專利名稱：：含有煙酸氨氯地平和沙坦類藥物的治療組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及煙酸氨氯地平和沙坦類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及包含煙酸氨氯地平組合物和沙坦類化合物組合物的聯(lián)合用藥的藥盒。上述組合物或藥盒可被用于治療患有高血壓、心絞痛、動脈粥樣硬化，和/或合并高血壓的患者及治療存在心臟危險癥狀的患者(包括人類)。
背景技術(shù)：
：高血壓已經(jīng)成為危害人類健康的主要殺手之一。目前，歐美一些國家高血壓發(fā)病率已高達(dá)20%,據(jù)統(tǒng)計，美國有4300萬人患高血壓；我國高血壓平均發(fā)病率為11.88%，我國超過1.4億人患高血壓，富裕城市(如北京、上海、廣州)已高達(dá)14%,近年來，并且還在以每年超過300萬人的速度增長。世界衛(wèi)生組織建議高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為成人血壓超過21.3/12.6kPa(160/95mmHg)者。高血壓按發(fā)病分為原發(fā)性高血壓及繼發(fā)性高血壓，其中原發(fā)性高血壓約占90%;繼發(fā)性高血壓約占5%~10%。血壓升高是某些疾病的一種表現(xiàn)，如繼發(fā)于腎動脈狹窄、腎實質(zhì)病變、嗜鉻細(xì)胞瘤、妊娠、或因藥物所致等。原發(fā)性高血壓是在各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致，病因未完全闡明，但其藥物治療在近幾十年中已有顯著進(jìn)展。由于高血壓的影響，每年又有大量的人患有腦出血、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭等并發(fā)癥，嚴(yán)重的可導(dǎo)致殘疾、甚至死亡。合理應(yīng)用抗高血壓藥物，確能控制血壓并減少或防止心、腦、腎等并發(fā)癥，如心衰、猝死等，從而降低發(fā)病率及死亡率，延長壽命。多數(shù)高血壓患者最終需長期服藥以控制癥狀，若能配合非藥物治療，如低鹽飲食、減少飲酒、控制體重、改變生活方式等，可取得更好的效果?？垢哐獕旱乃幬锖芏啵鶕?jù)藥物的作用機(jī)理及部位，可將抗高血壓藥物分成以下幾類(一)利尿藥，主要影響血容量的抗高血壓藥，如氯漆。秦類利尿劑；(二)血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑，影響血管緊張素II形成的抗高血壓藥，如卡托普利；(三)p受體阻斷藥，如普萘洛爾；(四)釣拮抗藥，如硝苯地平；(五)交感神經(jīng)抑制藥，包括1.主要作用于中樞部位的抗高血壓藥，如可樂定；2.神經(jīng)節(jié)阻斷藥，如美加明；3.抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥，如利血平，胍乙啶等；4.腎上腺素能受體阻斷藥，如哌唑漆、拉貝洛爾。(六)作用于血管平滑肌的抗高血壓藥，如肼屈喚。近年來，由于分子生物學(xué)、生物化學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展，血管緊張素II受體抑制劑的研究進(jìn)展迅速，并有了重大的突破。血管緊張素II受體有四種亞型，即AT"AT2、AT3和AT4。在人體心血管、腎上腺皮質(zhì)和腎臟中，ATi受體占絕對優(yōu)勢，目前用于臨床治療的藥物是具有選擇性的AT!受體抑制劑。自1994年血管緊張素n(AnglI)受體抑制劑上市后，研究人員在其母核的基礎(chǔ)上，對其化合物結(jié)構(gòu)加成、衍生、修飾，不斷增強(qiáng)了其P條血壓療效，延長了作用時間，減少毒副作用，進(jìn)一步推動了這類藥物的發(fā)展進(jìn)程，從而形成了稱之為"沙坦類，，的系列化學(xué)藥物。沙坦類藥物是近年來研制的一類新型藥物，具有全新的降壓機(jī)理，降壓作用平穩(wěn)、療效好、作用時間長、患者耐受性好，目前已成為抗高血壓的一線治療用藥，目前正在開展其治療糖尿病和心衰的臨床研究。目前臨床使用的血管緊張素II受體抑制劑為非肽類藥物，包括氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦及纈沙坦。