專利名稱：：貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含水楊酸甲酯的貼劑。
背景技術(shù)：
：在以往以外用消炎鎮(zhèn)痛藥中，不論是粘合劑中基本不含水的貼劑(Patch)或含水的濕敷劑(pap)，作為水楊酸類化合物(例如水楊酸甲酯)、吲哚美辛、雙氯芬酸、酮洛芬等非甾體類抗炎藥或冷感劑，大多配合有l(wèi)-薄荷醇。然而，含有水楊酸甲酯的貼劑即使經(jīng)常使用，但鎮(zhèn)痛效果上仍有改善余地。非專利文獻(xiàn)1及2是貼附配合水楊酸甲酯的貼劑于人時(shí)，測定血漿中的水楊酸甲酯濃度的報(bào)告。這些文獻(xiàn)中，根據(jù)非專利文獻(xiàn)1，貼附2片水楊酸甲酯的配合量為74.88mg/片的貼劑于人時(shí)，血漿中水楊酸曱酯的濃度幾乎未上升，貼附8片于人時(shí)，得到約30ng/mL的水楊酸曱酯的血漿中濃度。非專利文獻(xiàn)1:JournalofClinPharmacol2004;44:1151-1157非專利文獻(xiàn)2:Journalofchromatography.B，Biomedicalsciencesandapplications,1999年6月11曰；729(l-2):163-7
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的課題如非專利文獻(xiàn)1的記載顯示，由的血漿中濃度是經(jīng)皮吸收的指標(biāo)，可見至今為止的配合有水楊酸曱酯的貼劑的經(jīng)皮吸收仍不足夠，結(jié)果尚未得到令人滿意的消炎鎮(zhèn)痛效果。為得到充分的經(jīng)皮吸收，雖考慮如非專利文獻(xiàn)1所述將貼劑同時(shí)多片或以大面積貼附，但若考慮對皮膚的負(fù)擔(dān)，并不實(shí)用。另一方面，也考慮配合高濃度的水楊酸曱酯于貼劑中。但是，因?yàn)樗畻钏峒柞榫哂袚]發(fā)性的物質(zhì)，即使配合高濃度于通常的貼劑，仍因揮發(fā)而難以維持高濃度的水楊酸甲酯于貼劑中。另外，由于水楊酸甲酯本身可用作增塑劑，所以當(dāng)配合大量水楊酸甲酯時(shí)，因?yàn)殡S后的揮發(fā)而對貼劑、尤其是粘合劑層的柔軟性帶來變化，也存在貼劑無柔軟性，難以調(diào)節(jié)貼附性等問題點(diǎn)。本發(fā)明正是鑒于上述問題而實(shí)施的。即，本發(fā)明的目的是提供即使粘合劑中含有高濃度的水楊酸甲酯，仍可維持高濃度的水楊酸甲酯于粘合劑，貼附性良好、且發(fā)揮穩(wěn)定的經(jīng)皮吸收性的貼劑。解決課題的手段本發(fā)明人等為解決上述課題進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了在具有特定伸縮性的支持體上形成有含有10質(zhì)量％以上水楊酸甲酯的粘合劑層的貼劑，作為整個(gè)貼劑，具有特定透濕度的貼劑，其貼附性優(yōu)良，可維持水楊酸甲酯及作為其代謝物水楊酸的充分的血中濃度，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供具備具有伸縮性的支持體及在該支持體的至少單面上層合的粘合劑層的貼劑，該貼劑的特征在于，具有伸縮性的支持體是由實(shí)施了巻縮加工的兩面針織(Medias)編織的織布制成的，粘合劑層以該層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，含有10質(zhì)量％以上的水楊酸甲酯，作為上述貼劑整體，溫度401C、相對濕度90%下測定的透濕度為1~350g/m224hr，在將上述貼劑以粘合劑層的涂布量為50~300g/m2、接觸面積為280ci^的方式貼附于人的皮膚8小時(shí)時(shí)，水楊酸甲酯的血漿中AUC。-"的平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為3.0~60.Ong.hr/mL，上述水楊酸甲酯的代謝物水楊酸的血漿中AUC。-"的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為5000~13000ng.hr/mL。在此，藥物及代謝物的血漿中濃度的測定是根據(jù)FDA(美國食品藥品管理局)的指導(dǎo)(GuidanceforIndustry=BioanalyticalMethodValidation)進(jìn)行的。另夕卜，關(guān)于測定AUC。-24的對象整體(母集團(tuán))中該數(shù)值的最大值及最小值的幅度，水楊酸甲酯的血漿中AUC。-"優(yōu)選為3~200ng.hr/mL(優(yōu)選為3~H0ng.hr/mL，更優(yōu)選為6~60ng.hr/mL)，作為水楊酸甲酯代謝物的水楊酸的血漿中AUC。-"優(yōu)選為2500~25000ng'hr/mL(優(yōu)選為2800~25000ng.hr/mL,更優(yōu)選為2900~24000ng.hr/mL)。