統(tǒng)地是宮頸癌的主要治療方式。隨機(jī)的臨床試驗(yàn)(Rose等人，Concurrentcisplatin-basedradiotherapyandchemotherapyforlocallyadvancedcervicalcancer.NewEngl.J.Med.340:1144-1153(1999))表明，在將放射治療與基于順鉑的化學(xué)治療組合時(shí)，患者結(jié)果得到顯著改善，并且組合方式治療現(xiàn)在是得到廣泛使用的治療方案。由于可能使用藥物例如丁硫氨酸亞砜胺(buthioninesulfoximine，一種不可逆的Y-谷氨?；腚装彼岷铣擅敢种苿?調(diào)節(jié)GSH和半胱氨酸水平，并且可以在腫瘤和正常組織中都產(chǎn)生深遠(yuǎn)的GSH消耗，確定GSH和半胱氨酸水平與藥物和輻射抗性的臨床相關(guān)性是重要的。參見(jiàn)例如，Bailey等人，PhaseIclinicaltrialofintravenousbuthioninesulfoximineandmelphalan:Anattemptatmodulationofglutathione.J.Clin.Oncol.12:194-205(1994).GSH濃度的評(píng)價(jià)已經(jīng)報(bào)告了腫瘤GSH相對(duì)于鄰接的正常組織升高，并且報(bào)告了GSH含量的腫瘤間不均勻性。這些發(fā)現(xiàn)與GSH可能在耐藥性中起臨床重要的作用的想法相符。但是，需要指出的是，相對(duì)少的研究具有發(fā)現(xiàn)腫瘤GSH含量和腫瘤對(duì)化學(xué)治療的響應(yīng)之間的重要關(guān)系所需的樣本大小和隨訪持續(xù)時(shí)間，因此沒(méi)有堅(jiān)實(shí)的臨床資料來(lái)支持這種想法。Koch和Evans(Cysteineconcentrationsinrodenttumors:unexpectedlyhighvaluesmaycausetherapyresistance.Int.J.Cancer67:661-667(1996))已經(jīng)能夠表明在將確定的肺瘤細(xì)胞系作為體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)時(shí)，其中的半胱氨酸濃度可能比體外值大得多，表明半胱氨酸可能在治療抗性中起到比以前所考慮的更重要的作用。盡管只有相對(duì)少的研究報(bào)告了人類癌癥中的半胱氨酸水平，但是Guichard等人，(Glutathioneandcysteinelevelsinhumantumourbiopsies.Br.J.Radiol.134:63557-635561(1990)早期的對(duì)宮頸癌進(jìn)行的基于HPLC的研究報(bào)告了在許多病例中半胱氨酸濃度大于1mM。因此，半胱氨酸水平的變化性比GSH更大，提示這兩種硫醇在腫瘤中受到不同的調(diào)節(jié)。作為非限制性實(shí)例，由于GSH從頭合成不利用y-谷氨?；腚装彼岷铣擅?，通過(guò)靜脈內(nèi)給藥丁硫氨酸亞砜胺(bso)抑制y-谷氨?；腚装彼岷铣擅缚梢詫?dǎo)致半胱氨酸的細(xì)胞水平升高。與GSH相似，半胱氨酸能夠修復(fù)照射誘導(dǎo)DM自由基，并且半胱氨酸還有可能使順鉑(現(xiàn)在通常用于與放射療法組合用于治療局部的晚期宮頸癌的胞毒劑)解毒。石克氧還蛋白疏氧還蛋白(THX)和谷氧還蛋白是硫氧還蛋白超家族的成員；它們通過(guò)它們的Cys-XI-X2-Cys活性部位介導(dǎo)二硫化物交換。盡管谷氧還蛋白主要還原包含谷胱甘肽的混合二疏化物，但是硫氧還蛋白涉及通過(guò)二疏鍵還原維持蛋白巰基為其還原狀態(tài)。參見(jiàn)例如，Print,W.A.等人，TheroleofthethioredoxinandglutaredoxinpathwaysinreducingproteindisulfidebondsintheEscherichiacolicytoplasm.J.Biol.Chem.272:15661—15667(1996)。石危氧還蛋白的還原形式是通過(guò)硫氧還蛋白還原酶的作用產(chǎn)生的；谷胱甘肽直接提供用于谷氧還蛋白還原形式再生的還原勢(shì)。細(xì)胞疏醇在調(diào)節(jié)許多氧化還原敏感型轉(zhuǎn)錄因子中起到重要作用，所述轉(zhuǎn)錄因子包括但不限于熱激因子-l(HSF-l)、熱激元件-l(HSE-l)、p53激活蛋白l(AP-l);上述的蛋白質(zhì)在氧化應(yīng)激條件下被活化并且隨后移位到原子核中。參見(jiàn)例如，ArrigoA.P.，Geneexpressionandthethiolredoxstate.FreeRad.Biol.Med.27:936-944(1999)。在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞活化中的一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)分子是核因子-kB(NF-kB)，其通常隱含在未受刺激的細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中并且必須移位到原子核中以調(diào)節(jié)活性或基因表達(dá)(例如，編碼細(xì)胞因子和粘著分子的那些)。還特別感興趣的是氧化還原因子l(Ref-l)的作用，所述氧化還原因子1是在調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄方面有活性的細(xì)胞核氧化還原蛋白。Ref-1通過(guò)將轉(zhuǎn)錄因子DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域中的半胱氨酸殘基還原而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合其各自的DNA序列。硫氧還蛋白通過(guò)為Ref-1提供還原當(dāng)量而在調(diào)節(jié)這種硫醇-二硫化物交換中起到調(diào)節(jié)作用。已經(jīng)合成和純化了各種代表性的本發(fā)明的含二硫化合物。另外，本發(fā)明的含二硫化合物2，2，-二硫雙乙烷磺酸二鈉(在文獻(xiàn)中還稱為Tavocept、地美司鈉和BNP7787)已經(jīng)在本發(fā)明的申請(qǐng)人提供的指導(dǎo)下由受讓人BioN蘭rikPharmaceuticals,Inc.引入I期、II期和在患者中進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)，以及非臨床試驗(yàn)。例如，對(duì)得自利用2,2，-二疏雙乙烷磺酸二鈉(TavoceptTM)的最近的III期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了綜述，以便進(jìn)一步評(píng)價(jià)2，2'-二硫雙乙烷磺酸二鈉通過(guò)增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激以選擇性的方式加強(qiáng)化療劑的抗癌活性的能力。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與包括1:1隨機(jī)化的隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究人類臨床研究有關(guān)的與一種或多種化療劑組合的藥物例如2，2，-二疏雙乙烷磺酸二鈉的新的制劑和給藥方法。本發(fā)明的申請(qǐng)人相信，III期臨床研究結(jié)果的進(jìn)一步評(píng)價(jià)會(huì)支持例如，2,2，-二硫雙乙烷磺酸二鈉以選擇性的方式加強(qiáng)各種化療劑抗癌活性同時(shí)避免化療劑誘導(dǎo)的對(duì)正常(即，非癌)細(xì)胞和組織的有害作用的能力。本發(fā)明包括含有效量的本發(fā)明含二硫化合物的方法、制劑和裝置，所述本發(fā)明的含二硫化合物包括2，2'-二疏雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物。所述方法、制劑和裝置可以如下給予(i)在給予一種或多種氧化應(yīng)激誘導(dǎo)化療劑之前以刺激(即，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激)和/或消耗(即，降低抗氧化能力或響應(yīng))的方式對(duì)癌癥患者給藥，以便使腫瘤敏化而增強(qiáng)化學(xué)治療的肺瘤細(xì)胞毒性；(ii)隨著癌癥患者開(kāi)始化學(xué)治療周期，以治療的方式給予，以便加強(qiáng)由一種或多種化療劑誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的活性；和/或(iii)以隨后的方式(即，在所述化學(xué)治療周期之后)給予，以便繼續(xù)誘導(dǎo)或維持癌細(xì)胞中的氧化應(yīng)激過(guò)程和防止或減輕任何與化學(xué)治療有關(guān)的副作用。另外，上述的組合物和制劑可以通過(guò)任何臨床上有益的機(jī)理加強(qiáng)或增強(qiáng)胞毒劑抗癌活性的同等方式給予。本發(fā)明另外包括將本文所述的組合物和制劑任選地隨裝置或在裝置內(nèi)給予受試者的用法，其中在以任何途徑、劑量、濃度、滲透壓度、持續(xù)時(shí)間或時(shí)間表給予任何化療劑或藥學(xué)活性化合物之前、并行或同時(shí)、或之后對(duì)受試者如醫(yī)學(xué)上所示進(jìn)行給藥。一些這種途徑、劑量、濃度、滲透壓度、持續(xù)時(shí)間或時(shí)間表已經(jīng)公開(kāi)在2006年12月13日提交的標(biāo)題為"ChemoprotectiveMethodsandCompositions"的美國(guó)專利申請(qǐng)11/638，193中，所述申請(qǐng)的公開(kāi)被全文并入本文作為參考。59有多種化療劑可用于與本文描述和要求保護(hù)的方法結(jié)合使用或作為其一部分使用?；焺┛梢园ɡ?，氟嗜啶；嘧啶核苷類；嘌呤核苷類；抗葉酸物；鉑類似物；蒽環(huán)類/蒽二酮類；表鬼臼毒素類；喜樹堿類；激素類；激素類似物；抗激素類；酶、蛋白質(zhì)、肽或多克隆或單克隆抗體；長(zhǎng)春花生物堿類；紫杉烷類；埃坡霉素類；抗微管劑；烷化劑；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；含氮丙啶的化合物；抗病毒藥；或一種細(xì)胞毒素和/或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。氟嘧啶類包括例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、S-l、卡培他濱、咬氟尿嘧咬、5'脫氧氟尿嘧咬、UFT、恩尿嘧啶等。嘧啶核苷類包括例如阿糖胞苷、脫氧胞苷、5-氮胞嘧啶、吉西他濱、5-氮脫氧胞嘧啶等。嘌呤核苷類包括例如氟達(dá)拉濱、6-巰基嘌呤、硫鳥噪呤、別嘌醇、克拉屈濱和2-氯腺苷?？谷~酸物包括例如曱氨蝶呤(MTX)、培美曲塞(pemetrexed,Alimta⑧)、三曱曲沙、氨基蝶呤、亞曱基-10-脫氮雜氨基喋咬(MDAM)等。鉑類似物包括例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、賽特鉑、吡鉑(picoplatin)、四氯環(huán)己鉑(tetraplatin)、柏-DACH及其類似物。蒽環(huán)類/蒽二酮類包括例如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星和伊達(dá)比星。表鬼臼毒素衍生物包括例如依托泊苷、磷酸依托泊苷和替尼泊苷。喜樹堿類包括例如伊立替康、拓樸替康、9-氨基喜樹堿、10，11-亞甲二氧基喜樹堿、karenitecin、9-硝基喜樹堿、和TAS103。激素類和激素類似物可以包括例如(i)雌激素和雌激素類似物，包括阿那曲唑(anastrozole)、已烯雌酚(diethylstilbesterol)、雌二醇、普雷馬林、雷洛昔芬；黃體酮、黃體酮類似物和孕酮，包括黃體酮、異炔諾酮、炔孕酮(esthisterone)、地美炔酮(dimesthisterone)、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮、己酸羥孕酮和炔諾酮；(ii雄激素類，包括氟甲睪酮、甲睪酮和睪酮；和(iii)腎上腺類固醇類，包括地塞米松、潑尼松、氫化可的松、琥鈉曱強(qiáng)龍等?？辜に仡惏ɡ?i)抗雌激素藥，包括他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬；氨魯米特、睪內(nèi)酪、屈洛昔芬和阿那曲唑；(ii)抗雄激素，包括比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和戈舍瑞林；(iii)抗睪酮類，包括氟他胺、亮內(nèi)瑞林和曲普瑞林；和(iv)腎上腺甾類化合物抑制劑，包括氨魯米特和米托坦；和抗促黃體生成激素，包括戈舍瑞林。酶、蛋白質(zhì)、肽、多克隆和/或單克隆抗體可以包括例如門冬酰胺酶、西妥昔單抗、埃羅替尼、貝伐單抗、利妥西單抗、吉非替尼、曲妥珠單抗、白細(xì)胞介素、干擾素、亮內(nèi)瑞林、培加帕酶(pegasparanase)等。長(zhǎng)春花生物堿類包括例如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛等。紫杉烷類包括例如紫杉醇、多西他賽、及其制劑和類似物。烷化劑可以包括例如達(dá)卡巴溱；丙卡巴肼；替莫唑胺；塞替派；氮芥類(例如，氮芥、苯丁酸氮芥、L-苯基丙氨酸氮芥、美法侖等)；氧氮磷環(huán)類(例如，異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide)、環(huán)砩酰胺、mefosphamide、培磷酰胺、trophosphamide等)；烷基磺酸酯類(例如，白消安)；和亞硝基脲類(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀等)。埃坡霉素類包括例如埃坡霉素A-E?？勾x物包括例如雷替曲塞和甲氨蝶呤、三甲曲沙、氨基蝶呤、培美曲塞、MDAM、6-巰基嘌呤和6-硫代鳥嘌呤。拓樸異構(gòu)酵抑制劑包括例如4尹立替康、拓樸替康、karenitecin、安吖啶、依托泊苦、磷酸依托泊苷、替尼泊苷和多柔比星、柔紅霉素和其它類似物。抗病毒藥包括例如阿昔洛韋、萬(wàn)乃洛韋(valacyclovir)、更昔洛韋、金剛烷胺、金剛乙胺、拉米夫定和齊多夫定。單克隆抗體藥物包括例如貝伐單抗、曲妥珠單抗、利妥西單抗等，以及生長(zhǎng)抑制劑例如埃羅替尼等?？偟膩?lái)說(shuō)，細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑是延緩腫瘤病進(jìn)展的基于機(jī)理的藥物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，給予有效量的包括本發(fā)明的含二疏胞硫醇的濃度和代謝的正常增加或響應(yīng)而引起化療劑的抗癌活性的加強(qiáng)，所述本發(fā)明的含二硫化合物包括2，2'-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物；這些抗氧化劑和酶響應(yīng)于可能是腫瘤細(xì)胞中由于暴露于化療劑誘導(dǎo)的胞內(nèi)的氧化應(yīng)激而使?jié)舛群突钚苑謩e增加，從而增加化療劑效力和減少腫瘤介導(dǎo)的耐藥性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給予有效量的包括本發(fā)明的含二硫化合物的制劑通過(guò)所述含二疏化合物使硫氧還蛋白滅活而引起化療劑的抗癌活性的加強(qiáng)，從而增加凋亡敏感性和減少促有絲分裂/細(xì)胞復(fù)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，所述本發(fā)明的含二硫化合物包括2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，給予有效量的包括本發(fā)明的含二硫化合物的制劑通過(guò)例如，2，2，-二硫雙乙烷磺酸二鈉(地美司鈉)的關(guān)鍵代謝物引起化療劑抗癌活性加強(qiáng)，所述本發(fā)明的含二硫化合物包括2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物，所述代謝物稱為2-巰基乙烷磺酸鈉(美司鈉)，其在一些腫瘤中通過(guò)至今未知的機(jī)制具有固有的細(xì)胞毒活性(即，引起凋亡)。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予有效量的包括本發(fā)明的含二硫化合物的制劑通過(guò)將氧化勢(shì)還原或通過(guò)損害腫瘤細(xì)胞的抗氧化響應(yīng)引起化療劑的抗癌活性加強(qiáng)，從而增強(qiáng)暴露于化學(xué)治療的腫瘤細(xì)胞中氧化性生物學(xué)狀態(tài)和氧化性損傷并且增加化學(xué)治療劑的相關(guān)細(xì)胞毒性/凋亡，所述本發(fā)明的含二硫化合物包括2,2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物。