專利名稱：含酪氨酸激酶抑制劑的抗癌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑的抗癌組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，該發(fā)明涉及一種能將酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑穩(wěn)定釋放于實體腫瘤局部的緩釋制劑，主要為緩釋植入劑和緩釋注射劑，能平穩(wěn)緩慢釋放藥物，并能增加藥物的敏感性。
背景技術(shù)：
化療藥物局部應(yīng)用，特別是局部緩釋，已經(jīng)成為當(dāng)前實體腫瘤化療的研究方向和熱點。參見(中國專利申請?zhí)?00510042234.3，03148624.X，200510042236.2，96116041.1，97107078.4，200510042260.6，200510042261.0，200510042262.5，200510042263.X；美國專利US5651986，RE37410)。
然而，現(xiàn)有的上述及其它藥物制劑所用的緩釋輔料在釋藥時或多或少地造成藥物的突釋或不均衡釋放。有的釋放藥物過慢，不足以在局部獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細(xì)胞；有的釋放過快，常造成突釋，容易像常規(guī)注射一樣引起全身毒性反應(yīng)。
對于具有抗癌活性的成分而言，并非所有緩釋輔料均可達(dá)到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數(shù)百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將不同藥物在人體或動物體內(nèi)于一定的時間內(nèi)緩慢釋放的藥用輔料必須經(jīng)過大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經(jīng)過大量的創(chuàng)造性勞動才能確定。釋放過慢不足以獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細(xì)胞；若釋放過快會造成突釋，則容易引起全身毒性反應(yīng)，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14)1069-1072；WenbinDang等，Journal of Controlled Release(1996)，4283-92；Eric P.Sipos等，Cancer Chemother Pharmacol(1997)，39383-389；Lawrence K.Fung等，CancerResearch(1998)，58672-684)。
因此，研究開發(fā)能將不同藥物在特定的時間以穩(wěn)定或恒定的量和速率釋放便成為目前亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，解決了現(xiàn)有緩釋制劑的突釋和過快釋放的不足，能夠緩慢釋藥50-100天以上。以上發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要特征。
本發(fā)明提供一種含酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑的緩釋注射劑或緩釋植入劑。能將酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑穩(wěn)定釋放于實體腫瘤局部的緩釋制劑，能延長藥物釋放時間可維持較高的藥物濃度，并能增加藥物的敏感性。
經(jīng)過大量實驗發(fā)現(xiàn)，不同藥物與不同的輔料所作成的緩釋劑釋藥特性不同。特別是動物體內(nèi)釋放特性的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過體內(nèi)外大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，并非經(jīng)過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。
本發(fā)明酪氨酸激酶抑制劑緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-70％緩釋輔料30-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑；緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)0.05～1.8，以0.1～1.4為優(yōu)選，以0.1～1.4為最優(yōu)選。本發(fā)明所用的緩釋輔料選自聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亞磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂環(huán)磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯，80/20)(p(BHET-EOP/TC，80/20))、p(BHET-EOP/TC，50/50)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))、反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷(trans-1，4-cyclohexanedimethanil，CHDM)、己基二氯代磷酸酯(hexyl phosphorodichloridate，HOP)、4-二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽，80/20)(p(BHDPT-EOP/TC，80/20))、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)(p(CHDM-HOP))、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))中的一種或其組合。
上述磷酸酯中以p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)、p(CHDM-EOP)為優(yōu)選。
本發(fā)明所用的緩釋輔料還選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或蛋白膠的共混或共聚物，或與上述磷酸酯的組合。
本發(fā)明所用的緩釋輔料還選自聚苯丙生與聚乳酸(PLA)或聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的組合。
本發(fā)明所用的緩釋輔料還選自有機硅或其與上述輔料的組合，有機硅可作為微球的球心或作為微球的載體。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
抗癌有效成分中的酪氨酸激酶抑制劑選自下列之一或組合愛必妥(Erbitux，Cetuximab，西妥昔單抗)、易瑞沙(Gefitinib，吉非替尼)、特羅凱(Erlotinib，Tarceva，厄羅替尼，埃羅替尼)、舒尼替尼(sunitinib，sutent)、赫賽汀(Herceptin，Trastuzumab，曲妥珠單抗)、格列衛(wèi)(Ematinib，伊馬替尼)、達(dá)沙替尼(sprycel，dasatinib)、麥羅塔(Mylotarg，Gemtuzumab ozogamicin)、坎帕斯(Campath，Alemtuzumab，阿侖單抗)、美羅華(Rituxan，Rituximab，利妥昔單抗)、澤娃靈(Zevalin，Ibritumomab)、百可沙(Bexxar，Tositumomab)、阿瓦斯汀(Avastin，Bevacimab，貝伐單抗)、帕尼單抗(Vectibix，Panitumumab)、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素、TNP-470。
以上酪氨酸激酶抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
酪氨酸激酶抑制劑在組合物中的含量為0.01％-60％，以1％-40％為佳，以2％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