在此所說的"平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差"的數(shù)值范圍是指各數(shù)據(jù)分布根據(jù)正態(tài)分布，各數(shù)據(jù)的約68%的值落入"平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差"的數(shù)值范圍內(nèi)，進(jìn)而是指各數(shù)據(jù)的約95%落入"平均值±2倍標(biāo)準(zhǔn)偏差"的數(shù)值范圍內(nèi)。本發(fā)明的貼附劑具有上述特定的支持體及特定范圍內(nèi)的透濕度，所以皮膚的追隨性良好，可維持良好的貼附性，并且，即使配合上述高濃度的水楊酸曱酯，仍可抑制水楊酸甲酯的揮發(fā)，發(fā)揮穩(wěn)定的經(jīng)皮吸收性。根據(jù)本發(fā)明的貼劑，可維持水楊酸甲酯及其代謝物的作為發(fā)揮消炎鎮(zhèn)痛作用的物質(zhì)的水楊酸的血漿中AUC。-"于特定范圍內(nèi)，可充分提高局部的消炎鎮(zhèn)痛效果。即，根據(jù)本發(fā)明的貼劑，在將貼劑以粘合劑層的涂布量為50~300g/m2、接觸面積為280cm2的方式貼附于人的皮膚8小時(shí)時(shí)，可使水楊酸甲酯的血漿中AUC。-"的平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為3.0~60.Ong.hr/mL，使水楊酸的血漿中AUC。—24的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為5000~13000ng.hr/mL。另外，根據(jù)本發(fā)明的貼劑，可維持水楊酸曱酯及水楊酸的血漿中Cmax于特定范圍內(nèi)，可充分地提高局部的消炎鎮(zhèn)痛效果。即，根據(jù)本發(fā)明的貼劑，在將貼劑以粘合劑層的涂布量為50~300g/m2、接觸面積為280cm2的方式貼附于人的皮膚8小時(shí)時(shí)，可使水楊酸甲酯的血漿中C阻的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為2.0~40.Ong/mL、水楊酸的血漿中Craax的平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為700~2000ng/mL。在此藥物及代謝物的血漿中濃度的測定是根據(jù)FDA(美國食品藥品管理局)的指導(dǎo)(GuidanceforIndustry=BioanalyticalMethodValidation)進(jìn)行的。另外，對于測定C,的對象整體中該數(shù)值的最大值及最小值的幅度，水楊酸甲酯的血漿中C附優(yōu)選為2~150ng/mL(優(yōu)選為2~130ng/mL，更優(yōu)選為2~125ng/mL)，作為水楊酸甲酯代謝物的水楊酸的血漿中C陽優(yōu)選為300~4500ng/mL(優(yōu)選為300~3000ng/mL，更優(yōu)選為450~2700ng/mL)。本發(fā)明的粘合劑層優(yōu)選為以該粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)含有1質(zhì)量％以上的l-薄荷醇。1-薄荷醇是冷感劑，其本身具有鎮(zhèn)痛作用，并且還具有促進(jìn)藥效成分的經(jīng)皮吸收的作用，所以通過含有上述范圍的l-薄荷醇，再加上水楊酸的作用，既可以使1-薄荷醇發(fā)揮局部鎮(zhèn)痛作用，也可以更加促進(jìn)局部的水楊酸甲酯的經(jīng)皮吸收，從而進(jìn)一步提高局部的消炎鎮(zhèn)痛效果。根據(jù)這樣的貼劑，可維持1-薄荷醇的血漿中AUC。-"及C,于特定范圍內(nèi)，可更加提高局部的消炎鎮(zhèn)痛效果。即，根據(jù)上述貼劑，在將上述貼劑以粘合劑層的涂布量為50~300g/m2、接觸面積為280cm2的方式貼附于人的皮膚8小時(shí)時(shí)，可使1-薄荷醇的血漿中AUC。-"的平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為30.0~130.0ng.hr/mL，血漿中C隨的平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為5.0~20.0ng/mL。在此藥物及代謝物的血漿中濃度的測定是根據(jù)FDA(美國食品藥品管理局)的指導(dǎo)(GuidanceforIndustry-BioanalyticalMethodValidation)進(jìn)行的。另夕卜，對于測定1-薄荷醇的血漿中AUC。-"及C,的對象整體中該數(shù)值的最大值及最小值的幅度，血漿中的AUC。-w優(yōu)選為10~300ng'hr/mL(優(yōu)選為10~280ng.hr/mL，更優(yōu)選為13~220ng.hr/mL)，血漿中的C阻優(yōu)選為1~60ng/mL(優(yōu)選為2~55ng/mL，更優(yōu)選為2~30ng/mL)。本發(fā)明的貼劑的作為支持體的兩面針織的織布優(yōu)選具有80~150g/n^的基重。只要基重在此范圍內(nèi)，涂布粘合劑于織布時(shí)，粘合基劑就不會透過織布的網(wǎng)眼滲出，而且可維持與粘合基劑的牢固性(固定性)，可更加提高作為貼劑的貼附性。本發(fā)明的貼劑優(yōu)選為其粘合劑層含有熱塑性彈性體。