通過(guò)降低或損害癌腫瘤細(xì)胞的總的抗氧化能力或響應(yīng)性，可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的細(xì)胞程序死亡的顯著增加。本發(fā)明的申請(qǐng)人認(rèn)為，這是一種關(guān)鍵的抗癌加強(qiáng)作用機(jī)理，其可以與本發(fā)明的含二疏化合物的其它抗癌加強(qiáng)機(jī)制一起起作用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以在化學(xué)治療之前將有效量的包括本發(fā)明的含二硫化合物的制劑以預(yù)防性{即，預(yù)防處理)方式給予癌癥患者，以便使癌癥"敏化"，所述本發(fā)明的含二硫化合物包括2,2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，只要癌癥患者開(kāi)始化學(xué)治療周期，則治療性給予有效量的包括本發(fā)明的含二硫化合物，以幫助加強(qiáng)化療劑的活性，所述本發(fā)明的含二硫化合物包括2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予有效量的包括本發(fā)明的含二硫化合物的制劑可以在所述化學(xué)治療周期之后進(jìn)行，以便繼續(xù)所述敏化過(guò)程和防止或減輕化學(xué)治療劑相關(guān)的副作用，所述本發(fā)明的含二疏化合物包括2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給予有效量的包括本發(fā)明的含二硫化合物的制劑可以與所述化學(xué)治療周期并行或在其之后進(jìn)行，以便加強(qiáng)胞毒劑的抗癌活性，所迷本發(fā)明的含二硫化合物包括2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，有效量的包括本發(fā)明的含二硫化合物可以包括例如約0.01g/ii^到約100g/m2，所述本發(fā)明的含二石?；衔锇?，2'-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物。另外的有效劑量可包括例如約0.1g/ffl2到約90g/m2;約1.0g/m2到約80g/m2;約4.0g/m2到約70g/m2;約5.0g/m2到約60g/m2;約10g/m2到約50g/m2;約15g/ra，々25g/m2;約4g/m2;約8g/m2;約12g/m2;約18g/m2;約28g/m2;約35g/m2;和約41g/m2。也可以使用這些范圍內(nèi)的其它量。將上述的本發(fā)明的含二硫化合物給予已經(jīng)接受、目前正在接受、或即將接受一種或多種化療劑的受試者。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將包括2，2'-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物的本發(fā)明的含二硫化合物以約100fflg/mL的濃度給予。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的含二硫化合物在約45分鐘內(nèi)輸注。在又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的含二硫化合物以約lOOmg/mL的濃度在約45分鐘時(shí)間內(nèi)給予。將上述的本發(fā)明的含二硫化合物給予已經(jīng)接受、目前正在接受、或即將接受一種或多種化療劑的受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括2,2'-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物的本發(fā)明的含二硫化合物可以可以以例如約0.1g/分鐘到約4.6g/分鐘的輸注速率給予。另外的輸注速率包括例如約0.2g/分鐘到約2.0g/分鐘；約0.2g/分鐘到約4，0g/分鐘；約0.25g/分鐘到約3.0g/分鐘；約0.3g/分鐘到約2.5g/分鐘分鐘分鐘分鐘分鐘約0.4g/分鐘到約1.5g/約0.5g/分鐘到約1.3g/約0.6g/分鐘到約1.2g/約0.6g/分鐘到約1.1g/約0.35g/分鐘到約2.Gg/分鐘約0.45g/分鐘到約1.4g/分鐘約0.55g/分鐘到約1.3g/分鐘約0.55g/分鐘到約1.2g/分鐘約O.65g/分鐘到約l.0g/分鐘。也可以使用這些范圍內(nèi)的其它量。輸注速率可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于每單位質(zhì)量的所需劑量、受試者的體表面積(BSA)和輸注時(shí)間計(jì)算。例如，將約lS.4g/m2的劑量在45分鐘內(nèi)輸注給予BSA為1.71112的患者的輸注速率為約0.7g/分鐘。將上述的本發(fā)明的含二硫化合物給予已經(jīng)接受、目前正在接受、或即將接受一種或多種化療劑的受試者。在又一個(gè)實(shí)施方案中，將包括2,2'-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物的本發(fā)明的含二硫化合物以約1.0mg/mL/分鐘到約50mg/mL/分鐘給予。另外的劑量可包括例如約2.Omg/mL/分鐘到約20mg/mL/分鐘;約1.5mg/mL/分鐘到約40mg/mL/分鐘；約2.0mg/mL/分鐘到約35mg/mL/分鐘;約2.5mg/mL/分鐘到約30mg/mL/分鐘；約3.0mg/mL/分鐘到約25mg/mL/分鐘；約3.5mg/mL/分鐘到約20mg/mL/分鐘；約4.0mg/fflL/分鐘到約15mg/mL/分鐘；約4.5mg/mL/分鐘；約5.0mg/mL/分鐘；約5.5mg/mL/分鐘；約6.Qmg/mL/分鐘；約6.5mg/mL/分鐘；約7.0mg/mL/分鐘；約7.564mg/niL/分鐘；約8.0mg/mL/分鐘；約8.5mg/mL/分鐘；約9.0mg/mL/分鐘；約9.5mg/mL/分鐘；約10mg/mL/分鐘；約11mg/mL/分鐘；約12mg/mL/分鐘；約13mg/mL/分鐘；和約14mg/mL/分鐘。也可以使用接近這些范圍的其它量。mg/mL/分鐘劑量給藥時(shí)間表可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于每單位質(zhì)量的所需劑量、受試者的BSA、輸注時(shí)間和期望的濃度來(lái)計(jì)算。例如，在45分鐘內(nèi)輸注濃度為100mg/mL的約18.4g/m2的劑量給予BSA為約1.71112的患者需要約7mg/mL/分鐘。將上述的用于抗癌加強(qiáng)的本發(fā)明的含二硫化合物給予已經(jīng)接受、目前正在接受、或即將接受一種或多種化療劑的受試者。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，給藥方法包括將本發(fā)明的含二硫化合物在相對(duì)于患者的血漿或血清滲透壓度為高滲的組合物中給予，所述本發(fā)明的含二疏化合物包括2，2'-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，例如化合物在滲透壓度為患者中正常血漿或血清滲透壓度的約0.1到約5倍的組合物中給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物在滲透壓度為患者中正常血漿或血清滲透壓度的約2到約4倍的組合物中給予。在其它實(shí)施方案中，化合物在滲透壓度為患者中正常血漿或血清滲透壓度的約1倍、約2倍、約3倍、約4倍、或約5倍的組合物中給予。人血漿滲透壓度的正常范圍為約280mOsm到約320mOsm。將上述的本發(fā)明的含二*克化合物給予已經(jīng)接受、目前正在接受、或即將接受一種或多種化療劑的受試者。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的含二硫化合物是藥學(xué)可接受的二鈉鹽。在不同的其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的含二硫化合物是藥學(xué)可接受的鹽，其包括但不限于(i)單鈉鹽；(ii)鈉鉀鹽；(iii)二鉀鹽；(iv)鉤鹽；(v)鎂鹽；(vi)錳鹽；(vii)單鉀鹽；和(viii)銨鹽。需要指出的是，2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽的單鉀鹽和二鉀鹽和/或其類似物只是在任何給時(shí)間定點(diǎn)給予的鉀的總劑量不大于100Meq和所述受試者沒(méi)有高血鉀癥和使受試者易患有高血鉀癥的病況(例如，腎衰竭)的情況下給予受試者。作為非限制性實(shí)例，2，2，-二疏雙乙烷磺酸二鈉(在文獻(xiàn)中還稱為地美司鈉、TavoceptTM和BNP7787)是已知的化合物，并且可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法生產(chǎn)。參見(jiàn)例如，J.Org.Chem.26:1330-1331(1961);J.Org.Chem.59:8239(1994)。另外，2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽的各種鹽以及其它二石克醚也可以如美國(guó)專利5,808,160、美國(guó)專利6，160，167和美國(guó)專利6，504，049中所述合成。式(I)的化合物可以如公開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)2005/0256055中所述生產(chǎn)。這些專利、專利申請(qǐng)和公開(kāi)的專利申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容被全文并入本文作為參考。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給藥方法另外包括給予一種或多種化療劑的步驟。本發(fā)明的含二硫化合物的給藥可以在給予一種或多種化療劑之前、緊挨著在其之前、在其過(guò)程中、緊接著在其之后、或在其之后進(jìn)行?；焺┛梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的方法制備和給予。例如，紫杉醇可以4吏用美國(guó)專利5,641,803、6，506，405和6,753,006中所述的方法制備并且如本領(lǐng)域中已知的給予(參見(jiàn)例如，美國(guó)專利5，641，803、6，506，405和6，753，006)。紫杉醇可以制備用于以約50mg/m2到約275mg/m2的劑量給藥。優(yōu)選的劑量包括約80mg/m2、約135mg/m2和約175mg/m2。多西他賽可以使用美國(guó)專利4,814,470中所述的方法制備并且如本領(lǐng)域中已知的方法給予(參見(jiàn)例如，美國(guó)專利4,814，470、5,438,072、5,698,582和5,714,512)。多西他賽可以制備用于以約30mg/m2到約100mg/W的劑量給藥。優(yōu)選的劑量包括約55mg/m2、約60mg/m2、約75mg/m2和約100mg/m2。順鉑可以使用美國(guó)專利4,302,446、4，322，391、4,310,515和4，915，956中所述的方法制備并且如本領(lǐng)域中已知的方法給予(參見(jiàn)例如，美國(guó)專利4，177，263、4,310,515、4，451，447)。順鈿可以制備用于以約30mg/n^到約120mg/n^的劑量以單劑量給藥，或以15mg/ra2到約20mg/n^的劑量每天給藥持續(xù)五天。優(yōu)選的劑量包括約50mg/m2、約75mg/m2和約100mg/m2。卡鉑可以使用美國(guó)專利4,657,927中所述的方法制備并且如本領(lǐng)域中已知的方法給予(參見(jiàn)例如，美國(guó)專利4，657，927)?？ㄣK可以制備用于以約20mg/kg到約200mg/kg的劑量給藥。優(yōu)選的劑量包括約300mg/V和約360mg/m2。其它劑量可以^使用生產(chǎn)商的說(shuō)明書的^>式計(jì)算出來(lái)。奧沙利鉑可以使用美國(guó)專利5，290，961、5,420,319、5,338,874中所述的方法制備，并且如本領(lǐng)域中已知的方法給予(參見(jiàn)例如，美國(guó)專利5，716，988)。奧沙利鉑可以制備用于以約50mg/m2到約200mg/m2的劑量給藥。優(yōu)選的劑量包括約85mg/m2和約130mg/m2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括一個(gè)或多個(gè)另外的水合步驟。這種水合作用可以用于例如代替或增加體內(nèi)的液體水平。例如鹽水水合可以包括將約250mL到約1000mL的0.9%鹽水溶液在約1小時(shí)到約2小時(shí)內(nèi)給予。根據(jù)患者的醫(yī)學(xué)狀況，可以將水合的其它形式，包括市售用于非腸道給藥的高滲(例如，3%氯化鈉)或低滲(例如，0.45M氯化鈉或水中的葡萄糖5%或林格乳酸溶液)的溶液，代替、或與鹽水水合結(jié)合、或除了鹽水水合之外另外使用。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括給予一種或多種治療前藥物的另外的步驟。治療前藥物包括例如抗組胺藥、甾體、止吐劑和5-HT3拮抗劑?？菇M胺藥可以包括例如苯海拉明、氯馬斯汀、西瞇替丁、雷尼替丁和法莫替丁。甾體類可以包括例如皮質(zhì)類固醇類，包括氫化可的松、地塞米松、氬化潑尼松和潑尼松。止吐劑可以包括例如丙氯拉嚷(prochloroperazine)、甲氧氯普胺和茶苯海明。5-HT3拮抗劑可以包括例如昂丹司瓊、多拉司瓊和格拉司瓊。其它治療前藥物可以包括例如地西泮同源物、加巴噴丁和阿米替林(amitryptiline)。治療前藥物的給藥可以在化學(xué)治療之前的至少一天、每次化學(xué)治療之前、即將進(jìn)行每次化學(xué)治療之前、在化學(xué)治療過(guò)程中伴隨地或同時(shí)進(jìn)行、在化學(xué)治療之后立即進(jìn)行、在化學(xué)治療之后進(jìn)行、前述的任何組合和/或根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法和根據(jù)患者的醫(yī)學(xué)狀況進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，將包括2，2'-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物的本發(fā)明的含二硫化合物和一種或多種化療劑給予需要治療一種或多種癌癥的受試者。所述受試者可以是人類。所述癌癥可以是人類的癌癥，其可以包括例如以下的一種或多種癌癥卵巢、乳腺、肺、食管、膀胱、胃、胰腺、肝臟(例如，膽管、膽嚢和法特氏壺腹)、睪丸、生殖細(xì)胞、骨、軟骨、頭、頸、口腔粘膜、結(jié)腸直腸區(qū)域、肛門、腎、尿路上皮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、前列腺、子宮內(nèi)膜、宮頸、子宮、輸卵管、外周神經(jīng)系統(tǒng)，和各種其它癌癥，包括黑素瘤、間皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和卡波濟(jì)氏肉瘤。本發(fā)明的劑型、制劑、裝置和/或組合物可以配制為用于定期給藥，包括在約24小時(shí)時(shí)間內(nèi)給藥至少一次；在約48小時(shí)時(shí)間內(nèi)給藥至少一次；每三天給藥至少一次；每四天給藥至少一次；每五天給藥至少一次；每六天給藥至少一次；每周給藥至少一次；每1.5周給藥至少一次；每2周或不到2周給藥至少一次；每2.5周或不到2.5周給藥至少一次；每3周或不到3周給藥至少一次；每3.5周或不到3.5周給藥至少一次；每4周或不到4周給藥至少一次；每5周或不到5周給藥至少一次；在一天到五周之間的任何時(shí)間給藥至少一次；或以68大于每5周的時(shí)間間隔給藥至少一次。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括約100mg/mL到約200mg/mL、或約600m0sm/L到約1,800m0sm/L的本發(fā)明的含二石克化合物，所述本發(fā)明的含二硫化合物包括2，2'-二石克雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物。組合物還可以包括一種或多種化療劑。在本發(fā)明的某些方法中，以及在本發(fā)明的組合物和制劑的應(yīng)用中，將化學(xué)防護(hù)劑與一種或多種化療劑結(jié)合給藥，其中每個(gè)療程進(jìn)行特定的時(shí)間段，取決于使用的具體的一種或多種化療劑。