專利名稱：貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及貼劑，具體地說，涉及使用了培高利特(pergolide，硫丙麥角林)的貼劑。
背景技術(shù)：
以往作為藥物的給藥法，已知使用片劑、膠囊劑、糖漿劑等的經(jīng)口給藥法，但近年來一直研究使用貼劑將藥物經(jīng)皮給藥的方法。使用貼劑的方法可以消除經(jīng)口給藥法產(chǎn)生的問題，而且具有給藥次數(shù)減少、適應(yīng)性提高、給藥及其終止容易等優(yōu)點。因此，作為特別是當患者為老人和小兒時有用的藥物給藥法，受到人們的期待。
正常皮膚的角質(zhì)層具有防止異物侵入體內(nèi)的阻隔功能。由于該阻隔功能，使用以往的貼劑時常常是配合的藥劑成分沒有充分被經(jīng)皮吸收。此外，由于角質(zhì)層的脂溶性高，因此一般而言藥物的皮膚透過性顯著降低。
因此，為了提高經(jīng)皮給藥法中藥物的經(jīng)皮吸收性，對于用于貼劑的粘合劑的組成等進行了研究。作為其中一環(huán)，提出了在粘合基礎(chǔ)劑中使用丙烯酸系高分子或橡膠系高分子等高分子材料的貼劑(特開平4-266821號公報、特開平9-301854號公報等)。

發(fā)明內(nèi)容
但是，即使使用了上述以往的貼劑，藥物的皮膚透過性也未必充分。此外，在這些以往的貼劑中，如果提高藥物的經(jīng)皮吸收性，粘合劑層的凝集性、粘著性等制劑物性受到損害等，要滿足作為貼劑所要求的全部特性是非常困難的。此外，貼劑中使用的藥物的性質(zhì)因其種類而多種多樣，另一方面，粘合基礎(chǔ)劑對于特定的藥物的適合性尚未徹底研究。
本發(fā)明鑒于上述以往技術(shù)所具有的課題而提出，目的在于提供貼劑，該貼劑在使用培高利特和/或其在藥學上允許的鹽作為藥物時，可以以高水準實現(xiàn)藥物的皮膚吸收性和制劑物性兩者。
本發(fā)明者們?yōu)榱藢崿F(xiàn)上述目的反復(fù)進行了銳意研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以往的貼劑中使用的高分子材料中丙烯酸系高分子多在其分子中具有羧基(-COOH)和羥基(-OH)作為用于交聯(lián)的反應(yīng)點，使用這樣的丙烯酸系高分子要同時實現(xiàn)藥物的皮膚透過性和制劑物性兩者是非常困難的。此外，以該見識為基礎(chǔ)進一步研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)在使用培高利特和/或其在藥學上允許的鹽作為藥物的貼劑中，通過在粘合劑層中以各自特定比率含有實質(zhì)上不具有羧基和羥基且具有自粘著性的丙烯酸系高分子、和橡膠系高分子，解決了上述課題，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的貼劑具有支持體、在該支持體上配置的配合了粘合基礎(chǔ)劑和培高利特和/或其在藥學上允許的鹽的粘合劑層，其特征在于粘合基礎(chǔ)劑含有分子中實質(zhì)上不具有羧基和羥基且具有自粘著性的丙烯酸系高分子、和橡膠系高分子，丙烯酸系高分子的含量和橡膠系高分子的含量的重量比為1∶1～1∶9。
本發(fā)明中所謂的“具有自粘著性”是指將高分子成型為薄膜狀，使用該薄膜在常溫下進行粘著試驗(轉(zhuǎn)球法、JIS Z 0237)時球在薄膜上停下來。
在本發(fā)明的貼劑中，優(yōu)選粘合基礎(chǔ)劑還含有具有堿性氮且不具有自粘著性的含堿性氮的高分子，丙烯酸系高分子和橡膠系高分子的合計含量與含堿性氮的高分子的含量的重量比為1∶1～9∶1。
此外，在本發(fā)明的貼劑中，優(yōu)選含有堿性氮的高分子為從甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物和聚乙烯醇縮醛(polyvinyl ecetal)二乙基氨基乙酸酯中選取的至少1種。
此外，在本發(fā)明的貼劑中，優(yōu)選粘合劑層還含有脂環(huán)族飽和烴樹脂系增粘劑，丙烯酸系高分子和橡膠系高分子的合計含量與增粘劑的含量的重量比為1∶1～1∶9。
此外，在本發(fā)明的貼劑中，優(yōu)選丙烯酸系高分子為從以下聚合物中選取的至少1種含有從丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、雙丙酮丙烯酰胺和四甘醇二甲基丙烯酸酯中選取的至少1種的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物；丙烯酸2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和二甲基丙烯酸-1，6-己二醇酯共聚物；以及丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯共聚物。