因?yàn)闊崴苄詮椥泽w容易操作、以及對皮膚的刺激較低，所以優(yōu)選使用。上述熱塑性彈性體優(yōu)選選自苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚異戊二烯、聚丁二烯、及聚異丁烯中的l種或2種以上。上述熱塑性彈性體的含量優(yōu)選以該粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，為25質(zhì)量％~50質(zhì)量％。只要在此范圍內(nèi)，就可以良好地維持粘合劑層的凝聚力及保型性，因此可得到良好的貼附性。因?yàn)榭少x予適當(dāng)?shù)鸟薨櫦叭彳浶杂谡澈蟿?，所以粘合劑層?yōu)選含有松香系樹脂和/或石油系樹脂作為增粘劑。上述增粘劑優(yōu)選以粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)為10質(zhì)量％~30質(zhì)量％。只要在此范圍內(nèi)，就可以維持粘合劑層的粘合力于適當(dāng)范圍，還可以防止貼附時(shí)的剝離或剝離時(shí)的疼痛。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明所提供的貼劑，即使粘合劑中含有高濃度的水楊酸甲酯，仍可維持高濃度的水楊酸甲酯于粘合劑中，對皮膚的追隨性良好，不易發(fā)炎紅肺，貼附性良好，同時(shí)可抑制水楊酸曱酯的揮發(fā)，發(fā)揮穩(wěn)定的經(jīng)皮吸收性。圖l是表示水楊酸的血漿中濃度的經(jīng)時(shí)變化圖。圖2是表示水楊酸曱酯的血漿中濃度的經(jīng)時(shí)變化圖。圖3是表示1-薄荷醇的血漿中濃度的經(jīng)時(shí)變化圖。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的貼劑具備具有伸縮性的支持體及在該支持體的至少單面的大約整面上層合的粘合劑層。首先，說明具有伸縮性的支持體。本發(fā)明所使用的支持體是實(shí)施了巻縮加工的兩面針織的織布(包含針織布)，優(yōu)選具有2層以上的實(shí)施了巻縮加工的熱塑性合成樹脂的復(fù)絲(multifilament)的兩面針織的織布(編織布)。該針織布具有充分的伸縮性，貼附本發(fā)明的貼劑于局部例如肘、膝等四肢部位時(shí)不會剝離、脫落，可牢固地追隨著皮膚。作為該針織布的優(yōu)選材質(zhì)，例如可舉出組合l種或2種以上聚酯系、聚乙烯系、聚丙烯系等材料而成的材料，其中，更優(yōu)選為由與藥物的相互作用少的聚酯系的聚對苯二甲酸乙二醇酯構(gòu)成的織布(包括針織布)。作為支持體的針織布，其基重(單位面積的重量)優(yōu)選為80~150g/m2。只要在此范圍內(nèi)，涂布后述的粘合劑于針織布時(shí)，粘合基劑(即，粘合劑層的構(gòu)成成分中有粘合性的成分。下同)就不會透過針織布的網(wǎng)眼而滲出，而且可維持與粘合基劑的牢固性，可提高貼劑的粘合性。另外，支持體在根據(jù)JISL1018的方法測定時(shí)，優(yōu)選縱向(長軸方向)的模數(shù)為2~12N/5cm，橫向(短軸方向)的模數(shù)為2~8N/5cm。模數(shù)低于2N/5cm時(shí)，涂布粘合劑時(shí)，針織布展開，粘合劑滲入網(wǎng)眼，作為貼劑的功能有降低的傾向，另一方面，縱向模數(shù)高于12N/5cm、或橫向模數(shù)高于8N/5cm時(shí)，伸縮性差，用于身體的彎曲部位時(shí)有難以追隨而皮膚伸張的傾向。接著，說明粘合劑層。本發(fā)明中的粘合劑層是由粘合劑而構(gòu)成的，該粘合劑含有作為藥物的水楊酸甲酯及粘合基劑作為必須成分。粘合劑層中的水楊酸甲酯的含量以粘合劑層總質(zhì)量為基準(zhǔn)優(yōu)選為10質(zhì)量％以上。配合此濃度的水楊酸甲酯的本發(fā)明的貼劑通過具有上述規(guī)定的支持體及后述規(guī)定的透濕度，可以具有后述的各藥物的血漿中濃度，由此可得到充分的局部鎮(zhèn)痛效果。因?yàn)榭筛m宜保持藥物的血漿中濃度，所以水楊酸甲酯的含量以粘合劑層總質(zhì)量為基準(zhǔn)優(yōu)選為10~15質(zhì)量％，更優(yōu)選為10~12質(zhì)量％。另外，本發(fā)明的貼劑，作為粘合劑層所含的藥物，優(yōu)選還含有1質(zhì)量％以上的l-薄荷醇。1-薄荷醇本身具有鎮(zhèn)痛作用，還具有促進(jìn)水楊酸甲酯的經(jīng)皮吸收的效果，通過含有此范圍的l-薄荷醇，可更加提高局部的消炎鎮(zhèn)痛效果。作為粘合基劑，可舉出由熱塑性彈性體系粘合劑、丙烯酸系粘合劑、橡膠系粘合劑(前兩者除外)、聚氨酯系粘合劑、聚硅氧烷系粘合劑、及它們的混合物構(gòu)成的粘合劑。熱塑性彈性體系粘合劑例如含有熱塑性彈性體及增粘劑，但當(dāng)熱塑性彈性體本身具有粘合性時(shí)，無需使用增粘劑。作為可用于熱塑性彈性體系粘合劑的熱塑性彈性體，例如可舉出苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚乙酸乙烯酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯乙烯-異戊二烯橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚異戊二烯、聚丁二烯等。