專利名稱：貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明申請涉及貼劑。
背景技術(shù)：
以往作為藥物的給藥法，已知使用片劑、膠囊劑、糖漿劑等的經(jīng)口給藥法，但近年來研究了使用貼劑將藥物經(jīng)皮給藥的方法。使用貼劑的方法可以消除經(jīng)口給藥法產(chǎn)生的問題，而且具有給藥次數(shù)減少、適應(yīng)性提高、給藥及其終止容易等優(yōu)點。因此，作為特別當(dāng)患者為老人和小兒時有用的藥物給藥法，受到人們的期待。
正常皮膚的角質(zhì)層具有防止異物侵入體內(nèi)的阻隔功能。由于該阻隔功能，使用以往的貼劑時常常是配合的藥劑成分沒有充分被經(jīng)皮吸收。此外，由于角質(zhì)層的脂溶性高，因此一般而言藥物的皮膚透過性顯著降低。
因此，為了提高經(jīng)皮給藥法中藥物的經(jīng)皮吸收性，對于用于貼劑的粘合劑的組成等進行了研究。作為其中一環(huán)，提出了在粘合基劑中使用丙烯酸系高分子和橡膠系高分子等高分子材料的貼劑(特開平4-266821號公報、特開平9-301854號公報等)。

發(fā)明內(nèi)容
但是，即使使用了上述以往的貼劑，藥物的皮膚透過性容易變得不充分。此外，在這些以往的貼劑中，如果提高藥物的經(jīng)皮吸收性，粘合劑層的凝集性、粘著性等制劑物性受到損害等，要滿足作為貼劑所要求的全部特性是非常困難的。
本發(fā)明鑒于上述以往技術(shù)所具有的課題而提出，目的在于提供可以以高水準(zhǔn)實現(xiàn)藥物的皮膚吸收性和制劑物性兩者的貼劑。
本發(fā)明者們?yōu)榱藢崿F(xiàn)上述目的反復(fù)進行了銳意研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以往的貼劑中使用的高分子材料中丙烯酸系高分子多在其分子中具有羧基(-COOH)和羥基(-OH)作為用于交聯(lián)的反應(yīng)點，使用該丙烯酸系高分子要同時實現(xiàn)藥物的皮膚透過性和制劑物性兩者是非常困難的。此外，以該見識為基礎(chǔ)進一步研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過使用含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物、以及含有堿性氮且常溫下不具有粘著性的含堿性氮的高分子這3成分的粘合基劑，形成貼劑的粘合劑層，解決了上述課題，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的貼劑具有支持體、在該支持體上配置的配合了藥物和粘合基劑的粘合劑層，粘合基劑含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物、和含有堿性氮且常溫下不具有粘著性的含堿性氮的高分子。
根據(jù)本發(fā)明，通過在粘合劑層配合含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物、和含有堿性氮且常溫下不具有粘著性的含堿性氮的高分子(以下有時簡稱為“含堿性氮的高分子”)的粘合基劑，粘合劑層中藥物的溶解性充分提高，因此可以容易且確實地進行制劑化。此外，由于可以在不使藥物結(jié)晶化的情況下使粘合劑層含有到過飽和狀態(tài)，因此可以充分提高藥物的皮膚透過性。
此外，本發(fā)明的貼劑起到的上述效果當(dāng)使用難水溶性的藥物時，變得更為顯著。即，在以往的貼劑中，如果使用難水溶性的藥物，粘合劑層含有的藥物結(jié)晶化而析出，容易產(chǎn)生皮膚透過性的降低和對于皮膚的粘著性的降低。與此相比，在本發(fā)明的貼劑中，即使使用難水溶性的藥物，該藥物對于粘合劑層的溶解性也充分維持在高水準(zhǔn)，因此可以防止該藥物的結(jié)晶析出現(xiàn)象，可以以高水準(zhǔn)實現(xiàn)皮膚透過性和制劑物性兩者。其結(jié)果實現(xiàn)了藥物的經(jīng)皮吸收性高，可以長期保存，藥理效果長時間持續(xù)發(fā)揮的貼劑。
本發(fā)明所說的“常溫下不具有粘著性”意味著將高分子成型為薄膜狀，使用該薄膜進行粘著試驗(轉(zhuǎn)球法、JIS Z 0237)時，任何一個球都不在薄膜上停止。
在本發(fā)明中，含有堿性氮的高分子優(yōu)選從甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物和聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯中選取的至少1種。
此外，本發(fā)明的貼劑適合藥物對于水的溶解度為1％以下的情況。在以往的貼劑中，當(dāng)使用這樣的難水溶性的藥物時，藥物的皮膚透過性和對于皮膚的粘著性變得不充分。與此相比，在本發(fā)明的貼劑中，即使使用對于水的溶解度為1％以下的藥物，也可以獲得足夠高的皮膚透過性，而且還可以將對于皮膚的粘著性維持在高水準(zhǔn)。