此外，在本發(fā)明的貼劑中，優(yōu)選橡膠系高分子為從苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚異丁烯、異戊二烯橡膠和硅橡膠中選取的至少1種，更優(yōu)選為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
此外，在本發(fā)明的貼劑中，優(yōu)選丙烯酸系高分子為從丙烯酸2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和二甲基丙烯酸-1，6-己二醇酯共聚物以及丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯共聚物中選取的至少1種，橡膠系高分子為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
此外，在本發(fā)明的貼劑中，優(yōu)選在粘合劑層中配合培高利特的甲磺酸鹽。
此外，在本發(fā)明的貼劑中，優(yōu)選粘合劑層還含有有機酸類，更優(yōu)選該有機酸類為醋酸和/或其在藥學上允許的鹽。
具體實施例方式
以下對本發(fā)明優(yōu)選的實施方式進行詳細說明。
本發(fā)明的貼劑具有支持體、在該支持體上配置的配合了粘合基礎(chǔ)劑和培高利特和/或其在藥學上允許的鹽的粘合劑層，粘合基礎(chǔ)劑含有分子中實質(zhì)上不具有羧基和羥基且具有自粘著性的丙烯酸系高分子、和橡膠系高分子，丙烯酸系高分子的含量和橡膠系高分子的含量的重量比為1∶1～1∶9。
作為本發(fā)明的貼劑中使用的支持體，如果能支持粘合劑層則并無特別限制，可以使用伸縮性或非伸縮性的支持體。其中，優(yōu)選從具有水蒸汽透過性的紡布、無紡布、編織布中選取的支持體。如果使用具有水蒸汽透過性的支持體，在粘貼時可以使患部和貼劑之間存留的汗有效地散發(fā)，可以防止汗引起的潮熱和皮膚刺激。作為該支持體，具體可以列舉布、無紡布、聚氨酯、聚酯、聚丙烯、聚醋酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、鋁片、尼龍、丙烯酸樹脂、棉、人造絲、醋酸酯等合成或天然纖維、或?qū)⑦@些纖維復(fù)合而成的紡布、無紡布、編織布，以及這些與具有水蒸汽透過性的薄膜的復(fù)合材料等。其中，從安全性、通用性和伸縮性方面出發(fā)，優(yōu)選使用聚酯制編織布。
此外，本發(fā)明所涉及的支持體的厚度并無特別限制，厚度優(yōu)選為5～1000μm的范圍內(nèi)。支持體的厚度如果不足上述下限值，粘貼時存在操作容易性下降的傾向，另一方面，如果支持體的厚度超過上述上限值，則在貼劑的制備工序中支持體或貼劑的切斷變得困難等，存在制備容易性降低的傾向。
在本發(fā)明的貼劑中，在上述支持體上配置配合了粘合基礎(chǔ)劑和培高利特和/或其在藥學上允許的鹽的粘合劑層。這里，本發(fā)明所涉及的粘合基礎(chǔ)劑含有分子中實質(zhì)上不具有羧基和羥基且具有自粘著性的丙烯酸系高分子(以下有時簡稱為“丙烯酸系高分子”)、和橡膠系高分子。
本發(fā)明所涉及的分子中實質(zhì)上不具有羧基(羧酸基、-COOH)和羥基(-OH)的丙烯酸系高分子，是指其分子中不具有能成為交聯(lián)時的反應(yīng)點的羧基和羥基的丙烯酸系高分子。該高分子可以通過聚合不具有羧基和羥基的單體而制備。作為該單體，可以列舉丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、其他與目的丙烯酸系高分子對應(yīng)的(甲基)丙烯酸酯等。
作為本發(fā)明所涉及的丙烯酸系高分子的優(yōu)選例，可以列舉(A1)含有從丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、二丙酮丙烯酰胺和四甘醇二甲基丙烯酸酯中選取的至少1種的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物；(A2)丙烯酸2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和二甲基丙烯酸-1，6-己二醇酯共聚物；