與本文中所述和要求保護(hù)的本發(fā)明相結(jié)合，治療方案可以包括例如兩個(gè)或更多個(gè)療程、五個(gè)或更多個(gè)療程、六個(gè)或更多個(gè)療程、七個(gè)或更多個(gè)療程、八個(gè)或更多個(gè)療程、或九個(gè)或更多個(gè)療程。療程也可以是持續(xù)的。作為非限制性實(shí)例，化療劑可以是紫杉烷類化療劑，例如紫杉醇或多西他賽，其還可以與另一個(gè)化療劑例如柏化療劑(例如，順鉑或卡鉑)結(jié)合在一個(gè)療程中給藥?？梢詫⒈景l(fā)明的組合物和制劑單獨(dú)或與一種或多種化療劑結(jié)合，以及它們的使用說(shuō)明書包括在包裝或藥盒形式中。因此，本發(fā)明還包括有本文中所述的組合物、制劑和/或裝置以及使用說(shuō)明書的藥盒。例如，藥盒可以包括本發(fā)明的含二硫化合物以及給藥說(shuō)明書。藥盒可以另外包括一種或多種化療劑以及它們的使用說(shuō)明書。藥盒還可以另外包括本文中所述的一種或多種治療前藥物及其使用說(shuō)明書?？偟膩?lái)說(shuō)，本發(fā)明的組合物和制劑每天一次給予，其中化療劑如本文中所述以l天到5周的間隔或期間的任何時(shí)間間隔、或比5周間隔更長(zhǎng)的間隔給予。作為非限制性實(shí)例，具有抗癌加強(qiáng)活性的本發(fā)明的含二硫化合物可以在給予一種或多種化療劑之前、與其伴隨、或其之后給藥。在一個(gè)實(shí)例中，療程可以包括在3小時(shí)內(nèi)靜脈內(nèi)給藥的單劑量紫杉醇(例如，175fflg/in2)、順鉑給藥前鹽水水合l小時(shí)，之后立即在約45分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)給予單劑量的本發(fā)明的含二硫化合物(在本文中所述濃度和/或滲透壓度的制劑中，和/或以本文中所述的速率給藥)，在l小時(shí)內(nèi)靜脈內(nèi)給藥單劑量的順鉑(例如，75mg/m2)和隨后順4白給藥后鹽水水合1.5小時(shí)。如前述討論的，可以只使用一種化療劑(例如，紫杉烷類或鉑化療劑)或使用不止一種化療劑進(jìn)行本發(fā)明的方法和使用本發(fā)明的制劑。如本文中指出的，還可以與一種或多種治療前藥物結(jié)合進(jìn)行本發(fā)明的方法和使用本發(fā)明的制劑。治療前藥物的給藥可以在化學(xué)藥物之前的至少一天、每次化學(xué)藥物之前、即將進(jìn)行每次化學(xué)藥物之前、在化學(xué)藥物過(guò)程中伴隨地或同時(shí)進(jìn)行、在化學(xué)藥物之后立即進(jìn)行、在化學(xué)藥物之后進(jìn)行、前述的任何組合和/或根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法和根據(jù)患者的醫(yī)學(xué)狀況進(jìn)行。治療前藥物可以根據(jù)生產(chǎn)商的說(shuō)明書給藥。鹽水水合可以包括例如將約250mL到約1000mL的0.9%鹽水溶液在約1小時(shí)到約2小時(shí)內(nèi)給予。根據(jù)患者的醫(yī)學(xué)狀況，可以將水合的其它形式，包括市售用于非腸道給藥的高滲(例如，3%氯化鈉)或低滲(例如，0.45%氯化鈉或水中的葡萄糖5%或林格乳酸溶液)的溶液，代替鹽水水合、或與鹽水水合結(jié)合、或除了鹽水水合之外另外使用。可以在給藥紫杉醇之前、給藥含二硫化合物之后、給藥順鉑之前和/或給藥順鉑之后加入水合步驟。本發(fā)明的各個(gè)方面還包括包含本發(fā)明的含二硫化合物以及一種或多種化療劑的受控遞送或其它劑量、劑型、制劑、組合物和/或裝置，所述本發(fā)明的含二硫化合物包括2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和式(I)的化合物，例如用于以以下的各種劑量和劑型給予受試者用于治療各種癌癥(i)口服(例如，片劑、懸浮液、溶液、膠嚢(硬和軟的膠囊)、舌下、可溶解的片劑、錠劑、等等)或避免通過(guò)肝臟的首過(guò)代謝(即，細(xì)胞色素P450氧化酶系統(tǒng))的舌下給藥；(ii)注射(例如，皮下給藥、皮內(nèi)給藥、真皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥、儲(chǔ)庫(kù)給藥、靜脈內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、等等)，其中給藥可通過(guò)例如注射遞送、通過(guò)非腸道濃集注射遞送、緩慢靜脈注射和靜脈滴注和輸注裝置(例如，可植入的輸注裝置，包括有源和無(wú)源形式的)進(jìn)行；(iii)腔內(nèi)(例如，給予到胸膜內(nèi)、腹膜內(nèi)、泡內(nèi)和/或鞘內(nèi)空間中)；(iv)經(jīng)直腸(例如，栓劑、保留灌腸劑)；和(v)局部給藥途徑。適合于注射給藥本發(fā)明的化合物和制劑的劑型的實(shí)例包括經(jīng)靜脈注射、皮下、真皮下和肌肉內(nèi)給藥通過(guò)濃集注射遞送例如單次或多次濃集注射、或連續(xù)或持久給藥。這些形式可以使用注射器、筆、射流泵和內(nèi)部或外部的泵注射、使用例如血管或腹膜接入進(jìn)行。注射器有各種尺寸，包括O.3、0.5、1、2、5、10、25和50mL容量。無(wú)針射流泵也是本領(lǐng)域中已知的，其使用增壓空氣將溶液的細(xì)霧注射到皮膚中。泵也是本領(lǐng)域中已知的。泵通過(guò)軟管與導(dǎo)管連接，所述導(dǎo)管剛好插入到皮膚下的組織中。每次將導(dǎo)管留置幾天。泵被編程用于在適合的時(shí)間分配需要量的溶液。用于本發(fā)明的化合物和制劑的輸注裝置的實(shí)例包括輸液泵和可植入的藥物泵，所述輸液泵包含要以用于所需劑量數(shù)或穩(wěn)態(tài)給藥的期望的速率和量給予的本發(fā)明的含二疏化合物，并包括可植入物藥泵。用于本發(fā)明的化合物和制劑的可植入的輸注裝置的實(shí)例包括其中活性劑是溶液、懸浮液、或包囊在可生物降解的聚合物或合成聚合物中或分散在其中的任何固體形式或液體形式，所述可生物降解的聚合物或合成聚合物例如硅氧烷、聚丙烯、硅橡膠、硅化橡膠或類似的聚合物?？捎糜谶f送本發(fā)明的化合物和制劑的控制釋放藥物制劑的實(shí)例可以在例如以下文獻(xiàn)中找到，Sweetman，S.C.(Ed.).，TheCompleteDrugReference,33rdEdition,PharmaceuticalPress,Chicago,2483pp，(2002);Aulton，M.E,(Ed.)，Pharmaceutics:TheScienceofDosageFormDesign.ChurchillLivingstone,Edinburgh,734pp.(2000);和Ansel，H.C，Allen,L.V.和Popovich，N.G.，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,7thEd.，Lippincott，676pp.(1999)。用于生產(chǎn)藥物遞送系統(tǒng)的賦形劑描述在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種出版物中，例如Kibbe，E.H，，HandbookofPharmaceuticalExcipients，3rdEd.，AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,665pp.(2000)。本發(fā)明的劑型的另外的實(shí)例主要是通過(guò)口服給藥使用，包括但不限于調(diào)節(jié)釋放(MR)劑型，包括延遲釋放(DR)劑型；延長(zhǎng)作用(PA)劑型；控制釋放(CR)劑型；延長(zhǎng)釋放(ER)劑型；定時(shí)釋放(TR)劑型和長(zhǎng)效(LA)劑型。如上所述，這些制劑經(jīng)常以口服給藥的劑型使用，然而這些術(shù)語(yǔ)可適用于本文中所述的任何劑型、制劑、組合物和/或裝置。這些制劑在藥物給藥之后的一段時(shí)間內(nèi)延遲和控制總的藥物釋放，和/或在給藥之后以小的等分量間歇釋放藥物，和/或通過(guò)遞送系統(tǒng)控制以受控的速率緩慢釋放藥物，和/或以不變的恒定速率釋放藥物，和/或以比通常的制劑顯著更長(zhǎng)的時(shí)間釋放藥物。本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放劑型包括具有以時(shí)間、過(guò)程和/或位置為基礎(chǔ)的藥物釋放特征的劑型，所述劑型被設(shè)計(jì)用于實(shí)現(xiàn)常規(guī)的或直接的釋放劑型所不能提供的治療目的或便利目的。參見(jiàn)例如，Bogner，R.H.，Bioavailabilityandbioequivalenceofextended—releaseoraldosageforms.U.S.Pharmacist22(Suppl.):3-12(1997)。本發(fā)明的延長(zhǎng)釋放劑型包括例如，如FDA定義的，允許降低由常規(guī)劑型例如溶液或立即釋放劑型所代表的劑量給藥頻率的劑型。例如，一個(gè)實(shí)施方案提供用于非腸道給藥的包含本發(fā)明的含二硫化合物的延長(zhǎng)釋放制劑。本發(fā)明的含二硫化合物注射后活性的延長(zhǎng)速具有延長(zhǎng)的溶出特征的結(jié)晶或無(wú)定形的含二硫化合物形式；緩慢溶解的化學(xué)復(fù)合物中的含二硫化合物制劑；在緩慢吸附的載體或媒介物(例如，油性的)中的本發(fā)明的含二硫化合物的溶液或懸浮液；在懸浮液中的本發(fā)明的含二硫化合物的粒徑增加；或通過(guò)注射所述含二硫化合物的緩慢侵蝕性微球體(參見(jiàn)例如,Friess，W.等人，Insolublecollagenmatricesforprolongeddeliveryofproteins.Pharmaceut.Dev.Technol.1:185-193(1996))。例如，各種形式的胰烏素的作用持續(xù)時(shí)間部分地基于其物理形式(即，無(wú)定形的或結(jié)晶)、與加入的試劑的絡(luò)合物形成、及其劑型(即，溶液或懸浮液)?？梢约尤胍宜猁}、磷酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸氫鹽、谷氨酰胺、或谷氨酸鹽緩沖劑來(lái)改變最終組合物的pH。任選地，還可以加入碳水化合物或多元醇張力調(diào)節(jié)劑(tonicifier)和選自間甲酚、苯甲醇、羥基苯酸曱、乙、丙和丁酯和苯酚的防腐劑。如果需要還可以存在有注射用水、張力調(diào)節(jié)劑例如氯化鈉、以及其它賦形劑。對(duì)于非腸道給藥，制劑可以是等滲的或基本上等滲的，以避免給藥位置的刺激和疼痛。或，用于非腸道給藥的制劑也可以相對(duì)于正常哺乳動(dòng)物血漿為高滲的，如本文中所述的。在涉及氫離子濃度或pH時(shí)使用的術(shù)語(yǔ)緩沖劑、緩沖溶液和緩沖的溶液是指溶質(zhì)/溶劑系統(tǒng)，特別是水溶液，在加入酸或堿、或用溶劑稀釋、或既加入酸或堿又用溶劑稀釋時(shí)抵抗pH改變的能力。在加入酸或堿時(shí)pH發(fā)生小的變化的緩沖溶液特征對(duì)于任一種弱酸及其鹽、或弱堿及其鹽都存在。前述系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例是乙酸和乙酸鈉。只要加入的氫氧離子的量沒(méi)有超過(guò)緩沖系統(tǒng)的容量而使其中和，則pH的改變只是輕微的。用于實(shí)踐本發(fā)明的緩沖劑選自以下的任一種例如乙酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸氫鹽、谷氨酰胺、或谷氨酸鹽緩沖劑，最優(yōu)選的緩沖劑是磷酸鹽緩沖劑。73載體或賦形劑還可以用于促進(jìn)本發(fā)明的組合物和制劑的給藥。載體和賦形劑的實(shí)例包括碳酸釣、磷酸鈣、各種糖例如乳糖、葡萄糖、或蔗糖、或各種淀粉、纖維素衍生物、明膠、聚乙二醇和生理學(xué)相容的溶劑。穩(wěn)定劑也可以被包括在本發(fā)明的制劑中，但是通常情況下不是必須的。然而，如果包括，用于實(shí)踐本發(fā)明的穩(wěn)定劑是碳水化合物或多元醇。多元醇包括化合物如山梨醇、甘露醇、甘油、木糖醇和聚丙二醇/乙二醇共聚物，以及各種分子量(200、400、1450、3350、4000、6000和8000)的聚乙二醇(PEG)。碳水化合物包括例如甘露糖、核糖、海藻糖、麥芽糖、肌糖、乳糖、半乳糖、阿拉伯糖、或乳糖。美國(guó)藥典(USP)規(guī)定，必須向包含在多劑量容器中的制備物加入抑菌或制霉?jié)舛鹊目刮⑸锼幬铩Ｔ谟闷は伦⑸溽樅妥⑸淦骰蚴褂糜糜谶f送的其它侵入性手段例如筆式注射器抽出一部分內(nèi)容物時(shí)用于防止無(wú)意中被引入到制備物中的^^生物增殖時(shí)，所述抗微生物藥物必須以足夠的濃度存在。應(yīng)該評(píng)價(jià)抗微生物劑，以便保證與制劑的所有其它組分的相容性，并且應(yīng)該評(píng)價(jià)它們?cè)诳偟闹苿┲械幕钚?，以防止在一種制劑中有效的特定的藥物在另一種制劑中無(wú)效。特定的藥物在一種制劑中有效但在另一種制劑中無(wú)效并不罕見(jiàn)。在公用藥學(xué)意義上，防腐劑是一種防止或抑制微生物生長(zhǎng)的物質(zhì)并且可以為此目的加入到藥學(xué)制劑中以避免微生物所致的隨后的制劑腐敗。盡管防腐劑的量不大，但是其可以影響本發(fā)明的含二硫化合物的總的穩(wěn)定性。防腐劑包括例如苯甲醇和乙醇。盡管用于實(shí)踐本發(fā)明的防腐劑可以是0.005到i.oy。(w/v)的范圍，但是對(duì)于每種防腐劑，單獨(dú)或與其它防腐劑組合的優(yōu)選范圍是苯甲醇(0.1-1.0%),或間曱酚(0.1-0.6%)、或苯酚(0.1-0.8%)或?qū)αu基苯甲酸的甲酯(0.05-0.25%)和乙酯、或丙酯或丁酯(O.005%-0.03%)的組合。對(duì)羥基苯甲酸酯類是對(duì)羥基苯甲酸的低級(jí)烷基酯。每種防腐劑的詳細(xì)說(shuō)明描述在"Remington'sPharmaceuticalSciences"以及PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,Vol.1，Avis等人(1992)中。對(duì)于這些目的，可以將2，2'-二硫雙乙烷磺酸鹽、其藥學(xué)可接受的鹽、其類似物和/或式(I)的化合物在包含常規(guī)的無(wú)毒的藥學(xué)可接受的載體、助劑和媒介物的劑量單元制劑中非腸道給藥(包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)注射、或輸注技術(shù))給藥。另外，設(shè)計(jì)用于非腸道給藥的本發(fā)明的制劑必須是穩(wěn)定的、無(wú)菌的、無(wú)熱原的、并且具有在接受水平內(nèi)的顆粒水平和大小。如果需要，非腸道制劑可以用增稠劑例如甲基纖維素增稠。制劑可以制備為油包水或水包油的乳化形式。可以使用任何多種藥學(xué)可接受的乳化劑，包括例如阿拉伯膠粉末、非離子型表面活性劑、或離子型表面活性劑。還有可能期望向藥學(xué)制劑中加入適合的分散劑或助懸劑。這些可以包括例如水懸浮液例如合成和天然的樹膠，例如，黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、或明膠。在本發(fā)明的非腸道藥物制劑中有可能存在有其它成分。這種另外的成分可以包括潤(rùn)濕劑、油類(例如，植物油例如芝麻油、花生油、或橄欖油)、止痛藥、乳化劑、抗氧化劑、增量劑、張力調(diào)節(jié)劑、金屬離子、油性媒介物、蛋白質(zhì)(例如，人血清白蛋白、明膠、或蛋白質(zhì))和兩性離子(例如，氨基酸例如甜菜堿、?；撬?、精氨酸、甘氨酸、賴氨酸、或組氨酸)。當(dāng)然，這種另外的成分不應(yīng)不利地影響本發(fā)明的藥物制劑的總的穩(wěn)定性。容器和藥盒也是組合物的一部分，并且也^^人為是一種組分。因此，容器的選擇是基于容器的組成的考慮，以及成分的組成和所要進(jìn)行的治療方面的考慮。適合的非腸道給藥途徑包括肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、真皮下、皮內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)等。粘膜遞送也是可允許的。劑量和給藥方案取決于受試者的體重、健康狀況、疾病類型和疾病的嚴(yán)重程度。關(guān)于藥物制劑，參見(jiàn)PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,Vol.1，2nded.，Avis等人,Eds.，MarcelDekker，NewYork,N.Y.(1992)。除了延長(zhǎng)藥物作用的上述方法之外，可以通過(guò)例如，使用機(jī)械控制的藥物輸液泵控制本發(fā)明的含二硫化合物以及一種或多種化療劑的遞送速率和持續(xù)時(shí)間。本發(fā)明部分地提供輸注劑量遞送制劑和裝置，包括但不限于用于遞送本發(fā)明的組合物和制劑的可植入的輸注裝置?？