此外，在本發(fā)明的貼劑中，藥物優(yōu)選為從培高利特、甲磺酸培高利特、硝苯地平、尼群地平和吲哚美辛中選取的至少1種。
此外，在本發(fā)明的貼劑中，優(yōu)選粘合劑層還含有有機酸類。
此外，在本發(fā)明的貼劑中，優(yōu)選粘合劑層還含有脂環(huán)族飽和烴系增粘劑。
具體實施例方式
以下對本發(fā)明優(yōu)選的實施方式進行詳細(xì)說明。
本發(fā)明的貼劑包括支持體、配置在該支持體上的配合了藥物和粘合基劑的粘合劑層，粘合基劑含有下述高分子(A)～(C)(A)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、(B)丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物、(C)含有堿性氮且在常溫下不具有粘著性的含堿性氮的高分子。
作為本發(fā)明的貼劑中使用的支持體，如果能支持粘合劑層則并無特別限制，可以使用伸縮性或非伸縮性的支持體。其中，優(yōu)選從具有水蒸汽透過性的紡布、無紡布、編織布中選取的支持體。如果使用具有水蒸汽透過性的支持體，在粘貼時可以使患部和貼劑之間存留的汗有效地散發(fā)，可以防止汗引起的潮熱和皮膚刺激。作為該支持體，具體可以列舉布、無紡布、聚氨酯、聚酯、聚丙烯、聚醋酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、鋁片、尼龍、丙烯酸樹脂、棉、人造絲、醋酸酯等合成或天然纖維、或?qū)⑦@些纖維復(fù)合而成的紡布、無紡布、編織布，以及這些與具有水蒸汽透過性的薄膜的復(fù)合材料等。其中，從安全性、通用性和伸縮性方面出發(fā)，優(yōu)選使用聚酯制編織布。
此外，本發(fā)明中該支持體的厚度并無特別限制，厚度優(yōu)選為5～1000μm的范圍內(nèi)。支持體的厚度如果不足上述下限值，粘貼時存在操作容易性下降的傾向，另一方面，如果支持體的厚度超過上述上限值，則在貼劑的制備工序中支持體或貼劑的切斷變得困難等，存在制備容易性降低的傾向。
在本發(fā)明的貼劑中，在上述支持體上配置含有藥物和粘合基劑的粘合劑層。這里，粘合基劑含有上述高分子(A)～(C)。
(A)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物為苯乙烯和異戊二烯的嵌段共聚物，在兩端部具有聚苯乙烯。
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的粘均分子量優(yōu)選為30000～2500000，更優(yōu)選為100000～1700000。苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的粘均分子量如果不足上述下限值，存在制劑物性(特別是凝集性)降低的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，則與粘合劑層的其他成分的溶解性降低，存在貼劑的制造變得困難的傾向。
作為這樣的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，可以列舉カリフレツクスTR-1101、TR-1107或カリフレツクスTR-1111(商品名、殼牌化學(xué)(株)制)、JSR5000或JSR5002(商品名、日本合成橡膠(株)制)、クインタツク3530、3421或3570C(商品名、日本瑞翁(株)制)、クレイトンD-KX401CS或D-1107CU(商品名、殼牌化學(xué)(株)制)、ソルプレン428(商品名、フイリツプペトロリアム(株)制)等。這些可以1種單獨或2種以上組合使用。
粘合基劑中苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的含量以粘合基劑總量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為1～50重量％，更優(yōu)選為5～25重量％。如果苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的含量不足上述下限值，藥物的皮膚透過性存在降低的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，則貼劑的粘著力存在下降的傾向。
(B)丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物是丙烯酸2-乙基己酯和醋酸乙烯酯共聚而制備的丙烯酸系高分子，實質(zhì)上不具有羧基和羥基。
在丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物的制備工序中，作為雜質(zhì)在原料單體中微量存在具有羧基和羥基的單體，或者在聚合時熱降解等副反應(yīng)產(chǎn)生，有時在制備的丙烯酸系高分子中導(dǎo)入來自雜質(zhì)的羧基和羥基。在本發(fā)明中，只要不損害本發(fā)明的貼劑所具有的足夠高的藥物的皮膚透過性和足夠高的制劑物性，可以含有來自雜質(zhì)的混入或熱降解等副反應(yīng)的羧基或羥基，優(yōu)選使用羧基和羥基盡可能減少的丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物。
丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物的粘均分子量優(yōu)選為200000～1000000。丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物的粘均分子量如果不足上述下限值，制劑物性(特別是凝集性)存在降低的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，與粘合劑層所含的其他成分的相容性存在降低的傾向。
粘合基劑中丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物的含量并無特別限制，以粘合基劑總量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為1～30重量％，更優(yōu)選為5～15重量％。丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物的含量如果不足上述下限值，藥物的皮膚透過性存在變得不充分的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，粘合劑層的凝集力存在變得不充分的傾向。
此外，粘合基劑中(A)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的含量與(B)丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物的含量的重量比優(yōu)選1∶9～9∶1，更優(yōu)選1∶1～9∶1。高分子(A)、(B)的含量的重量比如果為上述范圍內(nèi)，特別是使粘合劑層含有培高利特或硝苯地平等難水溶性的藥物時，該藥物的皮膚透過性顯著上升，而且可以達成非常高水準(zhǔn)的制劑物性。此外，通過使兩者的含量的重量比為上述范圍內(nèi)，可以給予粘合劑層適度的粘著力，粘貼性、皮膚刺激性得以改善。
此外，粘合劑層中(A)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的含量與(B)丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物的合計含量，以粘合劑層中所含化合物總量為基準(zhǔn)，優(yōu)選10～50重量％，更優(yōu)選10～30重量％。高分子(A)、(B)的合計含量如果為上述范圍內(nèi)，特別是使粘合劑層含有培高利特或硝苯地平等難水溶性的藥物時，該藥物的皮膚透過性顯著提高，而且可以達成非常高水準(zhǔn)的制劑物性。此外，通過使兩者的含量的重量比為上述范圍內(nèi)，可以給予粘合劑層適度的粘著力，粘貼性、皮膚刺激性得以改善。
作為(C)含有堿性氮且在常溫下不具粘著性的含堿性氮的高分子，可以使用具有氨基、酰胺基、亞氨基、酰亞胺基等官能團的高分子。當(dāng)含有堿性氮的高分子具有氨基時，該氨基可以為伯、仲、叔氨基的任何一種。此外，當(dāng)氨基為仲或叔氨基時，取代烷基可以為鏈狀，也可以形成環(huán)。
作為這樣的含堿性氮的高分子，可以列舉(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯等(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯或乙烯基吡咯烷酮等聚合性胺的均聚物或這些2種以上的共聚物、上述聚合性胺的1種或2種以上與其他可以聚合的單體的共聚物、聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯等聚乙烯基二烷基氨基乙酸酯等。
作為可以與聚合性胺聚合的單體，可以列舉丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸異癸酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸異癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸硬脂酯等。