(A3)丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯共聚物。此外，作為分子中實質(zhì)上不具有羧基、羥基且具有自粘著性的丙烯酸系高分子的商品例，包括由ナショナルスタ一チ&ケミカル公司供給的DURO-TAK87-2097(不具有官能團)、DURO-TAK87-2194(不具有官能團)、DURO-TAK87-4098(不具有官能團)等。其中，如果使用丙烯酸2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和二甲基丙烯酸-1，6-己二醇酯共聚物和/或丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯共聚物，藥物的皮膚透過性和制劑物性兩者存在進一步提高的傾向，因此更優(yōu)選。這些丙烯酸系高分子可以單獨使用1種，也可以2種以上組合使用。
在上述的丙烯酸系高分子的制備工序中，具有羧基和羥基的單體作為雜質(zhì)以微量存在于原料單體中，聚合時引起熱降解等副反應(yīng)，有時在制備的丙烯酸系高分子中導入來自雜質(zhì)的羧基或羥基，但只要該丙烯酸系高分子不損害本發(fā)明的貼劑具有的足夠高的藥物的皮膚透過性和足夠高的制劑物性，可包括于分子中實質(zhì)上不具有羧基和羥基的丙烯酸系高分子中。
但是，本發(fā)明所涉及的丙烯酸系高分子中的羧基和羥基即使來自其制備工序中雜質(zhì)的混入或熱降解等副反應(yīng)，也優(yōu)選盡可能使其減少。
本發(fā)明所涉及的丙烯酸系高分子的粘均分子量優(yōu)選200000～1000000。丙烯酸系高分子的粘均分子量如果不足上述下限值，存在制劑物性(特別是凝集性)降低的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，則與粘合劑層中含有的其他成分的相容性存在降低的傾向。
此外，本發(fā)明所涉及的橡膠系高分子是指天然或合成的彈性聚合物。作為該橡膠系高分子的優(yōu)選例，可以列舉(S1)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(S2)苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(S3)苯乙烯-丁二烯橡膠(S4)聚異丁烯(S5)異戊二烯橡膠(S6)硅橡膠。
其中，如果使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或聚異丁烯，藥物的皮膚透過性和制劑物性兩者存在進一步提高的傾向，因此更優(yōu)選。這些橡膠系高分子可以單獨使用1種，也可以2種以上組合使用。
此外，如果使用從丙烯酸2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和二甲基丙烯酸-1，6-己二醇酯共聚物以及丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯共聚物中選取的至少1種作為丙烯酸系高分子，使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物作為橡膠系高分子，藥物的皮膚透過性和制劑物性兩者進一步提高，因此優(yōu)選。
本發(fā)明所涉及的橡膠系高分子的粘均分子量優(yōu)選為30000～2500000，更優(yōu)選為100000～1700000。如果該粘均分子量不足上述下限值，存在制劑物性(特別是粘著性)降低的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，則與粘合劑層中含有的其他成分的相容性存在降低的傾向。
在本發(fā)明中，分子中實質(zhì)上不具有羧基和羥基的丙烯酸系高分子的含量和橡膠系高分子的含量的重量比有必要在1∶1～1∶9的范圍內(nèi)。通過使兩者含量的重量比在上述范圍內(nèi)，當在粘合劑層中配合培高利特和/或其在藥學上允許的鹽作為藥物時，該藥物的皮膚透過性顯著提高，而且可以達成高水準的制劑物性。此外，通過使兩者含量的重量比為上述范圍內(nèi)，給予粘合劑層適度的粘著力，粘付性、皮膚刺激性得以改善。需說明的是橡膠系高分子的含量如果不足丙烯酸系高分子含量的1倍，藥物的皮膚透過性變得不足。此外，如果橡膠系高分子的含量超過丙烯酸系高分子含量的9倍，制劑物性變得不足。
本發(fā)明所涉及的丙烯酸系高分子的含量相對于橡膠系高分子的含量的重量比如果在上述范圍內(nèi)，則并無特別限制，以粘合基礎(chǔ)劑總量為基準，優(yōu)選為0.2～60重量％，更優(yōu)選為0.5～50重量％，進一步優(yōu)選為1～40重量％。如果丙烯酸系高分子的配合量不足上述下限值，藥物的皮膚透過性存在降低的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，則粘合劑層的凝集力存在下降的傾向。