氨氯地平及相關(guān)的二氫吡咬化合物公開于美國專利4,572,909，該文在此引作參考，它們是有效的抗局部缺血藥和抗高血壓藥。美國專利4,879,303,該文在此引作參考，公開了氨氯地平磺酸鹽(也稱作磺酸氨氯地平)。氨氯地平磺酸鹽目前以"Norvasc"商品名出售。氨氯地平磺酸鹽和氨氯地平及其它可藥用酸加成鹽可用作抗高血壓藥和抗局部缺血藥。中國專利CNOO,124，812公開了煙酸氨氯地平，該文在此引作參考。由于高血壓是一個病因及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜的綜合癥，既有神經(jīng)也有體液方面的異常，且往往影響到機(jī)體各器官、系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，患者多數(shù)同時伴有其它疾病如心、腦、腎或血管疾病、胰島素敏感性降低、血脂異常等。因此，合用作用機(jī)制不同的降壓藥往往可以增強(qiáng)治療效果，同時照顧到高血壓發(fā)病機(jī)制中的不同環(huán)節(jié)，使多種危險因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血壓靶器官結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)，進(jìn)一步降低心血管事件的發(fā)生率；其次，由于在組成固定復(fù)方時，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關(guān)于治療費用，由于所用藥物劑量比單獨使用時降低，不僅不會增加，反而可能下降，使得治療的效益/費用比有明顯的提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善?？垢哐獕旱男┝抗潭ǖ膹?fù)方制劑不僅可作為二線藥物，也可作為一線藥物用于高血壓的治療，尤其是患者同時有其它并發(fā)癥或合并癥存在時更是如此。CN99,809,776及其分案CN200，510,072,738描述了苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的藥物組合物，以及用這些組合物治療患有高血壓或心衰的患者的方法。CN200，510，098,619描述含有包含苯磺酸氨氯地平和血管緊張素II受體抑制劑的組合物及其對高血壓和個體和存在心臟危險性癥狀的個體包括人進(jìn)行治療的方法。然而，苯磺酸氨氯地平在水中沒有足夠好的溶解度，眾所周知，氨氯地平本身即具有起效較緩慢的弱點，這將進(jìn)一步影響氨氯地平的生物利用度及起效時間，此外，苯磺酸氨氯地平?jīng)]有足夠的耐光性。因而以其為成分的組合物將有進(jìn)一步的空間改善其在水溶液中的溶解度及提高耐光性。因此，本發(fā)明的一個目的是提供具有好的生物利用度的穩(wěn)定制劑。本發(fā)明的另一個目的是提供具有低水平雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物的穩(wěn)定組合物，所述的雜質(zhì)和/或降解可能發(fā)生于組合物的制備和/或隨后的貯存期間。氨氯地平和沙坦類化合物能配制成穩(wěn)定的單一劑量形式，并且和分開的劑量形式各自施用具有等價的生物利用率，并且含有非常低水平的雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物。發(fā)明概述煙酸類化合物屬B族維生素，包括煙酸及其衍生物。煙酸又名維生素B3、維生素PP、尼克酸、抗癩皮病因子等。煙酸性質(zhì)穩(wěn)定，在酸、堿、氧、光或加熱條件下不易破壞。在高壓下，12(TC20分鐘也不被破壞。煙酸氨氯地平與煙酸一樣具有優(yōu)異的的穩(wěn)定性。因而，本發(fā)明的第一方面提供了一種涉及含有以下成分的"組合物"a)—定量的煙酸氨氯地平；b)—定量的一種或多種沙坦類化合物或其可藥用鹽；及C)可藥用載體或稀釋劑，組合物中的煙酸氨氯地平具有較苯磺酸氨氯地平顯著改善的溶解性及光穩(wěn)定性，進(jìn)而增強(qiáng)組合物的藥理活性。此外，成鹽的煙酸不僅僅是成鹽的輔助成分，其本身也具有有益的藥理作用。