其中，從凝聚性、耐候性、耐老化性、耐化學(xué)藥品性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的熱塑性彈性體系粘合劑。作為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，可舉出CalifrexTR-1107、TR-llll、TR-1112、TR-1117(以上，殼牌化學(xué)(林))、Quintac3530、Quintac3421、Quintac3570C(以上，曰本Zeon(林))、JSRSIS-5000、JSRSIS-5002(以上，日本合成橡膠(林))、ClaytonD-KX401CS、D-1107CU(以上，殼牌化學(xué)(林))、Solprene428(PhillipsPetroleum(株))等，可使用1種或組合2種以上使用。作為丙烯酸系粘合劑，可舉出將(曱基)丙烯酸、(曱基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸羥乙酯、(曱基)丙烯酸縮水甘油酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯等(曱基)丙烯酸單體中的至少1種在貼劑的使用溫度下以發(fā)揮粘合性的單體比聚合或共聚而成的粘合劑。另外，用于共聚的單體可使用除(甲基)丙烯酸類以外的單體(例如乙酸乙烯酯)。因?yàn)楸┧嵯嫡澈蟿┩ǔＷ陨砭哂姓澈闲?，所以無需添加增粘劑，但也可以添加增粘劑來控制褶皺或彈性率等。丙烯酸系粘合劑優(yōu)選為組合高Tg單體(自聚時(shí)，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于室溫的單體)和低Tg單體(自聚時(shí)，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于室溫的單體)的共聚物。高Tg單體優(yōu)選為極性且提供高粘合性的(甲基)丙烯酸，低Tg單體優(yōu)選為烷基的碳數(shù)為4~12(優(yōu)選為4~8)的(甲基)丙烯酸酯(烷基的氬原子也可被羥基取代)。橡膠系粘合劑可舉出天然橡膠系粘合劑、聚異丁烯系粘合劑。天然橡膠系粘合劑由天然橡膠和增粘劑構(gòu)成，聚異丁烯系粘合劑由各種分子量的聚異丁烯構(gòu)成，根據(jù)需要，可添加各種添加劑。由聚異丁烯構(gòu)成的粘合劑特別優(yōu)選以與苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的混合物的形式使用。聚氨酯系粘合劑可舉出脂肪族系聚氨酯粘合劑、芳香族系聚氛酯粘合劑，聚硅氧烷系粘合劑可舉出含有聚二甲基硅氧烷聚合物、聚曱基乙烯基硅氧烷、聚曱基苯基硅氧烷等聚硅氧烷生橡膠及MQ樹脂(由(CH3)2Si0m等"M單元"和Si。2等"Q單元"構(gòu)成的三維結(jié)構(gòu)的聚硅氧浣樹脂)的粘合劑。上述粘合基劑(粘合基劑含有增粘劑時(shí)為其合計(jì)量)的含量，就粘合劑層的凝聚力和保型性的觀點(diǎn)，以粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)優(yōu)選為35~80質(zhì)量％，更優(yōu)選為40~75質(zhì)量％。粘合基劑含增粘劑時(shí)，除了增粘劑以外的成分(熱塑性彈性體和天然橡膠)的含量以粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)優(yōu)選為25~50質(zhì)量％，更優(yōu)選為30~45質(zhì)量％。含量若低于上述下限，則彈性有變?nèi)醯膬A向，另外，若高于上述上限，則保型性有變差的傾向。為使粘合性發(fā)揮，作為粘合基劑的熱塑性彈性體系粘合劑或橡膠系粘合劑通常含有增粘劑。即使不添加增粘劑而本身具有粘合性的粘合基劑，也可以添加增粘劑。作為這樣的增粘劑，優(yōu)選松香系樹脂和/或石油系樹脂。作為松香系樹脂，可舉出天然樹脂松香、改性松香、松香酯(松香甘油酯、松香季戊四醇酯等)、氫化松香酯(氫化松香甘油酯、氫化松香季戊四醇酯等)，其中就皮膚刺激性、耐老化性的觀點(diǎn)，優(yōu)選氫化松香酯，特別優(yōu)選氫化松香甘油酯。作為這樣的松香系樹脂，具體可舉出EstergumH、pinecrystalKE-IOO、KE-311(以上，荒川化學(xué)工業(yè)(林))、Forall85、Forall105、Steberite-ester7、Steberite-ester10(以上，理化Hercules(林))等，可使用l種或組合2種以上使用。另外，作為石油系樹脂，可舉出C5系合成石油樹脂(異戊二烯、環(huán)戊二烯、1，3-戊二烯、1-戊烯中至少2種的共聚物；2-戊烯、二環(huán)戊二烯中至少2種的共聚物；1，3-戊二烯主體的樹脂等)、C9系合成石油樹脂(茚、苯乙烯、曱基茚、oc-曱基苯乙烯中至少2種的共聚物等)、二環(huán)戊二烯系合成石油樹脂(以二環(huán)戊二烯為主體的異戊二烯和/或1,3-戊二烯的共聚物等)等，就耐候性、與粘合基劑的相溶性的觀點(diǎn)，優(yōu)選C9系合成石油樹脂。