此外，本發(fā)明所涉及的橡膠系高分子的配合量相對于丙烯酸系高分子的含量的重量比如果在上述范圍內(nèi)，則并無特別限制，以粘合基礎(chǔ)劑總量為基準，優(yōu)選為0.2～60重量％，更優(yōu)選為0.5～50重量％，進一步優(yōu)選為1～40重量％。如果橡膠系高分子的配合量不足上述下限值，藥物的皮膚透過性存在降低的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，則粘合劑層的粘著力存在下降的傾向。
本發(fā)明所涉及的粘合基劑優(yōu)選除了上述丙烯酸系高分子和橡膠系高分子外還含有具有堿性氮且不具有自粘著性的含堿性氮的高分子(以下簡稱為“含堿性氮的高分子”)。通過使粘合劑層含有含堿性氮的高分子，可以使藥物的溶解性和制劑物性進一步提高。因此，當在粘合劑層配合培高利特和/或其在藥學上允許的鹽時，可以實現(xiàn)更確實地防止這些藥劑結(jié)晶析出的現(xiàn)象，也耐長期保存，皮膚吸收性良好，并且長時間持續(xù)發(fā)揮藥理效果的貼劑。
作為所涉及的含有堿性氮的高分子，可以使用具有氨基、酰胺基、亞氨基、酰亞胺基等官能團的高分子。當含有堿性氮的高分子具有氨基時，該氨基可以為伯、仲、叔氨基的任何一種。此外，當氨基為仲或叔氨基時，取代烷基可以為鏈狀，也可以形成環(huán)。
作為該含有堿性氮的高分子，可以列舉(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯等(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯或乙烯基吡咯烷酮等聚合性胺的均聚物或這些2種以上的共聚物、上述聚合性胺的1種或2種以上與其他可以聚合的單體的共聚物、聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯等聚乙烯基二烷基氨基乙酸酯等。
作為可以與聚合性胺聚合的單體，可以列舉丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸異癸酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸異癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸硬脂酯等。
在上述含有堿性氮的高分子中，如果使用從甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物和聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯中選取的至少1種，可以以更高水準同時達成藥物的皮膚透過性和制劑物性，因此優(yōu)選。作為甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物，可以使用オイドラギットE(商品名、レ一ム社制)等，作為聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯，可以使用AEA(商品名、三共(株)社制)等市售品。
含有堿性氮的高分子的粘均分子量優(yōu)選為100000～5000000，更優(yōu)選為1000000～3000000。如果含有堿性氮的高分子的粘均分子量不足上述下限值，存在含有堿性氮的高分子的添加效果(特別是凝集性)變得不充分的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，存在與粘合劑層所含的其他成分的相容性降低的傾向。
粘合基礎(chǔ)劑中含有堿性氮的高分子的含量并無特別限制，優(yōu)選丙烯酸系高分子和橡膠系高分子的合計含量與含有堿性氮的高分子的含量的重量比為9∶1～1∶1。含有堿性氮的高分子如果不足丙烯酸系高分子和橡膠系高分子的合計含量的1/9，含有堿性氮的高分子產(chǎn)生的藥物的皮膚透過性提高效果有降低的傾向。此外，如果含有堿性氮的高分子的含量超過丙烯酸系高分子和橡膠系高分子的合計含量的1倍，粘合劑層的粘著性存在降低的傾向。
此外，粘合基礎(chǔ)劑中含有堿性氮的高分子的含量，以粘合基礎(chǔ)劑總量為基準，優(yōu)選為1～30重量％，更優(yōu)選為5～20重量％。如果含有堿性氮的高分子的含量不足上述下限值，存在藥物的皮膚透過性下降的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，存在粘合劑層的粘著性下降的傾向。
在本發(fā)明中，只要不損害藥物的皮膚透過性和制劑物性，在粘合劑層中可以進一步含有乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA、醋酸乙烯酯的含量5～60重量％)等橡膠系高分子。該橡膠系高分子的含量以粘合劑層中含有的化合物總量為基準，優(yōu)選0.05～1重量％。