芍踩氲妮斪⒀b置可以利用生產(chǎn)和批準(zhǔn)用于這種用途的惰性物料，例如上述的可生物降解的聚合物或合成的硅樹脂，例如cylastic、硅橡膠或其它市售的聚合物。聚合物可加栽本發(fā)明的含二硫化合物和任何賦形劑。可植入的輸注裝置還可以包括醫(yī)療裝置的涂層或其一部分的涂層，其中涂層包括載有本發(fā)明的含二硫化合物、一種或多種化療劑和任何賦形劑的聚合物。這種可植入的輸注裝置可以如美國(guó)專利6，309，380的公開(kāi)通過(guò)用包含聚合物的體內(nèi)生物相容的和生物可降解的或生物可吸收的或生物可侵蝕的液體或凝膠溶液涂覆裝置制備，所述溶液包括所需劑量的本發(fā)明的含二硫化合物、一種或多種化療劑和任何賦性劑。溶液轉(zhuǎn)化為附著于醫(yī)療裝置的薄膜，由此形成可植入的可遞送含二硫化合物的醫(yī)療裝置?？芍踩氲妮斪⒀b置還可以通過(guò)原地形成本發(fā)明的含二硫化合物來(lái)制備，包含固體基質(zhì)(如美國(guó)專利6,120,789中公開(kāi)的，其公開(kāi)被并入本文作為參考)和一種或多種化療劑?？芍踩氲妮斪⒀b置可以是無(wú)源的或有源的。有源的可植入輸注裝置可以包括含二硫化合物儲(chǔ)庫(kù)、允許含二疏化合物的離開(kāi)儲(chǔ)庫(kù)的機(jī)構(gòu)例如滲透膜，和用于從儲(chǔ)庫(kù)驅(qū)使含二硫化合物離開(kāi)的驅(qū)動(dòng)力。上述的有源的可植入輸注裝置的儲(chǔ)庫(kù)還可以包含一種或多種化療劑。這種有源的可植入輸注裝置可以另外通過(guò)外在的信號(hào)激活，例如在W002/45779中公開(kāi)的那種，其中可植入的輸注裝置包括配置用于遞送本發(fā)明的含二硫化合物和一種或多種化療劑的系統(tǒng)，包括可由使用者操作的外部激活單元，以要求可植入的輸注裝置激活，包括在鎖定間隔終止之前拒絕這種要求的控制器。有源的可植入輸注裝置的實(shí)例包括可植入的藥物泵。可植入的藥物泵包括例如微型的、計(jì)算機(jī)化的、可編程的、可再填充的藥物遞送系統(tǒng)，以及相連的插入到目標(biāo)器官系統(tǒng)中的導(dǎo)管，目標(biāo)器官系統(tǒng)通常為脊髓或血管。參見(jiàn)，MedtronicInc.Publications:UC9603124ENNP-2687,1997;UC199503941bENNP-2347182577-101，2000;UC199801017aENNP3273a182600-101，2000;UC200002512ENNP4050,2000，UC199900546bENNP-3678EN，2000.Medtronic,Inc.Minneapolis,MN.(1997—2000)。許多泵都有2個(gè)端口一個(gè)端口可以向其中注入藥物，另一個(gè)端口用于直接連接于導(dǎo)管，用于將流體從導(dǎo)管濃集注射給藥或?qū)ζ溥M(jìn)行分析?？芍踩氲乃幬镙斠罕?例如，SynchroMedEL和SynchroMed可編程泵；Medtronic)是用于長(zhǎng)期鞘內(nèi)輸注^C酸嗎啡用于治療慢性的難以治療的疼痛；血管內(nèi)輸注氮尿苷用于治療原發(fā)癌癥或轉(zhuǎn)移性癌癥；鞘內(nèi)注射(巴氯芬注射)用于重癥痙攣；長(zhǎng)期硬膜外輸注硫酸嗎啡用于治療慢性的難以治療的疼痛；長(zhǎng)期血管內(nèi)輸注多柔比星、順鉑、或甲氨蝶呤用于治療原發(fā)癌癥或轉(zhuǎn)移性癌癥；和長(zhǎng)期靜脈內(nèi)輸注克林霉素用于治療骨髓炎。這種泵還可以用于以對(duì)于所需劑量數(shù)或穩(wěn)態(tài)給藥所需的量同時(shí)長(zhǎng)期輸注一種或多種化合物，包括與所選擇的一種或多種化療劑組合的本發(fā)明的含二硫化合物。典型的可植入的藥物輸液泵(例如，SynchroMedEL可編程泵；Medtronic)的一種形式是鈦覆層的和大致盤狀的，直徑為85.2mm和厚度為22.86匪，重量為185g，藥物儲(chǔ)庫(kù)為10mL，以及靠鋰亞硫酰氯電池使用6到7年的時(shí)間，這取決于具體應(yīng)用。可下載的內(nèi)存包含編程的藥物遞送參數(shù)和計(jì)算量的藥物剩余，其可以與剩余的實(shí)際的藥物量相比較，以便實(shí)現(xiàn)泵功能的準(zhǔn)確性，不記錄實(shí)際的隨時(shí)間的泵功能。泵通常植入在右或左腹壁內(nèi)。可用于本發(fā)明的其它泵包括例如PortableDisposableInfuserPumps(PDIPs)。另外，可植入的輸注裝置可以采用脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)，例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層泡嚢，其可以由各種磷脂例如膽固醇、硬脂胺、或磷脂酰膽堿形成。本發(fā)明還提供配制用于增強(qiáng)本發(fā)明的含二硫化合物的生物利用度的部分地劑量遞送制劑和裝置。這可以是在一種或多種化療劑或任何上述的制劑和/或裝置之外的或與其組合。例如，增加本發(fā)明的含二硫化合物的生物利用度可以通過(guò)本發(fā)明的含二硫化合物與一種或多種生物利用度或吸收增強(qiáng)劑或制劑(包括膽汁酸例如?；悄懰?復(fù)合。本發(fā)明提供微乳劑形式的本發(fā)明的含二硫化合物的制劑以及一種或多種化療劑，用于增強(qiáng)生物利用度。微乳劑是由四種主要組分組成的一種流體和穩(wěn)定的均勻溶液，所述四種組分分別是親水相、親脂相、至少一種表面活性劑(SA)和至少一種助表面活性劑(CoSA)。表面活性劑是具有兩種基團(tuán)的化合物，一種基團(tuán)是具有大的水親合力的極性或離子性基團(tuán)，第二種包含或長(zhǎng)或短的脂肪鏈并且是疏水性的。具有顯著親水特征的這些化合物意在用于在水或油溶液中引起膠束形成。適合的表面活性劑的實(shí)例包括甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯和聚乙二醇(PEG)的單酯和二酯。助表面活性劑，有時(shí)也稱為"共同表面活性劑"，是一種具有疏水性特征的化合物，意在用于引起微乳劑中水相和油相的相互溶解。適合的共表面活性劑的實(shí)例包括乙基二甘醇、丙二醇的月桂酸酯、聚甘油的油酸酯和相關(guān)的化合物。任何這種劑量可以通過(guò)任何途徑或以本文中所述的任何形式給藥。例如，可以使用適合于非腸道給藥的劑型非腸道給予一個(gè)或多個(gè)劑量，所述劑量可以并入涉及以調(diào)解釋放、延長(zhǎng)釋放、延遲釋放、緩慢釋放遞送的劑型或重復(fù)作用口服劑型所述的特征或組合物。本發(fā)明還提供含二硫化合物的制劑，用于通過(guò)利用直腸栓劑或保留灌腸劑的直腸遞送吸收。一般地，使用栓劑來(lái)將藥物遞送到直腸和乙狀結(jié)腸。用于遞送本發(fā)明制劑的理想的栓劑基質(zhì)滿足以下要求(i)所述基質(zhì)是無(wú)毒的并且對(duì)肛門粘膜無(wú)刺激性；(ii)所述基質(zhì)與各種藥物相容；(iii)所述基質(zhì)在直腸流體中熔融或溶解；和(iv)所述基質(zhì)儲(chǔ)存穩(wěn)定并且不結(jié)合其中包含的藥物制劑或以其它方式妨礙其釋放和/或吸收。典型的栓劑基質(zhì)包括可可脂、用甘油處理的明膠、氫化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。直腸上皮在特征上是類脂。圍繞直腸有瘁下靜脈、誇中靜脈和痔上靜脈。只有痔上靜脈將血液輸送到門靜脈系統(tǒng)中，因此在痔下靜脈和痔中靜脈中吸收的藥物會(huì)繞過(guò)肝臟和細(xì)胞色素PWO氧化酶系統(tǒng)。因此，藥物的吸收和分布受到其在直腸內(nèi)位置的調(diào)節(jié)，在于從直腸吸收的藥物中至少一部分可以繞過(guò)肝臟直接進(jìn)入下腔靜脈。本發(fā)明還提供通過(guò)栓劑給藥的本發(fā)明的含二硫化合物的制劑以及一種或多種化療劑。通過(guò)參考以下具體實(shí)施例可以更好地理解本發(fā)明。以下實(shí)施例是說(shuō)明性的，并且不打算以任何方式限制本發(fā)明或權(quán)利要求。試驗(yàn)結(jié)果的具體實(shí)施例I.Tavocept對(duì)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的作用79用于說(shuō)明Tavocept(2，2，-二疏雙乙烷磺酸二鈉)加強(qiáng)化療劑的抗癌活性的一個(gè)可能的假設(shè)是，TavoceptTM可以在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的反應(yīng)中作為谷胱甘肽替代物或調(diào)節(jié)劑。谷胱甘肽及其相關(guān)的酶在包括細(xì)胞毒化療藥物的有毒化學(xué)品解毒中起到重要作用。'谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)構(gòu)成一個(gè)II期解毒同功酶家族，其催化谷胱甘肽對(duì)各種親電子化合物的結(jié)合，所述結(jié)合經(jīng)常是形成硫醚氨酸衍生物例如N-乙酰半胱氨酸中的第一個(gè)步驟。以下的反應(yīng)路線I說(shuō)明了谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶催化谷胱甘肽向親電子物質(zhì)RX(其中，R是S、N或C)轉(zhuǎn)移。反應(yīng)路線IGSM+RX^T，GSR+HX得到的谷胱甘肽綴合物被從細(xì)胞排泄或通過(guò)Y-谷氨?；D(zhuǎn)肽酶和半胱氨酸-s-綴合物-p-裂解酶經(jīng)歷進(jìn)一步的酶促過(guò)程。參見(jiàn)例如，Hausheer，F(xiàn).H.等人，Modulationofplatinum-inducedtoxicitiesandtherapeuticindex:mechanisticinsightsandfirst-andsecond-generationprotectingagents.SeminOncol.25i584-599(1998)。相對(duì)于正常組織，谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)更多在腫瘤組織中高表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)在癌癥患者血漿中以高水平存在；從而使得這些酶可用作可能的癌癥指示物。有許多在組織特異性表達(dá)和分布方面不同的胞質(zhì)結(jié)合的和膜結(jié)合的GST同功酶。GST保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞免受致癌物質(zhì)和反應(yīng)性含氧物質(zhì)的親電子代謝物的毒性和瘤形成作用。例如，增加的GST表達(dá)已經(jīng)涉及細(xì)胞對(duì)烷化劑細(xì)胞抑制藥物抗性的產(chǎn)生。GST同功酶的缺乏可以增加患各種形式癌癥的傾向。因此，GST狀態(tài)可以在確定化學(xué)治療的臨床結(jié)果時(shí)作為有用的診斷因素。設(shè)計(jì)了以下實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)定TavoceptTM是否對(duì)GST具有抑制或刺激作用。具體地，這些研究解決了TavoceptTM是否可以作為GST的底物起作用，或任何這些化合物是否抑制GST。已經(jīng)開(kāi)發(fā)和報(bào)道的GST的體外測(cè)定法。參見(jiàn)，Meyer,D.J.和Ketterer，B.，PurificationofsolublehumanglutathioneS-transferases.MethodsEnzymol.252:53-65(1995)。這種測(cè)定法監(jiān)控被還原的谷胱甘肽對(duì)l-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)的結(jié)合，如以下反應(yīng)路線II中說(shuō)明的。被還原的硫醇與CDNB(消光系數(shù)-9600M—1cm，形成在340nm檢測(cè)的綴合物。通過(guò)在使用前將試劑以下列濃度溶解在無(wú)菌水中制備GSH、CDNB、TavoceptTM的儲(chǔ)備溶液。通過(guò)將500juL的NaHP04緩沖液(200mM，pH6.5)、20|iLGSH(50mM)、20yLCDNB(50mM)和458iaL無(wú)菌水混合建立典型的lmL測(cè)定。將反應(yīng)在分光光度計(jì)的比色杯支架中在20。C保溫約5分鐘，然后通過(guò)加入酶(GST的m1-1同種型；活性>100U/mg)啟動(dòng)測(cè)定。將購(gòu)自供應(yīng)商的酶的原料在200mMNaHPO4緩沖液(pH6.5)中以1:100稀釋，并且加入2yL的稀釋的酶以啟動(dòng)反應(yīng)。加入到測(cè)定中的酶的最終量典型地是0.002U。測(cè)定在lmL石英比色杯(HellmaScientific)中在20。C進(jìn)行。在測(cè)定的線性范圍內(nèi)測(cè)量斜率(即，典型地在5到10分鐘之間)。在其中測(cè)量TavoceptTM對(duì)GST活性的作用的測(cè)定中，將20|iL的500mM、166.7mM、或55.6mMTavoceptTM儲(chǔ)備溶液加入到使用lmMGSH作為酶底物的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)中。通過(guò)調(diào)節(jié)加入的水的量使最終的反應(yīng)體積固定在1mL。所有的UV-可見(jiàn)光測(cè)定都使用裝備有恒溫夾套多池架的VarianCary100分光光度計(jì)進(jìn)4亍。<吏用CaryWin(JVEnzymeKineticsapplication(版本2.00)的缺省參數(shù)；不同之處在于使用可見(jiàn)的和氘燈，并且設(shè)置波長(zhǎng)為340nm，溫度為20匸，測(cè)定的最大持續(xù)時(shí)間為30分鐘。反應(yīng)路線II在Cary100分光光度計(jì)上得到原始數(shù)據(jù)。這種數(shù)據(jù)顯示典型的反應(yīng)分為幾個(gè)階段。第一階段是基線，相當(dāng)于加入酶之前的時(shí)間(典型地持續(xù)2-5分鐘)。反應(yīng)的第一階段的測(cè)定只包含底物、緩沖液和(在一些測(cè)定中)Tavocept。在加入酶(GST)并且混合到測(cè)定反應(yīng)中時(shí)，使分光光度計(jì)處于暫停狀態(tài)。在酶加入過(guò)程中不收集吸光度值。感興趣的實(shí)驗(yàn)區(qū)域是在加入酶之后立即發(fā)生的酶反應(yīng)的線性階段過(guò)程中。線性階段是感興趣的實(shí)驗(yàn)部分是因?yàn)槠渲斜３纸?jīng)典的Michaelis-Menton動(dòng)力學(xué)模型。在這個(gè)階段過(guò)程中，底物濃度高(>酶的Km)，因此，催化速率與底物濃度無(wú)關(guān)。在這個(gè)時(shí)間過(guò)程中，使用Cary100軟件測(cè)量反應(yīng)速率(即，吸光度隨時(shí)間的斜率改變)。線性階段的持續(xù)時(shí)間為5-10分鐘，取決于具體的反應(yīng)條件。在底物濃度不再飽和并且變?yōu)闇y(cè)定的限速因素時(shí)認(rèn)為反應(yīng)完成。在底物有限時(shí)，反應(yīng)速率偏離線性。反應(yīng)的這個(gè)末端階段典型地在10到15分鐘之后觀察到。在反應(yīng)末端階段過(guò)程中的吸光度和時(shí)間值不用于斜率計(jì)算，因?yàn)樵谶@個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，由于反應(yīng)不再遵循酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的經(jīng)典的Michaelis-Menton才莫型而實(shí)際上結(jié)束了。可以通過(guò)重疊從酶加入開(kāi)始并且延伸通過(guò)試驗(yàn)曲線末端階段的直線來(lái)視覺(jué)上檢測(cè)Cary軟件上的反應(yīng)完成。在一組反應(yīng)數(shù)據(jù)完成之后，將其作為電子版的"批"文件儲(chǔ)存。特別地使用SigmaPlot以顯示一式三份測(cè)定的線性回歸直線平均值，誤差線說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)偏差。描述統(tǒng)計(jì)學(xué)(平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏離)用于描述和總結(jié)實(shí)驗(yàn)結(jié)杲。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果在以下圖I中說(shuō)明。82<image>imageseeoriginaldocumentpage83</image>在TavoceptTM的存在下進(jìn)行GST反應(yīng)。