專(zhuān)利名稱(chēng)：：含有煙酸氨氯地平和他汀類(lèi)藥物的治療組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及煙酸氨氯地平和他汀類(lèi)化合物或其可藥用鹽的藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及包含煙酸氨氯地平和他汀類(lèi)化合物的聯(lián)合用藥的藥盒。上述組合物或藥盒可被用于治療患有心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，和/或合并高血壓和高脂血癥的患者及治療存在心臟危險(xiǎn)癥狀的患者(包4舌人類(lèi))。隨著人類(lèi)疾病結(jié)構(gòu)的改變，由高血脂癥引發(fā)的疾病成為威脅健康的大敵。全球每年有800-1000萬(wàn)人死于心血管病和腦中風(fēng)，高脂血癥引起的動(dòng)務(wù)j^更化是造成冠心病、高血壓、腦血管疾病的主要原因。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的主要成分即是膽固醇，血膽固醇水平越高，患冠心病的幾率就越大。因此，降低血膽固醇水平對(duì)預(yù)防和治療冠心病至為重要。因此調(diào)血脂藥已成為醫(yī)藥市場(chǎng)很受關(guān)注的藥品。HMG-CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，因此抑制該酶的活性，就能有效地減少體內(nèi)膽固醇的合成，使血漿和組織細(xì)胞內(nèi)的膽固醇濃度均降低進(jìn)而促進(jìn)膽固醇濃度依賴(lài)的LDL受體活性提高，加速LDL的分解代謝，同時(shí)減少VLDL向LDL的轉(zhuǎn)化。膽固醇生物合成酶抑制劑是該酶抑制劑的代表藥物，由于降血脂效果顯著，其已成為降血脂的首選藥物，也一直是研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)，目前發(fā)現(xiàn)的HMG-CoA還原酶抑制劑以compactin類(lèi)似物為主，由于這類(lèi)藥物的英文名稱(chēng)均含有"statin",故常筒稱(chēng)為他汀類(lèi)藥物。在西立伐他汀(cerivastatin)由于造成橫紋肌溶解的嚴(yán)重副反應(yīng)而被世界一些國(guó)家相繼停用后，目前國(guó)際上常用的有5種他汀類(lèi)藥物洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)及阿托伐他汀(atrovastatin)等，參見(jiàn)王海勇，王林.降血脂藥物的研究進(jìn)展[J〗.國(guó)外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊(cè),2004,31(3):160-165。他汀類(lèi)調(diào)脂藥是近年全球最為熱銷(xiāo)的類(lèi)別，阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀都進(jìn)入單品種銷(xiāo)售額領(lǐng)先前20位排名表，例如阿托伐他汀在全球已有6000萬(wàn)以上的患者在服用；辛伐他汀在我國(guó)已有800萬(wàn)以上患者在服用，有的已服用多年。特別是輝瑞的阿托伐他汀鈣(立普妥)已成為全球首個(gè)銷(xiāo)售額破百億美元的藥品，在2005年，立普妥占據(jù)了全球調(diào)血脂市場(chǎng)的半數(shù)達(dá)122億美元，2006年更是高達(dá)129億美元。阿托伐他汀鉤的結(jié)構(gòu)式如下它公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利5,273,995，該文在此引作參考，阿托伐他汀鈣是HMG-CoA的選擇性、竟?fàn)幮砸种苿?，其游離酸形式主要以下式的內(nèi)酯形式存在，
背景技術(shù)：
：它公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利4,681,893,該文在此引作參考。氨氯地平及相關(guān)的二氫吡咬化合物公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利4,572,909，該文在此引作參考，它們是有效的抗局部缺血藥和抗高血壓藥。美國(guó)專(zhuān)利4，879，303,該文在此引作參考，公開(kāi)了氨氯地平磺酸鹽(也稱(chēng)作磺酸氨氯地平)。氨氯地平磺酸鹽目前以"Norvasc"商品名出售。氨氯地平磺酸鹽和氨氯地平及其它可藥用酸加成鹽可用作抗高血壓藥和抗局部缺血藥。中國(guó)專(zhuān)利CNOO,124，812公開(kāi)了煙酸氨氯地平，該文在此《I作參考。動(dòng)脈粥樣硬化是以不規(guī)則分布的脂肪沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜中為特征的疾病，所說(shuō)動(dòng)脈包括冠狀動(dòng)脈，頸動(dòng)脈和末梢動(dòng)脈。動(dòng)脈粥樣硬化冠心病(本文稱(chēng)為"CHD")占心血管疾病總死亡率的53%。用于CHD的費(fèi)用占整個(gè)美國(guó)心血管保健開(kāi)支的近一半(約500-600億美元)和每年全國(guó)醫(yī)療費(fèi)用的約6%。盡管人們?cè)噲D改善繼發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，例如，尤其是吸煙，月巴胖和缺乏鍛煉，以及通過(guò)改進(jìn)食鐠和藥物治療來(lái)治療異常脂血癥，但CHD仍然是美國(guó)最普遍的死亡原因。高濃度血膽固醇和血脂是引起動(dòng)脈粥樣硬化的原因。