專利名稱：治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿透皮吸收貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以片狀基料為特征的醫(yī)藥配制品，或透皮給藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說，是采用二氧化碳超臨界萃取法以山慈姑提取秋水仙堿為基礎(chǔ)加以藥用基質(zhì)制備的治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿透皮吸收貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
透皮給藥系統(tǒng)或經(jīng)皮吸收貼劑，指經(jīng)皮膚貼敷方式用藥，藥物由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度、實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑。經(jīng)皮吸收貼劑的特點(diǎn)在于，透皮給藥系統(tǒng)可避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的滅活，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個(gè)體差異，維持恒定有效血藥濃度或生理效應(yīng)，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副反應(yīng)。減少給藥次數(shù)，提高治療效能，延長作用時(shí)間，避免多劑量給藥，使大多數(shù)病人易于接受。同時(shí)使用方便，患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)撤銷用藥。
秋水仙堿是從百合科歐洲植物秋水仙堿人球經(jīng)濟(jì)百合科，我國云南麗江山慈菇Iphigenia indica kunth et Benth.屬光菇子、嘉蘭屬等植物中提取出來的一種生物堿，具有解毒散結(jié)、消腫止痛的功效，能抑制粒細(xì)胞浸潤和乳酸的生成，有抗炎、止痛作用，對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有特異的診斷治療作用，是治療痛風(fēng)急性發(fā)作的有效成分。它不影響尿酸代謝和排泄。本藥尚可抑制細(xì)胞有絲分裂，有一定抗腫瘤作用，但因選擇性低且毒性大而少用。山慈菇中所含的秋水仙堿對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有特效，用藥后數(shù)小時(shí)即可使關(guān)節(jié)炎的紅、腫、痛、熱癥狀迅速消失，對一般疼痛或其它類型關(guān)節(jié)炎則無效。目前秋水仙堿僅有普通的片劑、膠囊劑，此種劑型經(jīng)口服后在胃腸道吸收，在組織內(nèi)儲存的時(shí)間較久，尤其是對腎功能的危害更大，并在臨床中有嘔吐、腹瀉、腹痛，甚至電解質(zhì)紊亂，個(gè)別可出現(xiàn)腸麻痹等副作用。
中國專利1165652公開了一種“秋水仙堿貼劑”，它是采用微米級的原料制成貼劑，但該項(xiàng)技術(shù)存在起效時(shí)間短，透皮率低的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于利用納米技術(shù)提供一種高通透率的治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿透皮吸收貼劑及其制備方法，其中的主要成分秋水仙堿是采用山慈菇經(jīng)過二氧化碳超臨界萃取法，納米分散技術(shù)工藝將原料秋水仙堿細(xì)化至納米級，提高了皮膚透過率，增加了藥物生物利用度。
本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是一種治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿透皮吸收貼劑，該制劑由以下重量份配比的原料組成，其中山慈姑提取的秋水仙堿0.5-1.5份，透皮促進(jìn)劑3-8份，壓敏膠1000-1500份；所述的山慈姑提取的秋水仙堿采用中藥材山慈菇經(jīng)過二氧化碳超臨界萃取，分散細(xì)化至納米級，粒徑控制在500nm以下。
本發(fā)明優(yōu)選各組分的重量份數(shù)為透皮促進(jìn)劑3-5份，壓敏膠1000-1200份，山慈姑提取的秋水仙堿0.5-1份分散細(xì)化至納米級，控制納米級粒徑在500nm以下。
更加優(yōu)選的各組分的重量份數(shù)為山慈姑提取的秋水仙堿0.5份，透皮促進(jìn)劑3份，壓敏膠1000份。
本發(fā)明所述的二氧化碳超臨界萃取是將山慈姑藥材粉成粗粉，采用CO2超臨界提取裝置，在壓力3CMP，溫度50-55℃，萃取4-6小時(shí)。
其中所述的秋水仙堿分散細(xì)化至納米級是指將秋水仙堿與微乳化劑混合后加熱，得到液態(tài)油相，以1500轉(zhuǎn)/分高剪切攪拌后，進(jìn)行微乳化處理5-15分鐘，制備微乳分散液。
本發(fā)明所述治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿透皮吸收貼劑包括表面活性劑例如月桂醇硫酸鈉；二甲基亞砜及類似物二甲基亞砜(DMSO)、癸基甲基亞砜(DCMS)、氮酮類化合物月桂氮酮Azone；醇類化合物乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇等等。所述的壓敏膠包括聚異丁烯類、丙烯酸酯類和硅橡膠或壓敏膠等等。