最終的TavoceptTM濃度表示在每個(gè)回歸曲線的右側(cè)。表示的數(shù)據(jù)點(diǎn)代表了對(duì)于每個(gè)測(cè)定狀況的一式三份實(shí)驗(yàn)的平均曲線，誤差線是標(biāo)準(zhǔn)偏差。在加入GST之后在線性范圍內(nèi)(即，8.9分鐘到13.1分鐘)對(duì)測(cè)定進(jìn)行測(cè)量。對(duì)于給定的Tavocept濃度的三次測(cè)定中的每一次的各自的斜率、標(biāo)準(zhǔn)偏差確、平均值、相對(duì)酶活性和抑制％列在以下表2中。表2表示每個(gè)測(cè)定試驗(yàn)的斜率，是由測(cè)定的直線部分中每分鐘的340nm的吸光度改變計(jì)算得到的。在這些實(shí)施例中，從8.9到13.l分鐘測(cè)量斜率。相對(duì)活性卩吏用斜率平均值相對(duì)于沒(méi)有加入TavoceptTM的反應(yīng)進(jìn)行歸一化；并且抑制％計(jì)算為相對(duì)活性與100%的差。表2在TavoceptTM的存在下進(jìn)行的GST測(cè)定的測(cè)量<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>因此，圖I和表2的數(shù)據(jù)都說(shuō)明TavoceptTM的濃度增加引起在被還原的谷胱甘肽對(duì)1-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)的結(jié)合中GST催化的抑制百分比顯著增加，如最初在上述反應(yīng)路線II中說(shuō)明的。例如，TavoceptTM從1.1mM增加到3.3mM表現(xiàn)出引起抑制％從5.6%增加到39,0%。因此，TavoceptT"濃度的相對(duì)小的增加引起GST抑制的接近6倍的增加。GST和相關(guān)物質(zhì)(GST類)的一個(gè)功能是通過(guò)例如催化谷胱甘肽對(duì)各種親電子化合物的結(jié)合保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞免受致癌物質(zhì)和反應(yīng)性含氧物質(zhì)的親電子代謝物的瘤形成作用。此外，相對(duì)于正常組織，GST類在紳瘤組織中高度表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)在癌癥患者的血漿中有高的水平，并且GST類的表達(dá)增加已經(jīng)涉及對(duì)烷化劑細(xì)胞抑制藥物的細(xì)胞抗性的形成。因此，Tavocept的一個(gè)可能的作用機(jī)理可能是引起肺瘤細(xì)胞內(nèi)的胞內(nèi)氧化/還原勢(shì)的改變，以便增加胞內(nèi)的氧化應(yīng)激。這種改變又可以引起腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)化療劑的更大的敏感性，而不直接影響化療劑本身的作用機(jī)制。作為非限制性實(shí)例，這種增加的敏感性將允許(i)增加給定化學(xué)治療劑量的抗腫瘤作用；(ii)降低給予的化學(xué)治療的劑量；(iii)縮短化學(xué)治療周期的總長(zhǎng)；和(iv)縮短化學(xué)治療療程之間的持續(xù)時(shí)間。IITavocept作為硫氧還蛋白(TRX)的底物TRX系統(tǒng)在許多細(xì)胞代謝過(guò)程的氧化還原調(diào)節(jié)，特別是調(diào)節(jié)凋亡和細(xì)胞增殖中起到重要作用。所述系統(tǒng)包括含硒蛋白質(zhì)、硫氧還蛋白還原酶(TRR)、及其主要的底物、疏氧還蛋白(TRX)、以及硫氧還蛋白過(guò)氧化物酶(TPX)。參見(jiàn)例如，Zhong,L.等人，Ratandcalfthioredoxinreductasearehomologoustoglutathionereductasewithacarboxy卜terminalelongationcontainingaconservedcatalyticallyactivepenultimateseloncysteineresidue.LBiol.Chem.273:8581-8591，1998;Holmgren,A.Thioredoxinandgluuredoxinsystems.J.Biol.Chem.264:13963-13966(1989)。TRR是吡啶核苷酸-二疏化物氧化還原酶，并且催化被氧化的硫氧還蛋白的活性部位二硫化物的NADPH依賴性還原(參見(jiàn)反應(yīng)路線III;TRX-S2)，得到被還原的硫氧還蛋白中的二硫醇(TRX-(SH)J。參見(jiàn)例如，Zhong，L.等人，Ratandcalfthioredoxinreductasearehomologoustoglutathionereductasewithacarboxyl-terminalelongationcontainingaconservedcatalyticallyactivepenultimateseloncysteineresidue.J.Biol.Chem.273:8581-8591(1998)。以下反應(yīng)路線III說(shuō)明涉及TRX氧化還原調(diào)節(jié)系統(tǒng)的各種反應(yīng)才幾理。反應(yīng)路線IIINADPH+H++TRX-S2—TRX-(SH)2+NADP+XSSY+TRX-(SH)2—TRX-S2+XSH+YSHTPX-S2+TRX-(SH)2—TRX-S2+TPX-(SH)2H202+TPX—(SH)2—TPX—S2+H20TRX是一種小的二硫化物還原酶，具有大量的底物并且在蛋白質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的氧化還原調(diào)節(jié)和許多重要的轉(zhuǎn)錄因子的還原激活中具有重要作用。參見(jiàn)例如，Welsh,S.J.等人，Thethioredoxinredoxinhibitorsl-methylpropy12-imidazolyldisulfideandpleurotininhibithypoxia-inducedfactor1alphaandvascularendothelialgrowthfactorformation.MoLCancerTherapy2:235-243(2003)。與GRX—樣，TRX只在其還原形式(TRX-(SH)2)時(shí)具有活性，用作核糖核苷酸還原酶和其它氧化還原酶類的氫供體，并且在防御氧化應(yīng)激中起作用。盡管它們共有一些底物特異性，但是TRX系統(tǒng)比GRX系統(tǒng)更具催化多樣性并且不顯著地與谷胱甘肽相互作用。參見(jiàn)例如,Luthman，M.，andHolmgren,A.Ratliverthioredoxinandthioredoxinreductase:,purificationandcharacterization.Biochemistry21:6628-6633(1982)。這項(xiàng)研究的目的是確定TavoceptTM是否與以下的氧化還原酶發(fā)生可檢測(cè)的、直接的相互作用谷胱甘肽還原酶(GR);谷氧還蛋白(GRX);谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPX);硫氧還蛋白還原酶(TRR);和硫氧還蛋白(TRX)。基于相互作用的性質(zhì)和程度，可以測(cè)定與氧化還原平衡酶的相互作用是否可以用于解釋關(guān)于TavoceptTM代謝或其作用機(jī)理的臨床發(fā)現(xiàn)。根據(jù)以前報(bào)道的方法通過(guò)在NADPH氧化之后340納米測(cè)定TRR和TRX的活性。參見(jiàn)Luthman,M.，和Holmgren,A.Ratliverthioredoxinandthioredoxinreductase:purificationandcharacterization.Biochemistry21:6628-6633(1982)。典型的測(cè)定混合物包含TR緩沖液(50mM磷酸鉀，pH7.0，1mMEDTA)、200umnadph、1.6pg牛trr和以下的一種或多種4.8jiMTRX、86mM胰島素和一種本文中所述的二硫化物。所有的二硫化物作為在TR緩沖液中的10x溶液加入到反應(yīng)中。每個(gè)反應(yīng)的總體積為0.1mL。通過(guò)加入TRR引發(fā)反應(yīng)并且在25r保溫40分鐘。使用每個(gè)反應(yīng)的4分鐘線性部分計(jì)算活性。使用MolecularDevicesSpectraMaxPlusUV讀板器或VarianCary100UV-可見(jiàn)光分光光度計(jì)進(jìn)行酶活性測(cè)定。然后收集數(shù)據(jù)并且在MicrosoftExcel中繪圖。在MicrosoftExcel和Kaleidograph(版本3.5)中進(jìn)行誤差計(jì)算和圖示。非線性數(shù)據(jù)使用Kaleidograph圖示提供。使用SAS(版本8.2)進(jìn)行AN0VA和其它統(tǒng)計(jì)分析。除非另作說(shuō)明，顯著性水平設(shè)置為0.05,誤差線表示實(shí)際的實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)偏差。TRR和TRX與TavoceptTM的活性描述在以下圖III中。在TRX的存在下，TavoceptTM引起MDPH被TRR氧化以濃度依賴性增加。在沒(méi)有TRX存在下，NADPH被TRR氧化難以從背景區(qū)分?；谟^察到的氧化應(yīng)答的程度和濃度依賴性，Tavocept"很可能是TRX的底物而不是TRR的底物。圖III14.0，0'02mM0,05mMO,lmM0>3mMTavocept頂?shù)淖饔脵C(jī)理TavoceptTM有效作為治療癌癥的化合物的一個(gè)重要原因在于其對(duì)正常細(xì)胞與癌細(xì)胞的選擇性，以及其不能夠妨礙化療劑的抗癌活性。體外試驗(yàn)證明，TavoceptTM不妨礙紫杉醇誘導(dǎo)的凋亡，如通過(guò)在人類乳腺、卵巢和淋巴瘤癌細(xì)胞系中的PARP裂解、Bcl-2磷酸化作用和DNA梯評(píng)價(jià)的。另外，TavoceptTM不妨礙紫杉醇和鉑在人類癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性并且在本文中所討論的動(dòng)物模型中不妨礙紫杉醇和鉑的療法。TavoceptTM不干擾抗癌活性的可能機(jī)理是多因素的，并且，如前述討論的，可能涉及其對(duì)于正常細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的選擇性、對(duì)臨界血漿和細(xì)胞的硫醇-二硫化物平衡具有最小的影響的固有化學(xué)性質(zhì)、以及其與細(xì)胞的氧化還原酶的相互作用，這些在細(xì)胞的氧化/還原(氧化-還原)維護(hù)系統(tǒng)中都是關(guān)鍵的。除了不千擾抗癌活性之外，得自體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果還表明，Tavocept可以通過(guò)硫氧還蛋白和谷氧還蛋白介導(dǎo)的機(jī)理引起腫瘤細(xì)胞凋亡敏感性恢復(fù)，并且這對(duì)于其作為化療劑有效來(lái)說(shuō)可能是重要的因素。已經(jīng)測(cè)定了TavoceptTM是硫氧還蛋白的底物并且在還原的谷胱甘肽和谷胱甘肽還原酶的存在下表現(xiàn)出谷氧還蛋白的底物樣活性，并且這種底物樣活性可能是由于在測(cè)定反應(yīng)過(guò)程中含谷胱甘肽的二硫化物雜結(jié)合物的非酶形成；這些氧化谷胱甘肽雜結(jié)合物又可以作為谷氧還蛋白的底物起作用。因此，TavoceptTM可能使胞內(nèi)的氧化(無(wú)活性的)和還原(活性的)硫氧還蛋白或谷氧還蛋白平衡發(fā)生轉(zhuǎn)移，隨后調(diào)節(jié)它們的細(xì)胞活'性。同樣地，如前所述，Tavocept濃度增加引起被還原的谷胱甘肽對(duì)l-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)的結(jié)合中GST催化的抑制百分比的顯著增加。GST和相關(guān)物質(zhì)(GST類)的一個(gè)功能是通過(guò)例如催化谷胱甘肽對(duì)88各種親電子化合物的結(jié)合保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞免受致癌物質(zhì)和反應(yīng)性含氧物質(zhì)的親電子代謝物的瘤形成作用。此外，相對(duì)于正常組織，GST類在腫瘤組織中高度表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)在癌癥患者的血漿中有高的水平，并且GST類的表達(dá)增加已經(jīng)涉及對(duì)烷化劑細(xì)胞抑制藥物的細(xì)胞抗性的形成。TavoceptTM通過(guò)硫氧還蛋白、谷氧還蛋白或相關(guān)的細(xì)胞氧化還原系統(tǒng)恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的凋亡敏感性對(duì)腫瘤細(xì)胞具有純粹的抗增殖活性。硫氧還蛋白和GST在細(xì)胞的凋亡途徑和胞內(nèi)的氧化還原環(huán)境中都是關(guān)鍵的參與者，并且抑制這些蛋白或用作這些蛋白的底物的任何分子都可以由于高/升高/異常的硫氧還蛋白和/或GST水平而使胞內(nèi)氧化還原環(huán)境的改變發(fā)生偏移。Tavocept""對(duì)硫氧還蛋白和/或GST的作用還可能使涉及凋亡的氧化還原敏感性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑正?；Ｒ虼?，凈結(jié)果是紳瘤細(xì)胞對(duì)化療劑的敏感性增加和/或更正常的胞內(nèi)氧化還原環(huán)境得到恢復(fù)。這些氧化還原酶的無(wú)活性形式的顯著增加可以通過(guò)對(duì)各種轉(zhuǎn)錄因子的還原控制而導(dǎo)致氧化還原動(dòng)態(tài)平衡、細(xì)胞增殖和基因轉(zhuǎn)錄的顯著改變。特別地，硫氧還蛋白系統(tǒng)在腫瘤進(jìn)展中的牽連、其對(duì)p53介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄的影響、以及其表現(xiàn)出的在對(duì)抗化學(xué)毒素的神經(jīng)保護(hù)作用表明這個(gè)系統(tǒng)與TavoceptTM的相互作用可能具有多種積極的臨床結(jié)果，包括(i)在氧化應(yīng)激物的存在下抑制瘤生長(zhǎng)；(ii)在化學(xué)誘導(dǎo)的癌細(xì)胞的氧化過(guò)度和高溫過(guò)程中保護(hù)正常細(xì)胞；和/或(iii)改善化學(xué)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性?？傊?，申請(qǐng)人認(rèn)為上述數(shù)據(jù)支持了TavoceptTM通過(guò)以選擇性的方式增加胂瘤細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激(即，在所述肺瘤細(xì)胞內(nèi)通過(guò)生理學(xué)和藥理學(xué)的硫醇消耗、疏氧還蛋白滅活、增加氧化性生物學(xué)狀態(tài)和/或有關(guān)的氧化性損傷，從而增強(qiáng)化療劑的細(xì)胞毒性和凋亡能力)加強(qiáng)化療劑的抗癌活性而同時(shí)避免化療劑誘導(dǎo)的對(duì)正常(即，非癌)細(xì)胞和組織的有害作用的能力。如前所述，Tavocept(2，2，-二硫雙乙烷磺酸二鈉)89已經(jīng)在本申請(qǐng)人的指導(dǎo)下由本發(fā)明的受讓人BioNumerikPharmaceuticals,Inc.引入到I期、II期和在患者中的III期臨床試驗(yàn)，以及非臨床試驗(yàn)中。申請(qǐng)人相信，對(duì)于本試驗(yàn)的數(shù)據(jù)的進(jìn)一步評(píng)價(jià)會(huì)為本發(fā)明中公開(kāi)的TavoceptTM加強(qiáng)化療劑的抗癌活性的能力提供進(jìn)一步支持。*傘在本文中引用或提及的所有的專利、出版物、科學(xué)論文、網(wǎng)址等、以及其它文獻(xiàn)和資料都是本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員技能水平的表示，并且這種引用的文獻(xiàn)和資料都被以如同其全部?jī)?nèi)容并入本文或其全部?jī)?nèi)容在本文中有所闡述的相同程度并入本文作為參考。申請(qǐng)人保留將任何這種專利、出版物、科學(xué)論文、網(wǎng)址、電子信息和其它參考資料或文獻(xiàn)的任何和所有信息物理上并入本說(shuō)明書中的權(quán)利。本專利的書面說(shuō)明部分包括所有的權(quán)利要求。