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用于治療肌肉病狀的pai-1抑制劑的制作方法

文檔序號:1219845閱讀:527來源:國知局
專利名稱:用于治療肌肉病狀的pai-1抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明描述通過使用小分子PAI-1抑制劑治療與諸如肌營養(yǎng)不良等各種病狀相關(guān) 的肌肉損傷、肌肉消痩(musclewasting)、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低的 新穎方法。
背景技術(shù)
對于例如包括肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低的有 害肌肉病狀當(dāng)前存在極少治療方法。所述有害肌肉病狀可由正常使用狀態(tài)或外傷或者更 常見地由慢性疾病狀態(tài)引起。伴隨有極為嚴(yán)重的并發(fā)癥且與本發(fā)明特別相關(guān)的一種所述 慢性疾病狀態(tài)為肌營養(yǎng)不良,即一種具有單獨(dú)且不同的形式的與肌肉消瘦有關(guān)的嚴(yán)重遺 傳疾病。杜興型肌營養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)是由肌營養(yǎng)不良蛋 白(dystrophin protein)的突變引起,其最終導(dǎo)致嚴(yán)重的骨骼肌消瘦和在早期成年期死 亡。在DMD中也觀察到心肌病。然而,所述疾病進(jìn)展的確切機(jī)制尚不了解,并且尚未 充分研發(fā)出治療模態(tài)。有關(guān)任何指定肌營養(yǎng)不良患者的前景都與其疾病的嚴(yán)重程度相 關(guān)。 一些患者可存活正常的壽命并且遭受適度的癥狀,而罹患較為嚴(yán)重的疾病形式的患 者將面臨相當(dāng)凄慘的前景。典型的治療模態(tài)包括康復(fù)鍛煉、物理療法等。在一些情況下 使用矯正骨科手術(shù)(Corrective orthopedic surgery).并且可使用糖皮質(zhì)激素來防止DMD 的肌肉消瘦,但長期投與所述藥劑將伴隨有多種文獻(xiàn)證實(shí)的副作用。很明顯,當(dāng)前迫切 需要針對這一衰弱疾病的新穎治療。本發(fā)明將針對這一目的和其它重要目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明尤其提供治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降 低的方法,其包含對有需要的哺乳動(dòng)物投與有效量的如本文所提供的PAI抑制劑化合 物。
本發(fā)明還尤其提供可用于治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修 復(fù)速率降低的醫(yī)藥組合物,其包含如本文所提供的PAI抑制劑和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。
本發(fā)明還尤其提供本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥組合物的用途,其是用于制備供治療肌肉 損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低的藥物。



具體實(shí)施例方式
本發(fā)明尤其提供治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降 低的方法,其包含對有需要的哺乳動(dòng)物投與PAI-1抑制劑。
在一些實(shí)施例中,可用于本發(fā)明方法中的PAI-1抑制劑具有小于1,000的分子量。
在一些方面中,可用于本發(fā)明方法中的PAI-1抑制劑描述于以下專利文獻(xiàn)中 US20060014725、 US20050215626、 US20050119327、 US20050119326、 US20050119296、 US20050113439、 US20050113438、 US20050113438、 US20050113436、 US20050113428、 US20050096377、 US20050070592、 US20050070587、 US20050070585、 US20050070584、 US20040266733、 US20040138283、 US2004012207(K US20040116504、 US20040116488、 US20030125371 、 US20030045560、 US20030032626、 US20030018067和US20030013732, 所述專利文獻(xiàn)以全文引用的方式并入本文中且用于所有目的。
在一些方面中,本發(fā)明描述一種治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或 肌肉修復(fù)速率降低的方法,其中所述方法包含對有需要的哺乳動(dòng)物投與有效量的式(I)
化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯<formula>formula see original document page 29</formula>
其中
x為化學(xué)鍵、-012-或-(:(0)-;
&為C廣C8烷基、(-CH2)n-CrC6環(huán)垸基(其中n為0到3的整數(shù))、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苯甲基,環(huán)烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵
素、c廣C4烷基、d-C3全氟烷基、-0-(^-(:3全氟垸基、d-C3垸氧基、-oh、-麗2或-兩2
的基團(tuán)取代;
R2為H、 d-Q垸基、C3-C6環(huán)垸基、-<21!2-(:3-(:6環(huán)烷基、Q-C3全氟垸基、-CH2OH 或CH2OAc;
R3為H、鹵素、C廣C6烷基、d-C3全氟烷基、C廣C6烷氧基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6
環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、- 12-(:3-(:6環(huán)烯基、-NH2或-N02;
R4為C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、-CH2-C3-C6環(huán)烯基、苯基、
苯甲基、吡啶基或-CH2-吡啶基,且這些基團(tuán)的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C4
垸基、c廣C3全氟垸基、-0-<:1-(:3全氟垸基、c廣C3烷氧基、-oh、 -nh2、 ^02或(<:0)(31-(:6
垸基的基團(tuán)取代。
式(I)化合物包括式(11)、 (III)和(IV)的以下化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的
鹽、溶劑化物或酯形式
<formula>formula see original document page 30</formula>
其中
Rj、 R2、 R3和R4如上文關(guān)于式(I)所定義。
例示性式I、 II、 III和IV的化合物包括以下化合物,其中
Ri為CVCs烷基、(-CH2)n-C3-C6環(huán)垸基(其中n為0到3的整數(shù))、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苯甲基,環(huán)垸基、吡啶基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵 素、d-C4烷基、d-C3全氟烷基、-0-CrC3全氟烷基、Ci-C3烷氧基、-OH、-冊2或-冊2 的基團(tuán)取代;
R2為H、 C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、C1-C3全氟烷基、-CH2OH 或CH2OAc;
R3為H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6
環(huán)烷基、C4-C6環(huán)烯基、-CH2-C4-C6環(huán)烯基、-NH2或-NO2;且
R4為經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3
烷氧基、-OH、 -NH2、 -NO2或(CO)C1-C6烷基的基團(tuán)取代的苯基;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受
的鹽、溶劑化物或酯形式。在某些實(shí)施例中,R4在4、 5或6位。
例示性式I、 II、 III和IV的化合物包括以下化合物,其中
R1為C1-C8烷基、(-CH2)n-C3-C6環(huán)烷基(其中n為0到3的整數(shù))或苯甲基,環(huán)烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、CrC3全氟烷
基、-O-C1-C3全氟烷基或C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代;
R2為H、 -CH2OH或CH2OAc; R3為H;
R4為視情況經(jīng)i到3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷
基、C1-C3烷氧基或(CO)C1-C6烷基的基團(tuán)取代的苯基;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑
化物或酯形式。在某些實(shí)施例中,R4為經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟
烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基或(CO)C1-C6烷基的基團(tuán)取代的苯基。 例示性式I、 II、 III和IV的化合物包括以下化合物,其中
Ri為苯甲基,所述苯甲基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C3全氟烷
基、-O-C1-C3全氟烷基或C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代;
r2為H; R3為H;且
R4為視情況經(jīng)i到3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷
基、C1-C3烷氧基或(CO)C1-C6烷基的基團(tuán)取代的苯基;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物或酯形式。在某些實(shí)施例中,R4為經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟
烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基或(CO)C1-C6烷基的基團(tuán)取代的苯基。
式(I)化合物包括式(V)或式(VI)的以下化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、
溶劑化物或酯形式 <formula>formula see original document page 32</formula>
其中
R!為Q-Q垸基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6環(huán)垸基或苯甲基,環(huán)烷基和苯甲基的
環(huán)視情況經(jīng)i到3個(gè)選自鹵素、c廣Q烷基、c廣C3全氟烷基、-0-<:1-(:3全氟烷基、d-c3
垸氧基、-OH、 ->^2或^02的基團(tuán)取代;
R2為H、 c廣C6垸基、cvc6環(huán)烷基、《112-(:3-(:6環(huán)烷基或c廣C3全氟垸基;
R3為H、鹵素、C廣C6垸基、d-C3全氟烷基、C廣C6垸氧基、C3-Cs環(huán)垸基、-CH2-C3-C6 環(huán)垸基、-NH2或-N02;且
R5、 R6和R7獨(dú)立地為H、鹵素、C廣C3烷基、d-C3全氟垸基、-0-(21-<:3全氟烷基、 CrC3垸氧基、-OH、 -NH2或-N02;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。在 某些實(shí)施例中,R5、 Rs和R7中至少一個(gè)不為H。
例示性式V和VI的化合物包括以下化合物,其中
Rj為苯甲基,所述苯甲基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-Q烷基、CrC3全氟烷
基、-0-<:1-(:3全氟烷基或(:1-(:3烷氧基的基團(tuán)取代;
R2為H; R3為H;且
R5、 Rs和R7獨(dú)立地為H、鹵素、C廣C3烷基、C廣C3全氟烷基、-0-(:1-03全氟垸基
或d-C3烷氧基;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。在某些實(shí)施例中,R5、
R6和R7中至少一個(gè)不為H。
例示性式I的化合物包括(l-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代) 乙酸;{1-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-冚-吲哚-3-基}(氧代)乙酸;{1-乙基-6-[4-(三氟甲氧 基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;(l-乙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代) 乙酸;(l-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{1-苯甲基-6-[4-(三 氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{1-[4-(叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲基)苯
基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;(l-[4-(叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚 -3-基}(氧代)乙酸;(l-苯甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{6-[4-(叔 丁基)苯基]-l-甲基-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;[5-(4-乙酰苯基)-1-苯甲基-111-吲哚-3-基](氧代)乙酸;(l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{1-苯甲 基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸;{1-苯甲基-5-[4-(叔丁基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸;[l-苯甲基-5-(3-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;{1-苯甲 基-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{1-苯甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;[l-苯甲基-7-(3-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;
(l-(4-叔丁基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{1-苯甲基 -4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸;[l-苯甲基-6-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-
基](氧代)乙酸;U-苯甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;U-(4-甲 基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{1-(4-氟苯甲基)-5-[4-(三 氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;[l-丁基-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代) 乙酸;[l-丁基-5-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[l-丁基-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吲 哚-3-基](氧代)乙酸;[l-丁基-5-(4-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;{1-丁基 -5-[4-(三氟甲基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸;[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯 基)-lH-n引哚-3-基](氧代)乙酸;[1-(4-叔丁基苯甲基)-5_(3-甲氧基苯基)-111-吲哚-3-基](氧 代)乙酸;[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[l-(4-叔丁 基苯甲基)-5-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(4-氯苯 基)-lH』引哚-3-基](氧代)乙酸;[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(2-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代) 乙酸;U-(2-乙基丁基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{2-[(乙酰氧 基)甲基]-l-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{2-(羥甲 基)小(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{2-[(乙酰氧基) 甲基]-l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{1-苯甲基-2-(,2甲 基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;[5-(3-氯苯基)-l-環(huán)戊基1H-卩引哚 -3-基]-氧代-乙酸;[5-(3-氯苯基)-l-(環(huán)丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(3-氯苯 基)-l-(3-甲基環(huán)丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(3-氯苯基)-l-(環(huán)己基甲基)-lH-吲哚 -3-基](氧代)乙酸;[5-(4-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(4-三 氟甲基苯基)-l-(環(huán)丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(4-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基 環(huán)戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(4-三氟甲基苯基)-1-(環(huán)己基甲基)-1^1-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(4-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)戊基丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(3-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(3-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)丁基甲 基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(3-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基環(huán)戊基)-lH-吲哚-3-基](氧 代)乙酸;[5-(3-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(3-三氟甲 基苯基)-l-(環(huán)戊基丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;或[5-(4-甲氧基苯基)-l-(環(huán)己基甲 基)-lH-B引哚-3-基](氧代)乙酸;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。
合成式I化合物的方法提供于美國專利第7,074,817號中(其以全文引用的方式并 入本文中且用于所有目的)且因此未在本文中描述。
在一些方面中,本發(fā)明描述一種治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或 肌肉修復(fù)速率降低的方法,其中所述方法包含對有需要的哺乳動(dòng)物投與有效量的式 (VII)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯
(vn)
其中
R!為氫、C2-C6烷基、C3-C6環(huán)垸基、-(^2-<:3-(:6環(huán)垸基或(:1-(:3全氟垸基,其中烷
基和環(huán)烷基視情況經(jīng)鹵素、-CN、 C!-C6垸氧基、-OH、 ->^2或->102取代;
R2為氫、d-Cs烷基、C3-C6環(huán)烷基、-<:112-(:3-(:6環(huán)烷基、噻吩基、CH2-噻吩基、
呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、苯甲基、CH2-萘基,其中烷基以 及環(huán)垸基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基和萘基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自
鹵素、Cj-C3烷基、Cj-C3全氟垸基、-0-<:1-(:3全氟垸基、-s-d-c3全氟烷基、c廣C3烷
氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R6、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ^112或->^02的基團(tuán)取代;
R3為氫、鹵素、Q-C6烷基、C!-C3全氟烷基、d-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6
環(huán)烷基、-NH2或-N02;
R4為C3-C8烷基、C3-Ce烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、-012-(:3-(:6環(huán)垸基、噻
吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1,3]二氧雜
環(huán)戊烯-5-基、萘基,其中烷基以及環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并呋 喃基、苯并噻吩基和萘基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3烷基、d-C3全氟烷基、 -0-Ci-C3全氟烷基、-S-Q-C3全氟烷基、d-C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR6、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ^112或^02的基團(tuán)取代;
R5為d-Cs垸基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、噻吩
基、CH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、苯甲基、苯并[b] 呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、萘基、CH2-萘基、9H-荷 -l-基、9H-芴-4-基、9H-芴-9-基、9-芴酮-l-基、9-芴酮-2-基、9-芴酮-4-基、CH2-9H-^ -9-基,其中烷基以及環(huán)垸基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基、苯 并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、荷基和芴酮基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3 垸基、C3-C6環(huán)烷基、d-C3全氟垸基、-O-d-Q全氟烷基、-S-d-C3全氟烷基、d-C3 烷氧基、苯氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R6、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ^112或^02的基團(tuán)取代,其中苯氧基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、
C!-C3垸基或d-C3全氟烷基的基團(tuán)取代;且
R6為d-C6垸基、C3-C6環(huán)烷基、-。112-(:3-(:6環(huán)垸基或苯甲基;或其醫(yī)藥學(xué)上可接
受的鹽、溶劑化物或酯形式。
例示性式VII的化合物包括以下化合物,其中RrR3和Rs-R6如本文中關(guān)于式VII 所定義,且R4為噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[13]噻吩-2-基、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基或萘基,其中噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并 呋喃基、苯并噻吩基和萘基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、CrCV烷基、d-C3全氟垸
基、-0-(:1-(:3全氟烷基、^-(:1-(:3全氟烷基、c廣C3烷氧基、-ochf2、 -cn、 -cooh、
-CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR6、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -> 12或^02的基團(tuán) 取代。
例示性式(VII)的化合物包括[3-(4-氯苯甲?;?-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-l-基]乙 酸;[3-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-5-(4-甲基苯基)-lH-吲哚-l-基]-乙酸;[3-(4-氯苯甲酰 基)-5-(4-甲基苯基)-iH-吲哚-l-基]-乙酸;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。
合成式I化合物的方法提供于美國公開案第20040122070號中(其以全文引用的方 式并入本文中且用于所有目的)且因此未在本文中描述。
在一些方面中,本發(fā)明描述一種治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或 肌肉修復(fù)速率降低的方法,其中所述方法包含對有需要的哺乳動(dòng)物投與有效量的式 (VIII)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯
其中
R!為氫、CrC6烷基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或d-C3全氟烷基,其中烷
基和環(huán)垸基視情況經(jīng)鹵素、-CN、 d-Q垸氧基、-OH、 -> 12或^02取代;
R2為氫、CrQ烷基、C3-C6環(huán)垸基、-0^2-<:3-(:6環(huán)垸基、噻吩基、CH2-噻吩基、 呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、苯甲基或CH2-萘基,其中烷基以 及環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基和萘基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自 鹵素、d-C3烷基、Cj-C3全氟烷基、-0-d-C3全氟烷基、-8-(31-(:3全氟垸基、C廣C3烷 氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(O)OR 、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、
-OH、 ->^2或-1^02的基團(tuán)取代;