在上述含堿性氮的高分子中，如果使用從甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物和聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯中選取的至少1種，可以以更高水準(zhǔn)同時達成藥物的皮膚透過性和制劑物性，因此優(yōu)選。作為甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物，可以使用オイドラギツトE(商品名、レ一ム社制)等，作為聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯，可以使用AEA(商品名、三共(株)社制)等市售品。
含堿性氮的高分子的粘均分子量優(yōu)選為100000～5000000，更優(yōu)選為1000000～3000000。如果含堿性氮的高分子的粘均分子量不足上述下限值，制劑物性(特別是凝集性)存在降低的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，與粘合劑層所含的其他成分的相容性存在降低的傾向。
粘合基劑中含堿性氮的高分子的含量并無特別限制，以粘合基劑總量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為1～30重量％，更優(yōu)選為5～20重量％。如果含堿性氮的高分子的含量不足上述下限值，藥物的皮膚透過性存在下降的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，粘合劑層的粘著性存在下降的傾向。
在本發(fā)明中，只要不損害藥物的皮膚透過性和制劑物性，在粘合劑層中可以還含有乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA、醋酸乙烯酯的含量5～60重量％)等橡膠系高分子。該橡膠系高分子的含量以粘合劑層所含化合物總量為基準(zhǔn)，優(yōu)選0.05～1重量％。
此外，在本發(fā)明的貼劑中，在粘合劑層配合藥物。這里，作為本發(fā)明中使用的藥物并無特別限制，具體地說，可以列舉催眠、鎮(zhèn)靜劑(鹽酸氟四泮、鹽酸利馬扎封、苯巴比妥、異戊巴比妥等)、解熱消炎鎮(zhèn)痛劑(酒石酸布托啡諾、檸檬酸哌異噁唑、對乙酰氨基酚、甲芬那酸、雙氯芬酸鈉、阿司匹林、阿氯芬酸、酮洛芬、氟比洛爾、甲氧萘普酸、吡羅昔康、噴他佐辛、吲哚美辛、水楊酸乙二醇酯、氨基吡啉、氯索洛芬等)、類固醇系抗炎癥劑(氫化可的松、去氫可的松、地塞米松、倍他米松等)、興奮-覺醒劑(鹽酸去氧麻黃堿、鹽酸哌醋甲酯等)、精神神經(jīng)用劑(鹽酸米怕明、地西泮、鹽酸舍曲林、馬來酸フルボキサミン、鹽酸パロキセチン、氫溴酸シタロプラム、鹽酸フルオキセチン、阿普唑侖、氟哌啶醇、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、アモクサピン、馬普替林、米安色林、司普替林、トラザドン、ロヘプラミン、ミルナシプラン、デユロキセチン、ベンラフエキシン、鹽酸氯丙嗪、硫利達嗪、地西泮、甲丙氨酯、依替唑侖等)、激素劑(雌二醇、雌三醇、孕酮、乙酸炔諾酮、乙酸美替諾龍、睪酮等)、局部麻醉劑(鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸辛可卡因、鹽酸丙胺卡因等)、泌尿器官用劑(鹽酸奧昔布寧、鹽酸タムスロシン、鹽酸プロピベリン等)、骨骼肌弛緩劑(鹽酸替扎尼定、鹽酸乙哌立松、甲磺酸普立地諾、鹽酸琥珀酰膽堿等)、生殖器官用劑(鹽酸利托君、酒石酸メルアドリン)、抗癲癇劑(丙戊酸鈉、氯硝安定、卡馬西平等)、自律神經(jīng)用劑(卡普氯銨、溴化新斯的明、氯化烏拉膽堿等)、抗帕金森病劑(甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隱亭、鹽酸苯海索、鹽酸金剛烷胺、鹽酸ロピニロ一ル、鹽酸タリペキソ一ル、卡麥角林、屈西多巴、比哌立登、鹽酸等セレギリン)、利尿劑(氫氟噻嗪、呋塞米等)、呼吸促進劑(鹽酸洛貝林、二嗎胺、鹽酸納洛酮等)、抗偏頭痛劑(甲磺酸雙氫麥角胺、スマトリプタン、酒石酸麥角胺、鹽酸氟桂利嗪、鹽酸サイプロヘプタジン等)、抗組胺劑(富馬酸氟馬斯丁、鞣酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、鹽酸二苯拉林、異丙嗪等)、支氣管擴張劑(鹽酸安洛特羅、鹽酸丙卡特羅、硫酸沙丁胺醇、鹽酸克侖特羅、氫溴酸非諾特羅、硫酸特布他林、硫酸異丙腎上腺素、富馬酸ホルモテロ-ル等)、強心劑(鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸多巴胺等)、冠血管擴張劑(鹽酸地爾硫、鹽酸維拉怕米、硝酸異山梨酯、硝酸甘油、尼可地爾等)、末梢血管擴張劑(檸檬酸煙卡酯、鹽酸妥拉唑啉等)、禁煙輔助藥(煙堿等)、循環(huán)器官用劑(鹽酸氟桂利嗪、鹽酸尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、ベシル酸アムロジピン、硝苯地平、尼伐地平、鹽酸マニジピン、鹽酸ベニジピン、馬來酸依那普利、鹽酸デモカプリル、阿拉普利、鹽酸イミダプリル、西拉普利、賴諾普利、卡托普利、