本發(fā)明的第二方面涉及在哺乳動物身上獲得治療效果的以下稱為"藥盒A"的藥盒，它由以下幾部分組成a)含有一定量的煙酸氨氯地平以及可藥用載體或稀釋劑的第一種單位劑型；b)含有一定量的一種或多種沙坦類化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第二種單位劑型；c)用來盛放所說第一和第二種單位劑型的容器。本發(fā)明的第三方面涉及上述組合物或藥盒在治療哺乳動物心絞痛、動脈粥樣硬化和/或合并高血壓和高脂血癥上的應(yīng)用。由于二氫吡啶環(huán)的4位不對稱，氨氯地平是外消旋化合物。其R和S對映體可按Arrowsmith等人(JMedChem，1986,26,1696所述方法制備。氨氯地平的鉤通道阻斷活性基本上局限在S-異構(gòu)體，在異構(gòu)體的外消旋混合物中(見國際專利申請PCT/EP94/02697)R異構(gòu)體沒有多少，或者說根本沒有鈣通道阻斷活性。但是，R(+)異構(gòu)體是有效的平滑肌細(xì)胞遷移抑制劑。因此，R(+)異構(gòu)體被用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化(見國際專利申請PCT95/00847)。基于上述觀點，專業(yè)技術(shù)人員可以選擇R(+)異構(gòu)體，S(-)異構(gòu)體以及R(+)異構(gòu)體和S(-)異構(gòu)體的外消旋混合物聯(lián)合用于本發(fā)明。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及含有煙酸氨氯地平和/或沙坦類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。氨氯地平可以很容易地按照美國專利4,572,909所述方法制備，該文在此引作參考。煙酸氨氯地平可以很容易地按照中國專利CNOO,124,812所述方法制備，該文在此$I作參考。氨氯地平和煙酸氨氯地平都是有效的和長效鉤通道阻斷劑。所述的"沙坦類，，化合物指氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦及纈沙坦或其可藥用鹽，優(yōu)選厄貝沙坦及纈沙坦或其可藥用鹽。術(shù)語"可藥用鹽"既包括可藥用酸加成鹽，也包括可藥用陽離子鹽。術(shù)語"可藥用陽離子鹽"是要定義(但不限于)以下鹽堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)、鋁鹽，氨鹽和與有機(jī)胺形成的鹽，有機(jī)胺包括苯乍生(即N，N，-二千基乙二胺)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(即N-曱基葡糖胺)、千乙胺(即N-千基乙胺)、二乙胺、哌喚、氨丁三醇(即2-氨基-2-羥曱基-1,3-丙二醇)和普魯卡因。其它沙坦類可藥用陽離子鹽可以通過沙坦類的游離酸形式與適當(dāng)?shù)囊话銥槎?dāng)量的堿在共溶劑中反應(yīng)很容易地制成。典型的堿包括氫氧化鈉、曱醇鈉、乙醇鈉、氬化鈉、甲醇鉀、氫氧化鎂、氬氧化鉤、苯乍生、膽堿、二乙醇胺，依喚和葡曱胺。通過濃縮或通過添加非溶劑分離該鹽。在多數(shù)情況下，優(yōu)選將酸溶液與不同陽離子鹽(如己基己酸鈉或鉀，油酸鎂)在溶劑(如乙酸乙酯)中混合，通過沉淀得到所要的鹽。也可以通過濃縮反應(yīng)溶液和/或添加非溶劑分離出鹽。此處所述的組合物可自身施用于患者，或其與其它活性成分，或合適的載體或賦形劑混合成藥學(xué)組合物中用于聯(lián)合治療。本申請的化合物的制劑和施用的技術(shù)可見于"Remington'spharmaceutical"MackPublishingCo.,Easton，PA,18thedition,1990。合適的施用途徑可包括口服、直腸、跨粘膜或腸內(nèi)施用。或者，可以局部而不是全身的方式施用化合物，例如，以儲庫型或緩釋制劑的形式。此外，可以目標(biāo)藥物遞送系統(tǒng)施用藥物，例如，以組織特異性抗體包被的脂質(zhì)體形式。器官將以脂質(zhì)體作為目標(biāo)并進(jìn)行選擇性吸收?？梢砸阎姆绞缴a(chǎn)本發(fā)明的藥學(xué)組合物，例如，通過傳統(tǒng)的混合、溶解、制粒、成錠、研磨、乳化、包囊、或壓片方法。因此，根據(jù)本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物可以傳統(tǒng)的方式制成，該方式使用一或多種生理學(xué)上可接受的載體，這些載體包括便于將活性化合物加工成制劑的可藥用賦形劑和輔料。