R3為氫、鹵素、CrC6烷基、d-C3全氟烷基、d-C6烷氧基、C3-C6環(huán)垸基或-CH2-C3-Q 環(huán)烷基;
R4為C3-Q烷基、C3-C6烯基、-(3112-(:3-(:6環(huán)垸基、噻吩基、CH2-噻吩基、呋喃基、 噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基或萘 基,其中垸基以及環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基 和萘基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-CV烷基、d-C3全氟垸基、-0-^《3全氟烷 基、-S-d-Cs全氟烷基、d-C3烷氧基、-OCHF2、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基團(tuán)取代;
R5為C廣C8烷基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、噻吩
基、CH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、苯甲基、苯并[b] 呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、萘基、CH2-萘基、9H-芴 陽l-基、9H-荷-4-基、9H-苑-9-基、9-荷酮-l-基、9-荷酮-2-基、9-荷酮-4-基或CH2-9H-荷 -9-基,其中烷基以及環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基、苯 并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、芴基和芴酮基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3
烷基、C3-Q環(huán)烷基、d-C3全氟烷基、-O-d-Cs全氟烷基、-S-CrC3全氟烷基、d-C3 烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2、 -^)2或苯氧基的基團(tuán)取代,所述苯氧基另外視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、
CrC3烷基或C,-C3全氟垸基的基團(tuán)取代;
Rs為氫、C,-Qi烷基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6環(huán)垸基、吡啶基、噻吩基、CH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、苯甲基、苯并[13]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、CH2-l-萘基或CH2-2-萘基;其中 烷基以及環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基、苯并呋喃基、苯并噻吩基
和萘基的環(huán)視情況經(jīng)i到3個(gè)選自鹵素、d-C3垸基、CrC3全氟烷基、-0-<:1-<:3全氟烷
基、-3-<:1-(:3全氟烷基、d-C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基團(tuán)取代;
或Rs與R6—起為C3-C6環(huán)垸基、3-茚滿-l-基、1,2,3,4-四氫萘-1-基、色垸-4-基、 4H-色烯-4-基、硫代色烷-4-基、9H-荷-9-基、9,10-二氫蒽-9-基、9H-氧雜蒽-9-基、9H-硫雜蒽-9-基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基或10,11-二氫-511-二苯并[^(1]環(huán)庚烯-5-基,其中這些基團(tuán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3垸基、Ci-C3全氟垸基、-O-d-G 全氟烷基、-S-C廣C3全氟烷基、C廣C3垸氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基團(tuán)取代;且
R7為c廣C6垸基、C3-Cs環(huán)垸基、-<:112-(:3-(:6環(huán)烷基或苯甲基;或其醫(yī)藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或酯形式。
例示性式VIII的化合物包括以下化合物,其中R廣R3和Rs-R7如本文關(guān)于式VIII
所定義,且
R4為噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并 [1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基或萘基,其中噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基和萘基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、CrC3烷基、d-C3全氟烷基、-0-d-C3 全氟垸基、-S-d-C3全氟垸基、C廣C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或->102的基團(tuán)取代;或其醫(yī)藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。
式(VIII)化合物包括式(IX)的以下化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物 或酯形式
<formula>formula see original document page 38</formula>
其中
Ri為氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)垸基或C1-C3全氟垸基,其中烷
基和環(huán)垸基視情況經(jīng)鹵素、-CN、 d-Q垸氧基、-OH、 -NH2或-N02取代;
R2為氫、d-Cs垸基、C3-C6環(huán)烷基或-CH2-C3-Q環(huán)烷基,其中烷基以及環(huán)烷基的 環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、C!-C3烷基、d-C3全氟垸基、-0-C!-C3全氟烷基、-S-d-C3
全氟烷基、C廣CV烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基團(tuán)取代;
R3為氫、鹵素、C廣C6烷基、d-C3全氟垸基、C!-Q垸氧基、C3-C6環(huán)垸基或-CH2-C3-Q 環(huán)烷基;
R5為Q-C8烷基、CrC6環(huán)垸基、-<^2-<:3-(:6環(huán)烷基、苯基、苯甲基、萘基或CH2-萘基,其中烷基以及環(huán)垸基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3烷
基、C3-C6環(huán)烷基、d-C3全氟烷基、-0-(^-(:3全氟烷基、-3-<31-<:3全氟烷基、cvc3垸
氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2、 ^02或苯氧基的基團(tuán)取代;所述苯氧基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3
烷基或Q-C3全氟垸基的基團(tuán)取代;
R6為氫、CrCs垸基、C3-C6環(huán)烷基或-CH2-C3-C6環(huán)烷基,其中垸基以及環(huán)烷基的 環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3垸基、Q-C3全氟垸基、-0-CrC3全氟烷基、-S-d-C3 全氟垸基、C廣C3垸氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ^112或^02的基團(tuán)取代;
或R5與R6—起為C3-C6環(huán)烷基,其視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3烷基、d-C3 全氟烷基、-O-d-Cs全氟烷基、-S-CrCg全氟垸基、C廣C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基團(tuán)取代;
R7為CrC6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-CrC6環(huán)垸基或苯甲基;且
R8、 R9、 R10各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟垸基、-O-C1-C3全氟
烷基、-8-(31-(:3全氟垸基、C廣C3垸氧基、-OCHF2、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。
式(VIII)化合物包括式(X)的以下化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物
或酯形式
<formula>formula see original document page 39</formula>
其中
Ri為氫或CrCV烷基;
R2為氫或視情況經(jīng)鹵素取代的CrC3垸基;
Rs為c廣Cs烷基、C3-C6環(huán)烷基、-012-(:3-(:6環(huán)垸基、苯基、苯甲基或噻吩基,其
中垸基以及環(huán)垸基、苯基、噻吩基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3垸
基、C3-Q環(huán)烷基、d-C3全氟垸基、-0-<:1-(:3全氟烷基、-3-<:1-(:3全氟垸基、d-C3垸
氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、
-NH2或-N02的基團(tuán)取代; R6為氫或Q-C6烷基;
R7為c廣C6垸基、C3-Q環(huán)烷基、-<:!12-(:3-(:6環(huán)烷基或苯甲基;且
R8、 R9、 Rn)各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C!-C3烷基、C,-C3全氟垸基、-0-<31-<:3全氟 烷基、-3-<:1-(:3全氟烷基、d-C3烷氧基、-ochf2、 -c(0)ch3、 -c(0)nh2、 -s(o)2ch3、 -OH、 ^112或->102;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。
例示性式VIII、 IX和X的化合物包括以下化合物,其中Rs為d-C8垸基、C3-C6 環(huán)烷基或-CH2-C3-C6環(huán)垸基,其中垸基以及環(huán)烷基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、
CrC3烷基、C3-Q環(huán)烷基、d-C3全氟烷基、-0-<:1《3全氟垸基、-3-<:1-(:3全氟烷基、
Ci-C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、隱COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2、 ^02或苯氧基的基團(tuán)取代;所述苯氧基視情況經(jīng)1到3個(gè)選
自鹵素、Q-C3垸基或d-C3全氟垸基的基團(tuán)取代。
例示性式(VIII)的化合物包括{5-(3-三氟甲氧基苯基)-3-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-吲哚-1-基}-乙酸;(3-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚 -1-基}乙酸;[3-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-5-(2,4-二氯苯基)-lH-吲哚-l-基]乙酸;{3-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-l-基)乙酸;{5-(3-氯苯基)-3-[1-(2-噻吩基)乙基]-lH-吲哚-l-基〉乙酸;[3-(l-苯乙基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吲哚-l-基]乙酸; [3-(l-噻吩-2-基-乙基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吲哚-l-基]乙酸;[3-(l-環(huán)己基-乙基)-5-(3-三 氟甲基-苯基)-吲哚-l-基]乙酸;[3-(4-異丙基-苯甲基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吲哚-l-基]乙 酸;[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(l,3-二甲基-丁基)-吲哚-l-基]-乙酸;[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(1-苯基-乙基)-吲哚-l-基]-乙酸;[3-(l-環(huán)己基-乙基)-5-(2,4-二氯-苯基)-吲哚-l-基]-乙酸;或 其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。
合成式VIII化合物的方法提供于US20060178412中(其以全文引用的方式并入本 文中且用于所有目的)且因此未在本文中描述。
在一些方面中,本發(fā)明描述一種治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或 肌肉修復(fù)速率降低的方法,其中所述方法包含對有需要的哺乳動(dòng)物投與有效量的式(XI)
化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯
<formula>formula see original document page 40</formula>
其中
R1為以下部分
Ri為CrQ垸基、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基、環(huán)烷基垸基(其中垸基鏈為 C!-C3)、雜芳基垸基(其中垸基鏈為CrC3)、芳基烷基(其中烷基鏈為CrC3)(優(yōu)選選 自苯甲基、CH2-l-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基),其中烷基、環(huán)烷 基、雜芳基和芳基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3垸基、CrC3鹵烷基、d-C3全氟 烷基、CpC3垸氧基、C廣C3全氟垸氧基、C,-C3烷硫基、C,-C3全氟烷硫基、-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基團(tuán)取代;
FU為氫、鹵素、Q-C3垸基、d-C3鹵烷基、CrC3全氟垸基、d-C3烷氧基、d-Q 全氟垸氧基、CrC3烷硫基、d-C3全氟垸硫基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NlU-N02;
X為O、 S或NH;
Rs為C!-Cs烷基、Q-C3全氟垸基、C3-Q環(huán)垸基、-(3112-(:3-(:6環(huán)烷基、雜芳基、-CH2-雜芳基、苯基或芳基烷基(其中垸基鏈為CVQ),其中環(huán)垸基、雜芳基、苯基和芳基的 環(huán)視情況經(jīng)1到5個(gè)選自鹵素、d-C6垸基、d-C3鹵垸基、d-C3全氟垸基、d-C3垸氧 基、C廣C3全氟烷氧基、C,-C3垸硫基、d-C3全氟烷硫基、雜芳基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基團(tuán)取 代;
R2為氫、Ci-C6烷基、- 12-(:3-(:6環(huán)烷基或d-C3全氟垸基,其中烷基和環(huán)垸基視
情況經(jīng)鹵素、-cn、 c廣Q烷氧基、-cooh、 -ch2C02h、 -c(0)ch3、 -C02r7、 -c(0)nh2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -1^2或^02取代;
R3為氫、鹵素、C廣Cs烷基、C廣Cs烯基、C廣Cs炔基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6 環(huán)垸基、雜芳基或苯基,其中烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基、雜芳基和苯基視情況經(jīng)1 到3個(gè)選自鹵素、d-C3烷基、d-C3鹵垸基、d-C3全氟垸基、d-C3垸氧基、CrC3全 氟烷氧基、C廣C3垸硫基、d-C3全氟垸硫基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或->102的基團(tuán)取代;
或R3為X-R6部分;
R6為d-Q垸基、d-Q烯基、d-CV炔基、C3-C6環(huán)垸基、-(3112-(:3-(:6環(huán)垸基、雜 芳基、苯基、芳基-烷基(其中烷基鏈為d-Q)、 CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基,其中 垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基和芳基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3垸基、
c廣C3全氟垸基、-0-<:1-(:3全氟烷基、-3-(:1-(:3全氟烷基、c廣C3垸氧基、-ochf2、 -cn、
-C(0)CH3、 -C02R7、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基團(tuán)取代;
R7為C!-C6垸基、C3-Q環(huán)垸基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或d-Cs芳基-垸基;或其醫(yī)藥
學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。
在某些方面中,R1為d-C8烷基、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基、環(huán)烷基垸基
(其中烷基鏈為c1-C3)、雜芳基垸基(其中烷基鏈為C1-C3)、苯甲基、012-1-萘基、(:112-2-
萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基,其中烷基、環(huán)烷基、雜芳基、苯甲基、苯基和萘 基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3烷基、C1-C3鹵垸基、d-C3全氟烷基、d-Cs垸氧 基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3垸硫基、C1-C3全氟烷硫基、-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-NO2的基團(tuán)取代。
式(XI)化合物包括式(XII)或式(XIII)的以下化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物或酯形式
其中
R1為C1-C8烷基、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基、環(huán)垸基烷基(其中烷基鏈為 C1-C3)、雜芳基垸基(其中垸基鏈為C,-C3)、芳基垸基(其中烷基鏈為d-C3)(優(yōu)選選 自苯甲基、CH2-l-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基),其中烷基、環(huán)烷 基、雜芳基和芳基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3 全氟烷基、S-C1-C3舍氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、-COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基團(tuán)取代;
R4為氫、鹵素、c1-C6垸基、d-C3鹵垸基、c1-C3全氟烷基、-0-C1-C3全氟垸基、
-S-d-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -S(0)2-CH3、 -OH、
-麗2或掘2;
R5為Q-Cs垸基、d-C3全氟烷基、-CH2-C3-C6環(huán)垸基、-CH2-雜芳基或芳基-烷基(其 中烷基鏈為C1-C8),其中環(huán)烷基、雜芳基和芳基的環(huán)視情況經(jīng)1到5個(gè)選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-0-C1-C3全氟垸基、雜芳基、S-C1-C3全氟烷基、C1-C3垸氧基、
-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或陽N02的基團(tuán)取代;
R2為氫、C廣C6垸基或d-C3全氟烷基,其中垸基視情況經(jīng)鹵素、-CN、 C,-C6烷氧
基、-COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或
-N02取代;
R3為氫、鹵素、C!-Q烷基、d-Q烯基、C廣Cs炔基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6 環(huán)垸基、雜芳基或苯基,其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基和苯基視情況經(jīng)1
到3個(gè)選自鹵素、c,-C3烷基、Q-C3全氟垸基、-0-<:1《3全氟烷基、-3-<:1-(:3全氟烷基、
C廣C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的 基團(tuán)取代;
R6為d-Q垸基、d-Cs烯基、d-Cs炔基、C3-C6環(huán)烷基、-(:112-(:3-(:6環(huán)垸基、雜
芳基、苯基、芳基-垸基(其中垸基鏈為d-C8)、 CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基,其中 烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基和芳基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3烷基、
c廣C3全氟垸基、-0《1-03全氟垸基(優(yōu)選-0CF3)、 -3-(:1-(:3全氟垸基、c廣C3垸氧基、
-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基團(tuán)取代;且 R7為d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或芳基-烷基(其中烷基鏈為
C,-Cs);或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。
例示性式(xi)、 (xii)和(xm)的化合物包括以下化合物,其中Rs為d-Q烷 基、c!-C3全氟垸基、C3-C6環(huán)烷基、-0 2-<:3-(:6環(huán)垸基、雜芳基、-<:112-雜芳基、苯基
或芳基垸基(其中垸基鏈為CrCs),其中環(huán)垸基、雜芳基、苯基和芳基的環(huán)視情況經(jīng)l 到5個(gè)選自鹵素、d-C3烷基、d-C3鹵垸基、C,-C3全氟烷基、d-C3烷氧基、C,-C3全 氟烷氧基、CrC3烷硫基、d-C3全氟垸硫基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基團(tuán)取代。
例示性式(XI)的化合物包括(l-H-[(4-氰基苯甲基)氧基]苯基HH-吲哚-3-基)(氧 代)乙酸;U-[4-(3-甲氧基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;{1-[4-(3-氯-苯甲 氧基)-苯基]1//-吲哚-3-基}-氧代-乙酸;{1-[4-(4-氰基苯甲氧基)-苯基]-5-氟-111-吲哚-3-基}-氧代-乙酸;(l-[4-(3,5-二甲氧基-苯甲氧基)-苯基]-5-氟-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸; (l-[4-(3-氯-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基〉-氧代-乙酸;{1-[4-(2,4-二氯苯甲氧 基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(5-氯-l-[3-(4-氰基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲 哚-3-基}-氧代-乙酸;(5-氯-l-[3-(3,5-二甲氧基苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙 酸;(l-[4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸; {1-[4-(2,6-二氯-卩比啶-4-基甲氧基)-苯基]1//-吲哚-3-基}-氧代-乙酸;[1-(4- {[5-(乙氧基羰
基)-2-呋喃基]甲氧基〉苯基)-5-氟-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;{1-[4-(2,6-二氯吡啶-4-基甲 氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;{5-氯-1-[3-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基-苯 甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;[5-氯-1-(3-{[5-(乙氧基羰基)-2-呋喃基]甲氧基} 苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;5-氯-1-[3-(2,6-二氯-卩比啶-4-基甲氧基)-苯基]111-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;[1,5-雙-(4-三氟甲氧基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸;[1,5-雙-(4-三氟 甲氧基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸;(l-(4-氟苯甲基)-5-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-lH-吲 哚-3-基}(氧代)乙酸;[l-苯甲基-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; (l-苯甲基-5-苯甲氧基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(5-烯丙氧基-1-環(huán)丁基甲基-111-卩引哚-3-基)-氧代-乙酸;(5-烯丙氧基-l-苯乙基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(5-烯丙氧基-l-苯并[U] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(5-烯丙氧基-l-[2-(4-甲氧基苯基)-乙 基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(5-烯丙氧基-l-[2-萘-l-基-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙 酸;(5-烯丙氧基-l-[2-(3-三氟甲基苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(5-烯丙氧基 -1-[2-(4-溴苯基)-乙基]-111-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;{1-[4-(4-叔丁基-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(l-[4-(4-[l,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]-lH-吲哚 -3-基}-氧代-乙酸;{5-氯-1-[3-(4-[1,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]111-吲哚-3-基}-氧代 -乙酸;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。
合成式(XI)化合物的方法提供于US20040138283中(其以全文引用的方式并入 本文中且用于所有目的)且因此未在本文中描述。
在一些方面中,本發(fā)明描述一種治療肌肉損傷、肌肉消痩、肌肉退化、肌肉萎縮或 肌肉修復(fù)速率降低的方法,其中所述方法包含對有需要的哺乳動(dòng)物投與有效量的式 (XIV)或(XV)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯
X為氫、堿金屬或堿性胺部分;
R!為氫、CrQ垸基、C3-C6環(huán)垸基、-ch2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、偶-吡啶基、 苯基或苯甲基,其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、
c廣C6烷基、d-C6全氟垸基、-0-(:1-(:6全氟烷基、c廣C6烷氧基、-oh、掘2或-冊2的
基團(tuán)取代;