眾所周知，HMG-CoA還原酶的抑制劑可以有效降低血漿膽固醇濃度，特別是人體內(nèi)的低密度脂蛋白膽固醇(LDL_C)(Brown和Goldstein,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NewEnglandJournalofMedicine,1981,305(9)，515-517)?，F(xiàn)在已經(jīng)建立起降低LDL-C從而防止冠心病的方法(例如，見(jiàn)斯堪的納維亞西姆伐他汀存活性研究組對(duì)4444名患有冠心病的患者進(jìn)行降低膽固醇隨機(jī)試驗(yàn)斯堪的納維亞西姆伐他汀存活性研究(4S)，Lancet,1994，344，1383-89;及Shepherd,J等人，"用普伐他汀預(yù)防高血膽固醇的人患冠心病"，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，1995,333,1301-07)。心絞痛是在胸內(nèi)劇烈收縮的疼痛，常常從心口輻射到左肩，并下至左臂。通常心絞痛是由于心臟缺血而且常常由冠心病引起。目前，對(duì)癥狀性心絞痛的治療各國(guó)之間明顯不同。在美國(guó)，常用手術(shù)或PTCA方法治療患有穩(wěn)定心絞痛癥狀的患者。經(jīng)過(guò)PTCA或其它治療心絞痛的手術(shù)方法治療的患者常常會(huì)伴生并發(fā)癥如(心瓣)再狹窄。這種再狹窄既可以表現(xiàn)為對(duì)血管成形術(shù)引起的創(chuàng)傷的短期增生反應(yīng)，也可以表現(xiàn)為在移植血管和血管成形的節(jié)段中的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的長(zhǎng)期發(fā)展過(guò)程。對(duì)心絞痛癥狀的處理涉及到大量藥物的使用，通常聯(lián)合使用下面幾類(lèi)藥物中的兩種或多種p阻斷劑，硝酸鹽和鉤通道阻斷劑。即4吏不是全部，大多數(shù)患者一般也需要用降血脂藥進(jìn)行治療。美國(guó)國(guó)家膽固醇教育規(guī)劃(NCEP)認(rèn)為作為特殊類(lèi)型患有冠心病的患者需要主動(dòng)提高LDL—C的治療。氨氯地平通過(guò)降低總的外周阻力或者后負(fù)荷有助于預(yù)防患有勞累性心絞痛的患者的心肌缺血，氨氯地平可降低速率壓力產(chǎn)物，從而降低在任何特定的鍛煉水平下心肌氧的需求量。對(duì)于患有血管痙攣性心絞痛的患者，已經(jīng)證明，氨氯地平能阻止收縮，因此恢復(fù)心肌氧的供應(yīng)。另外，氨氯地平已經(jīng)表現(xiàn)出通過(guò)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈增加心肌氧供應(yīng)的活性。高血壓通常與高脂血癥共存，它們二者都被認(rèn)為是發(fā)展成心臟病，最終導(dǎo)致不利的心臟發(fā)作的主要危險(xiǎn)因素。這些危險(xiǎn)因素主要?dú)w因于普通機(jī)理。此外，進(jìn)行高血壓治療的患者一般好于進(jìn)行高脂血癥治療的患者。因此，對(duì)這兩種疾病進(jìn)行單一治療對(duì)患者是有利的。冠心病是多因素疾病，其發(fā)病率和嚴(yán)重程度受脂肪輪廓、糖尿病的存在和患者性別的影響。發(fā)病率還受吸煙和左心室肥大的影響，左心室肥大是高血壓的繼發(fā)癥。為了長(zhǎng)久地降低冠心病的危險(xiǎn)，控制全部危險(xiǎn)譜是非常重要的。例如，高血壓干預(yù)試驗(yàn)已經(jīng)無(wú)法證明由于冠心病心血管病死亡中血壓完全正?；那闆r。用膽固醇合成抑制劑對(duì)患有和沒(méi)患有冠心病的患者進(jìn)行治療降低了心血管發(fā)病率和死亡率。美國(guó)專(zhuān)利4,681,893公開(kāi)了某些抑胃酶氨酸，包括阿托伐他汀，它們是降血脂藥并被用于治療動(dòng)脈粥樣硬化。Jukema等人在《循環(huán)》，1995(Suppl.1),1-197上公開(kāi)了鉤通道阻斷劑與降脂藥(例如，HMG-COA還原酶抑制劑)，特別是普伐他汀聯(lián)合協(xié)同治療的證據(jù)。Orekhov等人在《心血管藥物與治療》-(CardiovascularDrugandtherapy,1997,11,350上公開(kāi)了氨氯地平與拉伐他汀聯(lián)合治療動(dòng)脈粥樣硬化的用途。CN98，808,460發(fā)明描述了M酸氨氯地平和阿托伐他汀鉤的藥物組合物，含有這些組合物的藥盒，以及用這些組合物治療患有心絞痛，動(dòng)脈粥樣硬化，合并性高血壓和高脂血癥的患者和治療主要癥狀是心臟，危險(xiǎn)癥狀的患者(包括人類(lèi))的方法。CN02,815,040描述含有阿托代他汀鈣和氨氯地平或者其藥學(xué)可接受鹽兩種成分混合形成固體劑量形式的最后的組合物，以及制備組合物的方法，含有這樣的組合物的試劑，和使用治療有效量的藥物組合物治療心絞痛。然而，苯磺酸氨氯地平在水中沒(méi)有足夠好的溶解度，眾所周知，氨氯地平本身即具有起效較緩慢的弱點(diǎn)，這將進(jìn)一步影響氨氯地平的生物利用度及起效時(shí)間，此外，苯磺酸氨氯地平?jīng)]有足夠的耐光性。因而以其為成分的組合物將有進(jìn)一步的空間改善其在水溶液中的溶解度及提高耐光性。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有好的生物利用度的穩(wěn)定制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有低水平雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物的穩(wěn)定組合物，所述的雜質(zhì)和/或降解可能發(fā)生于組合物的制備和/或隨后的貯存期間。氨氯地平和他汀類(lèi)化合物能配制成穩(wěn)定的單一劑量形式，并且和分開(kāi)的劑量形式各自施用具有等價(jià)的生物利用率，并且含有非常低水平的雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物。