合適的制劑依賴于選擇的施用途徑?？墒褂帽绢I(lǐng)域任何合適的熟知技術(shù)、載體和賦形劑，如上述Remington's藥學(xué)中所述的。對于口服施用，可通過將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的可藥用載體組合容易地制成組合物。這些載體能將本發(fā)明化合物制成片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、膠嚢、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液、扁嚢劑和栓劑等，用于患者口服使用?？诜褂玫乃帉W(xué)制劑可通過將一或多種固體賦形劑與本發(fā)明藥學(xué)組合物混合獲得，任選在需要時加入合適的輔料后將產(chǎn)生的混合物磨碎，并處理顆粒的混合物得片劑或錠劑核。特別是，合適的賦形劑，特別是充填劑如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑例如，玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、曱基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、羧基曱基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要，可加崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。陰離子表面活性劑包括多庫酯鈉、月桂基疏酸鈉；粘合劑包括阿拉伯膠、羧曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、曱基纖維素、聚曱基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯酮、預(yù)凝膠化淀粉、藻酸鈉、淀粉和玉米醇溶蛋白；陽離子表面活性劑，包括苯扎氯胺、苯索氯胺；稀釋劑包括碳酸鉤、硫酸鈞、右旋糖、糊精、葡聚精、二堿價磷酸4丐二水合物、棕櫚酰硬脂酰甘油酯、氬化植物油、高嶺土、碳酸鎂、氧化4美、麥芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纖維素、聚曱基丙烯酸酯、氯化鉀、粉末纖維素、預(yù)凝膠化淀粉、氯化鈉、山梨糖醇、淀粉、滑石和三堿價磷酸鈣；崩解劑包括羧曱基纖維素鈞、羧曱基纖維素鈉、膠體二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、粉末纖維素、預(yù)凝膠化淀粉、藻酸鈉、羥乙酸鈉淀粉和淀粉；矯味劑包括乙基麥芽糖醇、乙基香草醛、麥芽酚、薄荷醇和香草醛；助流劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉、滑石和磷酸二氫鈣；制粒劑包括阿拉伯膠、葡萄糖、明膠、聚乙烯吡咯酮、淀粉和黃著膠；潤滑劑包括硬脂酸鈣、硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酰甘油酯、氬化蓖麻油、氫化植物油、硬脂硅鎂、礦物油、聚乙二醇、苯曱酸鈉、月桂基石克酸鈉、硬脂酰延富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅；非離子型表面活性劑包括油酸甘油酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇和脫水山梨糖醇酯；防腐劑包括醇、苯扎氯胺、芐索氯銨、芐醇、溴硝丙二醇、對羥基苯曱酸丁酯、溴化十六烷基三曱銨、洗必太、氯丁醇、氯曱酚、曱酚、對羥基苯曱酸乙酯、甘油、對羥基苯甲酸曱酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯基己基醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、丙二醇、對雍基苯曱酸丙酯、苯曱酸鈉、丙酸鈉和辟u汞撒；增溶劑包括苯扎氯胺、卡索氯胺、苯甲酸千酯、環(huán)糊精、硬脂酸甘油酯、卵磷脂、泊咯沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、脫水山梨糖醇酯和硬脂酸；