R2為氫、鹵素、C廣C6烷基、C廣C3全氟烷基、C!-C6垸氧基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6
環(huán)烷基、羥基、-nh2或-n02;
R3為氫、鹵素、C廣Q垸基、d-C3全氟垸基、d-C6垸氧基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6 環(huán)垸基、羥基、-NH2、 -N02、苯基、苯甲基、苯甲氧基、吡啶基或-ch2-吡啶基,其中
這些基團(tuán)的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自苯基、鹵素、d-C6烷基、d-C6全氟垸基、-0-d-C6
全氟烷基、C廣Q垸氧基、-OH、 ^&或^02的基團(tuán)取代;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物或酯形式。
式(XIV)化合物包括式(XVI)和式(XVII)的以下化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑化物或酯形式
Rj為氫、CrCs垸基、C3-C6環(huán)烷基、-(^112-(33-(:6環(huán)烷基、吡啶基、-ch2-吡啶基、 苯基或苯甲基,其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、 C廣C6烷基、d-Q全氟烷基、-0-<:1-(26全氟垸基、d-C6烷氧基、-OH、-麗2或-冊2的 基團(tuán)取代;
R2為氫、鹵素、CrCV烷基、d-C3全氟垸基、d-Cs烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6
環(huán)烷基、-nh2或-n02;
R3為氫、鹵素、C廣C6烷基、d-C3全氟垸基、d-C6烷氧基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6<formula>formula see original document page 45</formula>
環(huán)烷基、羥基、-NH2、 -n02、苯基、苯甲基、苯甲氧基、吡啶基或-ch2-吡啶基,其中
這些基團(tuán)的環(huán)視情況經(jīng)i到3個(gè)選自鹵素、d-Q垸基、d-C6全氟垸基、-0-<:1-(:6全氟
垸基、Q-Q烷氧基、-OH、 ^112或^02的基團(tuán)取代;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物或酯形式。
式(XIV)化合物包括式(XVIII)和式(XIX)的以下化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑化物或酯形式<formula>formula see original document page 46</formula>
其中
Rl為氫、CrCs烷基(優(yōu)選d-C6垸基)、C3-C6環(huán)烷基、-ch2-C3-C6環(huán)垸基或苯甲
基,其中環(huán)烷基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C6垸基、Q-C6全氟垸基、 -0-<:1-(:6全氟烷基、d-C6烷氧基、-OH、 -nh2或-n02的基團(tuán)取代;
r2為氫、鹵素、C!-C6烷基、C廣C3全氟烷基(優(yōu)選-CF3)、 d-Cs垸氧基、C3-Cs環(huán) 垸基、-ch2-C3-C6環(huán)烷基、羥基、"^112或^02;
R4、 Rs和R6各自獨(dú)立地為氫、苯基、鹵素、C廣C3垸基、d-C3全氟烷基、-O-d-Cg
全氟垸基、CrC3垸氧基、-OH、 -NH2或-n02;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或 酯形式。
例示性式(XIV)、 (XV)、 (XVI)、 (XVII)、 (XVIII)和(XIX)的化合物包括以 下化合物,其中R,為C廣C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、- 12-(:3-。6環(huán)垸基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苯甲基,其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選
自鹵素、d-C6垸基、c廣C6全氟烷基、-0-<:1-(:6全氟垸基、c廣C6烷氧基、-oh、 -nh2
或-n02的基團(tuán)取代。
例示性式(XV)的化合物包括以下化合物,其中堿金屬例如為鈉、鉀、鋰、鈣、
鎂等且堿性胺部分例如為氨、伯胺、仲胺、叔胺、吡啶、芳香族胺、苯甲基胺等。
例示性式(XIV)和(XV)的化合物包括9-(4-甲基苯甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;9-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-l,9-二氫吡 喃并[3,4-6]卩引哚-3,4-二酮;9-(4-甲基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-1 ,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚 -3,3-二酮;9-(4-叔丁基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮; 6-(苯甲氧基)-9-(4-甲基苯甲基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;6-(苯甲氧基)-l,9-二氫 吡 喃 并 [3,4-b]吲哚-3,4-二酮;6-(苯甲氧基)-9-(4-叔丁基苯甲基)-l,9-二氫吡喃并 [3,4-b]吲哚-3,4-二酮;9-(4-叔丁基苯甲基)-6-羥基-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮; 9-苯甲基-6-(4-氯苯基)-1,9- 二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4- 二酮;[1 -苯甲基-5-(4-氯苯 基)-2-(羥基羥甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[l-苯甲基-5-(l,l-聯(lián)苯-4-基)-2-(羥甲 基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;9-苯甲基-6-(3-甲基苯基)-1,9-二氫吡喃并[3,4-15]吲哚-3,4-二酮;9-苯甲基-6-(l-l-聯(lián)苯-4-基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;或其醫(yī)藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。
合成式(XI)化合物的方法提供于US20050113436中(其以全文引用的方式并入 本文中且用于所有目的)且因此未在本文中描述。
在一些方面中,本發(fā)明描述一種治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或 肌肉修復(fù)速率降低的方法,其中所述方法包含對有需要的哺乳動(dòng)物投與有效量的式 (XX)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯<formula>formula see original document page 47</formula>
其中
Ri為CrQ烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)垸基、吡啶基、-0€2-吡啶基、苯基 或苯甲基,環(huán)烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自由鹵素、CrC6
烷基、Q-C3全氟烷基、-0-<:1-(:3全氟垸基、d-C3垸氧基、-oh、 -nh2和-no2組成的
群組的基團(tuán)取代;
R2為氫、C廣C6垸基、C3-C6環(huán)垸基、《112-(:3-(:6環(huán)垸基或C!-C3全氟垸基;
R3為氫、鹵素、CrQ垸基、d-C3全氟烷基、C!-C6垸氧基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6
環(huán)烷基、-1 12或^02;
R4為苯基、苯甲基、苯甲氧基、吡啶基或-CH2-吡啶基,其中這些基團(tuán)的環(huán)視情況
經(jīng)i到3個(gè)選自由鹵素、d-C3垸基、d-C3全氟烷基、-0-<:1-<:3全氟烷基、d-C3垸氧
基、-OH、 ->^2和^02組成的群組的基團(tuán)取代;
Rs為氫、CVC6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-<382-03-<:6環(huán)烷基、d-C3全氟烷基、芳基、 經(jīng)取代芳基、垸基-芳基或經(jīng)取代垸基-芳基;且
R9為氫、C廣C6垸基、C3-C6支鏈烷基、C廣C6羥基垸基、4-羥基苯甲基、3-吲哚基
亞甲基、4-咪唑基亞甲基、HSCH2-、 CH3SCH2CH2-、 H2NC(=0)CH2-、 H2NC(=0)CH2CH2-、 H02CCH2-、 H02CCH2CH2-、 H2NCH2CH2CH2CH2-、 H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-,或者
與R8—起為-CH2CH2CH2-;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。
例示性式(XX)的化合物包括以下化合物,其中R9為氫、Q-C6垸基、C3-C6支鏈
烷基、4-輕基苯甲基、3-吲哚基亞甲基、4-咪唑基亞甲基、CH3SCH2CH2-、 H2NC(=0)CH2-、 H2NC(=0)CH2CH2- 、H02CCH2- 、H02CCH2CH2- 、H2NCH2CH2CH2CH2-、 H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-,或者與R8—起為-CH2CH2CH2-。
式(XX)化合物包括式(XXI)和式(XXII)的以下化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑化物或酯形式<formula>formula see original document page 48</formula>
其中Rt、 R2、 R3、 R4、 Rs和R9如本文關(guān)于式(XX)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑化物或酯形式所定義。
式(XX)化合物包括式(XXIII)和式(XXIV)的以下化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或酯形式
(XXIV)
其中-
Ri為cvQ垸基、C3-C6環(huán)垸基、- 12-(:3-(:6環(huán)烷基或苯甲基,其中環(huán)垸基和苯甲 基的環(huán)視情況經(jīng)i到3個(gè)選自鹵素、d-C3垸基、d-C3全氟烷基、-0-<:1《3全氟垸基(優(yōu)
選-0-CF3)、 C廣C3垸氧基、-OH、 ->^2或^02的基團(tuán)取代;
R2為氫、c廣C6垸基、C3-C6環(huán)烷基、- 12-<:3-(:6環(huán)烷基或(:1-(:3全氟烷基;
R3為氫、鹵素、C廣C6烷基、d-C3全氟垸基、C廣Cs垸氧基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6 環(huán)垸基、^112或->^02;
R5、 R6和R7各自獨(dú)立地為氫、鹵素、d-C3烷基、d-C3全氟烷基、-0-d-C3全氟 垸基、d-C3烷氧基、-OH、-麗2或-冊2;
Rs為氫、c廣C6烷基、C3-Q環(huán)烷基、-<:112-(:3-(:6環(huán)垸基、d-C3全氟垸基、芳基、
經(jīng)取代芳基、烷基-芳基或經(jīng)取代烷基-芳基;
R9為氫、CrC6垸基、C3-C6支鏈垸基、d-C6羥基烷基、4-羥基苯甲基、3-吲哚基 亞甲基、4-咪唑基亞甲基、HSCH2-、 CH3SCH2CH2-、 H2NC(=0)CH2-、 H2NC(=0)CH2CH2-、 H02CCH2-、 H02CCH2CH2-、 H2NCH2CH2CH2CH2-、 H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-,或者
與R8—起為-CH2CH2CH2-;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
例示性式(XXIII)和(XXIV)的化合物包括以下化合物,其中R9為氫、d-Q 垸基、C3-C6支鏈垸基、4-羥基苯甲基、3-B引哚基亞甲基、4-咪唑基亞甲基、CH3SCH2CH2-、 H2NC(=0)CH2-、 H2NC(=0)CH2CH2-、 H02CCH2-、 H02CCH2CH2-、 H2NCH2CH2CH2CH2-、 H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-,或者與R8—起為-CH2CH2CH2-。
例示性式(XX)的化合物包括{[[1-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-111-吲哚-3-基](氧代)乙酰基]氨基}乙酸;2-[(2-{1-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}-2-
氧代乙酰基)氨基]乙酸;2-[(2-{1-苯甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-111-(1引哚-3-基}-2-氧代 乙酰基)(甲基)氨基]乙酸;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
合成式XX化合物的方法提供于美國公開案第20040116504號中(其以全文引用的 方式并入本文中且用于所有目的)且因此未在本文中描述。
本發(fā)明尤其提供可用于治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù) 速率降低的醫(yī)藥組合物,其中所述醫(yī)藥組合物包含PAI-1抑制劑。在某些方面中,可用 于本發(fā)明方法中的PAI-1抑制劑具有小于1,000的分子量。例示性PAI-1抑制劑包括本 文所述的化合物,例如式(I) - (XXIV)的化合物,或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物或酯形式。
本發(fā)明尤其提供治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降 低的方法,其中所述方法包含對有需要的哺乳動(dòng)物投與包含PAI-1抑制劑的醫(yī)藥組合 物。在某些方面中,可用于本發(fā)明方法中的PAI-1抑制劑具有小于1,000的分子量。在 本發(fā)明的例示性實(shí)施例中,本發(fā)明的化合物和組合物可用于增加有需要的哺乳動(dòng)物(即, 患有以肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低為特征的病狀的 哺乳動(dòng)物)的肌肉重量(即,骨骼肌重量)。
在一些方面中,可用于本發(fā)明方法的組合物中的PAI-1抑制劑描述于以下專利文獻(xiàn) 中:US20060014725 、 US20050215626 、 US20050119327 、 US20050119326 、 US20050119296、 US20050113439、 US20050113438、 US20050113438、 US20050113436、 US20050113428、 US20050096377、 US20050070592、 US20050070587、 US20050070585、 US20050070584、 US20040266733、 US20040138283、 US20040122070、 US20040116504、 US20040116488、 US20030125371、 US20030045560、 US20030032626、 US20030018067 和US20030013732,所述專利文獻(xiàn)以全文引用的方式并入本文中。
本發(fā)明尤其提供可用于治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù) 速率降低的醫(yī)藥組合物,其中所述組合物包含有效量的包括式(I) - (XXIV)化合物 的本發(fā)明化合物,和至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。
在一些實(shí)施例中,本發(fā)明描述一種可用于治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌 肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低的醫(yī)藥組合物,其中所述組合物包含有效量的下式化合物 {1_甲基_6_[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸;{1-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯 基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;(l-乙基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙 酸;(l-乙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{1-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧 基傳基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;(l-苯甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧 代)乙酸;(l-[4-(-丁基叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸; U-[4-(叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{1-苯甲基 -5-[4-(三氟甲基)苯基]-11^-吲哚-3-基}(氧代)乙酸;(6-[4-(叔丁基)苯基]-l-甲基-lH-吲哚 -3-基}(氧代)乙酸;[5-(4-乙酰苯基)-1-苯甲基—lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;(l-苯甲基 -5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸;{1-苯甲基-4-[4-(三氟甲基)苯 基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸;0-苯甲基-5-[4-(叔丁基)苯基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸; [l-苯甲基-5-(3-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;{1-苯甲基-5-[3,5-雙(三氟甲基) 苯基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸;(l-苯甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧 代)乙酸;[l-苯甲基-7-(3-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;{1-(4-叔丁基苯甲 基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{1-苯甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;[l-苯甲基-6-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;{1-苯甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{1-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三 氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{1-(4-氟苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸;[l-丁基-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[1-丁基-5-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[l-丁基-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; [l-丁基-5-(4-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;{1-丁基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸;[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[l-(4-叔丁基苯甲 基)-5-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[1-(4-波,基苯甲基)-5-(3-氯苯基)-111-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(2-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;(l-(2-乙基丁基)-5-[4-(三 氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{2-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-甲基苯甲 基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{2-(羥甲基)-1-(4-甲基苯甲 基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{2-[(乙酰氧基)甲基]-1-苯甲基 -5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸;{1-苯甲基-2-(羥甲基)-5-[4-(三氟甲 氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;[5-(3-氯苯基)-l-環(huán)戊基-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙 酸;[5-(3-氯苯基)-l-(環(huán)丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(3-氯苯基)-l-(3-甲基環(huán) 丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(3-氯苯基)-l-(環(huán)己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙 酸;[5-(4-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(4-三氟甲基苯 基)-l-(環(huán)丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(4-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基環(huán)戊 基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(4-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)己基甲基)-lH』引哚-3-基](氧代)
乙酸;[5-(4-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)戊基丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(3-三氟甲基苯 基)-l-(環(huán)戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(3-三氟甲基苯基)小(環(huán)丁基甲基)-lH-吲哚 -3-基](氧代)乙酸;[5-(3-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基環(huán)戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(3-三氟甲基苯 基)-l-(環(huán)戊基丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;或[5-(4-甲氧基苯基)-l-(環(huán)己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[3-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-l-基]乙酸;[3-(苯并[b] 噻吩-2-羰基)-5-(4-甲基苯基)-lH-吲哚-l-基]-乙酸;[3-(4-氯苯甲?;?-5-(4-甲基苯 基)-lH-吲哚-l-基]-乙酸;{5-(3-三氟甲氧基苯基)-3-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-吲哚-1-基)-乙酸;(3-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-l-基〉乙酸; [3-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-5-(2,4-二氯苯基)-lH-吲哚-l-基]乙酸;{3-[3,5-雙(三氟甲基) 苯甲基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-l-基)乙酸;{5-(3-氯苯基)-3-[1-(2-噻吩基)乙 基]-lH-吲哚-l-基〉乙酸;[3-(l-苯乙基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吲哚-l-基]乙酸;[3-(l陽噻吩 -2-基-乙基)-5-(3-三氟甲基-苯基)』引哚-1-基]乙酸;[3-(l-環(huán)己基-乙基)-5-(3-三氟甲基-苯 基)-吲哚-l-基]乙酸;[3-(4-異丙基-苯甲基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吲哚-1-基]乙酸;[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(l,3-二甲基-丁基)-吲哚-l-基]-乙酸;[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(1-苯基-乙基)-吲哚-l-基]-乙酸;[3-( 1-環(huán)己基-乙基)-5-(2,4-二氯-苯基)-吲哚-1-基]-乙酸;(1-{4-[(4-氰 基苯甲基)氧基]苯基卜lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸;{1-[4-(3-甲氧基-苯甲氧基)-苯基]111-吲哚-3-基}-氧代-乙酸;(l-[4-(3-氯-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;{1-[4-(4-氰基苯甲氧基)-苯基]-5-氟-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;{1-[4-(3,5-二甲氧基-苯甲氧基)-苯基]-5-氟-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;{1-[4-(3-氯-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-111-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;U-[4-(2,4-二氯苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;{5-氯-l-[3-(4-氰基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;{5-氯-1-[3-(3,5-二甲氧基苯 甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;{1-[4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基-苯甲氧基)-苯 基]lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;U-[4-(2,6-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜 氧代-乙酸;[l-(4-([5-(乙氧基羰基)-2-呋喃基]甲氧基)苯基)-5-氟-lH-吲哚-3-基](氧代)乙 酸;(l-[4-(2,6-二氯吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;{5-氯 -1-[3-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基-苯甲氧基)-苯基]111-吲哚-3-基}-氧代-乙酸;[5-氯 -1-(3-{[5-(乙氧基羰基)-2-呋喃基]甲氧基}苯基)-115-吲哚-3-基](氧代)乙酸;5-氯 -l-[3-(2,6-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;[1,5-雙-(4-三氟甲氧 基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸;[1,5-雙-(4-三氟甲氧基-苯基)-111-吲哚-3-基]-氧代-乙酸;(l-(4-氟苯甲基)-5-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;[l-苯甲基