工藝條件本發(fā)明的秋水仙堿是采用中藥材山慈菇經(jīng)過二氧化碳超臨界萃取，分散細(xì)化至納米級制得，本實(shí)驗(yàn)結(jié)合藥材中秋水仙堿的理化性質(zhì)，以其為考察指標(biāo)，采用CO2超臨界萃取，分餾塔獲得所需餾分，經(jīng)檢驗(yàn)確認(rèn)，將配方中的秋水仙堿成分經(jīng)過微乳化，納米分散設(shè)備后，按配方比例，配成納米藥漿，加入應(yīng)有的透皮吸收促進(jìn)劑，壓敏膠進(jìn)入盤旋式低溫干燥涂布機(jī)，涂布后進(jìn)行剪切，質(zhì)檢，包裝成產(chǎn)品。該產(chǎn)品有效藥物成分的粒徑500nm以下，可經(jīng)皮膚細(xì)胞間隙進(jìn)入皮下后隨血液循環(huán)至病灶，比同類產(chǎn)品提高生物利用度10倍以上。治療效果有顯著性的改善。
本發(fā)明所述納米化的制備方法在80℃下，將藥物、水相，油相劇烈攪拌混合，在常壓下進(jìn)行乳化，以1500轉(zhuǎn)/分高剪切攪拌后，進(jìn)行微乳化處理5-15分鐘，制備微乳分散液。高剪切后(高壓均漿)的秋水仙堿包裹后的粒徑為500nm以下，優(yōu)選120-180nm。
本發(fā)明所述治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿透皮吸收貼劑的制備方法，按上述配方將秋水仙堿進(jìn)行微乳分散再與β-環(huán)糊精包合制成分散液，按配方比例加入透皮吸收促進(jìn)劑、壓敏膠，配成納米藥漿，控制秋水仙堿藥成分粒徑在500nm以下，進(jìn)入盤旋式低溫干燥涂布機(jī)，在27-30℃涂布，消毒，涂布后進(jìn)行剪切，制得貼劑，按藥典貼劑標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量檢驗(yàn)，合格品包裝。
本發(fā)明與現(xiàn)有的技術(shù)相比所具有的積極效果在于1、由口服劑型改變?yōu)橥钙の盏馁N劑，起效時(shí)間短，減少了毒副作用對腎臟的損害。
2、原料提取創(chuàng)新使用二氧化碳超臨界萃取法，提取的有效成分含量高。
3、納米分散技術(shù)工藝，將原料細(xì)化至納米級，產(chǎn)品中各成分的粒徑在500nm以下，提高了皮膚透過率，從而提高血藥農(nóng)度及生物利用度。
表1本發(fā)明透皮吸收貼劑與口服劑型比較 表2本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)比較 下面通過臨床檢測結(jié)果來進(jìn)一步描述本發(fā)明制得的透皮吸收貼劑在治療急性痛風(fēng)方面的積極效果所選用的病例數(shù)40例，男性38例，女性2例，平均年齡52歲。
癥狀1、局部炎癥的改變每例敷貼秋水仙堿含量0.5-3mg后40例關(guān)節(jié)癥狀明顯改善。
2、關(guān)節(jié)腫脹改變關(guān)節(jié)水腫明顯好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)周徑減少1.0cm±0.6cm，關(guān)節(jié)體積減少51cm3±4.8cm3治療前后經(jīng)t檢驗(yàn)P∠0.01。標(biāo)本數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±s)表示，均數(shù)組間差異進(jìn)行t檢驗(yàn)。
表3秋水仙堿治療前后關(guān)節(jié)腫脹變化(n＝40，X±s)具體實(shí)施方式
以下通過具體實(shí)施方式
的實(shí)例，對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。但在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用的手段做出的各種替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
特別需要加以說明的是，本發(fā)明所述的山慈菇有市售品，因此本發(fā)明的透皮吸收貼劑也可以用相應(yīng)的市售秋水仙堿提取物來替換；提取物的配比是根據(jù)指標(biāo)成分的含量折算成相當(dāng)于所述原料藥材的配比，這些均屬本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1透皮促進(jìn)劑 月桂氮酮Azone 3kg壓敏膠 丙烯酸甲酯 1000kg山慈姑提取的秋水仙堿 0.5kgβ-環(huán)糊精包合2kg制備方法按上述配方將秋水仙堿在80℃下，在水相，油相劇烈攪拌混合，在常壓力下進(jìn)行乳化，以1500轉(zhuǎn)/分高剪切攪拌后，進(jìn)行微乳化處理15分鐘，制備微乳分散液再與β-環(huán)糊精包合制成分散液，然后加入透皮吸收促進(jìn)劑、壓敏膠，配成納米藥漿，控制秋水仙堿藥成分粒徑在100nm，進(jìn)入盤旋式低溫干燥涂布機(jī)，在27℃涂布，消毒，涂布后進(jìn)行剪切，制得貼劑，耗損率20％，按中國藥典貼劑標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)質(zhì)檢合格率80％。合格品包裝。