懸浮劑包括阿拉伯膠、膨潤土、木炭、羧曱基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉、膠體二氧化硅、糊精、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高呤土、硅酸鎂鋁、麥芽糖醇溶液、曱基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯酮、粉末纖維素、藻酸丙二醇酯、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉、淀粉、黃著膠和黃原酸膠。為錠劑核提供合適的包衣。為此目的，可用濃縮的糖溶液，其可任選包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液及合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。可將染料或色素加入片劑或錠劑包衣中以識別或定性不同活性化合物劑量的組合?？煽诜褂玫乃帉W(xué)制劑包括由明膠制成的插接式膠嚢和由明膠制成的密封軟膠嚢以及增塑劑，如甘油或山梨醇。插接式膠嚢可包含活性成分，該成分與充填劑，如乳糖，粘合劑，如淀粉和/或潤滑劑，如滑石或硬脂酸鎂以及任選穩(wěn)定劑混合。在軟膠嚢中，可將活性化合物溶解或懸浮于合適的流體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可加入穩(wěn)定劑?？诜┯玫乃兄苿?yīng)為適于口服施用的劑型。對于口腔施用，組合物可采用以傳統(tǒng)方式制成的片劑或錠劑形式?；衔镞€可制成直腸用組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如，包含傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)，如可可油或其它甘油酯。除前述制劑外，化合物還可制成儲庫型制劑。這些長效制劑可通過植入，例如，皮下或肌內(nèi)。因此，例如，化合物可以合適的聚合或疏水材料(例如，合適油中的乳劑)或離子交換樹脂，或微溶衍生物，例如，微溶鹽制備。在粉末劑中，載體是細(xì)分軟固體，它是在和細(xì)介敎活性成分的混合物中?；蛘?，可使用疏水藥學(xué)化合物的其它遞藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑為遞送疏水藥物的介質(zhì)或載體的眾所周知的實例。也可使用某些有機(jī)溶劑，如二曱基亞砜，盡管通常具有更大的毒性。此外，可使用持續(xù)釋放體系遞送化合物,如包含治療藥物的固體疏水聚合體的半透性基質(zhì)。已建立各種持續(xù)釋放的材料，并為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。依賴于其化學(xué)性質(zhì)，持續(xù)釋放的膠嚢可釋放化合物幾周，多達(dá)100多天。依賴于治療試劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，可使用穩(wěn)定蛋白的其它策略。用于本發(fā)明藥學(xué)組合物的許多化合物可為具有可藥用平衡離子的鹽?？伤幱名}可以許多的酸形成，這些酸包括，但不局限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽在水性或其它質(zhì)子性溶劑中的溶解性趨于大于相應(yīng)的游離酸或堿形式。適于本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物包括一些組合物，其中包含有效量的活性成分，以實現(xiàn)其預(yù)期目的。更具體地，有效治療量指化合物有效預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或延長治療患者存活的量。有效治療量的確定很好地位于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)，尤其是根據(jù)此處提供的詳細(xì)公開。藥物制劑優(yōu)選是含有合適量的活性成分的單位劑量形式。單位劑量形式可以是包裝制劑，包裝含有制劑分散量，例如小包片劑，膠囊，和小瓶或安瓿中的粉末劑。還有，單位劑量形式其本身可以是膠嚢，片劑，扁囊劑或錠劑，或者它可以是適當(dāng)數(shù)目的包裝形式。