-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-111-吲哚-3-基](氧代)乙酸;(l-苯甲基-5-苯甲氧基-lH-吲哚 -3-基)-氧代-乙酸;(5-烯丙氧基-l-環(huán)丁基甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(5-烯丙氧基-1-苯乙基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(5-烯丙氧基-1-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-111-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(5-烯丙氧基-l-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙 酸;(5-烯丙氧基-l-[2-萘-l-基-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(5-烯丙氧基-l-[2-(3-三 氟甲基苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(5-烯丙氧基-l-[2-(4-溴苯基)-乙基]-lH-吲 哚-3-基)-氧代-乙酸;(l-[4-(4-叔丁基-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸; {1-[4-(4誦[1,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]-lH-吲哚-3-基}-氧代-乙酸;{5-氯 -1-[3-(4-[1,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]111-吲哚-3-基}-氧代-乙酸;9-(4-甲基苯甲 基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;9-苯甲基-6-[4-(三氟甲 氧基)苯基]-l,9-二氫吡喃并[3,4-6]吲哚-3,4-二酮;9-(4-甲基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-1,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,3-二酮;9-(4-叔丁基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氫吡喃并 [3,4-b]U引哚-3,4-二酮;6-(苯甲氧基)-9-(4-甲基苯甲基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二 酮;6-(苯甲氧基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;6-(苯甲氧基)-9-(4-叔丁基苯甲 基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;9-(4-叔丁基苯甲基)-6-羥基-l,9-二氫吡喃并 [3,4-b]吲哚-3,4-二酮;9-苯甲基-6-(4-氯苯基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;[1-苯甲基-5-(4-氯苯基)-2-(羥甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[1-苯甲基-5-(1,1-聯(lián)苯-4-基)-2-(羥甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;9-苯甲基-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氫吡喃并 [3,4-b]U引哚-3,4-二酮;9-苯甲基-6-(l-l-聯(lián)苯-4-基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮; ([[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酰基]氨基)乙酸;2-[(2-{1-苯甲基-5—[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基卜2-氧代乙酰基)氨基]乙酸;2-[(2-{1-苯甲 基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基)-2-氧代乙?;?(甲基)氨基]乙酸;或其醫(yī)藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式;和至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。 在本發(fā)明一些實(shí)施例中,本發(fā)明的組合物為片劑或膠囊的形式。 在一些實(shí)施例中,本發(fā)明描述一種可用于治療肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌 肉修復(fù)速率降低的醫(yī)藥組合物,其中所述肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速 率降低是由肌營養(yǎng)不良引起或與其相關(guān)。
在一些實(shí)施例中,本發(fā)明描述一種可用于治療由以下類型的肌營養(yǎng)不良引起或與其 相關(guān)的肌肉消痩、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低的醫(yī)藥組合物杜興型肌營 養(yǎng)不良、貝克爾型肌營養(yǎng)不良(Becker's)、遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良、眼肌營養(yǎng)不良、艾-德 肌營養(yǎng)不良(Emery-Dreifuss)、面肩胛肱型肌營養(yǎng)不良、福山型先天性肌營養(yǎng)不良
(Fukuyama congenital)、肢帶型肌營養(yǎng)不良、強(qiáng)直型肌營養(yǎng)不良、眼咽型肌營養(yǎng)不良或 兒童期重型常染色體隱性遺傳肌營養(yǎng)不良。
使用本發(fā)明的方法,可將本發(fā)明的一種或一種以上化合物或醫(yī)藥組合物伴隨其它已 知療法一起投與以治療經(jīng)歷肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低的個(gè)體。 已知療法與本發(fā)明醫(yī)藥組合物的"伴隨投藥"意思是在已知藥物與本發(fā)明組合物都將具 有治療作用的時(shí)間投與所述藥物和醫(yī)藥組合物。所述伴隨投藥可涉及關(guān)于本發(fā)明化合物 的投與同時(shí)、之前或之后投與已知療法。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將不難確定投與特定藥物和 本發(fā)明組合物的適當(dāng)時(shí)刻、次序和劑量。舉例來說,在一些實(shí)施例中,可將本發(fā)明的化 合物與降低內(nèi)源肌肉生長抑制素功效的藥劑組合用于治療肌營養(yǎng)不良。
在一些實(shí)施例中,可將本發(fā)明的化合物與肌肉生長抑制素抗體組合用于治療肌營養(yǎng) 不良。
在某些實(shí)施例中,可將本發(fā)明的化合物與溶栓前(prothrombolytic)和溶栓藥劑組 合用于治療肌營養(yǎng)不良,所述藥劑包括(但不限于)組織型纖溶酶原活化劑、鏈激酶和 活化酶。
在本發(fā)明一些實(shí)施例中,所述治療肌營養(yǎng)不良的方法另外包含投與至少一種同化 劑,例如包括同化雄激素。
在本發(fā)明一些實(shí)施例中,所述治療肌營養(yǎng)不良的方法另外包含投與糖皮質(zhì)激素。
本文中化合物的優(yōu)選鹽形式包括(但不限于)鈉鹽和鉀鹽。這些化合物的其它有用 鹽形式包括與所屬領(lǐng)域中已知的醫(yī)藥學(xué)上可接受的無機(jī)堿和有機(jī)堿形成的鹽。使用無機(jī) 堿制備的鹽形式包括諸如鈉、鉀、鎂、鈣等治療上可接受的堿金屬或堿土金屬的氫氧化 物、碳酸鹽或碳酸氫鹽??山邮艿挠袡C(jī)堿包括胺,諸如苯甲基胺、單、二和三烷基胺, 優(yōu)選為具有1到6個(gè)碳原子、更優(yōu)選1到3個(gè)碳原子的烷基的胺,諸如甲胺、二甲胺、 三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、單、二和三乙醇胺。同樣有用的為含有至多6個(gè)碳原 子的亞烷基二胺,諸如六亞甲基二胺;含有至多6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和或不飽和堿,包 括吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪和其N-烷基和N-羥基烷基衍生物,諸如N-甲基-嗎啉和 N-(2-羥乙基)-哌啶或吡啶。還可形成季鹽,諸如四垸基形式,諸如四甲基形式、垸基-垸醇形式(諸如甲基-三乙醇或三甲基-單乙醇形式)和環(huán)狀銨鹽形式(諸如N-甲基吡啶 鎗鹽、N-甲基-N-(2-羥乙基)-嗎啉鐺鹽、N,N-二甲基嗎啉鎗鹽、N-甲基-N-(2-羥乙基)-嗎 啉鎗鹽或N,N-二甲基-哌啶鎗鹽形式)。可使用具有本文所述式的酸性化合物和所屬領(lǐng) 域中已知的程序制備這些鹽形式。
用于本發(fā)明方法中的化合物可含有一個(gè)或一個(gè)以上不對稱中心,因此可產(chǎn)生光學(xué)異
構(gòu)體(對映異構(gòu)體)和非對映異構(gòu)體。本發(fā)明包括所述光學(xué)異構(gòu)體(對映異構(gòu)體)和非 對映異構(gòu)體(幾何異構(gòu)體),以及外消旋和己拆分的對映異構(gòu)純R和S立體異構(gòu)體,以 及R和S立體異構(gòu)體的其它混合物,和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物的使用意 欲涵蓋外消旋混合物或任一種手性對映異構(gòu)體。
可通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)程序獲得純形式的光學(xué)異構(gòu)體且其包括(但不 限于)非對映異構(gòu)鹽形成、動(dòng)力學(xué)拆分和不對稱合成。例如參看雅克(Jacques)等人,對 映異構(gòu)體、外消旋體和拆分(Enantiomers, Racemates and Resolutions) (約翰威立數(shù) 據(jù)庫(Wiley Interscience),紐約(New York) ,1981);威倫(Wilen, S.H.)等人,四面 體通訊33:2725 (1977);伊萊爾(Eliel, E丄.)碳化合物立體化學(xué)(Stereochemistry of Carbon Compounds)(麥格勞-希爾公司(McGraw-Hill),紐約,1962);威倫拆分劑 和光學(xué)拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions) 第268頁(伊萊 爾編,圣母大學(xué)出版社(Univ. of Notre Dame Press),圣母院(Notre Dame) , IN 1972), 所述參考文獻(xiàn)各自以全文引用的方式并入本文中。還應(yīng)了解,本發(fā)明涵蓋所有可能的區(qū) 位異構(gòu)體和其混合物,其可通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)分離程序以純形式獲得, 并且包括(但不限于)柱色譜、薄層色譜和高效液相色譜。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識到本發(fā)明化合物存在互變異構(gòu)體是可能的。即使本文各 式中未予以展示,本發(fā)明也包括所有所述互變異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物還可包括存在于中間物或最終化合物中的原子的所有同位素。同位素 包括具有相同原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的原子。舉例來說,氫的同位素包括氚和氘
本發(fā)明化合物的酯形式包括具有1到6個(gè)碳原子的直鏈烷基酯或含有3或6個(gè)碳原 子的支鏈烷基酯,包括甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、2-甲基丙酯和1,1-二甲基乙酯??捎?于本發(fā)明的其它酯包括式-COOR8的酯,其中Rs選自下式
其中R9、 R1C)、 R 、 Ru獨(dú)立地選自氫、具有1到10個(gè)碳原子的烷基、具有6到 14個(gè)碳原子的芳基、具有6到14個(gè)碳原子的芳基烷基(其中芳基環(huán)是通過具有1到6
個(gè)碳原子的垸基鏈結(jié)合)、雜芳基或垸基雜芳基(其中雜芳基環(huán)是通過具有1到6個(gè)碳
原子的烷基鏈結(jié)合)。
本文化合物的優(yōu)選酯形式包括(但不限于)d-C6烷基酯、C3-C6支鏈烷基酯、苯甲
基酯等。
如本文所使用,單獨(dú)使用或與其它術(shù)語組合使用的"芳基"是指具有6到14個(gè)碳 原子且具有單一環(huán)(例如苯基)或多個(gè)稠環(huán)(例如萘基或蒽基)的不飽和芳香族碳環(huán)基 團(tuán)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。如本文所使用,單獨(dú)使用或與其它術(shù)語組合使用的 "雜芳基"是指具有約5到約14個(gè)碳原子且在至少一個(gè)環(huán)(如果存在一個(gè)以上環(huán))內(nèi)具 有1到約4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香族基團(tuán)。所述雜芳基可具有單 一環(huán),諸如吡啶基、吡咯基或呋喃基;或多個(gè)稠環(huán),諸如吲哚基、吲嗪基、苯并呋喃基 或苯并噻吩基。優(yōu)選雜芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
除非本文中有關(guān)芳基或雜芳基的定義另作限制,否則所述基團(tuán)可視情況經(jīng)1到5
個(gè)選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基取代酰氧基、羥基、?;⒕哂?到6個(gè)碳原 子的垸基、具有1到6個(gè)碳原子的垸氧基、具有2到6個(gè)碳原子的烯基、具有2到6 個(gè)碳原子的炔基、具有1到6個(gè)碳原子的經(jīng)取代垸基、具有1到6個(gè)碳原子的經(jīng)取代烷 氧基、具有2到6個(gè)碳原子的經(jīng)取代烯基、具有2到6個(gè)碳原子的經(jīng)取代炔基、氨基、 經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)具有1到6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、氨?;?、酰氨基、疊氮基、氰基、 卣基、硝基、具有1到6個(gè)碳原子的硫烷氧基、具有1到6個(gè)碳原子的經(jīng)取代硫垸氧基 和三卣甲基。上文所提及的烷基、烯基、炔基、硫垸氧基和垸氧基上的取代基包括鹵素、 CN、 OH和氨基。本文中烷基上的優(yōu)選取代基包括烷基、垸氧基、鹵基、氰基、硝基、 三囪甲基和硫烷氧基。
單獨(dú)使用或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語"烷基"是指可為直鏈或支鏈的飽和烴基。 在一些實(shí)施例中,垸基含有在指定范圍內(nèi)的碳,且在未另外指定的一些實(shí)施例中,烷基 含有1到10個(gè)碳原子,優(yōu)選1到6個(gè)碳原子。烷基部分的實(shí)例包括(但不限于)化學(xué) 基團(tuán),諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基;高級同 系物,諸如2-甲基-l-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。
如本文所使用,單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"烯基"是指脂肪族烴 鏈且包括(但不限于)具有2到約IO個(gè)碳原子(除非另作明確指示)且含有至少一個(gè) 雙鍵的直鏈和支鏈。烯基部分優(yōu)選具有1或2個(gè)雙鍵。烯基部分優(yōu)選具有約2到約7 個(gè)碳原子。所述烯基部分可以E或Z構(gòu)型存在且本發(fā)明的化合物包括所述兩種構(gòu)型。
如本文所使用,單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"炔基"是指脂肪族烴
鏈且包括(但不限于)具有2到約IO個(gè)碳原子(除非另作明確指示)且含有至少一個(gè)三鍵的直鏈和支鏈。炔基部分優(yōu)選具有約2到約7個(gè)碳原子。在某些實(shí)施例中,炔基含有一個(gè)以上三鍵且在所述情況下炔基必須含有至少四個(gè)碳原子。
如本文所使用,單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"全氟烷基"是指具有 1到6個(gè)碳原子和兩個(gè)或兩個(gè)以上氟原子的飽和脂肪烴且包括(但不限于)直鏈或支鏈, 諸如-CF3、 -CH2CF3、 -CF2CF^Q-CH(CF3)2-。
術(shù)語"鹵素"或"鹵基"是指氯、溴、氟和碘。
如本文所使用,單獨(dú)使用或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指非芳香族環(huán) 狀烴部分。環(huán)垸基的特征可為具有所指定的碳原子范圍且環(huán)烷基的一個(gè)或一個(gè)以上主鏈 碳原子可與氧原子雙鍵鍵結(jié)。環(huán)垸基具有約3到約20個(gè)碳原子,優(yōu)選3到約6個(gè)碳原 子。例示性環(huán)垸基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己酮和環(huán)己基。
如本文所使用,術(shù)語"環(huán)烯基"是指在環(huán)烯烴部分的主鏈結(jié)構(gòu)內(nèi)含有一個(gè)或一個(gè)以 上雙鍵的非芳香族環(huán)狀烴部分。環(huán)烯基的特征可為具有所指定的碳原子范圍且環(huán)烯基的 一個(gè)或一個(gè)以上主鏈碳原子可與氧原子雙鍵鍵結(jié)。
除非另作說明,否則單獨(dú)使用或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語"?;?在本文中定義 為垸基、芳基烷基、雜芳基烷基、(C2-C10)直鏈或(C4-C11)支鏈單價(jià)烴部分;其中與所 定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價(jià)鍵聯(lián)的碳原子經(jīng)氧化成羰基氧化態(tài)。所述烴部分可為單不飽和或多 不飽和的,并且可以E或Z構(gòu)型存在。?;糠值膶?shí)例包括(但不限于)化學(xué)基團(tuán), 諸如乙?;?、丙?;?、丁?;?、3,3-二甲基丁?;?、三氟乙酰基、新戊?;?、己酰基、 己烯?;⒐秕;⒈郊柞;?、煙堿基、異煙堿基和同系物、異構(gòu)體等。
本發(fā)明的例示性化合物作為PAI-1抑制劑具有活性。在抑制PAI-1時(shí),所述化合物 可有效增加纖溶酶原、纖溶酶的量且因此增強(qiáng)纖維蛋白溶解作用。盡管不希望受理論束 縛,但據(jù)信本發(fā)明化合物可經(jīng)由抑制纖溶酶原活化劑抑制劑1來防止肌肉消瘦并促進(jìn)肌
肉損傷修復(fù)。由此,纖溶酶原含量的增加又可引起纖溶酶含量的增加。所述纖溶酶含量 的增加可經(jīng)由清除纖維蛋白凝塊從而使細(xì)胞遷移到肌肉損傷部位并相應(yīng)增加肌肉修復(fù) 速率來增加肌肉復(fù)原過程。本發(fā)明的例示性化合物可廣泛應(yīng)用于與肌肉損傷、消瘦、退
化、萎縮或修復(fù)速率降低相關(guān)的病狀。所述病狀可由其它病狀引起,例如糖尿病、高血 糖、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、腕管綜合癥、慢性感染、肺結(jié)核、阿狄森氏病(Addison's disease)、 成人型脊髓性肌萎縮癥、神經(jīng)性厭食癥、皮肌炎、包涵體肌炎、色素失禁癥、肋間神經(jīng) 痛、幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年畸形性骨軟骨炎(legg-calve-perthes disease)、多灶性運(yùn) 動(dòng)神經(jīng)病、腎病綜合癥、成骨不全癥、脊髓灰質(zhì)炎后綜合癥、脊髓性肌萎縮癥、神經(jīng)損
傷、神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、酒精性神經(jīng)病和肌肉萎縮。
本發(fā)明的例示性化合物可用于治療由不活動(dòng)和臥床休養(yǎng)所引起的肌肉消瘦。本發(fā)明 的例示性化合物可用于治療肌肉組織損傷,其中所述損傷可為正常損傷或外傷性損傷。 正常損傷可由常規(guī)身體鍛煉和運(yùn)動(dòng)引起。外傷性損傷可在肌肉撕裂、拉傷或另外以劇烈 或意外方式損傷的情況下出現(xiàn)。
如本文所提及,肌營養(yǎng)不良是指各種形式的肌營養(yǎng)不良,包括杜興型肌營養(yǎng)不良、 貝克爾型肌營養(yǎng)不良、遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良、先天性肌營養(yǎng)不良、眼肌營養(yǎng)不良、遠(yuǎn)端型 肌營養(yǎng)不良、艾-德肌營養(yǎng)不良、面肩胛肱型肌營養(yǎng)不良、福山型先天性肌營養(yǎng)不良、 肢帶型肌營養(yǎng)不良、強(qiáng)直型肌營養(yǎng)不良、眼咽型肌營養(yǎng)不良和兒童期重型常染色體隱性 遺傳肌營養(yǎng)不良。
治療、抑制、防止或預(yù)防哺乳動(dòng)物的所列以及任何和所有與肌營養(yǎng)不良相關(guān)的病狀 或疾病中的任一種的方法均為本發(fā)明的一部分。各方法包含對有需要的哺乳動(dòng)物投與醫(yī) 藥學(xué)或治療有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或酯或溶劑化物形式。術(shù)語 "治療"是指成功治療或改善或預(yù)防疾病的任何跡象,包括任何客觀或主觀參數(shù),諸如 消除、緩解或減輕癥狀,或者使患者對疾病病狀更耐受;減緩?fù)嘶驉夯乃俾?;或?退化的終點(diǎn)變得不太衰弱。癥狀的治療或改善可建立在客觀或主觀參數(shù)的基礎(chǔ)之上。因 此,術(shù)語"治療"包括投與本發(fā)明的化合物或藥劑以預(yù)防或延遲、減輕或者阻止或抑制 與疾病相關(guān)的癥狀或病狀的發(fā)展。術(shù)語"治療作用"是指減輕、消除或預(yù)防個(gè)體的疾病、 疾病的癥狀或疾病的副作用。
出于本發(fā)明的目的,術(shù)語"醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑"包括除藥物物質(zhì)(具有本發(fā) 明一式的化合物)外的任何醫(yī)藥學(xué)上可接受的物質(zhì),包括稀釋劑、填充劑和增積劑、粘 合劑和膠粘劑、推進(jìn)劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑、著色劑、調(diào)味劑、包衣劑、拋光劑、 芳香劑、甜味劑、聚合物和蠟。
在本發(fā)明一些實(shí)施例中,所述肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修 復(fù)速率降低是由糖尿病、高血糖、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、腕管綜合癥、慢性感染、肺結(jié)核、阿 狄森氏病、成人型脊髓性肌萎縮癥、神經(jīng)性厭食癥、皮肌炎、包涵體肌炎、色素失禁癥、 肋間神經(jīng)痛、幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年畸形性骨軟骨炎、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、腎病綜合 癥、成骨不全癥、脊髓灰質(zhì)炎后綜合癥、脊髓性肌萎縮癥、神經(jīng)損傷、神經(jīng)病、糖尿病 性神經(jīng)病或酒精性神經(jīng)病引起或與所述疾病有關(guān)。
在本發(fā)明一些實(shí)施例中,所述肌肉損傷與正常肌肉運(yùn)用或鍛煉有關(guān)。
在本發(fā)明一些實(shí)施例中,所述肌肉損傷與肌肉的外傷性損傷有關(guān)。
在本發(fā)明一些實(shí)施例中,所述肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低 是由肌營養(yǎng)不良引起或與其相關(guān)。
在本發(fā)明一些實(shí)施例中,所述肌營養(yǎng)不良為杜興型肌營養(yǎng)不良、貝克爾型肌營養(yǎng)不 良、遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良、眼肌營養(yǎng)不良、艾-德肌營養(yǎng)不良、面肩胛肱型肌營養(yǎng)不良、 福山型先天性肌營養(yǎng)不良、肢帶型肌營養(yǎng)不良、強(qiáng)直型肌營養(yǎng)不良、眼咽型肌營養(yǎng)不良 或兒童期重型常染色體隱性遺傳肌營養(yǎng)不良。
在本發(fā)明一些實(shí)施例中,所述肌營養(yǎng)不良為杜興型肌營養(yǎng)不良。
本發(fā)明提供用于本發(fā)明方法中的醫(yī)藥組合物,其包含單獨(dú)或與一種或一種以上醫(yī)藥 學(xué)上可接受的載劑或賦形劑(即,自身無顯著藥理學(xué)作用的醫(yī)藥學(xué)上可接受的材料)組 合的醫(yī)藥學(xué)或治療有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或酯或溶劑化物形 式。應(yīng)了解,本文中化合物的醫(yī)藥學(xué)或治療有效量是指所論及的化合物的如下量其將 足以抑制有需要的哺乳動(dòng)物的絲氨酸蛋白酶抑制劑PAI-1達(dá)到提供所論及的病狀的所 需改進(jìn)或提供對絲氨酸蛋白酶抑制劑PAI-1的足夠抑制以預(yù)防、抑制或限制所論及的疾 病或病狀的生理學(xué)基礎(chǔ)的發(fā)作的程度。
欲使用的確切劑量視若干因素而定,包括宿主(獸用藥物或人用藥物)、所治療的 病狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、投藥模式和所使用的特定活性物質(zhì)??赏ㄟ^任何常規(guī)途徑、尤 其經(jīng)腸、優(yōu)選以片劑或膠囊形式經(jīng)口投與化合物。所投與的化合物可為游離形式或(適 當(dāng)時(shí))醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式以用作特別適用于肌肉病狀的醫(yī)藥。這些措施將減緩疾 病狀態(tài)的進(jìn)展速率并以自然方式輔助身體逆轉(zhuǎn)進(jìn)程方向。
可將所屬領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)載劑用于制備醫(yī)藥制劑。在所述組合物中,載劑可為 固體、液體或固體與液體的混合物。固體組合物包括散劑、片劑和膠囊。固體載劑可為 一種或一種以上還可以充當(dāng)調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑的 物質(zhì)。對于散劑,載劑是細(xì)粉狀固體,其與細(xì)粉狀活性成分形成混合物。對于片劑,將 活性成分與具有所需粘合特性的載劑以適當(dāng)比例混合并將其壓制成所需的形狀和尺寸。 適當(dāng)固體載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪 膠、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。還可將封裝 材料用于本發(fā)明的化合物,且術(shù)語"組合物"打算包括在存在或不存在其它載劑的情況
下調(diào)配物形式的活性成分與封裝材料的組合。還可將藥包用于傳遞本發(fā)明的藥物。
無菌液體組合物包括溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑??蓪⒈景l(fā)明的化合物溶解 或懸浮于諸如無菌水、無菌有機(jī)溶劑或二者的混合物等醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑中。液體 載劑優(yōu)選為適用于不經(jīng)腸注射的載劑。當(dāng)化合物充分可溶時(shí),可在使用或不使用適當(dāng)有
機(jī)溶劑(諸如丙二醇或聚乙二醇)的情況下將其直接溶解于生理鹽水中。需要時(shí),可在 淀粉或羧甲基纖維素鈉水溶液或者適當(dāng)油(諸如花生油)中制得細(xì)粉狀化合物的分散液。 可通過肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射來利用無菌溶液或懸浮液形式的液體醫(yī)藥組合物。在 許多情況下,可使用液體醫(yī)藥組合物形式來代替優(yōu)選的固體經(jīng)口投藥方法。