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、阿替洛爾、富馬酸比索洛爾、酒石酸美托洛爾、鹽酸ベタキソロ一ル、鹽酸阿羅洛爾、鹽酸塞利洛爾、カルベジロ-ル、鹽酸卡替洛爾、鹽酸ベバントロ-ル、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、鹽酸可樂定等)、心律不齊用劑(鹽酸普萘洛爾、鹽酸阿普洛爾、鹽酸普魯卡因酰胺、鹽酸美西律、納多洛爾、丙吡胺等)、抗惡性潰瘍劑(シクロフオスフアミド、氟尿嘧啶、替加氟、鹽酸丙卡巴肼、雷莫司汀、鹽酸イリノテカン、フルリジン等)、高血脂癥劑(普伐他汀、シンバスタチン、苯扎貝特、普羅布可等)、降血糖劑(格列本脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶鈉、格列丁唑、鹽酸ブホルミン)、消化性潰瘍治療劑(丙谷胺、鹽酸西曲酸酯、スピゾフロン、西咪替丁、格隆溴銨)、利膽劑(熊脫氧膽酸、柳胺酚等)、消化管運動改善劑(多潘立酮、西沙必利等)、肝臟疾患用劑(硫普羅寧等)、抗過敏劑(富馬酸酮替酚、鹽酸氮斯汀等)、抗病毒劑(阿昔洛韋等)、鎮(zhèn)暈劑(甲磺酸倍他司丁、鹽酸地芬尼多等)、抗生素劑(頭孢噻啶、セフジニル、頭孢泊肟、頭孢克洛、克拉霉素、紅霉素、甲基紅霉素、硫酸卡那霉素、環(huán)絲氨酸、四環(huán)素、芐基青霉素鉀、丙匹西林鉀、氯唑四林鈉、安比四林鈉、鹽酸巴氨西林、羧芐西林鈉、氯霉素等)、習(xí)慣性中毒用劑(氰酰胺等)、食欲抑制劑(馬吲哚等)、化學(xué)療法劑(異煙肼、乙硫異煙胺、吡嗪酰胺等)、血液凝固促進劑(鹽酸噻氯匹定、華法林鉀)、抗阿耳茨海默劑(毒扁豆堿、鹽酸ドネペジル、他克林、檳榔堿、キサノメリン等)、血清素受體拮抗制吐劑(鹽酸オンダンセトロン、鹽酸谷尼色創(chuàng)、鹽酸ラモセトロン、鹽酸アザセトロン等)、痛風(fēng)治療劑(秋水仙素、丙磺舒、磺吡酮等)、麻藥系的鎮(zhèn)痛劑(檸檬酸芬太尼、硫酸嗎啡、鹽酸嗎啡、磷酸可待因、鹽酸可卡因、鹽酸哌替啶等)等，或這些在藥學(xué)上允許的無機鹽或有機鹽。
本發(fā)明的貼劑，在上述藥物中，當(dāng)使用如甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隱亭、吲哚美辛、硝苯地平、尼群地平、卡麥角林等這樣對于水的溶解度為1％以下的藥物(以下稱為“難水溶性的藥物”)時，可以以高水準(zhǔn)達成藥劑的皮膚透過性和制劑物性，在這方面是非常有用的。特別是當(dāng)藥物使用從培高利特、甲磺酸培高利特、硝苯地平、尼群地平和吲哚美辛中選取的至少1種時，可以以高水準(zhǔn)達成上述兩者的效果，而這是采用以往的貼劑難以達成的。
本發(fā)明所涉及的藥物的配合量因其種類等而異，可以適當(dāng)選擇，以粘合劑層中含有的化合物總量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為0.1～50重量％。如果藥物的配合量不足上述下限值，藥物的皮膚透過性存在降低的傾向。另一方面，如果該配合量超過上述上限值，有可能藥物不能溶解于粘合劑層而結(jié)晶析出，物性存在降低的傾向。
此外，優(yōu)選本發(fā)明所涉及的粘合劑層除了上述粘合基劑和藥物外還含有有機酸類。作為該有機酸類，可以列舉脂肪族(一、二或三)羧酸(醋酸、丙酸、檸檬酸(包括檸檬酸酐)、異丁酸、己酸、辛酸、乳酸、馬來酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(苯二甲酸、水楊酸、苯甲酸、乙酰基水楊酸等)、烷基磺酸(甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(N-2-羥乙基哌啶-N’-2-乙磺酸)、膽酸衍生物(脫氫膽酸等)、或這些的鹽(例如鈉鹽等堿金屬鹽)等。在這些有機酸類中，優(yōu)選羧酸類和它們的鹽，特別優(yōu)選醋酸、醋酸鈉和檸檬酸。這些有機酸類可以單獨使用1種，也可以2種以上組合使用。
在本發(fā)明所涉及的粘合劑層中，有機酸類的含量并無特別限制，以粘合劑層中含有的化合物總量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為0.01～20重量％，更優(yōu)選為0.1～15重量％，進一步優(yōu)選為0.1～10重量％。有機酸的含量如果不足上述下限值，有機酸產(chǎn)生的藥物的皮膚透過性提高效果變得不充分，另一方面，如果超過上述上限值，皮膚刺激性存在增加的傾向。