此外，所有的權(quán)利要求，包括所有的原來(lái)的權(quán)利要求以及來(lái)自任何和所有優(yōu)先權(quán)文件的所有的權(quán)利要求，都被全部并入說(shuō)明書的書面說(shuō)明部分，并且申請(qǐng)人其它部分)的權(quán)利:因此，例二，在任何情況下都不-能將專利聲二地解釋為，沒(méi)有提供所主張的權(quán)利要求的書面說(shuō)明，即，權(quán)利要求的確切文字沒(méi)有在專利的書面說(shuō)明書部分中闡述。權(quán)利要求應(yīng)該依法解釋。然而，盡管在解釋任何權(quán)利要求或其部分中聲稱或感受到容易或困難，但是關(guān)于本專利申請(qǐng)的執(zhí)行過(guò)程中在任何情況下都不可以將對(duì)權(quán)利要求或其任何部分進(jìn)行的任何調(diào)整或修正解釋為喪失對(duì)沒(méi)有形成現(xiàn)有技術(shù)的一部分的任何和所有等價(jià)物的任何權(quán)利。本說(shuō)明書公開(kāi)的所有特征都可以以任何組合形式合并。因此，除非另有說(shuō)明，公開(kāi)的每個(gè)特征都是總的一系列等價(jià)物或類似特征的一個(gè)實(shí)例。應(yīng)該理解，盡管已經(jīng)結(jié)合其詳細(xì)說(shuō)明描述了本發(fā)明，但是前述說(shuō)明書意在只是說(shuō)明性的，并且不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由隨后的權(quán)利要求的范圍限定。因此，從前面所述應(yīng)該理解，盡管本文中已經(jīng)作為例證描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是可以進(jìn)行各種修飾而不脫離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和范圍。其它的方面、優(yōu)點(diǎn)和修飾在以下權(quán)利要求范圍內(nèi)并且本發(fā)明只受到隨后的權(quán)利要求的限制。本文中所述的具體的方法和組合物是優(yōu)選實(shí)施方案的代表，并且是示例性的，不是意在限制本發(fā)明的范圍。在考慮本說(shuō)明書之后，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員想到其它目的、方面和實(shí)施方案，并且其都被包含在權(quán)利要求范圍所限定的本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種替換和修飾而不脫離本發(fā)明的范圍和精神實(shí)質(zhì)。在本文中適當(dāng)?shù)卣f(shuō)明性描述的本發(fā)明可以在缺少?zèng)]有在本文中特別地作為要素公開(kāi)的任何因素或限制的情況下實(shí)踐。因此，例如，在本文中的每種情況中，在本發(fā)明的實(shí)施方案或?qū)嵤├?，術(shù)語(yǔ)"包括"、"包含"等可理解為開(kāi)放的而非限制性的。在本文中適當(dāng)?shù)卣f(shuō)明性描述的方法和過(guò)程可以以不同步驟順序進(jìn)行實(shí)踐，并且它們不局限于本文和權(quán)利要求中所示的步驟順序。已經(jīng)采用的術(shù)語(yǔ)和表達(dá)被用作說(shuō)明書的術(shù)語(yǔ)而非限制性的，并且使用這些術(shù)語(yǔ)和表達(dá)時(shí)不是意在排除所示和所述特征的任何等價(jià)物或其部分，但是需要認(rèn)識(shí)到在要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)可進(jìn)行各種修飾。因此，應(yīng)該理解，盡管已經(jīng)通過(guò)各種實(shí)施方案和/或優(yōu)選實(shí)施方案和任選的特征明確地/>開(kāi)了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到的本文中公開(kāi)的方案的任何和所有修飾和改變都被認(rèn)為是在隨后的權(quán)利要求中定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。已經(jīng)在本文中廣泛地和一般地描述了本發(fā)明。落入一般公開(kāi)范圍內(nèi)的每種較窄的物類和亞組也形成本發(fā)明的一部分。這包括總的發(fā)明說(shuō)明書具有從種類中排除任何主題的附帶條件或消極限制，而無(wú)論所排除的材料是否在本文中明確地述及。還應(yīng)該理解，如本文和隨后的權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式"一"、"一個(gè)"包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文明確地限定不是這樣，術(shù)語(yǔ)"X和/或Y"表示"X"或"Y"或"X"和"Y"二者。名詞后面的復(fù)數(shù)形式表示該名詞的復(fù)數(shù)和單數(shù)形式。另外，在以Markush基團(tuán)描述發(fā)明的特征或方面時(shí)，意在是，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明包括并且還因此描述為該Markush基團(tuán)的任何單個(gè)成員和會(huì)員的任何亞組，并且申請(qǐng)人保留修改申請(qǐng)或權(quán)利要求的權(quán)利，以便明確地涉及Markush基團(tuán)的任何單個(gè)成員和會(huì)員的任何亞組。其它實(shí)施方案在以下權(quán)利要求范圍內(nèi)。不能將昂本發(fā)明解釋為被限制于本文中明確和/或清楚地公開(kāi)的具體的實(shí)施例或?qū)嵤┓桨富蚍椒?。在任何情況下都不能將本專利解釋為受到任何審查人或?qū)＠虡?biāo)局的任何其它官員或職員所作出的任何聲明所限制，除非這種聲明由申請(qǐng)人書面提供的答復(fù)中被明確地并且無(wú)限制或無(wú)保留地接受。權(quán)利要求1.通過(guò)與一種或多種化療劑以相加或協(xié)同作用的方式起作用以便增加癌癥細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激而加強(qiáng)所述化療劑的抗癌細(xì)胞毒活性的方法，其中所述方法包括對(duì)已經(jīng)接受一種或多種化療劑的受試者以約0.1g/分鐘到約2.0g/分鐘的速率給予有效量的含二硫化合物的藥學(xué)可接受的形式。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以約0.2g/分鐘到約1.Gg/分鐘的速率給予。3.權(quán)利要求l的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以約0.7g/分鐘的速率給予。4.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的方法，其中所述含二硫化合物在約45分鐘的時(shí)間內(nèi)給予。5.權(quán)利要求l、2或3中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以約100mg/mL的濃度給予。6.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的方法，其中所述含二硫化合物以約100mg/mL的濃度在約45分鐘時(shí)間內(nèi)給予。7.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以約每天一次到約每五周一次給予。8.權(quán)利要求1的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以約每天一次到約每三周一次給予。9.權(quán)利要求1的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以約每天一次到約每?jī)芍芤淮谓o予。10.權(quán)利要求1的方法，其中所述本發(fā)明的含二疏化合物以約每天一次到約每周一次給予。11.權(quán)利要求1的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以選自以下的時(shí)間給予約每天一次、約每?jī)商煲淮?、約每三天一次、約每四天一次、約每五天一次、或約每六天一次。12.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二石克化合物以選自以下的時(shí)間給予24小時(shí)時(shí)間內(nèi)給予約至少一次；約48小時(shí)時(shí)間內(nèi)給予至少一次；每三天內(nèi)給予約至少一次；每四天內(nèi)給予約至少一次；每五天內(nèi)給予約至少一次；每六天內(nèi)給予約至少一次；每周給予約至少一次；每l.5周或不到1.5周給予約至少一次；每2周或不到2周給予約至少一次；每2.5周或不到2.5周給予約至少一次；每3周或不到3周給予約至少一次；每3.5周或不到3.5周給予約至少一次；每4周或不到4周給予約至少一次；每5周或不到5周給予約至少一次；一天到五周之間的任何時(shí)間間隔給予約至少一次；或大于每五周的時(shí)間間隔給予約至少一次。13.權(quán)利要求1的方法，其中在已經(jīng)接受一種或多種化療劑和有效量本發(fā)明的含二硫化合物的所述受試者中，一種或多種所述化療劑的抗癌活性加強(qiáng)是通過(guò)防止和/或減少谷胱甘肽、半胱氨酸和其它生理學(xué)細(xì)胞硫醇的濃度和代謝的正常增加或響應(yīng)所引起的。14.權(quán)利要求1的方法，其中在已經(jīng)接受一種或多種化療劑和有效量本發(fā)明的含二硫化合物的所述受試者中，一種或多種所述化療劑的抗癌活性加強(qiáng)是通過(guò)硫氧還蛋白滅活引起的，從而增加凋亡敏感性和減少促有絲分裂/細(xì)胞復(fù)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。15.權(quán)利要求1的方法，其中在已經(jīng)接受一種或多種化療劑和有效量本發(fā)明的含二硫化合物的所述受試者中，一種或多種所述化療劑的抗癌活性加強(qiáng)是通過(guò)所述含二硫化合物的關(guān)鍵代謝物例如2-巰基乙烷磺酸鹽引起的，所述關(guān)鍵代謝物具有固有的細(xì)胞毒活性并且引起腫瘤凋亡。16.權(quán)利要求1的方法，其中在已經(jīng)接受一種或多種化療劑和有效量本發(fā)明的含二硫化合物的所述受試者中，一種或多種所述化療劑的抗癌活性加強(qiáng)是通過(guò)降低氧化勢(shì)或通過(guò)損害腫瘤細(xì)胞的抗氧化響應(yīng)和增強(qiáng)暴露于化療劑的腫瘤細(xì)胞中的氧化性生物學(xué)狀態(tài)和氧化性損傷引起的，從而增強(qiáng)所述化療劑的細(xì)胞毒和凋亡作用。17.權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種化療劑選自氟嘧啶類、嘧啶核苷類、嘌呤核苷類、抗葉酸物、鉑類似物；蒽環(huán)類/蒽二酮類；表鬼臼毒素類；喜樹堿類；激素；激素類似物；抗激素類；酶、蛋白質(zhì)、肽、或多克隆和單克隆抗體；長(zhǎng)春花生物堿類；紫杉烷類；埃坡霉素類；抗微管藥；烷化劑；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；抗病毒藥；或另一種細(xì)胞毒素和/或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。18.權(quán)利要求l的方法，其中化療劑是紫杉烷類似物。19.權(quán)利要求l的方法，其中化療劑是多西他賽。20.權(quán)利要求l的方法，其中化療劑是紫杉醇。21.權(quán)利要求l的方法，其中化療劑是鉑類似物。22.權(quán)利要求l的方法，其中化療劑是順鉑。23.權(quán)利要求l的方法，其中化療劑是卡鉑。24.權(quán)利要求l的方法，其中化療劑是奧沙利鉑。25.權(quán)利要求l的方法，其中所述方法是用于治療癌癥受試者。26.權(quán)利要求的方法25,其中所述受試者是人類。27.權(quán)利要求25或26的方法，其中所述方法用于治療選自以下的一種或多種癌癥卵巢、乳腺、肺、食管、膀胱、胃、胰腺、肝臟(例如，膽管、膽嚢和法特氏壺腹)、睪丸、生殖細(xì)胞、骨、軟骨、頭、頸、口腔粘膜、結(jié)腸直腸區(qū)域、肛門、腎、尿路上皮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、前列腺、子宮內(nèi)膜、宮頸、子宮、輸卵管、外周神經(jīng)系統(tǒng)，和各種其它癌癥，包括黑素瘤、間皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和卡波濟(jì)氏肉瘤。28.權(quán)利要求l的方法，其中所述方法另外包括防止、減少或援解與給予所迷一種或多種化療劑有關(guān)的一種或多種毒性。29.權(quán)利要求1的方法，其中化療劑的抗癌活性的加強(qiáng)允許所述化療劑以更低的劑量給予，而仍實(shí)現(xiàn)與給予較高劑量所實(shí)現(xiàn)的相同程度的臨床效力。30.權(quán)利要求1的方法，其中所述含二硫化合物是2，2，-二硫雙乙烷磺酸二鈉。31.權(quán)利要求1的方法，其中所述含二硫化合物是藥學(xué)可接受的鹽。32.權(quán)利要求的方法31,其中所述鹽是二鈉鹽。33.權(quán)利要求的方法31，其中所述鹽選自以下單鈉鹽、鈉鉀鹽、二鉀鹽、鉀鹽、鎂鹽、錳鹽、單鉀鹽、或銨鹽。34.權(quán)利要求l的方法，另外包括在化學(xué)治療之前的至少一天、每次化學(xué)治療之前、即將進(jìn)行每次化學(xué)治療之前、在化學(xué)治療過(guò)程中伴隨地或同時(shí)進(jìn)行、在化學(xué)治療之后立即進(jìn)行、在化學(xué)治療之后進(jìn)行治療前處理。35.權(quán)利要求l的方法，另外包括水合步驟。36.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的方法，其中所述含二硫化合物為適合于通過(guò)口服、注射、腔內(nèi)、經(jīng)直腸和局部給藥途徑給藥的形式。37.通過(guò)與一種或多種化療劑以相加或協(xié)同作用的方式起作用以便增加癌癥細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激而加強(qiáng)所述化療劑的抗癌細(xì)胞毒活性的方法，其中所迷方法包括對(duì)已經(jīng)接受一種或多種化療劑的受試者以約1mg/mL/分鐘到約50mg/mL/分鐘的速率給予有效量的本發(fā)明含二硫化合物的藥學(xué)可接受的形式。38.權(quán)利要求37的方法，其中所迷本發(fā)明的含二硫化合物以約1mg/mL/分鐘到約20mg/mL/分鐘的速率給予。39.權(quán)利要求37的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以約7mg/mL/分鐘的速率給予。40.權(quán)利要求37、38、或39中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二石充化合物在約45分鐘的時(shí)間內(nèi)給予。41.權(quán)利要求37、38、或39中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以約100mg/mL的濃度給予。42.權(quán)利要求37、38、或39中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以約100mg/mL的濃度在約45分鐘時(shí)間內(nèi)給予。43.權(quán)利要求37、38、或39中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以約每天一次到約每五周一次給予。44.權(quán)利要求37的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以約每天一次到約每三周一次給予。45.權(quán)利要求37的方法，其中所述本發(fā)明的含二疏化合物以約每天一次到約每?jī)芍芤淮谓o予。46.權(quán)利要求37的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以約每天一次到約每周一次給予。47.權(quán)利要求37的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以選自以下的時(shí)間給予約每天一次、約每?jī)商煲淮?、約每三天一次、約每四天一次、約每五天一次、或約每六天一次。48.