發(fā)明概述煙酸類(lèi)化合物屬B族維生素，包括煙酸及其衍生物。煙酸又名維生素B3、維生素PP、尼克酸、抗癩皮病因子等。煙酸性質(zhì)穩(wěn)定，在酸、堿、氧、光或加熱條件下不易破壞。在高壓下，120°C20分鐘也不被破壞。煙酸氨氯地平與煙酸一樣具有優(yōu)異的的穩(wěn)定性。因而，本發(fā)明的第一方面提供了一種涉及含有以下成分的"組合物"a)—定量的煙酸氨氯地平；b)—定量的一種或多種他汀類(lèi)化合物或其可藥用鹽；及C)可藥用載體或稀釋劑，其能夠改善組合物中氨氯地平的溶解性及改善光穩(wěn)定性，進(jìn)而增強(qiáng)組合物的藥理活性。此外，成鹽的煙酸不僅僅是成鹽的輔助成分，其本身也具有有益的藥理作用。同時(shí)，在生產(chǎn)過(guò)程中使用苯磺酸存在缺點(diǎn)，即苯磺酸因腐蝕性和毒性而難以在工業(yè)上處理，其高度吸濕性要求特定的運(yùn)輸、輸送和使用步驟，此外，另一個(gè)缺點(diǎn)在于苯磺酸的水含量太高，約等于10%。本發(fā)明的第二方面涉及制備上述組合物的方法，包括1、堿化試劑法制備組合物，包括[A]他汀類(lèi)化合物或其鹽顆?；痆B〗最后的配制。2、包合法制備組合物，包括[A]包合物的制備微嚢的制備最后的配置。本發(fā)明的第三方面涉及在哺乳動(dòng)物身上獲得治療效果的該組合物制劑的制備。本發(fā)明的第四方面涉及在哺乳動(dòng)物身上獲得治療效果的以下稱(chēng)為"藥盒A，，的藥盒，它由以下幾部分組成a)含有一定量的煙酸氨氯地平以及可藥用栽體或稀釋劑的第一種單位劑型；b)含有一定量的一種或多種他汀類(lèi)化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第二種單位劑型；c)用來(lái)盛放所說(shuō)第一和第二種單位劑型的容器。本發(fā)明的第五方面涉及上述組合物或藥盒在治療哺乳動(dòng)物心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化和/或合并高血壓和高脂血癥上的應(yīng)用。由于二氫吡啶環(huán)的4位不對(duì)稱(chēng)，氨氯地平是外消旋化合物。其R和S對(duì)映體可按Arrowsm池等人(JMedChem,1986,26,1696)所述方法制備。氨氯地平的鈣通道阻斷活性基本上局限在S-異構(gòu)體，在異構(gòu)體的外消旋混合物中(見(jiàn)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/EP94/02697)R異構(gòu)體沒(méi)有多少，或者說(shuō)根本沒(méi)有鈣通道阻斷活性。但是，R(+)異構(gòu)體是有效的平滑肌細(xì)胞遷移抑制劑。因此，R(+)異構(gòu)體被用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化(見(jiàn)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT95/00847)。基于上述觀(guān)點(diǎn)，專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員可以選擇R(+)異構(gòu)體，S(-)異構(gòu)體以及R(+)異構(gòu)體和S(-)異構(gòu)體的外消旋混合物聯(lián)合用于本發(fā)明。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及含有煙酸氨氯地平和/或他汀類(lèi)化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。氨氯地平可以很容易地按照美國(guó)專(zhuān)利4,572,卯9所述方法制備，該文在此引作參考。煙酸氨氯地平可以很容易地按照中國(guó)專(zhuān)利CN00,124,812所述方法制備，該文在此引作參考。氨氯地平和煙酸氨氯地平都是有效的和長(zhǎng)效釣通道阻斷劑。所述的"他汀類(lèi)"化合物指洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可藥用鹽，優(yōu)選阿托伐他汀及其鉤鹽。洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀可以很容易地分別采用美國(guó)專(zhuān)利4,342,767、4,346,227、4,444,784及4,739,073所述方法制備，這些專(zhuān)利在此引作參考。阿托伐他汀可以很容易地用美國(guó)專(zhuān)利4,681,892所述方法制備，該文在此引作參考。目前以L(fǎng)ipitor商品名出售的阿托代他汀半4丐鹽也可以很容易地用美國(guó)專(zhuān)利5,273,995所述方法制備，該文在此引作參考。術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽"既包括可藥用酸加成鹽，也包括可藥用陽(yáng)離子鹽。術(shù)語(yǔ)"可藥用陽(yáng)離子鹽"是要定義(但不限于)以下鹽堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)、鋁鹽，氨鹽和與有機(jī)胺形成的鹽，有機(jī)胺包括苯乍生(即N,N，-二節(jié)基乙二胺)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡曱胺(即N-甲基葡糖胺)、節(jié)乙胺(即N-卡基乙胺)、二乙胺、哌口秦、氨丁三醇(即2-氨基-2-羥曱基-1,3-丙二醇)和普魯卡因。其它阿托伐他汀可藥用陽(yáng)離子鹽可以通過(guò)阿托伐他汀的游離酸形式與適當(dāng)?shù)囊话銥槎?dāng)量的堿在共溶劑中反應(yīng)很容易地制成。