優(yōu)選制備化合物的單位劑型以用于標(biāo)準(zhǔn)投藥方案。以此方式,可遵醫(yī)囑將組合物容 易地再分成較小劑量。舉例來說,可將單位劑量制成小瓶或安瓿中的包裝散劑的形式且 優(yōu)選制成膠囊或片劑形式。組合物的這些單位劑型中存在的活性化合物可以約1克到約 15克或更多的量存在以根據(jù)患者的特定需要每日單次或多次投藥。活性化合物的每曰 劑量將視投藥途徑、患者的體格、年齡和性別、疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度以及如通過血液分 析所追蹤的對治療的反應(yīng)和患者的恢復(fù)速率而變化。通過以約1克的最小每日劑量起始 治療方案,可使用PAI-1的血液含量和患者癥狀減輕分析來確定是否需要較大劑量。根 據(jù)下文所提供的數(shù)據(jù),供人和獸使用的預(yù)計(jì)每日劑量將為每天每公斤約5到約200毫克 且更通常為每天每公斤約10到約50毫克。
可在各種動(dòng)物模型中檢査本發(fā)明化合物加速肌肉恢復(fù)的能力??捎糜谧C實(shí)活性的一 種模型為美國細(xì)胞生理學(xué)雜志(Am. J. Physiol Cell Physiol.) 289: C217-C223, 2005 (其 全文以引用的方式并入本文中)中所揭示的小鼠模型。簡單地說,在此模型中,對 C57BL/6(野生型)小鼠實(shí)施麻醉且測量EDL肌肉中損傷前的原位最大等長力(isometric force)(美國細(xì)胞生理學(xué)雜志,286: C713-C722,2004,其全文以引用的方式并入本文中)。 將心臟毒素(Calbiochem公司,加州圣地亞哥(San Diego California))注射于EDL中 的三個(gè)位置中。注射后,將皮膚封閉并且在對側(cè)肌肉中重復(fù)所述程序?;謴?fù)后,以預(yù)定 間隔,使小鼠經(jīng)歷肌肉力量評估。將一組動(dòng)物用作對照組且將一組動(dòng)物用本發(fā)明中所述 的化合物治療??梢曅枰?jīng)口、腹膜內(nèi)或皮下給與化合物。必要時(shí),可使用多個(gè)治療組 以便評定劑量反應(yīng)關(guān)系。本文所述方法的例示性化合物展現(xiàn)相對于對照組可加速恢復(fù)到 損傷前正常肌肉力量的能力。有關(guān)化合物的有益作用的其它證據(jù)可例如通過受損肌肉組 織的形態(tài)檢查(包括經(jīng)治療動(dòng)物和對照動(dòng)物的低溫?cái)嗝嫒旧约笆軗p區(qū)域與未受損區(qū)域 的比較)來確定。
還可在mdx小鼠中評估本發(fā)明的化合物(例如參看神經(jīng)學(xué)年報(bào)Ann Neurol) 2002; 52:832-836,其以全文引用的方式并入本文中)。簡單說來,mdx小鼠含有肌營養(yǎng)不良 蛋白基因的無義突變,導(dǎo)致肌纖維壞死和肌纖維膜不存在所述蛋白質(zhì)。在預(yù)定時(shí)間內(nèi)將 代表對照組的mdx小鼠組與經(jīng)本發(fā)明化合物治療的動(dòng)物組相比較。具體來說,在預(yù)定 時(shí)間內(nèi),比較動(dòng)物的肌肉重量和握力(也參看神經(jīng)學(xué)年報(bào),2002;52:832-836)。在預(yù)定
時(shí)間點(diǎn)時(shí)處死動(dòng)物后,可取得肌肉重量、肌肉纖維直徑、肌肉組織病理學(xué)測量值,并且 可測量動(dòng)物隔膜的羥基脯氨酸含量,并將治療組與對照組相比較??捎糜诒景l(fā)明方法的 優(yōu)選化合物為有利影響一個(gè)或一個(gè)以上肌肉和/或握力參數(shù)的化合物。
本文所提供的例示性式(I)化合物可通過US2003/0125371 (其以全文引用的方式 并入本文中)中所揭示的方法制備。通用方案(l和2)詳細(xì)描述如下-
方案l用于本發(fā)明方法中的例示性式(I)化合物的制備<formula>formula see original document page 61</formula>
(VII)
可根據(jù)方案1或2的方法,使用易于獲得的原材料、試劑和常規(guī)合成程序容易地制 備本發(fā)明的例示性化合物。還可能利用本身已為藥物學(xué)家己知且在藥物學(xué)家制備技術(shù)內(nèi) 的這些方法步驟的變化形式。在上文略述的反應(yīng)方案中'R,、 R2、 R3、 &和R5選自如 前文所定義的基團(tuán)或易于轉(zhuǎn)化成其的基團(tuán)。
溴-引哚(n)為市售或者遵循已知的文獻(xiàn)程序制備(艾爾(Ayer)等人,西面沐通 訊,48(14)2919-2924,1992;拉帕波特(Rapoport)等人,,教眾學(xué)染志, 5人
5106-5110,1986,其以全文引用的方式并入本文中)。 在方案1的方法中,可在DMF或THF中使用堿(諸如氫化鈉)使溴』引哚(II)與 烷基鹵化物或芳基-烷基鹵化物反應(yīng),得到N取代的溴-B引哚(m)??赏ㄟ^用nBuLi隨 后用硼酸三異丙酯處理THF中的N取代的溴-卩引哚(III)且接著用酸水溶液中止反應(yīng), 來將III轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的硼酸(IV)。隨后可使硼酸(IV)與各種經(jīng)取代的芳基-鹵化物經(jīng) 歷鈀催化型交聯(lián)偶合反應(yīng),得到芳基-吲哚(VI)?;蛘撸墒筃取代的溴-d引哚(III) 與各種經(jīng)取代的芳基-硼酸經(jīng)歷鈀催化型交聯(lián)偶合反應(yīng),得到芳基-n引哚(VI)。此外, 使溴-吲哚(II)與各種經(jīng)取代的芳基-硼酸在鈀催化型交聯(lián)偶合反應(yīng)條件下反應(yīng)可得到 芳基-B引哚(V)。如上文所述,在堿性條件下用烷基-鹵化物或芳基-烷基-鹵化物使(V) 烷基化可得到N取代的芳基』引哚(VI)。使(VI)與草酰氯在二氯甲垸中反應(yīng)隨后用 水中止反應(yīng)可得到所需酮酸(1),其可通過結(jié)晶純化。或者,可使(VI)與草酰氯在二 氯甲烷中反應(yīng),隨后用醇中止反應(yīng)以得到酮-酉旨(VII)??赏ㄟ^結(jié)晶或色譜來純化酮酯 (VII)。可通過將酯皂化隨后用諸如鹽酸等酸中和來實(shí)現(xiàn)酮酯(VII)向相應(yīng)酮酸(I) 的轉(zhuǎn)化。
方案2用于本發(fā)明方法中的式(I)化合物的制備
R<formula>formula see original document page 62</formula>
在方案2的方法中,在50-110。C下,在存在鈀催化劑(諸如Pd(PPh3)4)、堿(諸如 Na2C03或NaHC03)的情況下,在諸如水、甲醇或乙醇等溶劑或包含兩種或兩種以上 上述溶劑的混合共溶劑系統(tǒng)中,使苯環(huán)經(jīng)溴離子、碘或三氟甲磺酸根取代的吲哚(II) 與芳基硼酸偶合。苯、呋喃、噻吩、苯并[b]噻吩和萘的硼酸衍生物描述于文獻(xiàn)中且許 多當(dāng)前在市面有售??稍诖嬖趬A(諸如NaH或KOt-Bu)的情況下,在諸如THF或DMF 等惰性溶劑中,使用苯磺酰氯或甲苯磺酰氯將所得芳基吲哚(V)的氮磺?;?。在 80-200'C下,在存在堿(諸如NaH或KOt-Bu)的情況下,在惰性溶劑、優(yōu)選甲苯或 DMF中,使所得5-芳基-lH-芳磺?;胚?VIII)與醇反應(yīng),得到5-芳基-lH-垸基吲哚 (VI)。與純草酰氯或惰性溶劑中的草酰氯反應(yīng)得到吲哚-3-基乙醛酸氯化物。用水中止 反應(yīng)得到所需5-芳基-lH-烷基吲哚-3-基乙醛酸(1)。
選定制備
本文所提供的例示性式(I)化合物可通過美國專利第7,074,817號(其以全文引用 的方式并入本文中)中所揭示的方法制備。本文中包括來自所述揭示案的七個(gè)實(shí)例以用 作說明性程序。
實(shí)例l
(l-甲基-6-4-(三氟甲氧基)苯基卜lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸 步驟l
6-(4-三氟甲氧基苯基)-lH-吲哚
在回流下,將6-溴-lH-吲哚(1.22g, 6.22mmo1)、 4-三氟甲氧基苯基硼酸(1.41 g, 6.84mmo1)、四(三苯基膦)鈀(0.213 g, 0.184 mmol)和碳酸鈉(2.64 g, 24.9 mmol) 于水(12.5 mL)、乙醇(4mL)和甲苯(25 mL)中的混合物加熱1.5小時(shí),隨后冷卻 到室溫。隨后將混合物蒸發(fā)至干且使殘余物在二氯甲烷與水之間分配。將有機(jī)相用水、 鹽水洗滌,用無水硫酸鎂干燥且蒸發(fā)至干。通過使用己垸中的10-30%氯仿作為洗提劑 的快速色譜法純化殘余物。獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.874 g,5P/。),mp: 165-166 。C 。 !HNMR (300冊z, DMSO-d6): 511.25 (s, 1H) 7.8 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.3 (d, 1H, J=8.8 Hz),和6.45 ppm (s, 1H)。
步驟2
6-(4-三氟甲氧基苯基)-l-甲基-lH-吲哚
向6-(4-三氟甲氧基苯基)-lH-吲哚(0.853, 3.08mmo1)于無水THF U0mL)中的 溶液中逐份添加氫化鈉(于礦物油中的60%分散液,0.47 g, 12.3mmo1)。在氮?dú)庀聦?反應(yīng)混合物攪拌30分鐘,且隨后在冰浴中冷卻。添加碘甲垸(0.38 mL, 6.1 mmol)于無水THF (10mL)中的溶液并在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。隨后將混合物倒入 過量水中,用2N鹽酸酸化且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌,用無水硫酸鎂干 燥且蒸發(fā)至干。通過使用己烷中的0.5%叔丁基甲基醚作為洗提劑的快速色譜法(百特 基設(shè)備公司(Biotage apparatus))純化殘余物。獲得呈乳白色固體狀的標(biāo)題化合物,將 其在66。C下真空干燥(0.623 g, 70%)。 1HNMR (300層z, DMSO-d6): 57.85 (d, 2H, JN8.3 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.3-7.4 (m, 2H), 6.45 (s, 1H),和3.85 ppm(s, 3H)。 步驟3
2-[6-(4-三氟甲氧基苯基)-l-甲基-lH-吲唑-3-基
氧代乙酸甲酯
(TC下,在氮?dú)庀孪?-(4-三氟甲氧基苯基)-l-甲基-lH-吲哚(0.304 g, 1.04mmo1) 于無水THF (5mL)中的溶液中添加草酰氯(0.11 ml, 1.2mmo1)。室溫下將反應(yīng)混合 物攪拌2小時(shí)。在冰浴中冷卻混合物。添加甲醇(lmL)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌 1小時(shí),隨后倒入過量的碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌, 用無水硫酸鎂干燥且蒸發(fā)至干。通過使用己垸中的20-50%乙酸乙酯作為洗提劑的快速 色譜法(百特基設(shè)備公司)純化殘余物。獲得呈乳白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.196 g, 50%), mp: 152-153°C。質(zhì)譜(+APCI, [M+H]+) m/z 378; 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): S8.55 (s, 1H), 8.2 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.95 (t, 1H, .7=0.77 Hz), 7.卯-7.95 (m, 2H,), 7.65 (dd, 1H, J=8.3 Hz和1.5 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.6 Hz), 4.0 (s, 3H),和3.9 ppm (m, 3H)。
d9HwF3N04的元素分析
計(jì)算值C, 60.48; H, 3.74; N, 3.71。 實(shí)驗(yàn)值C,60.60;H, 3.86; N, 3.60。 步驟4
(l-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸
在室溫下,將2-[6-(4-三氟甲氧基苯基)-l-甲基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酸甲酯 (0.120 g, 0.318 mmol)與氫氧化鈉(1N, 1 mL, l.Ommol)于甲醇(10mL)中的混 合物攪拌2.5小時(shí)。將混合物倒入過量水中,并用1N鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取混合 物。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌,并用無水硫酸鎂干燥。將有機(jī)相蒸發(fā)至干并在真空下于 55'C下干燥12小時(shí),得到呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.0686 g, 59.1%), mp: 233-235 。C (分解)。質(zhì)譜(+APCI, [M+H]+) m/z 364; 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): S13.8-14.0 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.95 (d, 1H, J=l.l Hz), 7.85-7.95 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H, J=8.2和1.6 Hz), 7.45 (dd, 2H, J=8.8 Hz和0.88 Hz),和4.0 ppm (s, 3H)。
CwHmF3N04的元素分析
計(jì)算值C, 59.51; H, 3.33; N, 3.86。 實(shí)驗(yàn)值C, 59.39; H, 3.38; N, 3.71。 實(shí)例2
(l-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸 步驟l
l-苯甲基-6-溴-lH-吲哚
在冰浴中冷卻6-溴U引哚(5.0 g, 26mmo1)于無水DMF (45mL)中的溶液。添加 氫化鈉(2.2g于油中的60%分散液,55mmo1)。在室溫下在氮?dú)庀聰嚢?0分鐘后,在 冰浴中冷卻反應(yīng)混合物并添加苯甲基溴(6.1 mL, 51mmo1)。在室溫下攪拌1小時(shí)后, 將反應(yīng)混合物倒入過量水中,用2N鹽酸酸化且用乙酸乙酯萃取。隨后將有機(jī)相用水和 鹽水洗滌,接著用無水硫酸鎂干燥且蒸發(fā)至干。通過使用己垸作為洗提劑的快速色譜法 純化殘余物且在6(TC下干燥30分鐘得到呈蠟狀固體狀的l-苯甲基-6-溴-lH-吲哚(5.83 g, 80%), mp: 85-88°C。質(zhì)譜(+ESI, [M+H]+) m/z 286; 'HNMR (500 M他,DMSO-d6): 57.7 (d, 1H, J=0.61 Hz), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.30 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.2-7.25 (m, 1H), 7.2 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=8.4 Hz和1.7 Hz), 6.5 (dd, 1H, J=3.1 Hz和0.77 Hz),和5.45 ppm (s, 2H)。
步驟2
1- 苯甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基)-lH-吲哚
在回流下,將l-苯甲基-6-溴-lH-吲哚(0.272 g, 0.950 mmol)、 4-三氟甲氧基苯硼 酸(0.217 g, 1.05mmoD、四(三苯基膦)鈀(0.0340 g, 0.0294 mmol)和碳酸鈉(0.405 g, 3.82mmo1)于水(1.9mL)、乙醇(lmL)和甲苯(5mL)中的混合物加熱5小時(shí)。 將混合物冷卻到室溫并蒸發(fā)至干。使殘余物于二氯甲垸與水之間分配。將有機(jī)相用鹽水 洗滌,用無水硫酸鎂干燥且蒸發(fā)至干。通過使用己垸作為洗提劑的快速色譜法純化殘余 物得到呈濃稠黃色油狀物的標(biāo)題化合物。'HNMR (200 MHz, DMSO-d6): S7.8 (d, 3H, J=7.7 Hz), 7,65 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.55 (d, 2H, J=2.0 Hz), 7.2-7.5 (m, 5H), 6.55 (d, 1H, J=1.5Hz),和5.5卯m(s,2H)。
步驟3
2-l-苯甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基-2-氧代乙酸乙酯
遵循實(shí)例1步驟3所述的程序,在THF ( 20 mL)和乙醇(5 mL)中由1 -苯甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基)-lH-吲哚(1.20 g, 3.27 mmol)、草酰氯(0.85 mL, 10 mmol)制備2-[l-
苯甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酸乙酯。通過使用己垸中的5-10。/0 乙酸乙酯作為洗提劑的快速色譜法(百特基設(shè)備公司)純化得到呈黃色膠狀物的標(biāo)題化 合物(0.128 g, 84%)。 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 58.7 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, .7=7.7 Hz), 8.0 (s, 1H), 7.8 (d, 2H, /= 7.7 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=7.7 Hz和0.77 Hz), 7.45 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.2 Hz),和1.35 ppm (t, 3H, J-7.2 Hz)。 步驟4
(l-苯甲基-6-4-(三氟甲氧基)苯基-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸
在室溫下,將2-[l-苯甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酸乙酯 (1.27g, 2.72mmo1)、氫氧化鉀(0.539 g, 9.61腿ol)于THF (12mL)和水(12mL) 中的混合物攪拌3.5小時(shí)。將混合物倒入過量水中,用2N鹽酸酸化且用乙酸乙酯萃取。 將有機(jī)相用水和鹽水洗滌,用無水硫酸鎂干燥且蒸發(fā)至干。在真空下于92'C下干燥殘 余物15小時(shí)得到呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.985 g, 82%)。從異丙醇結(jié)晶樣品得到 固體,mp: 202-204。C (分解)。質(zhì)譜(+APCI, [M+H]+) m/z 440; !HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 513.8-14.2 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.95 (t, 1H, J=0.73 Hz), 7.8-7.85 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H, /= 8.3 Hz和1.5 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H),和5.65 ppm (s, 2H)。
C24Hi6F3N04的元素分析
計(jì)算值C, 65.61; H, 3.67; N, 3.19。 實(shí)驗(yàn)值C, 65.59; H, 3.54; N, 3.18。 實(shí)例5-(4-乙酰苯基)-l-苯甲基-lH-吲哚-3-基(氧代)乙酸 步驟l
l-[4-(l-苯甲基-lH-吲哚-5-基)苯基)-l-乙酮
在65-70。C下,將l-苯甲基-5-溴-lH-(]引哚(1.00 g,3.49 mmol)、4-乙酰苯基硼酸(0.692 g, 4.22mmo1)、 [l,l'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(n)與二氯甲垸的復(fù)合物(1:1) (0.0581 g, 0.0711 mmol)、碳酸鉀(0.725 g, 5.25 mmol)于二噁烷(35 mL)和水(3.5 mL) 中的混合物加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并且使其在乙酸乙酯與2N鹽酸之間分 配。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌,用無水硫酸鎂干燥且蒸發(fā)至干。通過使用己垸中的1-10% 乙酸乙酯和己烷中的10-15%氯仿的快速色譜法純化殘余物得到呈淺黃色固體狀的 l陽[4-(l-苯甲基-lH』引哚-5-基)苯基]-l-乙酮(0.262 g, 23%), mp: 134-135°C 。 'HNMR (300 M//z, DMSO-d6): S7.95-8.1 (m, 3H), 7.85 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.5-7.65 (m, 3H), 7.2-7.4 (m,
5H), 6.6 (d, 1H, J=2.5 Hz), 5.5 (s, 2H),和2.6 ppm (s, 3H)。 步驟2
2-[5-(4-乙酰苯基)-l-苯甲基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酸乙酯
遵循實(shí)例l步驟3所述的程序,由l-[4-(l-苯甲基-lH-吲哚-5-基)苯基]-l-乙酮(0.255 g, 0.784 mmol)、草酰氯(0.14 mL, 1.6 mmol)和乙醇(2 mL)制備2-[5-(4-乙酰苯基)-1-苯甲基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酸乙酯。通過使用己烷中的30-50%氯仿作為洗提劑的快 速色譜法純化且在55。C下干燥得到褐色固體(0.243 g, 73%)。 ^NMR (300 M/fe, DMSO-d6): S8.75 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.05 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.8 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.7 (q, 2H, J=8.5 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.6 (s, 3H),禾卩1.35 ppm (t, 3H, J=7.3 Hz)。
步驟5-(4-乙酰苯基)-l-苯甲基-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸
根據(jù)實(shí)例2步驟4所述的程序,在THF (7 mL)和水(7 mL)中由[5-(4-乙酰苯基)-1-苯甲基-lH-B引哚-3-基](氧代)乙酸乙酯(0.225 g, 0,529 mmol)和氫氧化鉀(0.104 g, 1.85 mmol)制備[5-(4-乙酰苯基)-l-苯甲基-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸。在96。C下干燥15小時(shí) 后,獲得呈棕褐色固體狀的標(biāo)題化合物(0.166 g, 79%), mp: 213-214°C (分解)。質(zhì) 譜(-APCI, [M-H]-) m/z 396; ^NMR (400 MHz, DMSO-d6): S8.75 (s, 1H), 8.5 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.05 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.8 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.7 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=8.7 Hz和1.6 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s, 2H),和2.6 ppm (s, 3H)。
C25H19N04 0.50 H20的元素分析
計(jì)算值C, 73.87; H, 4.96; N, 3.45。
實(shí)驗(yàn)值C, 73.54; H, 4.64; N, 3.32。
實(shí)例4
(l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸 步驟l
l-苯甲基-5-4-(三氟甲氧基)苯基]-m-吲哚
根據(jù)實(shí)例3步驟1所略述的反應(yīng)程序,使用二噁烷(135mL)和水(13.5mL)中 的[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲垸的復(fù)合物(1:1) (0.88 g, l.lmmol) 和碳酸鉀(3.8 g, 27 mmol),通過將1-苯甲基-5-溴-lH-吲哚(5.2 g, 18 mmol)與4-三氟甲氧基苯基硼酸(4.7g,23mmol)偶合來制備1-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-口引哚。通過使用己垸作為洗提劑的快速色譜法(百特基設(shè)備公司)純化得到呈淺黃色固
體狀的標(biāo)題化合物(2.8 g, 42%), mp: 62-63°C。 'HNMR (300 Mi7z, DMSO-d6): S7.85 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.4 (d, 3H, J=7.7 Hz), 7.2-7.35 (m, 5H), 6.6 (d: 1H, J=3.9 Hz),和5.45 ppm (s, 2H)。 步驟2
2-{1-苯甲基-5-4-(三氟甲氧基)苯基-111』引哚-3-基}-2-氧代乙酸乙酯
根據(jù)實(shí)例1步驟3所述的程序,由l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH』引哚(2.80 g, 7.62mmo1)、草酰氯(2.0 mL, 23 mmol)和乙醇(4.5 mL)制備{1-苯甲基-5-[4-(三 氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸乙酯。通過使用己垸中的5-10%乙酸乙酯作為 洗提劑的快速色譜法純化隨后在6(TC下干燥得到呈黃色膠狀物的標(biāo)題化合物(3.05 g, 86%)。 (300 M故DMSO-d6): 58.75 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.8 (d, 2H, J=9.2 Hz),
7.75 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7,6 (d, IH, J=9.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.3-7.4 (m, 5H), 5.85 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.5 Hz),和1.35 ppm (t, 3H, J=7.5 Hz)。
步驟3
卩-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸
根據(jù)實(shí)例2步驟4所述的程序,在THF(5mL)和水(5mL)中由2-(l-苯甲基-5-[4-(三 氟甲氧基)苯基]-lH-卩引哚-3-基卜2-氧代乙酸乙酯(0.463 g, 0.991 mmol)、氫氧化鉀(0.224 g, 3.99mmol)制備(l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸。獲得 呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.314 g, 78%), mp: 169-171°C。質(zhì)譜(+APCI, [M+H]+) m/z 440; 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): S13.8-14.2 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.75-7.8 (m, 2H), 7.7 (d, IH, J=8.5 Hz), 7.6 (dd, IH, J=8.7 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.25-7.35 (m, 5H),和5.65 ppm (s, 2H)。
C24HwF3N04的元素分析
計(jì)算值C, 65.61; H, 3.67; N, 3.19。 實(shí)驗(yàn)值C, 65.59; H, 3.54; N, 3.17。 實(shí)例5(氧代)乙酸 步驟l
5-漠-1-(4-甲基苯甲基)-lH-吲哚
0。C下,在氮?dú)夥障陆?jīng)10分鐘將NaH (60%, 2.53 g, 63.1 mmol)逐份添加到5陽 溴U引哚(8.25 g, 42.1mmol)于DMF (80mL)中的攪拌溶液中。隨后使混合物升溫到 室溫。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)后,添加4-甲基苯甲基溴(12.0g, 63.1mmo1)