另外，作為石油系樹脂，從其它分類的觀點(diǎn)，可舉出脂環(huán)族系石油樹脂(脂環(huán)族飽和烴樹脂等脂環(huán)族系烴樹脂)、脂環(huán)族系氫化石油樹脂、脂肪族系石油樹脂(脂肪族系烴樹脂)、脂肪族系氫化石油樹脂、芳香族系石油樹脂等，就粘合力、與粘合基劑的相溶性、耐老化性的觀點(diǎn)，優(yōu)選脂環(huán)族系石油樹脂、脂環(huán)族系氫化石油樹脂，特別優(yōu)選脂環(huán)族系氫化石油樹脂。作為這樣的石油系樹脂，具體可舉出Alcon-P70、AlconP-90、AlconP-IOO、AlconP-115、AlconP-125(以上，荒川化學(xué)工業(yè)(抹))、Escorez8000(Esso石油化學(xué)(林))等，可使用l種或組合2種以上使用。另外，粘合劑除了上述的松香系樹脂和/或石油系樹脂以外，還可以含有薛系樹脂、酚醛系樹脂、二甲苯系樹脂等其它種類的增粘劑。上述增粘劑配合上述粘合劑層總質(zhì)量的10質(zhì)量％~30質(zhì)量％，優(yōu)選配合15質(zhì)量°/。~25質(zhì)量％。另外，上述配合量小于10質(zhì)量％時(shí)，粘合物性下降且粘合時(shí)容易發(fā)生剝離，配合量超過30質(zhì)量％時(shí)，可能皮膚發(fā)炎紅腫或剝離時(shí)伴隨產(chǎn)生疼痛。本發(fā)明貼劑中的粘合劑層中，除了上述藥物、粘合基劑及增粘劑以外、也可含有促進(jìn)吸收劑。作為這樣的吸收促進(jìn)劑，只要以往被認(rèn)為具有促進(jìn)皮膚吸收作用的化合物即可，例如可舉出(1)碳數(shù)6~20的脂肪酸、脂肪族醇、脂肪酰胺、脂肪酸醚(它們是飽和、不飽和均可，另外，也可以是環(huán)狀、直鏈狀、支鏈狀均可)；(2)芳香族系有機(jī)酸、芳香族系醇、芳香族系有機(jī)酸酯、醚;及(3)乳酸酯類、醋酸酯類、單辟系化合物、倍半萜類化合物、氮酮(Azone)、氮酮(Azone)衍生物、甘油脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類(司盤(Span)系)、聚山梨酯(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯氫化蓖麻油系(HCO系)、聚氣乙烯烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類、植物油等。具體地，優(yōu)選辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、十六烷醇、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸十六烷基酯、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸十六烷基酯、乳酸月桂基酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香葉醇、百里香酚、丁子香酚、松香醇、l-薄荷醇、水片、d-檸檬烯、異丁子香酚、異水片、橙花醇、dl-樟腦、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、聚山梨酯20、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯月桂基醚、HC0-60、Pirotiodecane、橄欖油，其中更優(yōu)選油酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、l-薄荷醇、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單油酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯月桂基醚、Pirotiodecane,優(yōu)選使用油酸、油醇、l-薄荷醇。本發(fā)明的貼劑中的粘合劑層還可以含有增塑劑。作為這樣的增塑劑，可舉出液體石蠟、石油系油(鏈烷烴系操作油、環(huán)烷烴系操作油、芳香族系操作油等)、三十碳烷、角鯊烯、植物系油(橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油等)、硅油、二元酸酯(對苯二甲酸丁二醇酯、對苯二曱酸辛二醇酯等)、液狀橡膠(聚丁烯、液狀聚異戊橡膠等)、水楊酸甘油酯等，其中優(yōu)選使用液體石蠟、液狀聚丁烯。上述增塑劑也可以混合兩種以上使用，考慮到維持充分的透過性及作為貼劑的充分凝聚力，基于構(gòu)成粘合劑的組合物總量的增塑劑的配合量，相對于粘合劑層的總質(zhì)量，適宜配合的范圍為5~70質(zhì)量％，更優(yōu)選為10~60質(zhì)量％，特別優(yōu)選為10~50質(zhì)量％。另外，本發(fā)明的貼劑中的粘合劑層根據(jù)需要，還可以配合抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑、紫外線吸收劑等。