典型的堿包括氬氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、甲醇鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、苯乍生、膽堿、二乙醇胺，依喚和葡甲胺。通過(guò)濃縮或通過(guò)添加非溶劑分離該鹽。在多數(shù)情況下，優(yōu)選將酸溶液與不同陽(yáng)離子鹽(如己基己酸鈉或鉀，油酸鎂)在溶劑(如乙酸乙酯)中混合，通過(guò)沉淀得到所要的鹽。也可以通過(guò)濃縮反應(yīng)溶液和/或添加非溶劑分離出鹽。此處所述的組合物可自身施用于人患者，或其與其它活性成分，或合適的載體或賦形劑混合成藥學(xué)組合物中用于聯(lián)合治療。本申請(qǐng)的化合物的制劑和施用的技術(shù)可見(jiàn)于"Remington'spharmaceutical"MackPublishingCo.,Eastern,PA,18thedition,1990。合適的施用途徑可包括口服、直腸、跨粘膜或腸內(nèi)施用?；蛘?，可以局部而不是全身的方式施用化合物，例如，以?xún)?chǔ)庫(kù)型或緩釋制劑的形式。此外，可以目標(biāo)藥物遞送系統(tǒng)施用藥物，例如，以組織特異性抗體包被的脂質(zhì)體形式。器官將以脂質(zhì)體作為目標(biāo)并進(jìn)行選擇性吸收?？梢砸阎姆绞缴a(chǎn)本發(fā)明的藥學(xué)組合物，例如，通過(guò)傳統(tǒng)的混合、溶解、制粒、成錠、研磨、乳化、包囊或壓片方法。因此，根據(jù)本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物可以傳統(tǒng)的方式制成，該方式使用一或多種生理學(xué)上可接受的載體，這些載體包括便于將活性化合物加工成制劑的可藥用賦形劑和輔料。合適的制劑依賴(lài)于選擇的施用途徑?？墒褂帽绢I(lǐng)域任何合適的熟知技術(shù)、載體和賦形劑，如上述Remington's藥學(xué)中所述的。對(duì)于口服施用，可通過(guò)將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的可藥用載體組合容易地制成組合物。這些栽體能將本發(fā)明化合物制成片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、膠嚢、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液、扁嚢劑和栓劑等，用于患者口服使用?？诜褂玫乃帉W(xué)制劑可通過(guò)將一或多種固體賦形劑與本發(fā)明藥學(xué)組合物混合獲得，任選在需要時(shí)加入合適的輔料后將產(chǎn)生的混合物磨碎，并處理顆粒的混合物得片劑或錠劑核。特別是，合適的賦形劑，特別是充填劑如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑例如，玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、羧基曱基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要，可加崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。陰離子表面活性劑包括多庫(kù)酯鈉、月桂基硫酸鈉；粘合劑包括阿拉伯膠、羧曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氬化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯酮、預(yù)凝膠化淀粉、藻酸鈉、淀粉和玉米醇溶蛋白；陽(yáng)離子表面活性劑，包括苯扎氯胺、苯索氯胺；稀釋劑包括碳酸鈣、硫酸鉀、右旋糖、糊精、葡聚精、二堿價(jià)磷酸鉤二水合物、棕櫚酰硬脂酰甘油酯、氬化植物油、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纖維素、聚曱基丙烯酸酯、氯化鉀、粉末纖維素、預(yù)凝膠化淀粉、氯化鈉、山梨糖醇、淀粉、滑石和三堿價(jià)磷酸鈣；崩解劑包括羧曱基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、曱基纖維素、微晶纖維素、粉末纖維素、預(yù)凝膠化淀粉、藻酸鈉、輕乙酸鈉淀粉和淀粉；矯味劑包括乙基麥芽糖醇、乙基香草醛、麥芽盼、薄荷醇和香草醛；助流劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉、滑石和磷酸二氫鉀；制粒劑包括阿拉伯膠、葡萄糖、明膠、聚乙烯吡咯酮、淀粉和黃著膠；潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鈣、硬脂酸甘油酯、椋櫚酖硬脂酰甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、硬脂硅鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂^S^克酸鈉、硬脂酰延富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅；非離子型表面活性劑包括油酸甘油酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇、和脫水山梨糖醇酯防腐劑包括醇、苯扎氯胺、千索氯銨、節(jié)醇、溴硝丙二醇、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、溴化十六烷基三曱銨、洗必太、氯丁醇、氯甲酚、曱酚、對(duì)羥基苯曱酸乙酯、甘油、對(duì)羥基苯曱酸曱酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯基己基醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、丙二醇、