且在室溫下將混合物攪拌整夜。用氯化銨水溶液中止反應(yīng)并用水稀釋。用乙酸乙酯萃取 水相。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌,隨后用無水硫酸鎂干燥。濃縮此混合物得到粗油狀物 (14.1 g,71。/。)。從石油醚結(jié)晶得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物,m.p:56-57。C。質(zhì)譜(APCI, [M+H]+) w/z 300。
HNMR (400 M/fe, DMSO-d6): 57.73 (s, 1H),7.53(s, 1H),7.40(d, 1H, J= 8.9 Hz), 7.18 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 7.09 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.07 (d, 2H, /= 8.2 Hz), 6.45 (s, 1H), 5.35 (s, 2H),和2.22 ppm (s, 3H)。
C16H14BrN的元素分析
計(jì)算值C, 64.02; H, 4.70; N, 4.67。
實(shí)驗(yàn)值C, 63.66; H, 4.59; N, 4.71。
步驟2
l-(4-甲基苯甲基)-5-苯基-lH』引哚
在70。C下,將5-溴-l-(4-甲基苯甲基)-lH-卩引哚(l.Og, 3.33mmo1)、苯硼酸(0.621 g, 5.0mmo1)、碳酸鉀(0.691 g, 5.0 mmol)和[lT-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯鈀(II)與 二氯甲烷的復(fù)合物(1:1) (0.816 g, 1.0 mmol)于二噁烷-水(10:1, 16.5 mL)中的混 合物攪拌2天。將反應(yīng)混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物用水和鹽水洗 滌,且隨后濃縮成油狀物。通過使用己烷/乙酸乙酯(96:4)作為洗提劑的快速柱色譜 純化殘余物得到半固體狀標(biāo)題化合物(0.48 g, 49%)。質(zhì)譜(+ESI, [M+H]+) m/z 298。 !HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 57.80 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.48 (d, 2H, /= 11.1 Hz), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.11 (m, 4 H), 6.52 (d, 2H, /= 2.8 Hz), 5.38 (s, 2H),和2.22 ppm (s, 3H)。
C22H19N的元素分析
計(jì)算值C, 88.85; H, 6.44; N, 4.71。 實(shí)驗(yàn)值C, 88.65; H, 6.42; N, 4.61。 步驟3+) m/z 370; !HNMR (400 MHz, DMSO-d6): S13.95 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.63-7.66 (m, 3 H), 7.56 (d, 1H, /
=10.4 Hz), 7.47 (t, 2H, /= 7.5 Hz), 7.35(t, 1H, /= 7.3 Hz), 7.22(d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.15(d, 2H, /= 8.0 Hz), 5.56 (s, 2H),和2.25 ppm (s, 3H)。
C24H19N03 0.3 H20的元素分析
計(jì)算值C, 76.91; H, 5.27; N, 3.74。
實(shí)驗(yàn)值C, 76.85; H, 5.18; N, 3.61。
實(shí)例l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸 步驟l
5-溴-l-4-(叔丁基)苯甲基]-lH-吲哚
以與實(shí)例5步驟1中所述實(shí)質(zhì)上相同的方式,由4-(叔丁基)苯甲基溴(180g, 768 mmol)和5-溴吲哚(152 g, 768 mmol)制備標(biāo)題化合物。獲得呈黃色固體狀的產(chǎn)物(257 g, 97%), mp: 108-109°C。質(zhì)譜(ESI, [M+H]+) m/z 342。 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 57,73 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, ■/= 8.71 Hz), 7.30(d, 2H, J= 7.96 Hz), 7.19 (d, 1H, /= 8.71 Hz), 7.10(d, 2H, 7.63 Hz), 6.46 (s, IH), 5.36 (s, 2H),和1.21 ppm (s, 9H)。
C19H2QBrN的元素分析
計(jì)算值C, 66.67; H, 5.89; N, 4.09。
實(shí)驗(yàn)值C, 66.78; H, 5.86; N, 4.02。
步驟2
l-[4-(叔丁基)苯甲基I-5-(3-甲基苯基)-lH-吲哚
在70'C下攪拌5-溴-l-(4-叔丁基苯甲基)-lH-吲哚(67.5 g, 197.2 mmol)、 3-甲基苯 硼酸(27.6 g, 197.2 mmol)、碳酸鉀(27.2 g, 493腿ol)、乙酸鈀(II) (0.338 g)和四 丁基溴化銨(63.5g, 197.2mmol)于水中的10%二噁垸(脫氣,1.72L)中的混合物。 通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。每10小時(shí)分四份添加3-甲基苯硼酸(45.2g, 394.4mmo1),此后 不再通過TLC檢測5-溴-l-(4-叔丁基苯甲基)-lH-吲哚。將反應(yīng)冷卻到室溫且傾析出溶 劑。用水洗滌深色膠狀油狀物并用石油醚萃取(4x2L)。用水洗滌合并的石油醚萃取 物并過濾。將此混合物濃縮到約1.5L體積并使其結(jié)晶。將固體通過過濾分離并在真空 下于6(TC下干燥IO小時(shí),得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(50.8 g, 73%), mp: 94-95 。C 。質(zhì)譜(ESI, [M+H]+) m/z 354。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 57,79 (s, 1H), 7.53-7.51 Cm, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J= 7.79 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.55 Hz), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.14 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 7.09 (d, 1H, J= 8.40 Hz), 6,51 (d, 1H, J= 2.75 Hz), 5.38 (s, 2 H), 2.36 (s, 3H),和1.21 ppm (s, 9H)。
C26H27N的元素分析
計(jì)算值C, 88.34; H, 7.70; N, 3.96。 實(shí)驗(yàn)值C, 88.24; H, 7.64; N, 3.92。 步驟3-5-(3-甲基苯 基)-lH』引哚(44.6 g, 126.2 mmol)和草酰氯(22.0 mL, 252.4 mmol)制備標(biāo)題化合物。 獲得呈黃色固體狀的產(chǎn)物(51.4g, 96%), mp: 128-129°C。質(zhì)譜(ESI, [M-H], m/z 424。 "HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 513.50 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, 7=8.71 Hz), 7.56 (d, 1H, /= 8.55 Hz), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.24 (d, 2H, J =8.40 Hz), 7.16 (d, 1H, /= 7.49 Hz), 5.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H),和1.22 ppm (s, 9H)。
C2sH27N03的元素分析
計(jì)算值C, 79.03; H, 6.40; N, 3.29。 實(shí)驗(yàn)值C, 78.77; H, 6.29; N, 3.25。 實(shí)例7
用于治療肌肉病癥的PAI-1抑制劑
mdx小鼠為杜興型和貝克爾型肌營養(yǎng)不良的遺傳模型,從而提供一種伴隨異常再生 的肌肉退化模型系統(tǒng)。在此模型中,肌營養(yǎng)不良蛋白基因的無義突變導(dǎo)致肌纖維膜中肌 營養(yǎng)不良蛋白的缺乏和隨后的肌肉纖維壞死。相反,缺乏纖溶酶原活化劑抑制劑-1的小 鼠具有改進(jìn)的骨骼肌再生。據(jù)猜測,諸如{1-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-出-吲哚-3-基}(氧代)乙酸等小分子PAI-1抑制劑可對mdx小鼠的骨骼肌潛在地產(chǎn)生有益作用。
從商業(yè)供應(yīng)商購得雌性mdx小鼠,且將其分成體重相等的兩個(gè)組。將{1-苯甲基 -5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-11引哚-3-基}(氧代)乙酸以每1克食物1毫克藥物(1 mg/g) 的濃度調(diào)配成嚙齒動(dòng)物食品,并將此混合物形成為食物小球。將標(biāo)準(zhǔn)的小球狀嚙齒動(dòng)物 食品用作對照飲食。 一組小鼠接收含藥物飲食,而另一組隨意接收對照飲食。將每一份 飲食編號,且動(dòng)物技術(shù)員在整個(gè)研究過程中對飲食的組成保持未知。
使八只小鼠接收對照飲食或含藥物飲食達(dá)9個(gè)月。研究結(jié)束時(shí),將小鼠殺死并測量 肌肉重量和體重。各組之間體重并無改變(藥物治療組28.1 ± 0.45 g對比對照組28.3 ± 0.69g)。然而,由于與對照小鼠128.9 ± 5.9 mg相比,藥物治療的小鼠展現(xiàn)141.0 ±4.1 mg 的肌肉重量(p=0.11,組平均值的差異8.6%),故用PAI-1抑制劑治療引起較大的腓腸 肌質(zhì)量。由于肌營養(yǎng)不良是一種消耗性疾病,故在臨床前研究中,通常表示每單位體重
的肌肉重量改變。因此,各腓腸肌的個(gè)別重量(mg)是相對于總體重(g)表示。當(dāng)以 這些單位表示時(shí),藥物治療也導(dǎo)致與喂以正常食品的小鼠的肌肉重量相比有所增加的肌 肉重量。對于藥物治療的小鼠,每單位體重的肌肉重量為5.02 ± 0.13 mg/g,而對于對 照飲食的小鼠,此值為4.56 mg/g± 0.20 (p=0.07)??偟恼f來,這些數(shù)據(jù)表明,用合成 PAI-1抑制劑(l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸治療導(dǎo)致肌營 養(yǎng)不良鼠類模型中骨骼肌重量與體重的相對比率增加。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將從前述說明了解除本文所述內(nèi)容外的本發(fā)明的各種修改。還預(yù) 期所述修改都在隨附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本申請案中所引用的各參考文獻(xiàn)(包括所有專 利、專利申請案和公開案)都以全文引用的方式并入本文中。
權(quán)利要求
1. 一種治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低的方法,其中所述方法包含對有需要的哺乳動(dòng)物投與有效量的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯其中X為化學(xué)鍵、-CH2-或-C(O)-;R1為C1-C8烷基、其中n為0到3的整數(shù)的(-CH2)n-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苯甲基,所述環(huán)烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代;R2為H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、C1-C3全氟烷基、-CH2OH或CH2OAc;R3為H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、-CH2-C3-C6環(huán)烯基、-NH2或-NO2;且R4為C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、-CH2-C3-C6環(huán)烯基、苯基、苯甲基、吡啶基或-CH2-吡啶基,且所述基團(tuán)的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2或(CO)C1-C6烷基的基團(tuán)取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述式(I)化合物為式(II)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯其中: <formula>formula see original document page 3</formula>
3、根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法,其中所述式(I)化合物為式(III)或(IV)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述式(I)化合物為式(V)或式(VI)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯<formula>formula see original document page 3</formula>(V) 或 <formula>formula see original document page 3</formula>(VI),其中-R4為CrQ垸基、C3-Cs環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或苯甲基,所述環(huán)烷基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-Q烷基、d-C3全氟烷基、-O-d-Cg 全氟烷基、C廣C3垸氧基、-OH、 ^^或^02的基團(tuán)取代;R2為H、 d-Q烷基、C3-C6環(huán)烷基、-0^2-<:3-(:6環(huán)烷基或d-C3全氟垸基; R3為H、鹵素、C!-C6垸基、C廣C3全氟烷基、C廣C6烷氧基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-NH2或-N02;且R5、 R6和R7獨(dú)立地選自H、鹵素、d-C3垸基、d-C3全氟垸基、-0-d-C3全 氟烷基、C廣C3烷氧基、-OH、-麗2或-冊2。
5、根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法,其中所述式(I)化合物為式(VI)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯其中Ri為苯甲基,所述苯甲基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C4垸基、Q-C3全氟烷基、-0-d-C3全氟烷基或d-C3烷氧基的基團(tuán)取代; R2為H; R3為H;且R5、 R6和R7獨(dú)立地為H、鹵素、d-C3烷基、d-C3全氟垸基、-0-(:1-<:3全氟烷基或d-C3烷氧基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法,其中所述式(I)化合物為式(VI)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯<formula>formula see original document page 5</formula>Ri為CrCs烷基、其中n為0到3的整數(shù)的(-CH2)n-C3-C6環(huán)垸基或苯甲基,所 述環(huán)烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-Q烷基、CrC3全氟烷基、-0-<:1-(:3全氟烷基或d-C3垸氧基的基團(tuán)取代;R2為H、 -CH2OH或CH2OAc; R3為H;R5、 R6和R7獨(dú)立地為H、鹵素、C廣C3烷基、C!-C3全氟垸基、-0-<:1-(:3全氟烷 基、CrC3垸氧基或(CO)d-C6烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的方法,其中R5、 Re和R7中至少一個(gè)不 為H。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法,其中所述式(I)化合物為a) (l-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;b) (l-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;c) U-乙基-6-W-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;d) (l-乙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基〉(氧代)乙酸;e) (l-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;f) 0-苯甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸;g) (l-[4-(叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;h) (l-[4-(叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;i) (l-苯甲基-5-[4-(三氟甲基傳基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸; j) (6-[4-(叔丁基)苯基]-l-甲基-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;k) [5-(4-乙酰苯基)-l-苯甲基-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;1) (l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基〉(氧代)乙酸; m) (l-苯甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸; n) (l-苯甲基-5-[4-(叔丁基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸; 0) [l-苯甲基-5-(3-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; p) (l-苯甲基-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸; q) (l-苯甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基〉(氧代)乙酸; r) [l-苯甲基-7-(3-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; s) {1-(4-叔丁基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸; t) (l-苯甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸; u) [l-苯甲基-6-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; v) (l-苯甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸; w) (l-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸; x) (l-(4-氟苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸; y) [l-丁基-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; z) [l-丁基-5-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; aa) [l-丁基-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; bb) [l-丁基-5-(4-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; cc) (l-丁基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸; dd) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; ee) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; ff) [l-("叔丁基苯甲基)-5-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; gg) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; hh) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; ii) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(2-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; jj) 0-(2-乙基丁基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸; kk) {2-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸;11) (2-(羥甲基)-l-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代) 乙酸;mm)口-[(乙酰氧基)甲基]-l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代) 乙酸;nn) (l-苯甲基-t(羥甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;00) [5-(3-氯苯基)-l-環(huán)戊基-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸;pp) [5-(3-氯苯基)-l-(環(huán)丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; qq) [5-(3-氯苯基)-l-(3-甲基環(huán)丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; rr) [5-(3-氯苯基)-l-(環(huán)己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; ss) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; tt) [5-(4-三氟甲基苯基)-1-(環(huán)丁基甲基)-111-吲哚-3-基](氧代)乙酸; uu) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基環(huán)戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; w) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; ww) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)戊基丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; xx) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; yy) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; zz) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基環(huán)戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; aaa) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; bbb) [5-(3-三氟甲基苯基)-1-(環(huán)戊基丙基)-111』引哚-3-基](氧代)乙酸;或 ccc) [5-(4-甲氧基苯基)-l-(環(huán)己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
9. 一種治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低的方法,其中所述方法包含對有需要的哺乳動(dòng)物投與有效量的式(VII)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯其中Ri為氫、C2-Q烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或CrC3全氟垸基,. 其中所述垸基和環(huán)烷基視情況經(jīng)鹵素、-CN、 d-C6烷氧基、-OH、 -NH2或-N02 取代; R2為氫、c!-Cs垸基、C3-C6環(huán)烷基、- ^2-<:3-(:6環(huán)烷基、噻吩基、cH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、苯甲基、CH2-萘基,其中所述烷基以及所述環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基和萘基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3烷基、d-C3全氟烷基、-0《1-(:3全氟烷基、-8-<:1-(:3全氟烷基、c廣C3烷氧基、-ochf2、 -cn、 -cooh、 -ch2co2h、-C(0)CH3、 -C02R6、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基團(tuán)取代; R3為氫、鹵素、CrC6垸基、d-C3全氟烷基、d-Q垸氧基、C3-C6環(huán)烷基、 陽CH2-C3-C6環(huán)烷基、^112或-:^02;R4為C3-C8烷基、C3-Q烯基、C3-Cs炔基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1,3〗 二氧雜環(huán)戊烯-5-基、萘基,其中所述烷基以及所述環(huán)垸基、噻吩基、呋喃基、 噁唑基、苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和萘基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、c廣C3垸基、d-C3全氟垸基、-0-<:1-<:3全氟烷基、-s-d-C3全氟垸基、d-c3烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR6、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -> 12或->102的基團(tuán)取代;R5為C廣Q烷基、C3-C6環(huán)垸基、-0^2-(33-(:6環(huán)烷基、吡啶基、-ch2-吡啶基、 噻吩基、CH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、苯 甲基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、萘 基、ch2-萘基、9h-芴-l-基、9h-芴-4-基、9h-芴-9-基、9-芴酮-l-基、9-芴酮-2-基、9-荷酮-4-基、ch2-9h-芴-9-基,其中所述垸基以及所述環(huán)垸基、吡啶基、噻 吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、苑基和芴酮基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、C廣C3垸基、C3-C6環(huán)垸基、d-C3全氟烷基、-0-d-C3全氟烷基、-S-d-C3全氟垸基、d-C3烷氧基、苯氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R6、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ->^12或-!^02的基團(tuán)取代,其中所述苯氧基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3垸基或d-C3全氟垸基的基團(tuán)取代;且R6為C廣C6垸基、C3-C6環(huán)垸基、- 12-<33-(:6環(huán)烷基或苯甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法,其中所述式(VIII)化合物為(a) [3-(4-氯苯甲?;?-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-l-基]乙酸;(b) [3-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-5-(4-甲基苯基)-lH-吲哚-l-基]-乙酸;或(c) [3-(4-氯苯甲?;?-5-(4-甲基苯基)-lH-吲哚-l-基]-乙酸;或其醫(yī)藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或酯形式。