本發(fā)明的貼劑的粘合劑層除了上述的粘合基劑、藥物和根據(jù)需要配合的有機酸類外，還可以含有吸收促進劑。作為本發(fā)明所涉及的吸收促進劑，可以使用以往在皮膚中的吸收促進作用得到確認(rèn)的化合物，具體可以列舉碳數(shù)6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、或醚類、芳香族有機酸、芳香族醇、芳香族有機酸酯或醚等。這些化合物可以為飽和、不飽和的任何一種，此外，可以為直鏈狀、分支狀、環(huán)狀的任何一種。此外，在本發(fā)明中，可以使用乳酸酯類、醋酸酯類、單萜烯系化合物、倍半萜烯系化合物、Azone、Azone衍生物、甘油脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類、脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(Span系)、聚山梨酸酯系化合物(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯硬化蓖麻油系化合物(HCO系)、聚氧乙烯烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類、植物油等作為吸收促進劑。在這些吸收促進劑中，優(yōu)選辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、鯨蠟醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸十四烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸十六烷基酯、水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸十六烷基酯、乳酸月桂酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、香茅醇、百里酚、丁子香酚、萜品醇、1-薄荷醇、冰片、d-檸檬烯、異丁子香酚、異冰片、橙花醇、d1-樟腦、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、聚山梨酸酯20、丙二醇、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、HCO-60、焦性硫代癸烷、橄欖油，更優(yōu)選月桂醇、肉豆蔻醇、異硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、焦性硫代癸烷。這些吸收促進劑可以單獨使用1種，也可以2種以上組合使用。
本發(fā)明所涉及的吸收促進劑的配合量并無特別限制，以粘合劑層中含有的化合物總量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為0.01～20重量％，更優(yōu)選為0.05～10重量％，進一步優(yōu)選0.1～5重量％。吸收促進劑的配合量如果不足上述下限值，吸收促進劑的配合產(chǎn)生的藥劑的皮膚透過性提高效果存在變得不充分的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，存在浮腫等對皮膚的刺激性增加的傾向。
此外，本發(fā)明所涉及的粘合劑層可以進一步含有增塑劑。作為本發(fā)明中使用的增塑劑，具體可以列舉石油系油(石蠟系操作油、環(huán)烷系操作油、芳香族系操作油等)、三十碳烷、三十碳六烯、植物系油(橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油)、硅油、液狀橡膠(聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠)、液狀脂肪酸酯類(肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等)、二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、克羅他米通等。在這些增塑劑中，特別優(yōu)選流動石蠟、液狀聚丁烯、克羅他米通、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯。這些增塑劑可以單獨使用1種，也可以2種以上組合使用。
本發(fā)明所涉及的增塑劑的配合量并無特別限制，以粘合劑層中含有的化合物總量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為5～70重量％，更優(yōu)選為10～60重量％，進一步優(yōu)選為10～50重量％。增塑劑的配合量如果不足上述下限值，增塑劑的配合產(chǎn)生的貼劑的凝集力提高效果存在變得不充分的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，藥劑的皮膚透過性存在變得不充分的傾向。
作為本發(fā)明中使用的增粘劑，具體地說，可以列舉松香衍生物(松香、松香的甘油酯、氫化松香、氫化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂環(huán)族飽和烴樹脂(アルコンP100(荒川化學(xué)工業(yè)社制)等)、脂肪族系烴樹脂(クイントンB-170(日本瑞翁公司制造)等)、萜烯樹脂(クリアロンP-125(ヤスハラケミカル社制)等)、馬來酸樹脂等。其中，優(yōu)選氫化松香的甘油酯、脂肪族系烴樹脂、萜烯樹脂，特別優(yōu)選脂環(huán)族飽和烴樹脂。