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、丙酸鈉和硫汞撒；增溶劑包括苯扎氯胺、節(jié)索氯胺、苯曱酸千酯、環(huán)糊精、硬脂酸甘油酯、卵磷脂、泊咯沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、脫水山梨糖醇酯和硬脂酸；懸浮劑包括阿拉伯膠、膨潤(rùn)土、木炭、羧曱基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉；膠體二氧化硅、糊精、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、高嶺土、硅酸鎂鋁、麥芽糖醇溶液、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯酮、粉末纖維素、藻酸丙二醇酯、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉、淀粉、黃著膠和黃原酸膠。為錠劑核提供合適的包衣。為此目的，可用濃縮的糖溶液，其可任選包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液及合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？蓪⑷玖匣蛏丶尤肫瑒┗蝈V劑包衣中以識(shí)別或定性不同活性化合物劑量的組合?？煽诜褂玫乃帉W(xué)制劑包括由明膠制成的插接式膠嚢和由明膠制成的密封軟膠囊以及增塑劑，如甘油或山梨醇。插接式膠囊可包含活性成分，該成分與充填劑，如乳糖,粘合劑，如淀粉和/或潤(rùn)滑劑，如滑石或硬脂酸鎂以及任選穩(wěn)定劑混合。在軟膠嚢中，可將活性化合物溶解或懸浮于合適的流體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可加入穩(wěn)定劑。口服施用的所有制劑應(yīng)為適于口服施用的劑型。對(duì)于口腔施用，組合物可采用以傳統(tǒng)方式制成的片劑或錠劑形式?；衔镞€可制成直腸用組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如，包含傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)，如可可油或其它甘油酯。除前述制劑外，化合物還可制成儲(chǔ)庫(kù)型制劑。這些長(zhǎng)效制劑可通過(guò)植入，例如，皮下或肌內(nèi)。因此，例如，化合物可以合適的聚合或疏水材料(例如，合適油中的乳劑)或離子交換樹(shù)脂，或微溶衍生物,例如，微溶鹽制備。在粉末劑中，載體是細(xì)分散固體，它是在和細(xì)M活性成分的混合物中?；蛘?，可使用疏水藥學(xué)化合物的其它遞藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑為遞送疏水藥物的介質(zhì)或載體的眾所周知的實(shí)例。也可使用某些有機(jī)溶劑，如二甲基亞砜，盡管通常具有更大的毒性。此外，可使用持續(xù)釋放體系遞送化合物,如包含治療藥物的固體疏水聚合體的半透性基質(zhì)。已建立各種持續(xù)釋放的材料，并為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。依賴(lài)于其化學(xué)性質(zhì)，持續(xù)釋放的膠囊可釋放化合物幾周，多達(dá)100多天。依賴(lài)于治療試劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，可使用穩(wěn)定蛋白的其它策略。用于本發(fā)明藥學(xué)組合物的許多化合物可為具有可藥用平衡離子的鹽?？伤幱名}可以許多的酸形成，這些酸包括，但不局限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸等。鹽在水性或其它質(zhì)子性溶劑中的溶解性趨于大于相應(yīng)的游離酸或堿形式。適于本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物包括一些組合物，其中包含有效量的活性成分，以實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的。更具體地，有效治療量指化合物有效預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或延長(zhǎng)治療患者存活的量。有效治療量的確定很好地位于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)，尤其是根據(jù)此處提供的詳細(xì)公開(kāi)。藥物制劑優(yōu)選是含有合適量的活性成分的單位劑量形式。單位劑量形式可以是包裝制劑，包裝含有制劑分散量，例如小包片劑、膠嚢和小瓶或安瓿中的粉末劑。還有，單位劑量形式其本身可以是膠嚢、片劑、扁嚢劑或錠劑，或者它可以是適當(dāng)數(shù)目的包裝形式。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及含有以下成分的"組合物"a)—定量的煙酸氨氯地平；b)—定量的一種或多種他汀類(lèi)化合物或其可藥用鹽；及C)可藥用載體或稀釋劑。煙酸氨氯地平的量為0.1-100mg,優(yōu)選l-25mg,更優(yōu)選2.5-10mg。所述的"他汀類(lèi)"化合物指洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可藥用鹽，優(yōu)選阿托伐他汀及其鈣鹽。"他汀類(lèi)"化合物的量為O.l-lOOOmg,優(yōu)選l-200mg,更優(yōu)選2.5-100mg,例如阿托伐他汀鉤鹽的量為O.l-lOOOmg，優(yōu)選l-100mg，更優(yōu)選5-80mg?？伤幱幂d體或稀釋劑如上述或如Remington's藥學(xué)中所述。