11.一種治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低的方法, 其中所述方法包含對有需要的哺乳動(dòng)物投與有效量的式(XI)化合物或其醫(yī)藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物或酯<formula>formula see original document page 9</formula>其中Rj為以下部分:R!為Ci-C8烷基;苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基;環(huán)烷基垸基,其中所述 烷基鏈為Q-C3;雜芳基烷基,其中所述烷基鏈為CrC3;芳基烷基,其中所述烷基鏈為C廣C3,優(yōu)選選自苯甲基、CH2-l-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或 CH2CH2-萘基,其中所述垸基、環(huán)烷基、雜芳基和芳基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、C,-C3垸基、d-C3鹵垸基、d-C3全氟烷基、d-C3烷氧基、d-C3全氟垸氧基、C廣C3烷硫基、d-C3全氟垸硫基、-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3 、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ->1112或-^
苯基)-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸;(b) U-[4-(3-甲氧基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;(c) (l-[4-(3-氯-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;(d) (l-[4-(4-氰基苯甲氧基)-苯基]-5-氟-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;(e) {1-[4-(3,5-二甲氧基-苯甲氧基)-苯基]-5-氟-111-吲哚-3-基}-氧代-乙酸;(f) (l-[4-(3-氯-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(g) (l-[4-(2,4-二氯苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸; (h) (5-氯-l-[3-(4-氰基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;(i) (5-氯-l-[3-(3,5-二甲氧基苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(j) U-[4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸; (j) U-[4-(2,6-二氯-卩比啶-4-基甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸; (k) [1-(4-{[5-(乙氧基羰基)-2-呋喃基]甲氧基}苯基)-5-氟-111-吲哚-3-基](氧代)乙 酸;(1) (l-[4-(2,6-二氯吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸; (m) {5-氯-1-[3-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基-苯甲氧基)-苯基]111-吲哚-3-基}-氧代-乙酸;(n) [5-氯-l-(3-U5-(乙氧基羰基)-2-呋喃基]甲氧基)苯基)-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙 酸;(o) 5-氯-l-[3-(2,6-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;(p) [1,5-雙-(4-三氟甲氧基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸;(q) [1,5-雙-(4-三氟甲氧基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸;(r) 0-(4-氟苯甲基)-5-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;(s) [l-苯甲基-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;(t) (l-苯甲基-5-苯甲氧基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(u) (5-烯丙氧基-l-環(huán)丁基甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(v) (5-烯丙氧基-l-苯乙基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(w) (5-烯丙氧基-l-苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(x) (5-烯丙氧基-l-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(y) (5-烯丙氧基-l-[2-萘-l-基-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(z) (5-烯丙氧基-l-[2-(3-三氟甲基苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(aa) (5-烯丙氧基-l-[2-(4-溴苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(bb) (l-[4-(4-叔丁基-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;(cc) (l-[4-(4-[l,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;或(dd) (5-氯-l-[3-(4-[l,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。
13. —種治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低的方法,其中所述方法包含對有需要的哺乳動(dòng)物投與有效量的式(XIV)或(XV)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯 其中X為氫、堿金屬或堿性胺部分;r!為氫、cvq垸基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-卩比啶基、苯基或苯甲基,其中所述環(huán)烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、CrQ垸基、d-C6全氟烷基、-0-<:1-(:6全氟垸基、d-Cs烷氧 基、-OH、 -^12或-^)2的基團(tuán)取代;R2為氫、鹵素、C廣C6垸基、C廣C3全氟垸基、d-C6烷氧基、C3-C6環(huán)垸基、-<:112-(:3-(:6環(huán)烷基、羥基、->^2或->^02;且R3為氫、鹵素、C廣C6烷基、C廣C3全氟垸基、Q-C6烷氧基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、羥基、-NH2、 -N02、苯基、苯甲基、苯甲氧基、吡啶基或 -CH2-吡啶基,其中所述基團(tuán)的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自苯基、鹵素、d-C6烷基、oc6全氟烷基、-0-<:1-<:6全氟烷基、d-C6烷氧基、-oh、 ->^2或->^02的基團(tuán)取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法,其中所述式(XIV)或(XV)化合物為(a) 9-(4-甲基苯甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二 酮;(b) 9-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;(c) 9-(4-甲基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,3-二酮;(d) 9-(4-叔丁基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;(e) 6-(苯甲氧基)-9-(4-甲基苯甲基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;(f) 6-(苯甲氧基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;(g) 6-(苯甲氧基)-9-(4-叔丁基苯甲基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;(h) 9-(4-叔丁基苯甲基)-6-羥基-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;(i) 9-苯甲基-6-(4-氯苯基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]H引哚-3,4-二酮; (j) [l-苯甲基-5-(4-氯苯基)-2-(羥甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;(k) [l-苯甲基-5-(l,l-聯(lián)苯-4-基)-2-(羥甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; (1) 9-苯甲基-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;或 (m) 9-苯甲基-6-(l-l-聯(lián)苯-4-基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。
15. —種治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低的方法,其中所述方法包含對有需要的哺乳動(dòng)物投與有效量的式(XX)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯其中Ri為c廣Cs烷基、C3-C6環(huán)垸基、-0^2-(:3-(:6環(huán)垸基、吡啶基、-012-吡啶基、苯基或苯甲基,所述環(huán)烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自由鹵素、d-C6烷基、C廣C3全氟烷基、-0-d-C3全氟烷基、C廣C3烷氧基、-OH、->^2和-^)2組成的群組的基團(tuán)取代;R2為氫、c廣C6垸基、C3-C6環(huán)烷基、-012-(:3-<:6環(huán)垸基或(:1-(:3全氟烷基;R3為氫、鹵素、C廣C6烷基、C廣C3全氟垸基、C廣C6烷氧基、C3-Q環(huán)垸基、 -CH2-C3-C6環(huán)烷基、.NH2或-N02;R4為苯基、苯甲基、苯甲氧基、吡啶基或-CH2-吡啶基,其中所述基團(tuán)的環(huán)視情況經(jīng)i到3個(gè)選自由鹵素、d-C3烷基、d-C3全氟烷基、-0-<:1-(:3全氟烷基、C廣C3垸氧基、-OH、 -NH2和-N02組成的群組的基團(tuán)取代;Rs為氫、CrC6垸基、C3-C6環(huán)烷基、-012-<:3-(:6環(huán)垸基、C廣C3全氟垸基、芳 基、經(jīng)取代芳基、垸基-芳基或經(jīng)取代烷基-芳基;且R9為氫、C廣C6垸基、C3-C6支鏈烷基、d-C6羥基烷基、4-羥基苯甲基、3-吲哚基亞甲基、4-咪唑基亞甲基、HSCH2-、 CH3SCH2CH2-、 H2NC(=0)CH2-、 H2NC(=0)CH2CH2- 、 H02CCH2- 、 H02CCH2CH2- 、 H2NCH2CH2CH2CH2-、 H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-,或者與R8 —起為-CH2CH2CH2-。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法,其中所述式(XX)化合物為(a) U[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-m-吲哚-3-基](氧代)乙?;鵠氨基〉乙 酸;(b) 2-[(2-{1-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基] 乙酸;或(c) 2-[(2-(l-苯甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基卜2-氧代乙?;?(甲基) 氨基]乙酸;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述肌肉損傷、肌肉消瘦、 肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低是由糖尿病、高血糖、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、 腕管綜合癥、慢性感染、肺結(jié)核、阿狄森氏病(Addison's disease)、成人型脊髓性 肌萎縮癥、神經(jīng)性厭食癥、皮肌炎、包涵體肌炎、色素失禁癥、肋間神經(jīng)痛、幼 年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年畸形性骨軟骨炎(legg-calve-perthes disease)、多灶性運(yùn)動(dòng) 神經(jīng)病、腎病綜合癥、成骨不全癥、脊髓灰質(zhì)炎后綜合癥、脊髓性肌萎縮癥、神 經(jīng)損傷、神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病或酒精性神經(jīng)病引起或與所述疾病有關(guān)。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述肌肉損傷與正常肌肉 運(yùn)用或鍛煉有關(guān)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述肌肉損傷與肌肉的外傷性損傷有關(guān)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述肌肉消瘦、肌肉退化、 肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低是由肌營養(yǎng)不良引起或與其有關(guān)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法,其中所述肌營養(yǎng)不良為杜興型肌營養(yǎng)不良 (Duche皿e's)、貝克爾型肌營養(yǎng)不良(Becker's)、遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良、眼肌營養(yǎng)不 良、艾-德肌營養(yǎng)不良(Emery-Dreifuss)、面肩胛肱型肌營養(yǎng)不良、福山型先天性 肌營養(yǎng)不良(Fukuyama congenital)、肢帶型肌營養(yǎng)不良、強(qiáng)直型肌營養(yǎng)不良、眼 咽型肌營養(yǎng)不良或兒童期重型常染色體隱性遺傳肌營養(yǎng)不良。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法,其中所述肌營養(yǎng)不良為杜興型肌營養(yǎng)不良。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法,其中所述方法另外包含投與至少一種同化劑。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法,其中所述同化劑為同化雄激素。
25. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法,其中所述方法另外包含投與糖皮質(zhì)激素。
26. —種醫(yī)藥組合物,其可用于治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉 修復(fù)速率降低,其中所述組合物包含有效量的式(i)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑化物或酯和至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑<formula>formula see original document page 15</formula>《1)其中x為化學(xué)鍵、-<3112-或-(:(0)-;Ri為CrC8烷基、其中n為0到3的整數(shù)的(- 12)11-(:3-(36環(huán)烷基、吡啶基、-(:112-吡啶基、苯基或苯甲基,所述環(huán)烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C4烷基、CrC3全氟烷基、-0-CrC3全氟垸基、d-C3垸氧基、-oh、 -1^12或-:^02的基團(tuán)取代;r2為H、C廣C6烷基、C3-C6環(huán)垸基、-ch2-C3-C6環(huán)烷基、C廣C3全氟烷基、-ch20h或CH2OAc;R3為H、鹵素、d-Cs烷基、d-C3全氟垸基、C廣C6垸氧基、C3-Cs環(huán)烷基、-<3!12-(:3-(:6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、-012-(:3-(:6環(huán)烯基、^112或-:^02;且R4為C3-Q環(huán)垸基、-ch2-C3-C6環(huán)烷基、C3-Ce環(huán)烯基、-CH2-C3-C6環(huán)烯基、 苯基、苯甲基、吡啶基或-ch2-吡啶基,所述基團(tuán)的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵 素、d-C4垸基、Q-C3全氟垸基、-0-CrC3全氟烷基、d-C3垸氧基、-OH、 -NH2、^02或(<:0)<:1-(:6烷基的基團(tuán)取代。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的醫(yī)藥組合物,其中所述式I化合物為式(II)化合物 <formula>formula see original document page 16</formula> (ii)
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的醫(yī)藥組合物,其中R4為視情況經(jīng)i到3個(gè)選自鹵素、Ci-C4烷基、d-C3全氟烷基、-0-<:1-<:3全氟 垸基、c廣C3垸氧基、-oh、 -nh2、 ^02或(0))(:1-<:6烷基的基團(tuán)取代的苯基。
29. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的醫(yī)藥組合物,其中R4為經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、C廣C4烷基、d-C3全氟烷基、-0-(^-(:3全氟烷基、 C廣C3垸氧基、-OH、 -NH2、 ^02或((30)(:1-(:6垸基的基團(tuán)取代的苯基。
30. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的醫(yī)藥組合物,其中所述式(I)化合物為式(VI)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯<formula>formula see original document page 16</formula>Ri為苯甲基,所述苯甲基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C4烷基、d-C3全氟垸基、-0-<:1-(:3全氟烷基或(:1-(:3垸氧基的基團(tuán)取代;R2為H;R3為H;且R5、 R6和R7獨(dú)立地選自H、鹵素、C!-C3烷基、d-C3全氟垸基、-0-CrC3全氟垸基或Q-C3垸氧基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的醫(yī)藥組合物,其中Rs、 Rs和R7中至少一個(gè)不為H。R1 (VI)
32.根據(jù)權(quán)利要求26所述的醫(yī)藥組合物,其中所述式(I)化合物為式(VI)化合物 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯-<formula>formula see original document page 17</formula>其中1^為Q-C8垸基、其中n為0到3的整數(shù)的(-CH2VC3-C6環(huán)烷基或苯甲基,所 述環(huán)垸基、吡啶基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C4烷基、d-C3全氟烷基、-0-<:1-0:3全氟烷基或(:1-(:3垸氧基的基團(tuán)取代;R2為H、 -CH2OH或CH2OAc; R3為H;R5、 Rs和R7獨(dú)立地為H、鹵素、d-C3垸基、Q-C3全氟垸基、-0-<:1-(:3全氟烷基、d-C3垸氧基或(CO)d-C6烷基。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的醫(yī)藥組合物,其中Rs、 R6和R7中至少一個(gè)不為H。
34. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的醫(yī)藥組合物,其中所述化合物選自a) (l-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;b) (l-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;c) (l-乙基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸;d) (l-乙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;e) (l-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;f) (l-苯甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;g) (l-[4-(叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;h) (l-[4-(叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;i) {1-苯甲基-5-[4-(三氟甲基傳基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸; j) (6-[4-(叔丁基)苯基]-l-甲基-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;k) [5-(4-乙酰苯基)-l-苯甲基-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; I) {1-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基傳基]-1^吲哚-3-基}(氧代)乙酸;m) (l-苯甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;n) (l-苯甲基-5-[4-(叔丁基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;o) [l-苯甲基-5-(3-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;p) (l-苯甲基-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;q) (l-苯甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;r) [l-苯甲基;。-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;s) U-(4-叔丁基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;t) U-苯甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;u) [l-苯甲基-6-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;v) {1-苯甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸;w) (l-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;x) (l-(4-氟苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;y) [l-丁基-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;z) [l-丁基-5-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;aa) [l-丁基-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;bb) [l-丁基-5-(4-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;cc) (l-丁基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;dd) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;ee) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;ff) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;gg) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;hh) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;ii) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(2-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;jj) (l-(2-乙基丁基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸; kk) {2-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基K氧代)乙酸;II) (2-(羥甲基)-l-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代) 乙酸;mm)卩-[(乙酰氧基)甲基]-l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代) 乙酸; nn) (l-苯甲基-2-(羥甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸; oo) [5-(3-氯苯基)-l-環(huán)戊基-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸; pp) [5-(3-氯苯基)-l-(環(huán)丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; qq) [5-(3-氯苯基)-l-(3-甲基環(huán)丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; rr) [5-(3-氯苯基)-l-(環(huán)己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; ss) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; tt) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; mi) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基環(huán)戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; vv) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; ww) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)戊基丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; xx) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; yy) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; zz) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基環(huán)戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; aaa) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; bbb) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(環(huán)戊基丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;或 ccc) [5-(4-甲氧基苯基)-l-(環(huán)己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