權(quán)利要求37、38、或39中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二石充化合物以選自以下的時(shí)間給予約24小時(shí)時(shí)間內(nèi)給予至少一次；約48小時(shí)時(shí)間內(nèi)給予至少一次；約每三天內(nèi)給予至少一次；約每四天內(nèi)給予至少一次；約每五天內(nèi)給予至少一次；約每六天內(nèi)給予至少一次；約每周給予至少一次；約每1.5周或不到1.5周給予至少一次；約每2周或不到2周給予至少一次；約每2.5周或不到2.5周給予至少一次；約每3周或不到3周給予至少一次；約每3.5周或不到3.5周給予至少一次；約每4周或不到4周給予至少一次；約每5周或不到5周給予至少一次；一天到五周之間的任何時(shí)間間隔給予至少一次；或大于每五周的時(shí)間間隔給予至少一次。49.權(quán)利要求37的方法，其中在已經(jīng)接受一種或多種化療劑和有效量本發(fā)明的含二疏化合物的所述受試者中，一種或多種所述化療劑的抗癌活性加強(qiáng)通過(guò)防止和/或減少谷胱甘肽、半胱氨酸和其它生理學(xué)細(xì)胞硫醇的濃度和代謝的正常增加或響應(yīng)而引起的。50.權(quán)利要求37的方法，其中在已經(jīng)接受一種或多種化療劑和有效量本發(fā)明的含二硫化合物的所述受試者中，一種或多種所述化療劑的抗癌活性加強(qiáng)是通過(guò)疏氧還蛋白滅活引起的，從而增加凋亡敏感性和減少促有絲分裂/細(xì)胞復(fù)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。51.權(quán)利要求37的方法，其中在已經(jīng)接受一種或多種化療劑和有效量本發(fā)明的含二疏化合物例如，2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽的所述受試者中，一種或多種所述化療劑的抗癌活性加強(qiáng)是通過(guò)2，2'-二硫雙乙烷磺酸鹽的關(guān)鍵代謝物2-巰基乙烷磺酸鹽引起的，所述關(guān)鍵代謝物具有固有的細(xì)胞毒活性并且引起腫瘤凋亡。52.權(quán)利要求37的方法，其中在已經(jīng)接受一種或多種化療劑和有效量本發(fā)明的含二疏化合物的所述受試者中，一種或多種所述化療劑的抗癌活性加強(qiáng)是通過(guò)降低氧化勢(shì)或通過(guò)損害腫瘤細(xì)胞的抗氧化響應(yīng)和增強(qiáng)暴露于化療劑的肺瘤細(xì)胞中的氧化性生物學(xué)狀態(tài)和氧化性損傷引起的，從而增強(qiáng)所述化療劑的細(xì)胞毒和凋亡作用。53.權(quán)利要求37的方法，其中所述一種或多種化療劑選自氟嘧啶類、嗜啶核苷類、嘌呤核苷類、抗葉酸物、鉑類似物；蒽環(huán)類/蒽二酮類；表鬼臼毒素類；喜樹堿類；激素和激素類似物；抗激素類；酶；蛋白質(zhì)；抗體；長(zhǎng)春花生物堿類；紫杉烷和紫杉烷類似物；抗微管藥；烷化劑；埃坡霉素類；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；含氮丙啶的化合物；抗病毒藥；單克隆抗體；蛋白質(zhì)；肽；酶；或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。54.權(quán)利要求37的方法，其中化療劑是紫杉烷類似物。55.權(quán)利要求37的方法，其中化療劑是多西他賽。56.權(quán)利要求37的方法，其中化療劑是紫杉醇。57.權(quán)利要求37的方法，其中化療劑是鉑類似物。58.權(quán)利要求37的方法，其中化療劑是順鉑。59.權(quán)利要求37的方法，其中化療劑是卡鉑。60.權(quán)利要求37的方法，其中化療劑是奧沙利鉑。61.權(quán)利要求37的方法，其中所述方法是用于治療癌癥受試者。62.權(quán)利要求的方法61，其中所述受試者是人類。63.權(quán)利要求61或62的方法，其中所述方法用于治療選自以下的一種或多種癌癥卵巢、乳腺、肺、食管、膀胱、胃、胰腺、肝臟(例如，膽管、膽嚢和法特氏壺腹)、睪丸、生殖細(xì)胞、骨、軟骨、頭、頸、口腔粘膜、結(jié)腸直腸區(qū)域、肛門、腎、尿路上皮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、前列腺、子宮內(nèi)膜、宮頸、子宮、輸卵管、外周神經(jīng)系統(tǒng)，和各種其它癌癥，包括黑素瘤、間皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和卡波濟(jì)氏肉瘤。64.權(quán)利要求37、38、或39中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法另外包括防止、減少或緩解與給予所述一種或多種化療劑有關(guān)的一種或多種毒性。65.權(quán)利要求37、38、或39中任一項(xiàng)的方法，其中化療劑的抗癌活性的加強(qiáng)允許所述化療劑以更低的劑量給予，而仍實(shí)現(xiàn)與給予較高劑量所實(shí)現(xiàn)的相同程度的臨床效力。66.權(quán)利要求37、38、或39中任一項(xiàng)的方法，其中所述含二石克化合物是2，2'-二疏雙乙烷磺酸二鈉。67.權(quán)利要求37的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物是藥學(xué)可接受的鹽。68，權(quán)利要求的方法67，其中所述鹽是二鈉鹽。69.權(quán)利要求的方法67，其中所述鹽選自以下單鈉鹽、鈉鉀鹽、二鉀鹽、鉤鹽、鎂鹽、錳鹽、單鉀鹽、或銨鹽。70.權(quán)利要求37的方法，另外包括在化學(xué)治療之前的至少一天、每次化學(xué)治療之前、即將進(jìn)行每次化學(xué)治療之前、在化學(xué)治療過(guò)程中伴隨地或同時(shí)進(jìn)行、在化學(xué)治療之后立即進(jìn)行、在化學(xué)治療之后進(jìn)行治療前處理。71.權(quán)利要求37的方法，另外包括水合步驟。72.權(quán)利要求37、38、或39中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物為適合于通過(guò)口服、注射、腔內(nèi)、經(jīng)直腸和局部給藥途徑給藥的形式。73.通過(guò)與一種或多種化療劑以相加或協(xié)同作用的方式起作用以便增加癌癥細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激而加強(qiáng)所述化療劑的抗癌細(xì)胞毒活性的方法，其中所述方法包括對(duì)已經(jīng)接受一種或多種化療劑的受試者給予有效量的本發(fā)明含二硫化合物的藥學(xué)可接受的形式，其中所述組合物的滲透壓度為所述受試者正常血漿的滲透壓度的約0.1到約5倍。74.權(quán)利要求73的方法，其中所述組合物的滲透壓度為所述受試者正常血漿的滲透壓度的約2到約4倍。75.權(quán)利要求73的方法，其中所述組合物的滲透壓度為所述受試者正常血漿的滲透壓度的約3倍。76.權(quán)利要求73、74、或75中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二疏化合物以約每天一次到約每五周一次給予。77.權(quán)利要求73的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以約每天一次到約每三周一次給予。78.權(quán)利要求73的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以約每天一次到約每?jī)芍芤淮谓o予。79.權(quán)利要求"73的方法，其中所述本發(fā)明的含二疏化合物以每天約一次到約每周一次給予。80.權(quán)利要求73的方法，其中所述本發(fā)明的含二疏化合物以選自以下的時(shí)間給予約每天一次、約每?jī)商煲淮?、約每三天一次、約每四天一次、約每五天一次、或約每六天一次。81.權(quán)利要求73、74、或75中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以選自以下的時(shí)間給予約24小時(shí)時(shí)間內(nèi)給予至少一次；約48小時(shí)時(shí)間內(nèi)給予至少一次；約每三天內(nèi)給予至少一次；約每四天內(nèi)給予至少一次；約每五天內(nèi)給予至少一次；約每六天內(nèi)給予至少一次；約每周給予至少一次；約每1.5周或不到1.5周給予至少一次；約每2周或不到2周給予至少一次；約每2.5周或不到2.5周給予至少一次；約每3周或不到3周給予至少一次；約每3.5周或不到3.5周給予至少一次；約每4周或不到4周給予至少一次；約每5周或不到5周給予至少一次；一天到五周之間的任何時(shí)間間隔給予至少一次；或大于每五周的時(shí)間間隔給予至少一次。82.權(quán)利要求73的方法，其中在已經(jīng)接受所述一種或多種化療劑和有效量的本發(fā)明含二硫化合物的所述受試者中，所述一種或多種化療劑的抗癌活性加強(qiáng)是通過(guò)組織和/或減少谷胱甘肽、半胱氨酸和其它生理學(xué)細(xì)胞硫醇的濃度和代謝的正常增加或響應(yīng)所引起的。83.權(quán)利要求73的方法，其中在已經(jīng)接受所述一種或多種化療劑和有效量的本發(fā)明含二硫化合物的所述受試者中，所述一種或多種化療劑的抗癌活性加強(qiáng)是通過(guò)硫氧還蛋白滅活引起的，從而增加凋亡敏感性和減少促有絲分裂/細(xì)胞復(fù)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。84.權(quán)利要求73的方法，其中在已經(jīng)接受一種或多種化療劑和有效量所述本發(fā)明的含二硫化合物例如2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽的所述受試者中所述一種或多種化療劑的抗癌活性加強(qiáng)是由2，2，-二疏雙乙烷磺酸鹽的關(guān)鍵代謝物2-巰基乙烷磺酸鹽引起的，所述關(guān)鍵代謝物具有固有的細(xì)胞毒活性，并且引起腫瘤凋亡。85.權(quán)利要求73的方法，其中在已經(jīng)接受所述一種或多種化療劑和有效量的本發(fā)明含二硫化合物的所述受試者中，所述一種或多種化療劑的抗癌活性加強(qiáng)是通過(guò)降低氧化勢(shì)或通過(guò)損害腫瘤細(xì)胞的抗氧化響應(yīng)和增強(qiáng)暴露于化療劑的腫瘤細(xì)胞中的氧化性生物學(xué)狀態(tài)和氧化性損傷引起的，從而增強(qiáng)所述化療劑的細(xì)胞毒和凋亡作用。86.權(quán)利要求73的方法，其中所述一種或多種化療劑選自氟嘧啶類、嘧啶核苷類、噪呤核苷類、抗葉酸物、鉑類似物；蒽環(huán)類/蒽二酮類；表鬼臼毒素類；喜樹堿類；激素和激素類似物；抗激素類；酶；蛋白質(zhì)；抗體；長(zhǎng)春花生物堿類；紫杉垸和紫杉烷類似物；抗微管藥；烷化劑；埃坡霉素類；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；含氮丙啶的化合物；抗病毒藥；單克隆抗體；蛋白質(zhì)；肽；酶；或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。87.權(quán)利要求73的方法，其中化療劑是紫杉烷類類似物。88.權(quán)利要求73的方法，其中化療劑是多西他賽。89.權(quán)利要求73的方法，其中化療劑是紫杉醇。90.權(quán)利要求73的方法，其中化療劑是鉑類似物。91.權(quán)利要求73的方法，其中化療劑是順鉑。92.權(quán)利要求73的方法，其中化療劑是卡鉑。93.權(quán)利要求73的方法，其中化療劑是奧沙利鉑。94.權(quán)利要求73的方法，其中所述方法是用于治療癌癥受試者。95.權(quán)利要求的方法94，其中所述受試者是人類。96.權(quán)利要求94或95的方法，其中所述方法用于治療選自以下的一種或多種癌癥卵巢、乳腺、肺、食管、膀胱、胃、胰腺、肝臟(例如，膽管、膽嚢和法特氏壺腹)、睪丸、生殖細(xì)胞、骨、軟骨、頭、頸、口腔粘膜、結(jié)腸直腸區(qū)域、肛門、腎、尿路上皮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、前列腺、子宮內(nèi)膜、宮頸、子宮、輸卵管、外周神經(jīng)系統(tǒng)，和各種其它癌癥，包括黑素瘤、間皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和卡波濟(jì)氏肉瘤。97.權(quán)利要求73、74、或75中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法另外包括防止、減少或緩解與給予所述一種或多種化療劑有關(guān)的一種或多種毒性。98.權(quán)利要求73、74、或75中任一項(xiàng)的方法，其中化療劑的抗癌活性的加強(qiáng)允許所述化療劑以更低的劑量給予，而仍實(shí)現(xiàn)與給予較高劑量所實(shí)現(xiàn)的相同程度的臨床效力。99.權(quán)利要求73、74、或75中任一項(xiàng)的方法，其中所述含二硫化合物是2，2'-二疏雙乙烷磺酸二鈉。100.權(quán)利要求73的方法，其中所述本發(fā)明的含二疏化合物是藥學(xué)可接受的鹽。101.權(quán)利要求的方法100，其中所述鹽是二鈉鹽。102.權(quán)利要求的方法100，其中所述鹽選自以下單鈉鹽、鈉鐘鹽、二鉀鹽、鉀鹽、鎂鹽、錳鹽、單鉀鹽、或銨鹽。103.權(quán)利要求73的方法，另外包括在化學(xué)治療之前的至少一天、每次化學(xué)治療之前、即將進(jìn)行每次化學(xué)治療之前、在化學(xué)治療過(guò)程中伴隨地或同時(shí)進(jìn)行、在化學(xué)治療之后立即進(jìn)行、在化學(xué)治療之后進(jìn)行治療前處理。104.權(quán)利要求73的方法，另外包括水合步驟。105.權(quán)利要求73、74、或75中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物為適合于通過(guò)口服、注射、腔內(nèi)、經(jīng)直腸和局部給藥途徑給藥的形式。106.通過(guò)與一種或多種化療劑以相加或協(xié)同作用的方式起作用以便增加癌癥細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激而加強(qiáng)所述化療劑的抗癌細(xì)胞毒活性的方法，其中所述方法包括對(duì)已經(jīng)接受一種或多種化療劑的受試者以約0.1g/分鐘到約4.6g/分鐘的速率給予總劑量為約4g/m2到約41g/m2的有效量的所述含二疏化合物的藥學(xué)可接受的形式。107.權(quán)利要求106的用途，其中所述本發(fā)明的含二石克化合物以約0，2g/分鐘到約2.0g/分鐘的速率給予。108，權(quán)利要求106的用途，其中所述本發(fā)明的含二石?；衔镆约s0.7g/分鐘的速率給予。109.權(quán)利要求106、107、或108中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物在約45分鐘的時(shí)間內(nèi)給予。110.權(quán)利要求106、107、或108中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二石克化合物以約100mg/mL的濃度給予。111.權(quán)利要求106、107、或108中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二疏化合物以約100mg/mL的濃度在約45分鐘時(shí)間內(nèi)給予。112.權(quán)利要求106、107、或108中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二疏化合物以約每天一次到約每五周一次給予。113.權(quán)利要求106的用途，其中所迷本發(fā)明的含二硫化合物以約每天一次到約每三周一次給予。114.權(quán)利要求106的用途，其中所迷本發(fā)明的含二硫化合物以約每天一次到約每?jī)芍芤淮谓o予。115.權(quán)利要求106的用途，其中所迷本發(fā)明的含二硫化合物以約每天一次到約每周一次給予。116.權(quán)利要求106的用途，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物以選自以下的時(shí)間給予約每天約一次、約每?jī)商煲淮?、約每三天一次、約每四天一次、約每五天一次、或約每六天一次。117.權(quán)利要求106、107、或108中任一項(xiàng)的方法，其中所迷本發(fā)明的含二石?；衔镆赃x自以下的時(shí)間給予約24小時(shí)時(shí)間內(nèi)給予至少一次；約48小時(shí)時(shí)間內(nèi)給予至少一次；約每三天內(nèi)給予至少一次；約每四天內(nèi)給予至少一次；約每五天內(nèi)給予至少一次；約每六天內(nèi)給予至少一次；約每周給予至少一次；約每1.5周或不到1.5周給予至少一次；約每2周或不到2周給予至少一次；約每2.5周或不到2.5周給予至少一次；約每3周或不到3周給予至少一次；約每3.5周或不到3.5周給予至少一次；約每4周或不到4周給予至少一次；約每5周或不到5周給予至少一次；一天到五周之間的任何時(shí)間間隔給予至少一次；或大于每五周的時(shí)間間隔給予至少一次。