上述磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，簡稱PI3K)抑制劑(以下簡稱PI3Ki)選自7-氫氧基-星狀孢子素(7-hydroxyl-staurosporine，UCN-01)、7-O-烷基-星狀孢子素(UCN-02)、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿(alkylphosphocholines)、六癸基磷酸膽堿(hexadecylphosphocholine，MIL、HPC，Miltefosine)、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽(Octadecyl-(1，1-dimethyl-4-piperidylio)phosphate，perifosine，D-21266)、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(AMG-PC，1-O-hexadecyl-2-O-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine，ET-16-OCH3)、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(1-O-Octadecyl-2-O-methyl-rac-glycerophosphocholine，ET-18-OCH3，edelfosine)、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿(1-O-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine，ilmofosine，L-ET-18-OCH(3))、肌醇聚磷酸鹽(inositol polyphosphates)、環(huán)孢菌素A(CyclosporinA)、十四(烷)基磷酸膽堿(Tetradecylphosphocholine，TPC)、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺(hexadecylphospho(N-N-N-trimethyl)hexanolamine，HPC6)、十八基磷酸膽堿(octadecylphosphocholine，OPC)或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽(octadecyl-[2-(N-methylpiperidinio)ethyl]-phosphate，D-20133或OMPEP)。
以7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿(Miltefosine)、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽(perifosine)、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(edelfosine)、1-O十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿(ilmofosine)、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽為優(yōu)選。
磷酸肌醇3-激酶抑制劑在組合物中的含量為0.01％-60％，以1％-40％為佳，以2％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
藥物在緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9。以1-2∶1為優(yōu)選。
酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑的包裝及應(yīng)用取決于臨床需要。酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑可單獨或組合包裝。組合包裝主要用于局部增效，而單獨包裝則主要用于對不同途徑給藥的增效或?qū)ζ渌煼ǖ脑鲂?。如，單獨局部放?或注射)酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑則可分別與靜脈應(yīng)用的磷酸肌醇3-激酶抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合；局部放置(或注射)的酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑也可用于對放射治療的增效。
因此，本發(fā)明抗癌緩釋微球中的抗癌有效成分重量百分比優(yōu)選如下(1)1-40％的愛必妥、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、赫賽汀、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、麥羅塔、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、阿瓦斯汀、帕尼單抗、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他或煙曲霉素；(2)1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽；(3)1-30％的愛必妥、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、赫賽汀、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、麥羅塔、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、阿瓦斯汀、帕尼單抗、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他或煙曲霉素與1-30％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥瑁缓笈c注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應(yīng)得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥和乳化法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或癸二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、癸二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
其中，聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選，乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，以25/75-75/25為最佳(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述原始輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋劑的給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。其中，愛必妥、易瑞沙和特羅凱主要用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療；舒尼替尼對腎癌的作用較顯著；赫賽汀對乳腺癌的效果較好；格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、麥羅塔和坎帕斯對白血病的效果較明顯；美羅華、百可沙和澤娃靈較常用于淋巴癌的治療；阿瓦斯汀和帕尼單抗對結(jié)直腸癌選擇性較好。
上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結(jié)的淋巴結(jié)的腫瘤分為何杰金淋巴結(jié)瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質(zhì)瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質(zhì)瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌等實體腫瘤。
緩釋植入劑的應(yīng)用及增效方式同抗癌緩釋注射劑，即局部放置的化療增效劑與其它途徑給藥的抗癌藥物的聯(lián)合、局部放置的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療增效劑的聯(lián)合、局部放置的抗癌藥物與局部放置的化療增效劑的聯(lián)合。其中局部應(yīng)用的抗癌藥物與化療增效劑可單獨或聯(lián)合生產(chǎn)、包裝、銷售、使用。包裝指藥物對輔料而言的載藥過程以及含藥緩釋劑對運輸和/或儲存而言的內(nèi)外包裝。載藥過程包括，但不限于，稱量、溶解、混合、干燥、成形、包衣、噴霧、制粒等。如將藥物與不同的輔料混合制成含不同藥物的緩釋微球，此緩釋微球可單獨包裝儲存，在應(yīng)用時同時或先后注射于體內(nèi)；此緩釋微球也可通過多種方法進(jìn)一步成形，制成各種形狀的緩釋植入劑。