本發(fā)明所涉及的增粘劑的配合量并無特別限制，以粘合劑層中含有的化合物總量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為5～70重量％，更優(yōu)選為5～60重量％，進一步優(yōu)選為10～50重量％。增粘劑的配合量如果不足上述下限值，增塑劑的配合產(chǎn)生的貼劑的凝集力提高效果存在變得不充分的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，剝離貼劑時對皮膚的刺激性有增加的傾向。
此外，當(dāng)使用脂環(huán)族飽和烴樹脂作為增粘劑時，高分子(A)～(C)的合計含量與增粘劑的含量的重量比優(yōu)選為1∶3～3∶1。高分子(A)～(C)和增粘劑的各含量如果滿足上述條件，得到藥物的皮膚透過性和藥劑物性兩者進一步提高，而且粘著力進一步提高，粘貼性、皮膚刺激性進一步改善的貼劑。
此外，在本發(fā)明中，根據(jù)需要可以在粘合劑層中配合抗氧劑、填充劑、紫外線吸收劑等。作為本發(fā)明所涉及的抗氧劑，優(yōu)選生育酚和它們的酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚；作為填充劑，優(yōu)選碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鹽(例如，硅酸鋁、硅酸鎂等)、硅酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦；作為紫外線吸收劑，優(yōu)選對氨基苯甲酸衍生物、氨茴酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二噁烷衍生物。
上述抗氧劑、填充劑、紫外線吸收劑的各自的配合量并無特別限制，抗氧劑、填充劑和紫外線吸收劑的合計量以粘合劑層中含有的化合物總量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為0～10重量％，更優(yōu)選為0～5重量％，進一步優(yōu)選為0～2重量％。
將具有上述組成的粘合劑層配置在支持體上的方法并無特別限制，例如，通過將粘合基劑和藥物、以及根據(jù)需要添加的上述其他成分的混合物熱熔解，涂布到支持體上，可以制備本發(fā)明的貼劑。此外，當(dāng)本發(fā)明的貼劑在粘合劑層上還具有脫模紙時，通過將熱熔解的上述混合物涂布到脫模紙上后，將支持體貼合到涂布面上，或者將熱熔解的上述混合物涂布到支持體上后，將剝離紙貼合到涂布面上，可以制備本發(fā)明的貼劑。此外，也可以不將上述混合物熱熔解，而使用將上述混合物溶解于甲苯、己烷、醋酸乙酯等溶劑中得到的涂布液，可以制備本發(fā)明的貼劑。
這里，本發(fā)明的貼劑可以具有1層的粘合劑層，此外，在不損害藥物的皮膚透過性的情況下也可以具有2層以上的粘合劑層。
此外，本發(fā)明所涉及的粘合劑層的膜厚并無特別限制，優(yōu)選為20～200μm。粘合劑層的膜厚如果不足上述下限值，藥物的皮膚透過性存在變得不充分的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，存在容易產(chǎn)生粘貼后粘合劑附著在皮膚上而殘存的現(xiàn)象(粘合劑殘留)的傾向。
此外，當(dāng)本發(fā)明的貼劑具有脫模紙時，作為該脫模紙，具體可以列舉聚對苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯等的薄膜，上等紙和聚烯烴的層壓膜等。在這些脫模紙中，如果對與粘合劑層接觸的一側(cè)的面實施聚硅氧烷處理，從貼劑剝離脫模紙時的操作容易性提高，因此優(yōu)選。
以下，根據(jù)實施例和比較例對本發(fā)明更為具體地說明，但本發(fā)明并不限于以下的實施例。
將甲磺酸培高利特、醋酸鈉和流動石蠟放在乳缽中充分混合。將該混合物加入到苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(高分子(A))、丙烯酸2-乙基己酯與醋酸乙烯酯的共聚物(高分子(B))、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(オイドラギツトE、高分子(C))、脂環(huán)族飽和烴樹脂和甲苯構(gòu)成的混合液中，調(diào)制粘合劑層用涂布液。制備的涂布液中各成分的含量(以不包括甲苯的化合物總量為基準(zhǔn)的值)、高分子(A)、(B)的合計含量、高分子(A)的含量和高分子(C)的含量的重量比示于表1。
然后，將制備的涂布液涂布到聚對苯二甲酸乙二醇酯制脫模紙上，將溶劑干燥除去，形成粘合劑層的膜。然后，將作為支持體的聚酯制編織布貼合到粘合劑層上，得到目的貼劑。