在本發(fā)明的貼劑中，在粘合劑層中配合培高利特和/或其在藥學上允許的鹽作為有效成分。當配合培高利特在藥學上允許的鹽時，其鹽可以是無機鹽、有機鹽的任何一種，但特別優(yōu)選甲磺酸鹽(即甲磺酸培高利特)。
在本發(fā)明中，培高利特和/或其在藥學上允許的鹽的配合量以粘合劑層中含有的化合物總量為基準，優(yōu)選為0.1～50重量％，更優(yōu)選為1～20重量％。如果培高利特和/或其在藥學上允許的鹽的配合量不足上述下限值，藥物的皮膚透過性存在降低的傾向。另一方面，如果該配合量超過上述上限值，則培高利特和/或其在藥學上允許的鹽有可能不能溶解于粘合劑層中而結(jié)晶析出，存在物性降低的傾向。
本發(fā)明所涉及的粘合劑層含有上述的粘合基礎(chǔ)劑和藥物，除了這些成分外還可以含有增粘劑。作為本發(fā)明中使用的增粘劑，具體地說，可以列舉松香衍生物(松香、松香的甘油酯、氫化松香、氫化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂環(huán)族飽和烴樹脂(アルコンP100(荒川化學工業(yè)社制)等)、脂肪族系烴樹脂(クイントンB-170(日本瑞翁公司制造)等)、萜烯樹脂(クリアロンP-125(ヤスハラケミカル社制)等)、馬來酸樹脂等。其中，優(yōu)選氫化松香的甘油酯、脂肪族系烴樹脂、萜烯樹脂，特別優(yōu)選脂環(huán)族飽和烴樹脂。
本發(fā)明所涉及的增粘劑的配合量并無特別限制，以粘合劑層中含有的化合物總量為基準，優(yōu)選為5～70重量％，更優(yōu)選為5～60重量％，進一步優(yōu)選為10～50重量％。增粘劑的配合量如果不足上述下限值，存在增粘劑的配合產(chǎn)生的貼劑的粘著力提高效果變得不足的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，在剝離貼劑時存在皮膚刺激性增加的傾向。
此外，當使用脂環(huán)族飽和烴樹脂作為增粘劑時，丙烯酸系高分子和上述橡膠系高分子的合計含量與增粘劑的含量的重量比優(yōu)選為1∶1～1∶9。丙烯酸系高分子、橡膠系高分子和增粘劑的各含量如果滿足上述條件，得到培高利特和/或其在藥學上允許的鹽的皮膚透過性和制劑物性兩者進一步提高，而且粘著力進一步提高，粘貼性、皮膚刺激性進一步改善的貼劑。
此外，在本發(fā)明中，優(yōu)選粘合劑層還含有有機酸類。作為該有機酸類，可以列舉脂肪族(一、二或三)羧酸(醋酸、丙酸、檸檬酸(包括檸檬酸酐)、異丁酸、己酸、辛酸、乳酸、馬來酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(苯二甲酸、水楊酸、苯甲酸、乙?；畻钏岬?、烷基磺酸(甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(N-2-羥乙基哌啶-N’-2-乙磺酸)、膽酸衍生物(脫氫膽酸等)、或這些的鹽(例如鈉鹽等堿金屬鹽)等。在這些有機酸類中，優(yōu)選羧酸類和它們的鹽，特別優(yōu)選醋酸、醋酸鈉和檸檬酸。這些有機酸類可以單獨使用1種，也可以2種以上組合使用。
在本發(fā)明所涉及的粘合劑層中，有機酸類的含量并無特別限制，以粘合劑層中含有的化合物總量為基準，優(yōu)選為0.01～20重量％，更優(yōu)選為0.1～15重量％，進一步優(yōu)選為0.1～10重量％。有機酸的含量如果不足上述下限值，有機酸產(chǎn)生的藥物的皮膚透過性提高效果變得不充分，另一方面，如果超過上述上限值，皮膚刺激性存在增加的傾向。
此外，本發(fā)明所涉及的粘合劑層還可以含有吸收促進劑。作為該吸收促進劑，可以使用以往在皮膚中的吸收促進作用得到確認的化合物，具體地，可以列舉碳數(shù)6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、或醚類、芳香族有機酸、芳香族醇、芳香族有機酸酯或醚等。這些化合物可以為飽和、不飽和的任何一種，此外，可以為直鏈狀、分支狀、環(huán)狀的任何一種。此外，在本發(fā)明中，可以使用乳酸酯類、醋酸酯類、單萜系化合物、倍半萜系化合物、Azone、Azone衍生物、甘油脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類、脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(Span系)、聚山梨酸酯系化合物(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯固化蓖麻油系化合物(HCO系)、聚氧乙烯烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類、植物油等作為吸收促進劑。