緩釋植入劑中的藥物及其重量比可參照抗癌緩釋注射劑，有效成分的臨床應(yīng)用劑量取決于病人的具體情況，可從0.01到1000mg/kg體重，0.1到800mg/kg為優(yōu)選，1到500mg/kg為最有選。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑單獨應(yīng)用對多種腫瘤均有明顯的抑制作用，二者合用時效果明顯增強。通過如下試驗和實施例對本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述試驗1、不同方式應(yīng)用愛必妥后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg。測定不同時間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)，結(jié)果表明，厄洛替尼經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗進(jìn)一步證實了這一點。
試驗2、不同方式應(yīng)用易瑞沙后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，易瑞沙經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗3、含酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結(jié)果表明，酪氨酸激酶抑制劑(特羅凱)及所用磷酸肌醇3-激酶抑制劑(UCN-01、UCN-02、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗4、酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將酪氨酸激酶抑制劑(易瑞沙)和磷酸肌醇3-激酶抑制劑按10μg/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長抑制效果見表2所示。
表2
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(易瑞沙)及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(UCN-02、甲氧星狀孢子素、Miltefosine)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗5、酪氨酸激酶抑制劑及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。磷酸肌醇3-激酶抑制劑劑量均為5mg/kg，酪氨酸激酶抑制劑劑量為15mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(雷帕霉素)及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗6、酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個腦腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(酪氨酸激酶抑制劑或磷酸肌醇3-激酶抑制劑)和聯(lián)合治療組(酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。磷酸肌醇3-激酶抑制劑劑量均為5mg/kg，酪氨酸激酶抑制劑劑量為25mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表4)。
表4
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(培立替尼)及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(Miltefosine、Perifosine、AMG-PC、edelfosine)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗7、酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肺癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。磷酸肌醇3-激酶抑制劑劑量均為2.5mg/kg，酪氨酸激酶抑制劑劑量為20mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表5)。
表5
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(達(dá)沙替尼)及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(TPC、HPC6、OPC、OMPEP)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗8、酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。磷酸肌醇3-激酶抑制劑劑量均為25mg/kg，酪氨酸激酶抑制劑劑量為5mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表6)。
表6
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(替匹法尼)及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(Miltefosine、Perifosine、AMG-PC、Edelfosine)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗9、酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗8所述方法測定酪氨酸激酶抑制劑及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋植入劑)的抑瘤作。
結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(舒尼替尼)及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(Miltefosine、Edelfosine、Perifosine、AMG-PC)在該濃度單獨應(yīng)用時對直腸腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗10、酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗4所述方法測定酪氨酸激酶抑制劑及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，25％的舒尼替尼顯著增強30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿對腦腫瘤細(xì)胞生長的作用效果(P＜0.05)。
總之，所用酪氨酸激酶抑制劑及各種磷酸肌醇3-激酶抑制劑單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用，各種磷酸肌醇3-激酶抑制劑單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時也可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為酪氨酸激酶抑制劑和/或任意一種或數(shù)種磷酸肌醇3-激酶抑制劑的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進(jìn)一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對其內(nèi)容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將90、90和80mg p(BHET-EOP/TC)，BHET-EOP∶TC為80∶20)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入10mg舒尼替尼、10mgUCN-01、10mg舒尼替尼和10mgUCN-01，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％舒尼替尼、10％UCN-01及10％舒尼替尼和10％UCN-01的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-70天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天以上。
實施例2.