35. —種醫(yī)藥組合物,其可用于治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌 肉修復(fù)速率降低,其中所述組合物包含有效量的式(VII)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑化物或酯和至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑<formula>formula see original document page 19</formula>(VII)其中Rl為氫、CVC6垸基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)垸基或d-C3全氟垸基, 其中所述垸基和環(huán)烷基視情況經(jīng)鹵素、-CN、 d-C6垸氧基、OH、 -nh2或-n02 取代;r2為氫、CrC8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-012-(:3-(:6環(huán)烷基、噻吩基、ch2-噻吩 基、呋喃基、ch2-呋喃基、噁唑基、ch2-噁唑基、苯基、苯甲基、ch2-萘基, 其中所述烷基以及所述環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基和萘基的環(huán)視情況經(jīng)i到3個(gè)選自鹵素、d-C3烷基、d-C3全氟烷基、-0-<:1-(:3全氟烷基、-3-<:1-(:3全氟垸基、Ci-C3烷氧基、-ochf2、 -cn、 -cooh、 -ch2co2h、 -c(0)ch3、 -C02r6、 -c(0)nh2、 -s(0)2ch3、 -oh、 -nh2或-N02的基團(tuán)取代; Rs為氫、鹵素、CrC6垸基、d-C3全氟垸基、d-C6烷氧基、CrC6環(huán)烷基、-<:!12-(:3-(:6環(huán)垸基、-nh2或-no2;R4為C3-C8烷基、C3-C6烯基、C3-q炔基、QrC6環(huán)烷基、-ch2-c3-c6環(huán)烷基、 噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基、萘基,其中所述垸基以及所述環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、 噁唑基、苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和萘基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、c廣C3垸基、c廣C3全氟垸基、-0-(^隱(:3全氟垸基、-3-<:1-<:3全氟垸基、d-c]烷氧基、-ochf2、 -cn、陽cooh、 ch2C02h、 -c(0)ch3、 -c(0)or6、 -c(0)nh2、 -s(0)2ch3、 -oh、 -NH2或-N02的基團(tuán)取代;R5為C廣C8垸基、C3-C6環(huán)垸基、-ch2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-012-吡啶基、噻吩基、ch2-噻吩基、呋喃基、ch2-呋喃基、噁唑基、ch2-噁唑基、苯基、苯 甲基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、萘 基、ch2-萘基、9h-荷-l-基、9h-芴-4-基、9h-芴-9-基、9-芴酮-l-基、9-芴酮-2-基、9-芴酮-4-基、ch2-9h-芴-9-基,其中所述垸基以及所述環(huán)垸基、吡啶基、噻 吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、芴基和芴酮基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3垸基、C3-C6環(huán)烷基、C廣C3全氟垸基、-0-C廣C3全氟垸基、-S-C!-C3全氟垸基、d-C3烷氧基、苯氧基、-ochf2、 -cn、 -cooh、 -ch2C02h、 -c(0)ch3、 -C02r6、 -c(0)nh2、 -s(0)2ch3、 -oh、 -nh2或-n02的基團(tuán)取代,其中所述苯氧基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、d-C3烷基或CrC3全氟烷基的基團(tuán)取代;且R6為c廣C6垸基、C3-C6環(huán)垸基、-0^2-<:3-(:6環(huán)烷基或苯甲基。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的醫(yī)藥組合物,其中所述式(VIII)化合物為 (a) [3-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-l-基]乙酸; (b) [3-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-5-(4-甲基苯基)-lH-吲哚-l-基]-乙酸;或(c) [3-(4-氯苯甲?;?-5-(4-甲基苯基)-lH-吲哚-l-基]-乙酸;或其醫(yī)藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或酯形式。
37. —種醫(yī)藥組合物,其可用于治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌 肉修復(fù)速率降低,其中所述組合物包含有效量的式(XI)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑化物或酯和至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑O(XI)其中Ri為以下部分Ri為C,-Cs垸基;苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基;環(huán)垸基烷基,其中所述垸基鏈為C,-C3;雜芳基垸基,其中所述烷基鏈為d-C3;芳基烷基,其中所述垸基鏈為CrC3,優(yōu)選選自苯甲基、CH2-l-萘基、CH2-2-萘基、012(^2-苯基或 CH2CH2-萘基,其中所述烷基、環(huán)烷基、雜芳基和芳基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵 素、C,-C3垸基、CrC3鹵烷基、d-C3全氟烷基、CVC3垸氧基、CrC3全氟烷氧 基、C廣C3烷硫基、d-C3全氟垸硫基、-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3 、 -C02R7 、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -1^112或-:1^02的基團(tuán)取代;R4為氫、鹵素、C^C3烷基、d-C3鹵烷基、d-C3全氟垸基、d-C3垸氧基、C廣C3全氟烷氧基、d-C3烷硫基、C廣C3全氟垸硫基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、-CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ^112或^02; X為O、 S或NH;Rs為C廣C8垸基、d-C3全氟烷基、C3-Q環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳 基、-CH2-雜芳基、苯基或其中所述烷基鏈為d-Q的芳基烷基,其中所述環(huán)烷 基、雜芳基、苯基和芳基的環(huán)視情況經(jīng)1到5個(gè)選自鹵素、d-C6烷基、Q-C3 鹵烷基、C!-C3全氟垸基、CrC3烷氧基、d-C3全氟烷氧基、d-C3烷硫基、d-C3全氟烷硫基、雜芳基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基團(tuán)取代;R2為氫、CrC6垸基、《112-(:3-(:6環(huán)垸基或(:1-(:3全氟垸基,其中所述烷基和環(huán)垸基視情況經(jīng)鹵素、-CN、 C廣Q烷氧基、-COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ^112或->^02取代;R3為氫、鹵素、C廣C8垸基、d-Q烯基、d-Cs炔基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6 環(huán)烷基、雜芳基或苯基,其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基和苯基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、C廣C3烷基、C廣C3鹵垸基、C廣C3全氟烷基、C廣C3烷氧基、C!-C3全氟烷氧基、d-C3烷硫基、CrC3全氟烷硫基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基團(tuán)取代; 或R3為X-Rs部分;R6為d-C8烷基、d-Cs烯基、Ci-Cs炔基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基、苯基、其中所述垸基鏈為d-Q的芳基-烷基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基,其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基、雜芳基和芳基視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、c廣C3垸基、d-C3全氟烷基、-0-(:1-(:3全氟烷基、-8-(:1-(:3全氟垸基、Q-C3垸氧基、-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基團(tuán)取代;且R7為CrC6垸基、C3-C6環(huán)烷基、- 12-(:3-(:6環(huán)烷基或(:1-(:8芳基-烷基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的醫(yī)藥組合物,其中所述式(XI)化合物為(a) (l-H-[(4-氰基苯甲基)氧基]苯基)-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸;(b) (l-[4-(3-甲氧基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;(c) 0-[4-(3-氯-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;(d) (l-[4-(4-氰基苯甲氧基)-苯基]-5-氟-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;(e) U-[4-(3,5-二甲氧基-苯甲氧基)-苯基]-5-氟-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;(f) U-[4-(3-氯-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(g) (l-[4-(2,4-二氯苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;(h) (5-氯-l-[3-(4-氰基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;(i) (5-氯-l-[3-(3,5-二甲氧基苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;(j) (l-[4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸; (j) (l-[4-(2,6-二氯-卩比啶-4-基甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸; (k) [l-(4-([5-(乙氧基羰基)-2-呋喃基]甲氧基〉苯基)-5-氟-lH-吲哚-3-基](氧代)乙 酸;(1) (l-[4-(2,6-二氯吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸; (m) {5-氯-1-[3-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基-苯甲氧基)-苯基]111-吲哚-3-基}-氧代-乙酸;(n) [5-氯-1-(3-{[5-(乙氧基羰基)-2-呋喃基]甲氧基}苯基)-111-吲哚-3-基}-氧代-乙 酸;(o) 5-氯-l-[3-(2,6-二氯-批啶-4-基甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(p) [1,5-雙-(4-三氟甲氧基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸;(q) [1,5-雙-(4-三氟甲氧基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸;(r) (l-(4-氟苯甲基)-5-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸;(s) [l-苯甲基-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;(t) (l-苯甲基-5-苯甲氧基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(u) (5-烯丙氧基-l-環(huán)丁基甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(v) (5-烯丙氧基-l-苯乙基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;(w) (5-烯丙氧基-l-苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-lH-卩引哚-3-基)-氧代-乙酸; (x) (5-烯丙氧基-l-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸; (y) (5-烯丙氧基-l-[2-萘-l-基-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸; (z) (5-烯丙氧基-l-[2-(3-三氟甲基苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸; (aa) (5-烯丙氧基-l-[2-(l溴苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸; (bb) U-[4-(4-叔丁基-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸; (cc) U-[4-(4-[l,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸;或 (dd) (5-氯-l-[3-(4-[l,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙 酸;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。
39. —種醫(yī)藥組合物,其可用于治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低,其中所述組合物包含有效量的式(xiv)或(xv)化合物或其 醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯和至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑<formula>formula see original document page 24</formula>(XIV) <formula>formula see original document page 24</formula>(XV)其中-x為氫、堿金屬或堿性胺部分;Rl為氫、c廣C8垸基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-卩比啶 基、苯基或苯甲基,其中所述環(huán)烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自鹵素、c廣C6烷基、d-C6全氟烷基、-0《1-(:6全氟烷基、c廣C6烷氧 基、-oh、 -:^112或^02的基團(tuán)取代;R2為氫、鹵素、CrC6垸基、Q-C3全氟垸基、CrC6烷氧基、(33-(:6環(huán)垸基、-<:112-(:3-(:6環(huán)烷基、羥基、^112或-:^02;且R3為氫、鹵素、C廣C6烷基、d-C3全氟垸基、C廣C6垸氧基、C3-C6環(huán)垸基、-ch2-c3-c6環(huán)垸基、羥基、-nh2、 -n02、苯基、苯甲基、苯甲氧基、吡啶基或 -0^2-吡啶基,其中所述基團(tuán)的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選自苯基、鹵素、c,-C6垸基、CrC6全氟烷基、-0-<:1-(:6全氟烷基、c廣C6垸氧基、-oh、 ^112或-]^02的基團(tuán)取代。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的醫(yī)藥組合物,其中所述式(xiv)或(xv)化合物為(a) 9-(4-甲基苯甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二 酮;(b) 9-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;(c) 9-(4-甲基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,3-二酮;(d) 9-(4-叔丁基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;(e) 6-(苯甲氧基)-9-(4-甲基苯甲基)-1,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;(f) 6-(苯甲氧基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;(g) 6-(苯甲氧基)-9-(4-叔丁基苯甲基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;(h) 9-(4-叔丁基苯甲基)-6-羥基-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]B引哚-3,4-二酮;(i) 9-苯甲基-6-(4-氯苯基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮; (j) [l-苯甲基-5-(4-氯苯基)-2-(羥甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;(k) [l-苯甲基-5-(l,l-聯(lián)苯-4-基)-2-(羥甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸; (1) 9-苯甲基-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;或 (m) 9-苯甲基-6-(l-l-聯(lián)苯-4-基)-l,9-二氫吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮;或其醫(yī)藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯形式。
41. 一種醫(yī)藥組合物,其可用于治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌 肉修復(fù)速率降低,其中所述組合物包含有效量的式(XX)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑化物或酯和至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑<formula>formula see original document page 25</formula>(XX)其中Rj為C廣Q烷基、C3-C6環(huán)烷基、-(3112-(:3-(:6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、 苯基或苯甲基,所述環(huán)垸基、吡啶基、苯基和苯甲基的環(huán)視情況經(jīng)1到3個(gè)選 自由卣素、d-Q烷基、d-C3全氟垸基、-0-C廣C3全氟垸基、d-C3垸氧基、-OH、 ^112和^02組成的群組的基團(tuán)取代;R2為氫、c廣C6垸基、C3-C6環(huán)垸基、-(:112-(:3-(:6環(huán)烷基或(:1-0!全氟烷基;R3為氫、鹵素、C廣C6垸基、d-C3全氟烷基、d-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、 -CH2-C3-C6環(huán)烷基、->^2或-^)2; -R4為苯基、苯甲基、苯甲氧基、吡啶基或-CH2-吡啶基,其中所述基團(tuán)的環(huán)視情況經(jīng)i到3個(gè)選自由鹵素、d-C3垸基、c!-C3全氟浣基、-0-<:1-<:3全氟烷基、 d-C3垸氧基、-OH、 -NH2和-N02組成的群組的基團(tuán)取代;R8為氫、C廣C6垸基、C3-C6環(huán)垸基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、d-C3全氟垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、垸基-芳基或經(jīng)取代垸基-芳基;且R9為氫、C廣C6垸基、C3-C6支鏈烷基、d-C6羥基烷基、4-羥基苯甲基、3』引哚基亞甲基、4-咪唑基亞甲基、HSCH2-、 CH3SCH2CH2-、 H2NC(=0)CH2-、 H2NC(=0)CH2CH2- 、 H02CCH2- 、 H02CCH2CH2- 、 H2NCH2CH2CH2CH2-、 H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-,或者與R8—起為-012(:112012-。
42. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的醫(yī)藥組合物,其中所述式(XX)化合物為(a) U[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酰基]氨基)乙 酸;(b) 2-[(2-{1-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基] 乙酸;或(c) 2-[(2-(l-苯甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基)-2-氧代乙?;?(甲基) 氨基]乙酸;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
43. 根據(jù)權(quán)利要求26至42中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物,其中所述組合物為片 劑或膠囊的形式。
44. 根據(jù)權(quán)利要求26至42中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物,其中所述肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低是由肌營養(yǎng)不良引起或與其相關(guān)。
45. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的醫(yī)藥組合物,其中所述肌營養(yǎng)不良為杜興型肌營養(yǎng)不良、貝克爾型肌營養(yǎng)不良、遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良、眼肌營養(yǎng)不良、艾-德肌營養(yǎng)不良、面 肩胛肱型肌營養(yǎng)不良、福山型先天性肌營養(yǎng)不良、肢帶型肌營養(yǎng)不良、強(qiáng)直型肌 營養(yǎng)不良、眼咽型肌營養(yǎng)不良或兒童期重型常染色體隱性遺傳肌營養(yǎng)不良。
46. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的醫(yī)藥組合物,其中所述肌營養(yǎng)不良為杜興型肌營養(yǎng)不良。
47. —種如權(quán)利要求26所示且定義的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯的用途,其是用于制備供治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮 或肌肉修復(fù)速率降低的藥物。
48. —種如權(quán)利要求35所示且定義的式(VII)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯的用途,其是用于制備供治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎 縮或肌肉修復(fù)速率降低的藥物。
49. 一種如權(quán)利要求37所示且定義的式(XI)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯的用途,其是用于制備供治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎 縮或肌肉修復(fù)速率降低的藥物。
50. —種如權(quán)利要求39所示且定義的式(XIV)或(XV)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯的用途,其是用于制備供治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退 化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低的藥物。
51. —種如權(quán)利要求41所示且定義的式(XX)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物或酯的用途,其是用于制備供治療肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉 萎縮或肌肉修復(fù)速率降低的藥物。
52. 根據(jù)權(quán)利要求47至51中任一權(quán)利要求所述的用途,其中所述肌肉消瘦、肌肉退化、 肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低是由肌營養(yǎng)不良引起或與其相關(guān)。
53. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的用途,其中所述肌營養(yǎng)不良為杜興型肌營養(yǎng)不良、貝克爾 型肌營養(yǎng)不良、遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良、眼肌營養(yǎng)不良、艾-德肌營養(yǎng)不良、面肩胛肱 型肌營養(yǎng)不良、福山型先天性肌營養(yǎng)不良、肢帶型肌營養(yǎng)不良、強(qiáng)直型肌營養(yǎng)不 良、眼咽型肌營養(yǎng)不良或兒童期重型常染色體隱性遺傳肌營養(yǎng)不良。
54. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的用途,其中所述肌營養(yǎng)不良為杜興型肌營養(yǎng)不良。
全文摘要
本發(fā)明描述通過使用小分子PAI-1抑制劑治療與諸如肌營養(yǎng)不良等各種病狀相關(guān)的肌肉損傷、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修復(fù)速率降低的新穎方法。
文檔編號A61K31/405GK101384256SQ200780005911
公開日2009年3月11日 申請日期2007年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月27日
發(fā)明者喬治·菲利普·弗拉蘇克, 戴維·勒羅伊·克蘭德爾 申請人:惠氏公司
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