作為這樣的抗氧化劑，優(yōu)選生育酚及它們的酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、去甲二氫愈瘡木酸、二丁羥基甲苯(BHT)、丁羥基苯甲醚等。作為填充劑，優(yōu)選為碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鹽(例如硅酸鋁、硅酸鎂等)、硅酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸釣、氣化鋅、氧化鈦等。作為交聯(lián)劑，優(yōu)選為氨基樹脂、酚醛樹脂、環(huán)氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等熱固性樹脂、異氰酸酯化合物、嵌段異氛酸酯化合物、有機(jī)系交聯(lián)劑、金屬或金屬化合物等無機(jī)系交聯(lián)劑。作為防腐劑，優(yōu)選為對羥基苯曱酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯。作為紫外線吸收劑，優(yōu)選為對氨基苯甲酸衍生物、鄰氨基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二噍烷衍生物等。這樣的抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑、紫外線吸收劑相對于貼劑總質(zhì)量，適當(dāng)配合的范圍為0.01~10質(zhì)量％，優(yōu)選為0.1~5質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.2~2質(zhì)量％。另外，本發(fā)明的貼劑除了支持體及粘合劑層以外，還可以層合使用時(shí)被剝離的剝離覆蓋物。這樣的貼劑因制造、保存及使用容易而優(yōu)選。作為本發(fā)明使用的剝離覆蓋物，可舉出實(shí)施剝離處理(例如聚硅氧烷處理)的剝離紙、玻璃紙、或聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯等合成樹脂薄膜。接著，說明本發(fā)明的貼劑的制造方法。本發(fā)明的貼劑無特別的限定，可通過所謂的溶劑法、或熱熔法制得。采用溶劑法時(shí)，首先將含有上述藥物的粘合劑的各構(gòu)成成分按各自指定的比例添加到己烷、曱苯、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑中，攪拌而得均勻的溶解物。接著，將該溶解物延展在支持體上后，用干燥機(jī)干燥，使有機(jī)溶劑揮發(fā)除去后，用剝離覆蓋物覆蓋，或也可以在剝離覆蓋物上展延后，用干燥機(jī)干燥，使有機(jī)溶劑揮發(fā)除去后，壓粘轉(zhuǎn)印在支持體。釆用熱熔法時(shí)，首先將藥物以外的構(gòu)成上述粘合劑的各成分按各自規(guī)定比例在氮?dú)獾榷栊詺怏w、在150~200"的溫度條件下加熱混合后，添加藥物，再攪拌得到均勻的熔融物。將該熔融物直接展延在支持體上，用剝離覆蓋物覆蓋后，剪裁成所需形狀，或也可以先將該熔融物展延于剝離覆蓋物上，再覆蓋在支持體上，使熔融物壓粘轉(zhuǎn)印在支持體上后，剪裁成所需形狀。從能量效率佳，有利于作業(yè)者的健康或環(huán)境的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選使用熱熔法。貼劑中粘合劑層的厚度(不含支持體及剝離覆蓋物的厚度)優(yōu)選為50~300pm，更優(yōu)選為80~200nm。另外，上述厚度小于50pm時(shí)，粘合性或附著性的持續(xù)有降低的傾向，另一方面，上述厚度超過300jam時(shí)，凝聚力和保型性有降低的趨勢。另外，作為粘合劑層的涂布量(涂骨量)優(yōu)選為在支持體上形成涂骨量為80210g/i^的粘合劑層。涂骨量優(yōu)選為100~200g/m2，更優(yōu)選為120~180g/m2更好。另外，上述制造方法中的各基劑成分、藥物、其它添加成分的配合順序僅僅是其中一例，貼劑的制造方法并不局限于上述配合順序的方法。接著，說明本發(fā)明的貼劑的透濕度。透濕度是根據(jù)JISZ208規(guī)定的方法，在溫度40X:，相對濕度90%的條件測定時(shí)，優(yōu)選為l~350g/m224hr。只要在此范圍內(nèi)，揮發(fā)性的水楊酸甲酯及具有配合可能性的1-薄荷醇就不易揮發(fā)，從而穩(wěn)定地保持于粘合劑層中，所以貼附貼劑時(shí)有效量的藥物就可被局部經(jīng)皮吸收。另一方面，因?yàn)橘N劑本身顯示一定程度的透濕性，即使將貼劑貼附于患部，該部分也會因出汗等而使水分適度蒸發(fā)，因此可以貼附24小時(shí)以上。由此，可以更持續(xù)地給予水楊酸甲酯。另外，從可更加發(fā)揮上述效果的觀點(diǎn)出發(fā)，透濕度優(yōu)選為l~200g/m224hr，更優(yōu)選為1~100g/m224hr。另外，本發(fā)明的貼劑的透濕度受骨體厚度和貼劑制造時(shí)的壓粘度的影響，本領(lǐng)域技術(shù)人員可將透濕度適當(dāng)調(diào)節(jié)為上述范圍。