將80、80和60mg p(BHET-EOP/TC)(BHET-EOP∶TC為50∶50)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入20mg愛必妥、20mgUCN-02、20mg愛必妥和20mgUCN-02，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％愛必妥、20％UCN-02及20％愛必妥和20％UCN-02的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天以上。
實施例3.
將70mg分子量峰值為10000-25000的p(LAEG-EOP)分別放入甲、乙及丙三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向三個容器中加入30mg易瑞沙、30mg烷基磷酸膽堿、15mg易瑞沙和15mg烷基磷酸膽堿，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％易瑞沙、30％烷基磷酸膽堿、15％易瑞沙和15％烷基磷酸膽堿的注射用微球。將干燥后的微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為55-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天左右。
實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)15％的甲氧星狀孢子素或特羅凱；或(2)15％甲氧星狀孢子素和15％特羅凱的組合。
實施例5.
將70mg分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克達(dá)沙替尼和10毫克去甲氧星狀孢子素，搖勻后用噴霧干燥法制備含20％達(dá)沙替尼和10％甲氧星狀孢子素的微球。然后將微球懸浮于含15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為45-55天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所用輔料的分子量峰值為25000-45000，含抗癌有效成分為(1)15％的格列衛(wèi)或甲氧星狀孢子素(2)15％的格列衛(wèi)和15％的甲氧星狀孢子素的組合。
實施例7.
將70mg分子量峰值為10000-25000的p(BHDPT-EOP/TC，80/20)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg替匹法尼和10mgUCN-02，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％替匹法尼與10％UCN-02的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為40-45天，在小鼠皮下的釋藥時間為50天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是p(BHDPT-EOP/TC)的分子量峰值為40000-65000，BHDPT-EOP∶TC位50∶50，所含抗癌有效成分為(1)10％的麥羅塔或ilmofosine；或(2)10％的麥羅塔和10％的ilmofosine的組合。
實施例9.
將30mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)與40mg分子量峰值為30000-45000的p(DAPG-EOP)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入30mg坎帕斯、30mgUCN-02、15mg坎帕斯和15mgUCN-02，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％坎帕斯、30％的UCN-02、15％坎帕斯和15％UCN-02注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例10.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是聚苯丙生中對羧苯基丙烷∶癸二酸為50∶50，p(DAPG-EOP)的分子量峰值為40000-65000，所含抗癌有效成分為(1)20％的美羅華或miltefosine；或(2)20％的美羅華和20％的miltefosine的組合。
實施例11將40mg分子量峰值為20000-45000p的(LAEG-EOP)和30mg分子量峰值為10000-25000的PLA共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg澤娃靈和20mgPerifosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％澤娃靈和20％Perifosine的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-55天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所用輔料為分子量峰值為40000-65000的p(LAEG-EOP)和分子量峰值為25000-45000的PLA，含抗癌有效成分為(1)10％的百可沙或Edelfosine；或(2)10％的百可沙和10％的Edelfosine的組合。
實施例13將40mg分子量峰值為15000-35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)和30mg分子量峰值為20000-45000的p(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg阿瓦斯汀和20mg Miltefosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％阿瓦斯汀和20％Miltefosine的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例14將40mg分子量峰值為15000-35000的聚乳酸(PLGA，75∶25)和30mg分子量峰值為30000-55000的p(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg帕尼單抗和20mg Miltefosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％帕尼單抗和20％Miltefosine的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例15將40mg分子量峰值為15000-35000的雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]和30mg分子量峰值為20000-45000的p(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg凡德他尼和20mg Miltefosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％凡德他尼和20％Miltefosine的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例16將30mg分子量峰值為15000-35000的雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)和50mg分子量峰值為20000-45000的p(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg凡德他尼和5mg Miltefosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15％凡德他尼和5％Miltefosine的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例17將40mg分子量峰值為20000-45000的聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和40mg分子量峰值為20000-45000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入5mg西羅莫司和15mg Perifosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含5％西羅莫司和15％Perifosine的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例18將40mg分子量峰值為20000-45000的聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]和40mg分子量峰值為20000-45000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg拉帕替尼和10mg Ilmofosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％拉帕替尼和10％Ilmofosine的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為55-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天左右。