本發(fā)明還涉及到制備上述組合物的方法，包括1、堿化試劑法制備組合物[A]他汀類(lèi)化合物或其鹽顆?；ú襟E1:將表面活性劑溶解于水并且加入粘合劑；步驟2:在制粒設(shè)備中混合他汀類(lèi)化合物或其鹽及形成pH值在4-10之間的堿化試劑，對(duì)于不同的他汀類(lèi)化合物或其鹽需要調(diào)節(jié)的pH視其結(jié)構(gòu)而定，例如阿托伐他汀鈣需要調(diào)節(jié)的pH應(yīng)當(dāng)大于5，填料/稀釋劑、填料/稀釋劑/崩解劑，和崩解劑；步驟3:將來(lái)自步驟2的粉末混合物和來(lái)自步驟1的溶液在制粒機(jī)設(shè)備制粒；步驟4:在干燥i殳備中干燥顆粒；[B]最后的配制，包括步驟l:向他汀類(lèi)配方中加入煙酸氨氯地平，填料/稀釋劑，崩解劑，助流劑。步驟2:粉末混合物過(guò)80目篩；和步驟3:在混合機(jī)中混合均勻組合物和潤(rùn)滑劑，用于提供固體劑量形式的均勻混合的藥物組合物。2、包合法制備組合物，包括包合物的制備步驟1:制備主體的飽和水溶液，主體可以是環(huán)糊精的同系物，也可以是尿素，主體可以單獨(dú)使用，也可以混合使用。步驟2,向主體的飽和水溶液中加入定量的客體物質(zhì)并使溶解，客體物質(zhì)可以是煙酸氨氯地平，也可以是他汀類(lèi)化合物，例如阿托伐他汀4丐。步驟3,采用一定的方法制備包合物，這些方法是重結(jié)晶法、超聲波法、研磨法、冷凍干燥法、噴霧干燥法和溶液-攪拌法中的任何一種。步驟4，干燥包合物的溫度應(yīng)該控制在0-100攝氏度之間，優(yōu)選10-60攝氏度之間。最后的配置步驟1:將包合物粉碎，目數(shù)控制在60-120目之間。步驟2:將包合物細(xì)粉和另外一種未包合的客體細(xì)粉(60-120目之間)在混合機(jī)中和潤(rùn)滑劑混合均勻，用于提供固體劑量形式的均勻混合的藥物組合物。3、微嚢化法制備組合物[A]微嚢的制備步驟l:制備主體材料的溶液，主體可以是明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、蛋白類(lèi)、淀粉、羧曱基纖維素鹽、鄰苯二曱酸醋酸纖維素鹽、乙基纖維素、羥丙曱纖維素、聚酯、聚合物酸酐等中的一種或幾種合用。步驟2:在主體材料的溶液中加入定量的客體物質(zhì)使成溶解狀態(tài)、或者是分散成混懸液或乳狀液，客體物質(zhì)可以是煙酸氨氯地平，也可以是他汀類(lèi)化合物，例如阿托伐他汀鈣。步驟3:單凝聚法制備微嚢，可以采用降低溫度、調(diào)節(jié)pH或加入脫水劑、非溶劑等凝聚劑，以降低高分子的溶解度，使高分子材料從溶液中析出，形成新的凝聚液球，或凝聚液相中的高分子沉積在嚢心物上，其中溫度控制范圍在0-100攝氏度之間，優(yōu)選10-80攝氏度之間，酸調(diào)pH值應(yīng)該控制在1.5-6.5之間，優(yōu)選2-5之間，堿調(diào)pH值應(yīng)該控制在5-11之間，優(yōu)選7-10之間。此外本發(fā)明也包括相分離復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法和改變溫度法制備客體的微嚢，以及液中干燥法、噴霧干燥法和縮聚法制備客體的微嚢。步驟4:對(duì)獲得的微嚢進(jìn)行低溫干燥，溫度控制在10-70攝氏度之間，優(yōu)選20-60攝氏度之間。最后的配置步驟1:將烘干的微嚢粉碎，目數(shù)控制在60-120目之間。步驟2:將微嚢化物細(xì)粉和另外一種未^皮微嚢嚢化的客體細(xì)粉(60-120目之間)在混合機(jī)中和潤(rùn)滑劑混合均勻，用于提供固體劑量形式的均勻混合的藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備在哺乳動(dòng)物身上獲得治療效果的該組合物制劑，其由上述方法處理后用于制備包括普通片劑、丸劑、粉末或顆粒劑、錠劑、膠嚢、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液、扁嚢劑和栓劑等。本發(fā)明還涉及在哺乳動(dòng)物身上獲得治療效果的以下稱(chēng)為"藥盒A"的藥盒，它由以下幾部分組成a)含有一定量的煙酸氨氯地平以及可藥用栽體或稀釋劑的第一種單位劑型；b)含有一定量的一種或多種他汀類(lèi)化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第二種單位劑型；c)用來(lái)盛放所說(shuō)第一和第二種單位劑型的容器。本發(fā)明的第五方面涉及將上述組合物或藥盒在治療哺乳動(dòng)物心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化和/或合并高血壓和高脂血癥上的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明，以阿托伐他汀鈣為例，下面是優(yōu)選的藥物組合物中使用的固定的雙重治療劑量組合。阿托伐他汀4丐煙酸氨氯地平作為活性成分作為活性成分102.5202.5402.5802.5102040801010201040108010本發(fā)明涉及使用可以以治療包或試劑盒中有低水平降解產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的固體劑量形式給藥的如上所述活性成分的組合，對(duì)例如患有心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和高脂血合并癥和/或血膽固醇過(guò)多的患者的疾病和癥狀的治療和對(duì)出現(xiàn)心臟病危險(xiǎn)征兆的患者的治療。試劑盒包括固體劑量形式和容器。典型地，試劑盒包括劑量形式給藥說(shuō)明。容器可以是本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)形狀或形式，例如，紙盒，玻璃瓶或塑料瓶。