在實施例2～3和比較例1～10中，除了使各自的粘合劑層用涂布液的組成如表1、2所示外，與實施例1同樣地調(diào)制貼劑。
在比較例5～10中，代替丙烯酸2-乙基己酯和醋酸乙烯酯共聚物而使用具有羧基的丙烯酸系高分子(DURO-TAK87-2287)或具有羥基的丙烯酸系高分子(DURO-TAK87-2852)(以下將這些丙烯酸系高分子稱為高分子(D))。將高分子(A)、(D)的合計以及(A)和(D)的重量比示于表2中。
(皮膚透過性試驗)使用實施例1～3和比較例1～10中制備的各貼劑進行以下的試驗。
首先，將無毛小鼠背部皮膚剝離，以真皮側(cè)作為受體側(cè)層，裝入使外周部循環(huán)37℃的溫水的流通池中。然后，將貼劑(制劑適用面積5cm2)粘貼到皮膚的角質(zhì)層側(cè)，作為受體層使用生理食鹽水，以5ml/hr、每2小時從受體溶液中取樣直至24小時，在測定其流量的同時使用高效液相色譜儀測定藥物濃度。由得到的測定值算出每1小時的藥物透過速度，求出定常狀態(tài)下皮膚的每單位面積的藥物透過速度。將從試驗開始到24小時之間得到的藥物透過速度的最大值(最大皮膚透過速度)示于表1、2。
(制劑物性試驗)對于實施例1～3和比較例1～10的各貼劑，評價粘合劑層的粘著性、凝集性和穩(wěn)定性。粘著性的評價試驗采用Probe Tack Tester和剝離試驗機進行。此外，凝集性的評價試驗采用蠕變測定機進行。此外，穩(wěn)定性通過對在40℃下保存6個月的貼劑進行上述的粘著性評價試驗而進行評價。這些制劑物性的評價根據(jù)以下基準(zhǔn)進行。得到的結(jié)果示于表1、2。
A非常好B好C差表1

表2
在實施例4和比較例11～13中，除了各自使用甲磺酸培高利特作為藥物，粘合劑層用涂布液的組成如表3所示外，與實施例1同樣地制作貼劑。
其次，對于制備的各貼劑，與實施例1同樣地評價藥物的皮膚透過性和制劑物性。得到的結(jié)果示于表3。
在實施例5和比較例14～16中，除了各自使用硝苯地平作為藥物，粘合劑層用涂布液的組成如表3所示外，與實施例1同樣地制作貼劑。
其次，對于制備的各貼劑，與實施例1同樣地評價藥物的皮膚透過性和制劑物性。得到的結(jié)果示于表3。
表3
在實施例6和比較例17～19中，除了各自使用尼群地平作為藥物，粘合劑層用涂布液的組成如表4所示外，與實施例1同樣地制作貼劑。
其次，對于制備的各貼劑，與實施例1同樣地評價藥物的皮膚透過性和制劑物性。得到的結(jié)果示于表4。
在實施例7和比較例20～22中，除了各自使用吲哚美辛作為藥物，粘合劑層用涂布液的組成如表4所示外，與實施例1同樣地制作貼劑。
其次，對于制備的各貼劑，與實施例1同樣地評價藥物的皮膚透過性和制劑物性。得到的結(jié)果示于表4。
如果期望，可以通過在一個實驗樣品上進行六(6)組獨立實驗來分析方法確認(rèn)程序的精確度。進行了一個這樣的精確度分析，觀察到了如下結(jié)果4-OH-Ile精確度LOT NO2060052

<p>如上所述，采用本發(fā)明的貼劑，可以以高水準(zhǔn)實現(xiàn)藥物的皮膚吸收性和制劑物性兩者。因此，本發(fā)明的貼劑在將藥物經(jīng)皮給藥時非常有用。
權(quán)利要求
1.貼劑，其包括支持體、配置在該支持體上的配合了藥物和粘合基劑的粘合劑層，其中，所述粘合基劑含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、丙烯酸2-乙基己酯和醋酸乙烯酯共聚物、含堿性氮且在常溫下不具粘著性的含堿性氮的高分子。
2.權(quán)利要求1所述的貼劑，其中，所述含堿性氮的高分子為從甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物以及聚乙烯醇縮醛二乙基氨基醋酸酯中選取的至少1種。
3.權(quán)利要求1或2所述的貼劑，其中，所述藥物對于水的溶解度為1％以下。
4.權(quán)利要求1～3的任一項所述的貼劑，其中，所述藥物為從培高利特、甲磺酸培高利特、硝苯地平、尼群地平和吲哚美辛中選取的至少1種。
5.權(quán)利要求1～4的任一項所述的貼劑，其中，所述粘合劑層還含有有機酸類。
6.權(quán)利要求1～5的任一項所述的貼劑，其中，所述粘合劑層還含有脂環(huán)族飽和烴系增粘劑。
全文摘要
貼劑，其包括支持體、配置在該支持體上的配合了藥物和粘合基劑的粘合劑層，粘合基劑含有苯乙烯－異戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物、丙烯酸2－乙基己酯和醋酸乙烯酯共聚物、含堿性氮且在常溫下不具有粘著性的含堿性氮的高分子。
文檔編號A61K31/403GK1678351SQ03820678
公開日2005年10月5日 申請日期2003年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月28日
發(fā)明者寺原孝明, 間和之助, 利光新太, 肥后成人 申請人:久光制藥株式會社