實施例19將40mg軟骨素和40mg分子量峰值為20000-45000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg特奧斯塔和10mg Ilmofosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％特奧斯塔和10％Ilmofosine的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為55-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天左右。
實施例20將20mg殼聚糖和40mg分子量峰值為20000-45000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg索拉非尼和20mg Edelfosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％索拉非尼和20％Edelfosine的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為55-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天左右。
實施例21將30mg聚苯丙生(cPP∶SA，20∶80)和50mg分子量峰值為20000-45000的p(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg伏他拉尼和10mg Miltefosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％伏他拉尼和10％Miltefosine的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例22將30mg聚苯丙生(cPP∶SA，50∶50)和50mg分子量峰值為20000-45000的p(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入5mg培立替尼和15mg Miltefosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含5％培立替尼和15％Miltefosine的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。
實施例23將50mg有機硅和20mg分子量峰值為20000-45000的p(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg帕尼托馬和15mg Ilmofosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15％帕尼托馬和15％Ilmofosine的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-70天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天左右。
實施例24將85、85和70mg分子量峰值為15000-25000的p(LAEG-EOP)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，溶解混勻后分別加入15mg易瑞沙、15mgUCN-01、15mg易瑞沙和15mgUCN-01，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15％易瑞沙、15％UCN-01及15％易瑞沙和15％UCN-01的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-70天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天以上。
實施例25將85、85和70mg分子量峰值為15000-25000的p(LAEG-EOP)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，用100毫升三氯甲烷溶解混勻后分別加入15mg特羅凱、15mgUCN-02、15mg特羅凱和15mgUCN-02，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15％特羅凱、15％UCN-02及15％特羅凱和15％UCN-02的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％山梨醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為65-77天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天以上。
實施例26將85、85和70mg分子量峰值為15000-25000的p(DAPG-EOP)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，用100毫升三氯甲烷溶解混勻后分別加入15mg舒尼替尼、15mgUCN-02、15mg舒尼替尼和15mgUCN-02，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15％舒尼替尼、15％UCN-02及15％舒尼替尼和15％UCN-02的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％山梨醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為65-77天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天以上。
實施例27將85、85和70mg分子量峰值為15000-25000的p(DAPG-EOP)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，用100毫升三氯甲烷溶解混勻后分別加入15mg達(dá)沙替尼、15mgUCN-02、15mg達(dá)沙替尼和15mgUCN-02，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15％達(dá)沙替尼、15％UCN-02及15％達(dá)沙替尼和15％UCN-02的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％山梨醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-70天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天以上。
實施例28將85、85和70mg分子量峰值為35000-55000的p(DAPG-EOP)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，用100毫升三氯甲烷溶解混勻后分別加入15mg達(dá)沙替尼、15mgMiltefosine、15mg西羅莫司和15mgMiltefosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15％西羅莫司、15％Miltefosine及15％西羅莫司和15％Miltefosine的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％山梨醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-70天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天以上。
實施例29將90、90和80mg分子量峰值為35000-55000的p(DAPG-EOP)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，用100毫升三氯甲烷溶解混勻后分別加入15mg索拉非尼、15mgMiltefosine、15mg索拉非尼和15mgMiltefosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15％索拉非尼、15％Miltefosine及15％索拉非尼和15％Miltefosine的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％山梨醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天以上。
實施例30比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征(表7)加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征。第一天藥物釋放量(體外)超過總量的20％為突釋。
表7
表中數(shù)據(jù)表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類高分子聚合物單獨應(yīng)用時，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時間為8-10天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢且平穩(wěn)，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類高分子聚合物合用時可減輕后者所引起的突釋，但其平穩(wěn)緩慢的釋藥特性并沒受到太大影響。