本發(fā)明的藥物組合物和方法全部適合用作對(duì)哺乳動(dòng)物，哺乳動(dòng)物可選自小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、奶牛、靈長(zhǎng)類(lèi)，如猴、猩猩及猿和人，特別是對(duì)人治療，心絞痛，動(dòng)脈粥樣硬化和特征在于出現(xiàn)高血壓和高脂血合并癥。此外，因?yàn)檫@些疾病和癥狀與心臟病的發(fā)生和不利的心臟狀況的出現(xiàn)密切相關(guān)，這些組合和方法憑借它們作為抗心絞痛和抗高脂血的作用，在心臟風(fēng)險(xiǎn)處理中是有用的。這里使用的術(shù)語(yǔ)"心臟危險(xiǎn)"意思是患者遭受不利的心臟癥狀，例如，心肌梗塞、心搏停止、心臟衰竭，心肌缺血。利用上面給出的Framingham危險(xiǎn)等式計(jì)算心臟危險(xiǎn)。術(shù)語(yǔ)"心臟危險(xiǎn)管理"意思是未來(lái)不利的心臟癥狀的危險(xiǎn)實(shí)質(zhì)上被減少。說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中提到的下面的劑量和其它地方提到的其它劑量是針對(duì)體重平均是約65kg-70kg的患者。根據(jù)患者的用藥歷史和受試者存在的疾病，例如糖尿病，技術(shù)人員能容易地確定體重在65kg-70kg之外的受試者需要的劑量。說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中提到的所有的劑量是日劑量。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到在本發(fā)明中可以使用阿托伐他汀鈣的游離堿形式或者其它鹽形式。附圖la:對(duì)照品0天時(shí)的有關(guān)物質(zhì)HPLC圖；附圖lb:研究品0天時(shí)的有關(guān)物質(zhì)HPLC圖；附圖2a:對(duì)照品4周時(shí)的有關(guān)物質(zhì)HPLC圖；附圖2b:對(duì)照品4周時(shí)的有關(guān)物質(zhì)HPLC圖；附圖3:煙酸氨氯地平的結(jié)構(gòu)式下面的非限制性實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明制備和使用本發(fā)明的藥物組合物的方法。實(shí)施例實(shí)施例1制備阿托伐他汀鈣微嚢的一般方法分別取明膠和阿拉伯樹(shù)膠各自溶于蒸餾水中，攪拌使之充分溶解，在阿拉伯樹(shù)膠中加入阿托伐他汀釣，羥乙基纖維素，超生乳化30min，將明膠溶液和阿拉伯樹(shù)膠溶液混合加入三口燒瓶中，控制攪拌速度為300rpm,水浴加熱，溫度保持在50°C-55°C,調(diào)節(jié)體系的pH值3.8-4.2，凝聚反應(yīng)1小時(shí)，將體系的溫度降至5°C-10°C,加入質(zhì)量濃度為20%甲醛和質(zhì)量濃度為5%的戊二醛溶液，然后調(diào)節(jié)體系的pH值為8.5-9.5,交聯(lián)固化2小時(shí)，用蒸餾水沖洗產(chǎn)物2-3次，除去殘余的曱眵和戊二醛，將水洗后的微嚢微球置于三口燒瓶中，7jc浴溫度保持在20°C-25°C，然后滴加質(zhì)量濃度為5%的單寧酸溶液，后處理10小時(shí)，將最終產(chǎn)物水洗后室溫下自然晾干。實(shí)施例2使用阿托伐他汀釣微囊制備阿托伐他汀鉤/'煙酸氨氯地平片劑的一般方法將上述干燥的阿托伐他汀鈣微嚢的干燥細(xì)粉過(guò)80目篩，與適量煙酸氨氯地平及適量的賦形劑在混合機(jī)中均勻，得到固體劑量形式的均勻混合的藥物組合物，壓片，具體各種規(guī)格見(jiàn)表1。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)施例3制備煙酸氨氯地平包合物的一般方法稱(chēng)取p-環(huán)糊精，用適量加熱至60。C的蒸餾水溶解，另稱(chēng)取煙酸氨氯地平，用水溶解，攪拌下加入上述(3-環(huán)糊精水溶液，并超聲30min后，過(guò)濾，得溶液。所得溶液進(jìn)行冷凍干燥，得一白色粉末。實(shí)施例4使用煙酸氨氯地平包合物制備阿托伐他汀鈣/煙酸氨氯地平片劑的一般方法將上述干燥的煙酸氨氯地平包合物的白色粉末過(guò)80目篩，與適量阿托伐他汀鈣及適量的賦形劑在混合機(jī)中混合均勻，得到固體劑量形式的均勻混合的藥物組合物，加水作為潤(rùn)濕劑及粘合劑制成軟材、制粒，加入處方量的硬脂酸鎂壓片，具體各種失見(jiàn)格見(jiàn)表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>煙酸氨氯地平顆粒煙酸氨氯地平6.96.96.96.913.813.813.813.8p-環(huán)糊精14.7214.7214.7214.7232.432.432.432.4純化水適量適量適量適量適量適量適量適量最后混合阿托伐他汀4丐10.9621.9243.8487.6810.9621.9243.8487.68二氧化硅0.70.70.70.72.82.85.65.6硬脂酸鎂0.750.750.750.753333實(shí)施例5耐光性試驗(yàn)研究品煙酸氨氯地平(5mg)和阿托伐他汀鈣(80mg)的藥物組合物如實(shí)施例1-4所述。對(duì)照品苯磺酸氨氯地平(5mg)和阿托伐他汀4丐(80mg)的藥物組合物按照CN98,808,460制備。將研究品與對(duì)照品暴露在50。C和置于樣品上方30cm處的白熾燈(220V，100W)下4周，結(jié)果是對(duì)照品變色成淺黃色，研究品沒(méi)有顏色改變。圖la表示O周時(shí)對(duì)照品的HPLC圖譜；圖lb表示O周時(shí)研究品的HPLC圖語(yǔ)；圖2a表示4周后對(duì)照品的HPLC圖語(yǔ)；圖2b表示4周后研究品的HPLC圖語(yǔ)。從上述結(jié)果明顯看出的，與對(duì)照品相比，研究品表現(xiàn)出改善的耐光性。權(quán)利要求1.一種含有以下成分的“組合物”a)一定量的煙酸氨氯地平；b)一定量的一種或多種他汀類(lèi)化合物或其可藥用鹽；及C)可藥用載體或稀釋劑。