具體地說，本發(fā)明涉及含有以下成分的"組合物"a)—定量的煙酸氨氯地平；b)—定量的一種或多種沙坦類化合物或其可藥用鹽；及C)可藥用載體或稀釋劑。其能夠改善組合物中氨氯地平的溶解性及改善光穩(wěn)定性，進(jìn)而增強(qiáng)組合物的藥理活性。此外，成鹽的煙酸不僅僅是成鹽的輔助成分，其本身也具有有益的藥理作用。同時，在生產(chǎn)過程中使用苯磺酸存在缺點，即苯磺酸因腐蝕性和毒性而難以在工業(yè)上處理，其高度吸濕性要求特定的運輸、輸送和使用步驟，此外，另一個缺點在于苯磺酸的水含量太高，約等于10%。所述的"沙坦類，，化合物指氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦及纈沙坦或其可藥用鹽，優(yōu)選厄貝沙坦及纈沙坦或其可藥用鹽。所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠判斷出獲得預(yù)期療效所必需的活性成分的劑量。該劑量取決于溫血動物的物種、年齡和個體情況以及給藥方式。在通常情況中，在口服給藥的情況中，是對于體重約70kg的患者而言，煙酸氨氯地平口服的大致日劑量為0.1-100mg，優(yōu)選l-25mg,更優(yōu)選2.5-10mg。所述的"沙坦類"化合物指厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或其可藥用鹽，其中厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的每天用量為1-300mg，更優(yōu)選10-200mg,更優(yōu)選約20-120mg，例如纈沙坦最優(yōu)選40-80mg。本發(fā)明還涉及制備在哺乳動物身上獲得治療效果的該組合物制劑，包括普通片劑、丸劑、粉末或顆粒劑、錠劑、膠嚢、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液、扁嚢劑和栓劑等。本發(fā)明還涉及在哺乳動物身上獲得治療效果的以下稱為"藥盒A"的藥盒，它由以下幾部分組成a)含有一定量的煙酸氨氯地平以及可藥用栽體或稀釋劑的第一種單位劑型；b)含有一定量的一種或多種沙坦類化合物或其可藥用鹽以及可藥用栽體或稀釋劑的第二種單位劑型；C)用來盛力欠所說第一和第二種單位劑型的容器。本發(fā)明氨氯地平與沙坦類藥物的復(fù)方制劑符合高血壓聯(lián)合用藥的治療原則。首先，從藥理學(xué)上來說，該二類藥合用時，沙坦類藥物作用于腎素一血管緊張素升壓系統(tǒng)中的終末作用環(huán)節(jié)，阻斷血管緊張素II(Aug11)的直接升壓作用并降低在血壓調(diào)節(jié)過程中具有重要作用的交感神經(jīng)系統(tǒng)的張力；而氨氯地平則作用于血壓調(diào)節(jié)過程中各種神經(jīng)體液因素的靶器官一血管壁張力，二者可以從藥理學(xué)作用機(jī)制上進(jìn)行互補，加強(qiáng)二者的降壓作用。其次，合用后可降低各藥的相對用量，p爭低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者的用藥依從性，達(dá)到提高高血壓控制率的目標(biāo)；再次，二類藥的藥代動力學(xué)特征基本相似，均可一日用藥一次即可維持24小時降壓作用，有藥代動力學(xué)相適配的特征；此外，二者對輕、中度高血壓病人的降壓總有效率均在83%~95%之間，合用可能提高總有效率；最后，這二類藥物合用對慢性腎衰所致高血壓效果較好，二類藥合用后可延緩腎臟疾病的進(jìn)展，且這種藥物作用能以積極有效的降血壓作用來解釋，而如果腎臟損害明顯化的話，更應(yīng)該應(yīng)用二類藥合用以保護(hù)腎功能。合用后除可用于無任何合并癥的輕、中度高血壓病人外，還特別適用于伴有心血管重構(gòu)的高血壓患者，同時也適用于腎性高血壓、高血壓伴腎功能損害或伴糖尿病腎功能損害的患者的治療。因而，本發(fā)明還涉及將上述組合物或藥盒在治療哺乳動物心絞痛、動脈粥樣硬化和/或合并高血壓和高脂血癥上的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明，以纈沙坦為例，下面是優(yōu)選的藥物組合物中使用的固定的雙重治療劑量組合。