進(jìn)而，當(dāng)本發(fā)明的貼劑的涂骨量為50300g/n^時(shí)，以280cm'的面積對人經(jīng)皮給予8小時(shí)時(shí)，調(diào)查藥物在血漿中的AUC。-24及C,。所配合的水楊酸甲酯為粘合劑層總質(zhì)量的10%以上的本發(fā)明的貼劑，在上述貼附條件下，水楊酸曱酯及作為其代謝物的水楊酸的AUC。-"的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍分別為3.0~60.Onghr/mL及5000~13000ng.hr/mL，優(yōu)選分別為13.0~48.0ng.hr/mL及6300~11000ng.hr/mL，更優(yōu)選分別為20.0~40.0nghr/mL及7400~10000ng.hr/mL。另外，此時(shí)的水楊酸甲酯及水楊酸的Cnax的平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍分別為2.0~40.0ng/mL及700~2000ng/mL，優(yōu)選分別為9.0~34.Ong/mL及900~1700ng/mL，更優(yōu)選分別為14.0~28.0ng/mL及11001500ng/mL。另外，在貼劑中配合占粘合劑層總質(zhì)量的1質(zhì)量°/。以上的1-薄荷醇時(shí)，在上述的貼附條件下，1-薄荷醇的AUC。-24及(Lx的平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍分別為30.0~130.Ong.hr/mL及5.0~20.Ong/mL，優(yōu)選分別為53.0~110.Ong.hr/mL及8.0~17.Ong/mL，更優(yōu)選分別為65.0~100.Ong.hr/mL及10.0~15.Ong/mL。根據(jù)本發(fā)明的貼劑，可得到上述范圍內(nèi)的各參數(shù)。AUC。-w及C園受貼劑面積、骨體厚度及受試者的個(gè)人差異的影響，本領(lǐng)域技術(shù)人員通過使用本發(fā)明的貼劑，可將上述參數(shù)適當(dāng)調(diào)節(jié)為規(guī)定的數(shù)值范圍內(nèi)。另外，貼附70cn^或其它面積的本發(fā)明的貼劑8小時(shí)時(shí)，顯示AUC及Cmax根據(jù)給藥面積而變小。另外，上述參數(shù)是根據(jù)使用貼劑而得到的值，且是減去由日用品等所混入的水楊酸曱酯、水楊酸或1-薄荷醇的貼附前的值而得到的值。以下，舉出實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。另外，本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。實(shí)施例(實(shí)施例1~3)貼劑的制造實(shí)施例1~3所使用的支持體、聚對苯二曱酸乙二醇酯的兩面針織織布，以及各粘合劑層的成分及配合比例如下述表1所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>測定杯子的初始質(zhì)量，然后將試驗(yàn)體放置在保持溫度40x:，相對濕度90%的試驗(yàn)條件的恒溫恒濕裝置中，24小時(shí)后取出。將試驗(yàn)體保存在干燥器中30分鐘、稱量，重復(fù)2次操作，測定杯子的質(zhì)量。將該質(zhì)量減去初始質(zhì)量的值作為質(zhì)量增加量，換算成每11112的質(zhì)量增加量，作為透濕度(g/m224hr)。結(jié)果，實(shí)施例1和3的貼劑的透濕度分別為5~120g/m2.24hr和5~185g/m2.24hr。(實(shí)施例5)血漿中濃度的測定貼附280cm2的實(shí)施例1的貼劑(水楊酸甲酯336mg;1-薄荷醇100mg)于7名健康成年人8小時(shí)，實(shí)施經(jīng)時(shí)釆血。采血分別于貼附開始后的0、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、18及24小時(shí)進(jìn)行，1次的采血量為7mL。另外，由于日用品中多含有水楊酸甲酯及l(fā)-薄荷醇，所以應(yīng)避免在貼附前及貼附中使用。分別測定水楊酸曱酯、水楊酸曱酯的代謝物水楊酸、及l(fā)-薄荷醇的血漿中濃度。水楊酸的測定采用液相色語-質(zhì)鐠法，水楊酸甲酯及l(fā)-薄荷醇的測定采用氣相色譜-質(zhì)鐠法。各測定方法均經(jīng)過事先驗(yàn)證，確認(rèn)了測定的可靠性。另外，作為貼附中的血漿中濃度，采用由實(shí)際測定值減去貼附前的內(nèi)因性濃度(0小時(shí)的測定值)的值。AUC。-"及C皿x根據(jù)常規(guī)方法算出。水楊酸、水楊酸曱酯及1-薄荷醇的血漿中濃度的經(jīng)時(shí)變化如圖1~3所示。各藥物動(dòng)態(tài)參數(shù)如表2所示，平均值則采用7名受試個(gè)體的平均值。另外，此血漿中濃度的測定是根據(jù)FDA(美國食品藥品管理局)的指導(dǎo)(GuidanceforIndustry-BioanalyticalMethodValidation)進(jìn)行的。