實(shí)施例2透皮促進(jìn)劑月桂醇硫酸鈉 5kg壓敏膠聚異丁烯丙酯 1500kg山慈姑提取的秋水仙堿1kgβ-環(huán)糊精包合 4kg制備方法按上述配方將秋水仙堿在80℃下，在水相，油相劇烈攪拌混合，在常壓力下進(jìn)行乳化，以1500轉(zhuǎn)/分高剪切攪拌后，進(jìn)行微乳化處理5分鐘，制備微乳分散液再與β-環(huán)糊精包合制成分散液，然后加入透皮吸收促進(jìn)劑、壓敏膠，配成納米藥漿，控制秋水仙堿藥成分粒徑在150nm，進(jìn)入盤旋式低溫干燥涂布機(jī)，在27℃涂布，消毒，涂布后進(jìn)行剪切，制得貼劑，耗損率15％，按中國藥典貼劑標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)質(zhì)檢合格率85％。合格品包裝。
實(shí)施例3透皮促進(jìn)劑 月桂醇硫酸鈉8kg壓敏膠 聚異丁烯丙酯1200kg山慈姑提取的秋水仙堿 1.5kgβ-環(huán)糊精包合5kg制備方法按上述配方將秋水仙堿在80℃下，在水相，油相劇烈攪拌混合，在常壓力下進(jìn)行乳化，以1500轉(zhuǎn)/分高剪切攪拌后，進(jìn)行微乳化處理10分鐘，制備微乳分散液再與β-環(huán)糊精包合制成分散液，然后加入透皮吸收促進(jìn)劑、壓敏膠，配成納米藥漿，配成納米藥漿，控制秋水仙堿藥成分粒徑在200nm，進(jìn)入盤旋式低溫干燥涂布機(jī)，在27℃涂布，消毒，涂布后進(jìn)行剪切，制得貼劑，耗損率10％，按中國藥典貼劑標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)質(zhì)檢合格率90％。合格品包裝。
實(shí)施例4透皮促進(jìn)劑 癸基甲基亞砜(DCMS) 3kg聚乙二醇 0.8kg壓敏膠 聚異丁烯丙酯 1000kg山慈姑提取的秋水仙堿 0.5kgβ-環(huán)糊精包合 2kg制備方法按上述配方將秋水仙堿進(jìn)行微乳分散再與β-環(huán)糊精包合制成分散液，然后加入透皮吸收促進(jìn)劑、壓敏膠，配成納米藥漿，控制秋水仙堿藥成分粒徑在200nm，進(jìn)入盤旋式低溫干燥涂布機(jī)，在27℃涂布，消毒，涂布后進(jìn)行剪切，制得貼劑，耗損率10％，按中國藥典貼劑標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)質(zhì)檢合格率達(dá)90％。合格品包裝。
權(quán)利要求
1.一種治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿透皮吸收貼劑，它是由以下重量份配比的原料組成，其中透皮促進(jìn)劑3-8份，壓敏膠1000-1500份，山慈姑提取的秋水仙堿為0.5-1.5份，采用中藥材山慈菇經(jīng)過二氧化碳超臨界萃取再分散細(xì)化至納米級，控制粒徑在500nm以下。
2.如權(quán)利要求1所述的治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿透皮吸收貼劑，其中所述的二氧化碳超臨界萃取是將山慈姑藥材粉成粗粉，采用CO2超臨界提取裝置，在壓力3CMP，溫度50-55℃，萃取4-6小時(shí)。
3.如權(quán)利要求1所述的治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿透皮吸收貼劑，其中所述的秋水仙堿分散細(xì)化至納米級是指將秋水仙堿與微乳化劑混合后加熱，得到液態(tài)油相，以1500轉(zhuǎn)/分高剪切攪拌后，進(jìn)行微乳化處理5-15分鐘，制備微乳分散液。
4.如權(quán)利要求1所述的治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿透皮吸收貼劑，其中所述各組分的重量份配比為透皮促進(jìn)劑3-5份，壓敏膠1000-1200份，山慈姑提取的秋水仙堿0.5-1份分散細(xì)化至納米級，控制納米級粒徑在120-180nm。
5.權(quán)利要求1所述治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿透皮吸收貼劑的制備方法，其特征在于，按上述配方將秋水仙堿進(jìn)行微乳分散再與β-環(huán)糊精包合制成分散液，按配方比例加入透皮吸收促進(jìn)劑、壓敏膠，配成納米藥漿，控制秋水仙堿藥成分粒徑在500nm以下，進(jìn)入盤旋式低溫干燥涂布機(jī)，在40-50℃涂布消毒，涂布后進(jìn)行剪切，制得貼劑，按中國藥典貼劑標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量檢驗(yàn)，合格品包裝。
6.權(quán)利要求1或4所定義的治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿透皮吸收貼劑在制備治療急性痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿透皮吸收貼劑及其制備方法，屬于以片狀基料為特征的醫(yī)藥配制品。它是由以下重量份配比的原料組成，其中山慈菇提取的秋水仙堿0.5－1.5份，采用中藥材山慈菇經(jīng)過二氧化碳超臨界萃取獲得，透皮促進(jìn)劑3－8份，壓敏膠1000－1500份，同時(shí)將秋水仙堿分散細(xì)化至納米級，控制納米級粒徑在500nm以下。本發(fā)明的透皮吸收制劑經(jīng)皮膚細(xì)胞間隙進(jìn)入皮下后隨血液循環(huán)至病灶，比同類產(chǎn)品提高生物利用度10倍以上，治療效果有顯著性的改善，使用方便，提高了患者的順應(yīng)性。
文檔編號A61P19/06GK101062022SQ20071005750
公開日2007年10月31日 申請日期2007年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月31日
發(fā)明者李建民, 郝彬, 楊吉田, 高惠明 申請人:天津市中寶制藥有限公司