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>給藥的如上所述活性成分的組合，對例如患有心絞痛、動脈粥樣硬化、高血壓和高脂血合并癥和/或血膽固醇過多的患者的疾病和癥狀的治療和對出現(xiàn)心臟病危險征兆的患者的治療。試劑盒包括固體劑量形式和容器。典型地，試劑盒包括劑量形式給藥說明。容器可以是本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)形狀或形式，例如，紙盒，玻璃瓶或塑料瓶。本發(fā)明的藥物組合物和方法全部適合用作對哺乳動物，哺乳動物可選自小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、奶牛、靈長類,如猴、猩猩及猿和人，特別是對人治療，心絞痛，動脈粥樣硬化和特征在于出現(xiàn)高血壓和高脂血合并癥。說明書和權(quán)利要求書中提到的下面的劑量和其它地方提到的其它劑量是針對體重平均是約65kg-70kg的患者。根據(jù)患者的用藥歷史和受試者存在的疾病，例如糖尿病，技術(shù)人員能容易地確定體重在65kg-70kg之外的受試者需要的劑量。說明書和權(quán)利要求書中提到的所有的劑量是日劑量。附圖la:對照品0天時的有關(guān)物質(zhì)HPLC圖；附圖lb:研究品0天時的有關(guān)物質(zhì)HPLC圖；附圖2a:對照品4周時的有關(guān)物質(zhì)HPLC圖；附圖2b:對照品4周時的有關(guān)物質(zhì)HPLC圖；附圖3:煙酸氨氯地平的結(jié)構(gòu)式下面的非限制性實施例詳細(xì)說明制備和使用本發(fā)明的藥物組合物的方法。本發(fā)明以纈沙坦為例，制備煙酸氨氯地平纈沙坦組合物，并考察該組合物對自發(fā)性高血壓大鼠的降壓作用。實施例實施例1纈沙坦/煙酸氨氯地平片劑的一般制備方法纈沙坦、煙酸氨氯地平粉碎，過100目篩，備用；乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧曱基淀粉鈉、硬脂酸鎂分別過80目篩，備用。按處方量稱取煙酸氨氯地平和纈沙坦，混合均勻，再依次按等量遞加法與羧曱基淀粉鈉、乳糖、微晶纖維素及預(yù)膠化淀粉、混合均勻。加入純化水適量，制成均勻軟材，過20目篩制粒，于50。C下干燥2小時，加入處方量硬脂酸鎂，過20目篩整粒，混合均勻。測定顆粒含量，根據(jù)顆粒含量結(jié)果在標(biāo)示范圍內(nèi)調(diào)節(jié)片重。壓片，控制片硬度為49kg。表1.纈沙坦#1嚢/煙酸氨氯地平普通片處方1000片單位g原輔料名稱處方1處方2處方3處方4處方5處方6纈沙坦204080204080煙酸氨氯地平555101010乳糖46.336.358.343.833.855.8微晶纖維素46.336.358.343.833.855.8預(yù)膠化淀粉77127712羧甲基淀粉鈉141424141424硬脂酸鎂1.41.42.41.41.42.4純化水適量適量適量適量適量適量合計140140240140140240實施例2耐光性實驗研究品苯石黃酸氨氯^^平(5mg)和纈沙坦(80mg)的藥物組合物如實施例1所述。對照品笨磺酸氨氯地平(5mg)和纈沙坦(80mg)的藥物組合物按照CN99,809，776制備。將研究品與對照品暴露在50。C和置于樣品上方30cm處的白熾燈(220V,100W)下2周，結(jié)果是對照品變色成淺黃色，研究品沒有顏色改變；同樣條件下4周，結(jié)果是對照品變色成黃色，研究品仍然沒有顏色改變。圖la表示0周時對照品的HPLC圖譜；圖lb表示0周時研究品的HPLC圖譜；圖2a表示4周時對照品的HPLC圖譜；圖2b表示4周時對照品的HPLC圖譜。從上述結(jié)果明顯看出的，與對照品相比，研究品表現(xiàn)出改善的耐光性。實施例3纈沙坦/煙酸氨氯地平片劑的降血壓藥理效果的對比實驗1實驗?zāi)康谋緦嶒瀸Ρ妊芯苛藷熕岚甭鹊仄?5mg)/纈沙坦(80mg)，如實施例l所述，與苯磺酸氨氯地平(5mg，批號45805012)、纈沙坦(80mg,批號SC03004)對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)血壓的影響。材料煙酸氨氯地平自制，苯磺酸氨氯地平購自hammerpharmceticalS.P.A(批號AB034K00)。