實施例31比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征(表8)加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征。第一天藥物釋放量(體外)超過總量的20％為突釋。
表8
表中數(shù)據(jù)表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類高分子聚合物單獨應(yīng)用時，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時間為10-13天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢且平穩(wěn)，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類高分子聚合物合用時可減輕后者所引起的突釋，但其平穩(wěn)緩慢的釋藥特性并沒受到太大影響。此意想不到的發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的又一主要技術(shù)特征。由于聚磷酸酯高分子聚合物價格昂貴，這將有利于降低緩釋制劑的成本，并提高其釋藥特性。
以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種含酪氨酸激酶抑制劑的抗癌組合物，其特征在于抗癌組合物為緩釋注射劑和緩釋植入劑，其中，緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分 0.5-70％緩釋輔料 30-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于酪氨酸激酶抑制劑主要選自愛必妥、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、赫賽汀、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、 麥羅塔、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、 百可沙、阿瓦斯汀、帕尼單抗、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他或煙曲霉素之一或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于磷酸肌醇3-激酶抑制劑選自UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分為(1)1-40％的愛必妥、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、赫賽汀、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、麥羅塔、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、阿瓦斯汀、帕尼單抗、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他或煙曲霉素；(2)1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽；(3)1-30％的愛必妥、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、赫賽汀、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、麥羅塔、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、阿瓦斯汀、帕尼單抗、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他或煙曲霉素與1-30％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。以上均為重量百分比；緩釋輔料為下列之一聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、聚乳酸、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋膠、有機硅。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和5所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；或f)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑為下列之一A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述之緩釋植入劑，其特征在于抗癌有效成分為(1)1-40％的愛必妥、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、赫賽汀、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、麥羅塔、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、阿瓦斯汀、帕尼單抗、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他或煙曲霉素；(2)1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽；(3)1-30％的愛必妥、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、赫賽汀、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、麥羅塔、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、阿瓦斯汀、帕尼單抗、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他或煙曲霉素與1-30％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述之所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一a)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))；b)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物的組合，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚乳酸的組合；d)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚苯丙生的組合，其中聚苯丙生中對羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；或e)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠的組合；或f)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))和有機硅的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌組合物，其特征在于抗癌組合物中的有效成分用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物制劑，經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置給藥。
全文摘要
一種含酪氨酸激酶抑制劑的抗癌組合物為緩釋注射劑和緩釋植入劑；抗癌有效成分為愛必妥、易瑞沙、特羅凱、舒尼替尼、赫賽汀、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、麥羅塔、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、阿瓦斯汀、帕尼單抗、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他或煙曲霉素等酪氨酸激酶抑制劑和/或選自Edelfosine、miltefosine、perifosine、ilmofosine等磷酸肌醇3－激酶抑制劑的組合；緩釋輔料選自p(LAEG－EOP)、p(DAPG－EOP)等聚磷酸酯共聚物或聚磷酸酯與雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體－癸二酸)或聚(富馬酸－癸二酸)的共聚或共混物；抗癌組合物瘤內(nèi)或瘤周注射或放置可維持有效藥物濃度達(dá)50天以上，還能夠明顯降低藥物的全身反應(yīng)，并選擇性地增強化療及放療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號A61P35/00GK101077334SQ200710200950
公開日2007年11月28日 申請日期2007年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日
發(fā)明者孫娟, 俞建江, 張紅軍, 劉恩祥 申請人:濟(jì)南康泉醫(yī)藥科技有限公司