在這些吸收促進劑中，優(yōu)選辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、鯨蠟醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸十四烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸十六烷基酯、水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸十六烷基酯、乳酸月桂酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、香茅醇、百里酚、丁子香酚、萜品醇、1-薄荷醇、冰片、d-檸檬烯、異丁子香酚、異冰片、橙花醇、d1-樟腦、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、聚山梨酸酯20、丙二醇、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、HCO-60、焦性硫代癸烷、橄欖油，更優(yōu)選月桂醇、肉豆蔻醇、異硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、焦性硫代癸烷。這些吸收促進劑可以單獨使用1種，也可以2種以上組合使用。
在本發(fā)明所涉及的粘合劑層中，吸收促進劑的含量并無特別限制，以粘合劑層中含有的化合物總量為基準，優(yōu)選為0.01～20重量％，更優(yōu)選為0.05～10重量％，進一步優(yōu)選為0.1～5重量％。吸收促進劑的含量如果不足上述下限值，吸收促進劑產(chǎn)生的藥物的皮膚透過性提高效果存在變得不充分的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，存在浮腫等對皮膚的刺激性增加的傾向。
此外，本發(fā)明所涉及的粘合劑層可以進一步含有增塑劑。作為該增塑劑，具體可以列舉石油系油(石蠟系操作油、環(huán)烷系操作油、芳香族系操作油等)、三十碳烷、三十碳六烯、植物系油(橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油)、硅油、液狀橡膠(聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠)、液狀脂肪酸酯類(肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等)、二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、克羅他米通等。在這些增塑劑中，特別優(yōu)選流動石蠟、液狀聚丁烯、克羅他米通、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯。這些增塑劑可以單獨使用1種，也可以2種以上組合使用。
在本發(fā)明所涉及的粘合劑層中，增塑劑的含量并無特別限制，以粘合劑層中含有的化合物總量為基準，優(yōu)選為5～70重量％，更優(yōu)選為10～60重量％，進一步優(yōu)選為10～50重量％。增塑劑的含量如果不足上述下限值，存在增塑劑的配合產(chǎn)生的貼劑的凝集力提高效果變得不充分的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，存在藥物的皮膚透過性變得不充分的傾向。
此外，在本發(fā)明中，根據(jù)需要可以使粘合劑層中含有抗氧劑、填充劑、紫外線吸收劑等。
作為本發(fā)明所涉及的抗氧劑，優(yōu)選生育酚和它們的酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚；作為填充劑，優(yōu)選碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鹽(例如，硅酸鋁、硅酸鎂等)、硅酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦；作為紫外線吸收劑，優(yōu)選對氨基苯甲酸衍生物、氨茴酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二噁烷衍生物。