SHR雌雄兼用，體重250280g,由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物實驗中心提供。RBP21型大鼠血壓計(中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所)。2實驗設(shè)計及過程取經(jīng)篩選合格的SHR40只，隨機(jī)分為4組，即空白對照組、煙酸氨氯地平/纈沙坦組、笨磺酸氨氯地平組及纈沙坦組，每組10只。給藥前一天，用RBP21型大鼠血壓計測量血壓，作為藥前數(shù)值。每天以1.0mg/kg灌胃一次，空白對照組每天以等容積生理鹽水灌胃一次，連續(xù)灌胃17d。各組動物分別于藥后l、3、5、7、9、11、13、15和17d,在給藥后lh用RBP21型大鼠血壓計測量清醒大鼠血壓。于停藥后第8天再測量一次血壓和心率，最后進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。3結(jié)果煙酸氨氯地平/纈沙坦對SHR血壓的影響煙酸氨氯地平/纈沙坦灌胃給藥后，血壓逐漸下降，9d后血壓明顯降低，13d達(dá)高峰，以后血壓保持穩(wěn)定。笨磺酸氨氯地平1.0mg/kg灌胃給藥后血壓逐漸下降，9d后血壓明顯降低，14d達(dá)高峰，以后血壓保持穩(wěn)定。煙酸氨氯地平/纈沙坦組與三個對比組相比，給藥后降血壓的效果最好(尸<0.01),停藥l周后，25d時血壓恢復(fù)正常。結(jié)果見表l。煙酸氨氯地平/纈沙坦對SHR血壓的影響的對比研究(x士s,p/kPa)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權(quán)利要求1.一種含有以下成分的“組合物”a)一定量的煙酸氨氯地平；b)一定量的一種或多種沙坦類化合物或其可藥用鹽；及C)可藥用載體或稀釋劑。2.權(quán)利要求1所述的組合物，煙酸氨氯地平的量為0.1-100mg。3.權(quán)利要求l-2所述的組合物，煙酸氨氯地平的量為l-25mg。4.權(quán)利要求1-3所述的組合物，煙酸氨氯地平的量為2.5-10mg。5.權(quán)利要求l所述的組合物，所述的"沙坦類"化合物指氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦或纈沙坦或其可藥用鹽。6.權(quán)利要求1或5所述的組合物，所述的"沙坦類"化合物指厄貝沙坦或纈沙坦或其可藥用鹽。7.權(quán)利要求1或5-6所述的組合物，所述的"沙坦類"化合物指纈沙坦或其可藥用鹽。8.權(quán)利要求1或5所述的組合物，所述的"沙坦類，，化合物的量為l-500mg。9.權(quán)利要求l、5或7所述的組合物，所述的"沙坦類"化合物的量為10-200mg。10.權(quán)利要求l、6-9所述的組合物，所述的纈沙坦的量為20-80mg。11.在哺乳動物身上獲得治療效果的包含權(quán)利要求1所述的組合物的制劑，包括普通片劑、丸劑、粉末或顆粒劑、錠劑、膠嚢、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液、扁嚢劑和栓劑等。12.在哺乳動物身上獲得治療效果包含權(quán)利要求1所述組合物的藥盒，它由以下幾部分組成a)含有一定量的煙酸氨氯地平以及可藥用載體或稀釋劑的第一種單位劑型；b)含有一定量的一種或多種沙坦類化合物或其可藥用鹽以及可藥用栽體或稀釋劑的第二種單位劑型；c)用來盛^:所說第一和第二種單位劑型的容器。13.權(quán)利要求1-12所述的組合物或藥盒在治療或預(yù)防哺乳動物(包括人類)高血壓、糖尿病或心衰疾病上的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及煙酸氨氯地平和沙坦類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物及其制備方法，及包含煙酸氨氯地平組合物和沙坦類化合物組合物的聯(lián)合用藥的藥盒。上述組合物或藥盒可被用于治療患有高血壓、心絞痛、動脈粥樣硬化，和/或合并高血壓的患者及治療存在心臟危險癥狀的患者(包括人類)。文檔編號A61K31/4422GK101433536SQ20071017718公開日2009年5月20日申請日期2007年11月12日優(yōu)先權(quán)日2007年11月12日發(fā)明者付俊昌,王海勇,陳艷明申請人:北京瑞康醫(yī)藥技術(shù)有限公司