2.權(quán)利要求1所述的組合物，煙酸氨氯地平的量為l-25mg。3.權(quán)利要求l-2所述的組合物，煙酸氨氯地平的量為2.5-10mg。4.權(quán)利要求1所述的組合物，所述的"他汀類(lèi)"化合物指洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可藥用鹽。5.權(quán)利要求1或4所述的組合物，所述的"他汀類(lèi)"化合物指阿托伐他汀或其可藥用鹽。6.權(quán)利要求1或5所述的組合物，所述的"他汀類(lèi)"化合物的量為l-200mg。7.權(quán)利要求l、4-6所述的組合物，所述的"他汀類(lèi)"化合物的量為l-100mg。8.權(quán)利要求l、6-9所述的組合物，所述的阿托伐他汀鈣鹽的量為5-80mg。9.制備權(quán)利要求1所述組合物的方法，包括10、堿化試劑法制備組合物[A]他汀類(lèi)化合物或其鹽顆?；?，包括步驟1:將表面活性劑溶解于水并且加入粘合劑；步驟2:在制粒設(shè)備中混合他汀類(lèi)化合物或其鹽及形成pH值在4-10之間的堿化試劑，對(duì)于不同的他汀類(lèi)化合物或其鹽需要調(diào)節(jié)的pH視其結(jié)構(gòu)而定，填料/稀釋劑、填料/稀釋劑/崩解劑，和崩解劑；步驟3:將來(lái)自步驟2的粉末混合物和來(lái)自步驟1的溶液在制粒機(jī)設(shè)備制粒；步驟4:在干燥設(shè)備中干燥顆粒；[B]最后的配制，包括步驟l:向他汀類(lèi)配方中加入煙酸安氯地平，填料/稀釋劑，崩解劑，助流劑。步驟2:粉末混合物過(guò)80目篩；和步驟3:在混合機(jī)中混合均勻組合物和潤(rùn)滑劑，用于提供固體劑量形式的均勻混合的藥物組合物；包合法制備組合物，包括[A]包合物的制備步驟l:制備主體的飽和水溶液，主體可以是環(huán)糊精的同系物，也可以是尿素，主體可以單獨(dú)使用，也可以混合使用；步驟2:向主體的飽和水溶液中加入定量的客體物質(zhì)并使溶解，客體物質(zhì)可以是煙酸氨氯地平，也可以是他汀類(lèi)化合物，例如阿托伐他汀4丐；步驟3:采用一定的方法制備包合物，這些方法是重結(jié)晶法、超聲波法、研磨法、冷凍千燥法、噴霧干燥法和溶液-攪拌法中的任何一種；步驟4:干燥包合物的溫度應(yīng)該控制在10-60攝氏度之間；[B〗最后的配置步驟l:將包合物粉碎，目數(shù)控制在60-120目之間；步驟2:將包合物細(xì)粉和另外一種未包合的客體細(xì)粉(60-120目之間)在混合機(jī)中和潤(rùn)滑劑混合均勻，用于提供固體劑量形式的均勻混合的藥物組合物；3、微囊化法制備組合物[A]樣i囊的制備步驟l:制備主體材料的溶液，主體可以是明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、蛋白類(lèi)、淀粉、羧曱基纖維素鹽、鄰苯二曱酸醋酸纖維素鹽、乙基纖維素、輕丙甲纖維素、聚酯、聚合物酸酐等中的一種或幾種合用；步驟2:在主體材料的溶液中加入定量的客體物質(zhì)使成溶解狀態(tài)、或者是分散成混懸液或乳狀液，客體物質(zhì)可以是煙酸氨氯地平，也可以是他汀類(lèi)化合物，例如阿托伐他汀鈣；步驟3:單凝聚法制備微囊，可以采用降低溫度、調(diào)節(jié)pH或加入脫水劑、非溶劑等凝聚劑，以降低高分子的溶解度，使高分子材料從溶液中析出，形成新的凝聚液球，或凝聚液相中的高分子沉積在囊心物上，其中溫度控制范圍在0-100攝氏度之間，優(yōu)選10-80攝氏度之間，酸調(diào)pH值控制在2-5之間，堿調(diào)pH值應(yīng)該控制在7-10之間；步驟4:對(duì)獲得的微嚢進(jìn)行低溫干燥，溫度控制在20-60攝氏度之間；[B]最后的配置步驟1:將烘干的微嚢粉碎，目數(shù)控制在60-120目之間；步驟2:將微嚢化物細(xì)粉和另外一種未被微嚢囊化的客體細(xì)粉(60-120目之間)在混合機(jī)中和潤(rùn)滑劑混合均勻，用于提供固體劑量形式的均勻混合的藥物組合物。10.包含權(quán)利要求1所述的組合物的制劑，包括普通片劑、丸劑、粉末或顆粒劑、錠劑、膠嚢、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液、扁嚢劑和栓劑等。11.包含權(quán)利要求1所述組合物的藥盒，它由以下幾部分組成a)含有一定量的煙酸氨氯地平以及可藥用載體或稀釋劑的第一種單位劑型；b)含有一定量的一種或多種他汀類(lèi)化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第二種單位劑型；c)用來(lái)盛力文所i兌第一和第二種單位劑型的容器。12.權(quán)利要求1-11所述的組合物或藥盒在治療哺乳動(dòng)物(包括人)心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化和/或合并高血壓和高脂血癥上的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及包含煙酸氨氯地平和他汀類(lèi)化合物或其可藥用鹽的藥物組合物、其制備方法，及其聯(lián)合用藥的藥盒。本發(fā)明組合物含有以下成分a)一定量的煙酸氨氯地平；b)一定量的一種或多種他汀類(lèi)化合物或其可藥用鹽；及c)可藥用載體或稀釋劑。上述組合物或藥盒可被用于治療患有心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，和/或合并高血壓和高脂血癥的患者及治療存在心臟危險(xiǎn)癥狀的患者(包括人類(lèi))。文檔編號(hào)A61P9/10GK101433539SQ20071017718公開(kāi)日2009年5月20日申請(qǐng)日期2007年11月12日優(yōu)先權(quán)日2007年11月12日發(fā)明者付俊昌,王海勇,王雷波,陳艷明申請(qǐng)人:北京瑞康醫(yī)藥技術(shù)有限公司