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權(quán)利要求1.一種貼劑，具備具有伸縮性的支持體及在該支持體的至少單面上層合的粘合劑層，其特征在于，該具有伸縮性的支持體由實(shí)施了卷縮加工的兩面針織織布構(gòu)成，上述粘合劑層以該層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，含有10質(zhì)量％以上的水楊酸甲酯，作為上述貼劑整體，在溫度40℃，相對濕度90％下測定的透濕度為1～350g/m2·24hr，將上述貼劑以使該粘合劑層的涂布量為50～300g/m2、接觸面積為280cm2的方式貼附于人的皮膚8小時(shí)時(shí)，該水楊酸甲酯的血漿中AUC0-24的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為3.0～60.0ng·hr/mL，作為上述水楊酸甲酯的代謝物的水楊酸的血漿中AUC0-24的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為5000～13000ng·hr/mL。2.權(quán)利要求1所述的貼劑，在將上述貼劑以使該粘合劑層的涂布量為50~300g/m2、接觸面積為280cn^的方式貼附于人的皮膚8小時(shí)時(shí)，上述水楊酸甲酯的血漿中Cmax的平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為2.0~40.Ong/mL,上述水楊酸的血漿中Cmax的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為700~2000ng/mL。3.權(quán)利要求1或2所述的貼劑，其中，該粘合劑層以該層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，含有l(wèi)質(zhì)量94以上的l-薄荷醇。4.權(quán)利要求3所述的貼劑，在將上述貼劑以使該粘合劑層的涂布量為50~300g/m2、接觸面積為280ci^的方式貼附于人的皮膚8小時(shí)時(shí)，上述1-薄荷醇的血漿中AUC。-"的平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為*30.0~130.0ng.hr/mL，血漿中Cmax的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為5.0~20.Ong/mL。5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，上述織布具有80~150g/m2的基重。6.權(quán)利要求l-5任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，上述粘合劑層含有熱塑性彈性體。7.權(quán)利要求6所述的貼劑，其中，上述熱塑性彈性體選自苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚異戊二烯、聚丁二烯、及聚異丁烯中的1種或2種以上。8.權(quán)利要求6或7所述的貼劑，其中，上述熱塑性彈性體的含量，以該粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，為25質(zhì)量％~50質(zhì)量％。9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，該粘合劑層含有松香系樹脂和/或石油系樹脂作為增粘劑。10.權(quán)利要求9所述的貼劑，該增粘劑的含量，以該粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，為10質(zhì)量°/。~30質(zhì)量°/。。全文摘要本發(fā)明提供具備具有伸縮性的支持體及在該支持體的至少單面上層合的粘合劑層的貼劑，該貼劑的特征在于，上述具有伸縮性的支持體是由實(shí)施了卷縮加工的兩面針織織布構(gòu)成，上述粘合劑層以該層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，含有10質(zhì)量％以上的水楊酸甲酯，作為上述貼劑整體，在溫度40℃，相對濕度90％下測定的透濕度為1～350g/m²·24hr，將上述貼劑以使上述粘合劑層的涂布量為50～300g/m²、接觸面積為280cm²的方式貼附于人的皮膚8小時(shí)時(shí)，上述水楊酸甲酯的血漿中AUC_0-24的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為3.0～60.0ng·hr/mL，上述水楊酸甲酯的代謝物水楊酸的血漿中AUC_0-24的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍為5000～13000ng·hr/mL。文檔編號A61K47/34GK101442993SQ20078001758公開日2009年5月27日申請日期2007年8月1日優(yōu)先權(quán)日2006年8月4日發(fā)明者中西勝,山外真嗣,正寶幸喜,鶴田清美申請人:久光制藥株式會社