在本發(fā)明所涉及的粘合劑層中，抗氧劑、填充劑、紫外線吸收劑的各自的含量并無特別限制，抗氧劑、填充劑和紫外線吸收劑含量的合計以粘合劑層中含有的化合物總量為基準，優(yōu)選為0～10重量％，更優(yōu)選為0～5重量％，進一步優(yōu)選為0～2重量％。
在支持體上形成具有上述構(gòu)成的粘合劑層時，其形成方法并無特別限制，例如，通過使粘合基礎(chǔ)劑、培高利特和/或其在藥學上允許的鹽、以及根據(jù)需要添加的上述其他成分的混合物熱熔解，涂布到支持體上，可以制備本發(fā)明的貼劑。此外，當本發(fā)明的貼劑在粘合劑層上還具有脫模紙時，通過將熱熔解的上述混合物涂布到脫模紙上后，將支持體貼合到涂布面上，或者將熱熔解的上述混合物涂布到支持體上后，將剝離紙貼合到涂布面上，可以制備本發(fā)明的貼劑。此外，也可以不將上述混合物熱熔解，而使用將上述混合物溶解于甲苯、己烷、醋酸乙酯等溶劑中得到的涂布液，可以制備本發(fā)明的貼劑。
本發(fā)明的貼劑可以具有1層的粘合劑層，此外，在不損害培高利特和/或其在藥學上允許的鹽的皮膚透過性的情況下也可以具有2層以上的粘合劑層。
此外，本發(fā)明所涉及的粘合劑層的膜厚并無特別限制，優(yōu)選為20～200μm。粘合劑層的膜厚如果不足上述下限值，存在藥物的皮膚透過性變得不充分的傾向，另一方面，如果超過上述上限值，存在容易產(chǎn)生粘貼后粘合劑附著在皮膚上而殘存的現(xiàn)象(粘合劑殘留)的傾向。
此外，當本發(fā)明的貼劑具有脫模紙時，作為該脫模紙，具體可以列舉聚對苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯等的薄膜，上等紙和聚烯烴的層壓膜等。在這些脫模紙中，如果對與粘合劑層接觸的一側(cè)的面實施聚硅氧烷處理，從貼劑剝離脫模紙時的操作容易性提高，因此優(yōu)選。
以下，根據(jù)實施例和比較例對本發(fā)明更為具體地說明，但本發(fā)明并不限于以下的實施例。
將甲磺酸培高利特、醋酸、醋酸鈉、山梨糖醇酐單月桂酸酯、異硬脂醇和流動石蠟放在乳缽中充分混合。將該混合物加入到丙烯酸2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物(高分子(A))，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(高分子(B))，甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(オイドラギットE、高分子(C))，脂環(huán)族飽和烴樹脂、庚烷和醋酸乙酯構(gòu)成的混合液中，調(diào)制粘合劑層用涂布液。制備的涂布液中各成分的含量(以不包括庚烷和醋酸乙酯的化合物總量為基準的值)、高分子(A)和(B)的合計含量、高分子(A)的含量與高分子(B)的含量的重量比示于表1。在本實施例和后述的實施例2～6、比較例1～10中，表面活性劑的含量(5.0重量％)意味著山梨糖醇酐單月桂酸酯(2.0重量％)和異硬脂醇(3.0重量％)的合計含量。
然后，將制備的涂布液涂布到聚對苯二甲酸乙二醇酯制脫模紙上，將溶劑干燥除去，形成粘合劑層的膜。然后，將作為支持體的聚酯制編織布貼合到粘合劑層上，得到目的貼劑。
在實施例2、3和比較例1、2中，除了使各自的丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯共聚物和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的含量如表1、2所示外，與實施例1同樣地制作貼劑。
在實施例4～6和比較例3、4中，除了各自不使用甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物，使粘合劑層用涂布液的組成如表1、2所示外，與實施例1同樣地制作貼劑。
在比較例5～10中，除了各自代替丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯共聚物而使用具有羥基的丙烯酸系高分子(DURO-TAK87-2287)或具有羧基的丙烯酸系高分子(DURO-TAK87-2852)，使粘合劑層用涂布液的組成如表2、3所示外，與實施例1同樣地制作貼劑。
(皮膚透過性試驗)使用實施例1～6和比較例1～10中制備的各貼劑進行以下的試驗。
首先，將無毛小鼠背部皮膚剝離，以真皮側(cè)作為受體側(cè)層，裝入使外周部循環(huán)37℃的溫水的流通池中。然后，將貼劑(制劑適用面積5cm2)粘貼到皮膚的角質(zhì)層側(cè)，作為受體層使用生理食鹽水，以5ml/hr、每2小時從受體溶液中取樣直至24小時，在測定其流量的同時使用高速液相色譜儀測定藥物濃度。由得到的測定值算出每1小時的藥物透過速度，求出定常狀態(tài)下皮膚的每單位面積的藥物透過速度。將從試驗開始到24小時之間得到的藥物透過速度的最大值(最大皮膚透過速度)示于表1～3。