118.權(quán)利要求106的用途，其中在已經(jīng)接受所述一種或多種化療劑和有效量的本發(fā)明含二硫化合物的所述受試者中，所述一種或多種化療劑的抗癌活性加強(qiáng)通過(guò)防止和/或減少谷胱甘肽、半胱氨酸和其它生理學(xué)細(xì)胞疏醇的濃度和代謝的正常增加或響應(yīng)而引起的。119.權(quán)利要求106的用途，其中在已經(jīng)接受所述一種或多種化療劑和有效量的本發(fā)明含二硫化合物的所述受試者中，所述一種或多種化療劑的抗癌活性加強(qiáng)是通過(guò)硫氧還蛋白滅活引起的，從而增加凋亡敏感性和減少促有絲分裂/細(xì)胞復(fù)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。120.權(quán)利要求106的用途，其中在已經(jīng)接受所述一種或多種化療劑和有效量的本發(fā)明含二疏化合物例如2，2，-二疏雙乙烷磺酸鹽的所述受試者中，所述一種或多種化療劑的抗癌活性加強(qiáng)是通過(guò)2，2，-二硫雙乙烷磺酸鹽的關(guān)鍵代謝物2-巰基乙烷磺酸鹽引起的，所述關(guān)鍵代謝物具有固有的細(xì)胞毒活性并且引起腫瘤凋亡。121.權(quán)利要求106的用途，其中在已經(jīng)接受所述一種或多種化療劑和有效量的本發(fā)明含二疏化合物的所述受試者中，所述一種或多種化療劑的抗癌活性加強(qiáng)是通過(guò)降低氧化勢(shì)或通過(guò)損害腫瘤細(xì)胞的抗氧化響應(yīng)和增強(qiáng)暴露于化療劑的胂瘤細(xì)胞中的氧化性生物學(xué)狀態(tài)和氧化性損傷引起的，從而增強(qiáng)所述化療劑的細(xì)胞毒和凋亡作用。122.權(quán)利要求106的用途，其中所述一種或多種化療劑選自氟嘧啶類、嘧啶核苷類、嘌呤核苷類、抗葉酸物、鉑類似物；蒽環(huán)類/蒽二酮類；表鬼臼毒素類；喜樹堿類；激素和激素類似物；抗激素類；酶;蛋白質(zhì)；抗體；長(zhǎng)春花生物堿類；紫杉烷和紫杉烷類似物；抗微管藥；烷化劑；埃坡霉素類；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；含氮丙啶的化合物；抗病毒藥；單克隆抗體；蛋白質(zhì)；肽；酶；或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。123.權(quán)利要求106的用途，其中化療劑是紫杉烷類類似物。124權(quán)利要求106的用途，其中化療劑是多西他賽。125.權(quán)利要求106的用途，其中化療劑是紫杉醇。126.權(quán)利要求106的用途，其中化療劑是賴類似物。127.權(quán)利要求106的用途，其中化療劑是順鈾。128.權(quán)利要求106的用途，其中化療劑是卡鉑。129.權(quán)利要求106的用途，其中化療劑是奧沙利鉬。130.權(quán)利要求106的用途，其中所述方法是用于治療癌癥受試者。131.權(quán)利要求的方法130,其中所述受試者是人類。132.權(quán)利要求130或131的方法，其中所述方法用于治療選自以下的一種或多種癌癥卵巢、乳腺、肺、食管、膀胱、胃、胰腺、肝臟(例如，膽管、膽嚢和法特氏壺腹)、睪丸、生殖細(xì)胞、骨、軟骨、頭、頸、口腔粘膜、結(jié)腸直腸區(qū)域、肛門、腎、尿路上皮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、前列腺、子宮內(nèi)膜、宮頸、子宮、輸卵管、外周神經(jīng)系統(tǒng)，和各種其它癌癥，包括黑素瘤、間皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和卡波濟(jì)氏肉瘤。133.權(quán)利要求106、107、或108中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法另外包括防止、減少或緩解與給予所述一種或多種化療劑有關(guān)的一種或多種毒性。134.權(quán)利要求106、107、或108中任一項(xiàng)的方法，其中化療劑的抗癌活性的加強(qiáng)允許所述化療劑以更低的劑量給予，而仍實(shí)現(xiàn)與給予較高劑量所實(shí)現(xiàn)的相同程度的臨床效力。135.權(quán)利要求106、107、或108中任一項(xiàng)的方法，其中所述含二疏化合物是2，2'-二石危雙乙烷磺酸二鈉。136.權(quán)利要求106的用途，其中所述本發(fā)明的舍二疏化合物是藥學(xué)可接受的鹽。137.權(quán)利要求的方法136，其中所述鹽是二鈉鹽。138.權(quán)利要求的方法136，其中所迷鹽選自以下單鈉鹽、鈉鉀鹽、二鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、錳鹽、單鉀鹽、或銨鹽。139.權(quán)利要求106的方法，另外包括在化學(xué)治療之前的至少一天、每次化學(xué)治療之前、即將進(jìn)行每次化學(xué)治療之前、在化學(xué)治療過(guò)程中伴隨地或同時(shí)進(jìn)行、在化學(xué)治療之后立即進(jìn)行、在化學(xué)治療之后進(jìn)行治療前處理。140.權(quán)利要求106的方法，另外包括水合步驟。141.權(quán)利要求106、107、或108中任一項(xiàng)的方法，其中所述本發(fā)明的含二硫化合物為適合于通過(guò)口服、注射、腔內(nèi)、經(jīng)直腸和局部給藥途徑給藥的形式。142.通過(guò)與一種或多種化療劑以相加或協(xié)同作用的方式起作用以便改變?cè)摪┌Y細(xì)胞內(nèi)的氧化/還原電位而加強(qiáng)所述化療劑的抗癌活性的方法，其中所述方法包括對(duì)患癌癥的受試者給予有效量的含本發(fā)明的二硫化合物的藥學(xué)可接受的形式。143.相對(duì)于正常的非癌細(xì)胞在癌細(xì)胞內(nèi)選擇性地改變胞內(nèi)氧化/還原電位以便對(duì)患癌癥的受試者具有治療影響的方法，其中所述方法包括對(duì)所述受試者給予有效量的本發(fā)明含二硫化合物的藥學(xué)可接受的形式。144.相對(duì)于正常的非癌細(xì)胞在癌細(xì)胞內(nèi)選擇性地改變胞內(nèi)氧化/還原電位以選擇性地敏化患癌癥的受試者的癌細(xì)胞以便對(duì)患癌癥的受試者具有治療影響的方法，其中所述方法包括對(duì)所述受試者給予有效量的本發(fā)明含二硫化合物的藥學(xué)可接受的形式。145.通過(guò)與所述一種或多種化療劑以相加或協(xié)同作用的方式起作用以改變患癌癥的受試者的癌癥細(xì)胞中的胞內(nèi)氧化/還原電位而加強(qiáng)所述化療劑的抗癌活性的方法，其中所述方法包括對(duì)已經(jīng)接受、正在接受、或即將接受一種或多種化療劑的受試者給予有效量本發(fā)明的含二硫化合物的藥學(xué)可接受的形式。146.相對(duì)于正常的非癌細(xì)胞，在癌細(xì)胞內(nèi)選擇性地改變胞內(nèi)氧化/還原電位以便對(duì)患癌癥的受試者具有治療影響的方法，其中所述方法包括對(duì)已經(jīng)接受、正在接受、或即將接受一種或多種化療劑的患癌癥的所述受試者給予有效量本發(fā)明的含二硫化合物的藥學(xué)可接受的形式。147.相對(duì)于正常的非癌細(xì)胞，在癌細(xì)胞內(nèi)選擇性地改變胞內(nèi)氧化/還原電位以選擇性地敏化患癌癥的受試者的癌細(xì)胞以便對(duì)患癌癥的受試者具有治療影響的方法，其中所述方法包括對(duì)已經(jīng)接受正在接受或即將接受一種或多種化療劑的受患癌癥的所述試者給予有效量本發(fā)明的含二硫化合物的藥學(xué)可接受的形式。148.通過(guò)與所述一種或多種化療劑以相加或協(xié)同作用的方式起作用以改變患癌癥的所述受試者的癌癥細(xì)胞中的胞內(nèi)氧化/還原電位而加強(qiáng)所述化療劑的抗癌活性的方法，其中所述方法包括對(duì)已經(jīng)接受、正在接受、或即將接受一種或多種化療劑的受試者以約0.1g/分鐘到約2.0g/分鐘的速率給予有效量本發(fā)明的含二硫化合物的藥學(xué)可接受的形式。149.相對(duì)于正常的非癌細(xì)胞，在癌細(xì)胞內(nèi)選擇性地改變胞內(nèi)氧化/還原電位以便對(duì)患癌癥的受試者具有治療影響的方法，其中所述方法包括對(duì)已經(jīng)接受、正在接受、或即將接受一種或多種化療劑的患癌癥的所迷受試者以約0.1g/分鐘到約2.0g/分鐘的速率給予有效量本發(fā)明的含二硫化合物的藥學(xué)可接受的形式。150.相對(duì)于正常的非癌細(xì)胞，在癌細(xì)胞內(nèi)選擇性地改變胞內(nèi)氧化/還原電位以選擇性地敏化患癌癥的受試者的癌細(xì)胞以便對(duì)受試者具有治療影響的方法，其中所述方法包括對(duì)已經(jīng)接受正在接受或即將接受一種或多種化療劑的患癌癥的所述受試者以約0.1g/分鐘到約2.0g/分鐘的速率給予有效量本發(fā)明的含二硫化合物的藥學(xué)可接受的形式。151.權(quán)利要求142到150中任一項(xiàng)的方法，其中含二硫化合物是2,2，-二石充雙乙烷磺酸二鈉。152.權(quán)利要求142到151中任一項(xiàng)的方法，其中所述一種或多種化療劑選自氟嘧啶類、嘧啶核苷類、嘌呤核苷類、抗葉酸物、鉑類似物；蒽環(huán)類/蒽二酮類；表鬼臼毒素類；喜樹堿類；激素和激素類似物；抗激素類；酶；蛋白質(zhì)；抗體；長(zhǎng)春花生物堿類；紫杉烷和紫杉烷類似物；抗微管藥；烷化劑；埃坡霉素類；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；含氮丙啶的化合物；抗病毒藥；單克隆抗體；蛋白質(zhì)；肽；酶；或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。153.權(quán)利要求142到150中任一項(xiàng)的方法，其中一種或多種癌癥選自卵巢、乳腺、肺、食管、膀胱、胃、胰腺、肝臟(例如，膽管、膽嚢和法特氏壺腹)、睪丸、生殖細(xì)胞、骨、軟骨、頭、頸、口腔粘膜、結(jié)腸直腸區(qū)域、肛門、腎、尿路上皮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、前列腺、子宮內(nèi)膜、宮頸、子宮、輸卵管、外周神經(jīng)系統(tǒng)，和各種其它癌癥，包括黑素瘤、間皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和卡波濟(jì)氏肉瘤。154.能夠?qū)及┌Y的受試者給予包括本發(fā)明的含二硫化合物的組合物的醫(yī)療裝置，相對(duì)于正常的非癌細(xì)胞，所述含二硫化合物能夠選擇性地改變癌細(xì)胞中的胞內(nèi)氧化/還原電位，以便對(duì)所述受試者具有治療影響，其中所述裝置利用了權(quán)利要求l、37、73、106、142、或142到150中任一項(xiàng)所述的方法。155.權(quán)利要求154的醫(yī)療裝置，其中所述裝置是可植入的輸注裝置。156.權(quán)利要求155的醫(yī)療裝置，其中所述可植入的輸注裝置是無(wú)源的輸注裝置。157.權(quán)利要求155的醫(yī)療裝置，其中所述可植入的輸注裝置是有源的輸注裝置。158.權(quán)利要求154-157中任一項(xiàng)的裝置，其中所述組合物另外包括一種或多種選自以下的化療劑氟嘧啶類、嘧啶核苷類、嘌呤核苷類、抗葉酸物、鉑類似物；蒽環(huán)類/蒽二酮類；表鬼臼毒素類；喜樹堿類；激素和激素類似物；抗激素類；酶；蛋白質(zhì)；抗體；長(zhǎng)春花生物堿類；紫杉烷和紫杉烷類似物；抗微管藥；烷化劑；埃坡霉素類；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；含氮丙啶的化合物；抗病毒藥；單克隆抗體；蛋白質(zhì)；肽；酶；或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。159.權(quán)利要求的醫(yī)療裝置154，其中所述含二硫化合物是2，2，-二石克雙乙烷磺酸二鈉。160.能夠?qū)τ行枰氖茉囌呓o予包括本發(fā)明的含二硫化合物的組合物的醫(yī)療裝置，其中所述組合物以約0.1g/分鐘到約4.6g/mL/分鐘的速率以4g/m2到約418/邁2的總劑量給予所述受試者。161.權(quán)利要求的裝置160,其中所述裝置是可植入的輸注裝置。162.權(quán)利要求的裝置161，其中所述可植入的輸注裝置是無(wú)源的輸注裝置。163.權(quán)利要求的裝置161，其中所述可植入的輸注裝置是有源的輸注裝置。164.權(quán)利要求160-163中任一項(xiàng)的裝置，其中所述組合物另外包括一種或多種選自以下的化療劑氟嘧啶類、嘧啶核苷類、嘌呤核苷類、抗葉酸物、柏類似物；蒽環(huán)類/蒽二酮類；表鬼臼毒素類；喜樹堿類；激素和激素類似物；抗激素類；酶；蛋白質(zhì)；抗體；長(zhǎng)春花生物堿類；紫杉烷和紫杉烷類似物；抗微管藥；烷化劑；埃坡霉素類；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；含氮丙啶的化合物；抗病毒藥；單克隆抗體；蛋白質(zhì)；肽；酶；或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。165.權(quán)利要求的方法160，其中所述含二硫化合物是2，2，-二硫雙乙烷磺酸二鈉。166.能夠?qū)τ行枰氖茉囌呓o予包括本發(fā)明的含二硫化合物的組合物的醫(yī)療裝置，其中所述組合物以約1g/mL/分鐘到約50g/mL/分鐘的速率給予所述受試者。167.權(quán)利要求的醫(yī)療裝置166，其中所述裝置是可植入的輸注裝置。168.權(quán)利要求的醫(yī)療裝置167,其中所述可植入的輸注裝置是無(wú)源的輸注裝置。169.權(quán)利要求的裝置167，其中所述可植入的輸注裝置是有源的輸注裝置。170.權(quán)利要求166-169中任一項(xiàng)的裝置，其中所述組合物另外包括一種或多種選自以下的化療劑氟嘧啶類、嘧啶核苷類、嘌呤核苷類、抗葉酸物、鉑類似物；蒽環(huán)類/蒽二酮類；表鬼臼毒素類；喜樹堿類；激素和激素類似物；抗激素類；酶；蛋白質(zhì)；抗體；長(zhǎng)春花生物堿類；紫杉烷和紫杉烷類似物；抗微管藥；烷化劑；埃坡霉素類；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；含氮丙啶的化合物；抗病毒藥；單克隆抗體；蛋白質(zhì)；肽；酶；或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。171.權(quán)利要求的方法166，其中所述含二石克化合物是2，2，-二確^雙乙烷磺酸二鈉。172.能夠?qū)τ行枰氖茉囌呓o予包括本發(fā)明的含二硫化合物的組合物的醫(yī)療裝置，其中所述組合物以滲透壓度為血漿滲透壓度正常范圍的0.1到約5倍的速率給予所述受試者。173.權(quán)利要求的裝置172，其中所述裝置是可植入的輸注裝置。174.權(quán)利要求的裝置173，其中所述可植入的輸注裝置是無(wú)源的輸注裝置。175.權(quán)利要求的裝置173，其中所述可植入的輸注裝置是有源的輸注裝置。176.權(quán)利要求172-175中任一項(xiàng)的裝置，其中所迷組合物另外包括一種或多種選自以下的化療劑氟嘧啶類、嘧啶核苷類、嘌呤核苷類、抗葉酸物、鉑類似物；蒽環(huán)類/蒽二酮類；表鬼臼毒素類；喜樹堿類；激素和激素類似物；抗激素類；酶；蛋白質(zhì)；抗體；長(zhǎng)春花生物堿類；紫杉烷和紫杉烷類似物；抗微管藥；烷化劑；埃坡霉素類；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；含氮丙啶的化合物；抗病毒藥；單克隆抗體；蛋白質(zhì)；肽；酶；或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。177.權(quán)利要求172的方法，其中所述含二硫化合物是2，2'-二硫雙乙烷磺酸二鈉。全文摘要本發(fā)明的領(lǐng)域包括藥物和藥物療法，包括例如(i)以選擇性方式引起化療劑的抗癌活性加強(qiáng)(即，通過(guò)以刺激[誘導(dǎo)氧化應(yīng)激]和/或消耗[減少抗氧化能力]的方式增強(qiáng)致死的細(xì)胞毒作用)的化合物和制劑；(ii)所述抗癌加強(qiáng)化合物和制劑的給藥方法；(iii)包含所述抗癌加強(qiáng)化合物和制劑的遞送裝置；和(iv)所述抗癌加強(qiáng)化合物、制劑和裝置用于治療有需要的受試者的用法。文檔編號(hào)A61K31/33GK101442998SQ200780017354公開(kāi)日2009年5月27日申請(qǐng)日期2007年3月16日優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日發(fā)明者F·H·豪歇爾申請(qǐng)人:比奧紐默里克藥物公司