(制劑物性試驗)對于實施例1～6和比較例1～10的各貼劑，評價粘合劑層的粘著性、凝集性和穩(wěn)定性。粘著性的評價試驗采用Probe Tack Tester和剝離試驗機進行。此外，凝集性的評價試驗采用蠕變測定機進行。此外，穩(wěn)定性通過對在40℃下保存了6個月的貼劑進行上述粘著性評價試驗而進行評價。根據(jù)以下基準對這些制劑物性進行評價。得到的結(jié)果示于表1～3。
A非常好B良好C差表1

表2

表3

如上所述，根據(jù)本發(fā)明，當使用培高利特和/或其在藥學上允許的鹽作為藥物時，貼劑可以以高水準實現(xiàn)藥物的皮膚吸收性和制劑物性兩者。
權(quán)利要求
1.貼劑，其具有支持體、在該支持體上配置的配合了粘合基礎(chǔ)劑和培高利特和/或其在藥學上允許的鹽的粘合劑層，其中，所述粘合基礎(chǔ)劑含有分子中實質(zhì)上不具有羧基和羥基且具有自粘著性的丙烯酸系高分子、和橡膠系高分子，所述丙烯酸系高分子的含量和所述橡膠系高分子的含量的重量比為1∶1～1∶9。
2.權(quán)利要求1所述的貼劑，其中，所述粘合基礎(chǔ)劑還含有具有堿性氮且不具有自粘著性的含堿性氮的高分子，所述丙烯酸系高分子和所述橡膠系高分子的合計含量與所述含堿性氮的高分子的含量的重量比為9∶1～1∶1。
3.權(quán)利要求2所述的貼劑，其中，所述含有堿性氮的高分子為從甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物和聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯中選取的至少1種。
4.權(quán)利要求1～3中任一項所述的貼劑，其中，所述粘合劑層還含有脂環(huán)族飽和烴樹脂系增粘劑，所述丙烯酸系高分子和所述橡膠系高分子的合計含量與所述增粘劑的含量的重量比為1∶1～1∶9。
5.權(quán)利要求1～4中任一項所述的貼劑，其中，所述丙烯酸系高分子為從含有從丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、雙丙酮丙烯酰胺和四甘醇二甲基丙烯酸酯中選取的至少1種的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物；丙烯酸2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和二甲基丙烯酸-1，6-己二醇酯共聚物；以及丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯共聚物中選取的至少1種。
6.權(quán)利要求1～5中任一項所述的貼劑，其中，所述橡膠系高分子為從苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚異丁烯、異戊二烯橡膠和硅橡膠中選取的至少1種。
7.權(quán)利要求1～6中任一項所述的貼劑，其中，所述橡膠系高分子為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
8.權(quán)利要求1～7中任一項所述的貼劑，其中，所述丙烯酸系高分子為從丙烯酸2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和二甲基丙烯酸-1，6-己二醇酯共聚物以及丙烯酸2-乙基己酯和醋酸乙烯酯共聚物中選取的至少1種，所述橡膠系高分子為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
9.權(quán)利要求1～8中任一項所述的貼劑，其中，在所述粘合劑層中配合培高利特的甲磺酸鹽。
10.權(quán)利要求1～9中任一項所述的貼劑，其中，所述粘合劑層還含有有機酸類。
11.權(quán)利要求10所述的貼劑，其中，所述有機酸類為醋酸和/或其在藥學上允許的鹽。
全文摘要
貼劑，其具有支持體、在該支持體上配置的配合了粘合基礎(chǔ)劑和培高利特和/或其在藥學上允許的鹽的粘合劑層，粘合基礎(chǔ)劑含有分子中實質(zhì)上不具有羧基和羥基且具有自粘著性的丙烯酸系高分子、和橡膠系高分子，丙烯酸系高分子的含量和橡膠系高分子的含量的重量比為1∶1～1∶9。
文檔編號A61P25/00GK1678352SQ0382068
公開日2005年10月5日 申請日期2003年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月28日
發(fā)明者寺原孝明, 間和之助, 利光新太, 肥后成人 申請人:久光制藥株式會社