專利名稱：用于抑制bcl蛋白與結(jié)合配偶體的相互作用的化合物和方法
相關(guān)申請
本申請要求于2005年12月16日申請的美國臨時(shí)專利申請序號(hào)60/750,987的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明一般涉及用于治療癌癥的雜環(huán)化合物。
細(xì)胞凋亡或編程性細(xì)胞死亡對(duì)于正常胚胎學(xué)/解剖學(xué)發(fā)育、宿主防御和抑制腫瘤發(fā)生而言是很重要的。已經(jīng)表明在癌癥和由細(xì)胞分裂和細(xì)胞死亡過程之間的失衡導(dǎo)致的許多其它人類疾病中都涉及細(xì)胞凋亡有缺陷的調(diào)節(jié)。細(xì)胞凋亡的重要檢查點(diǎn)是對(duì)細(xì)胞色素c從線粒體的釋放的調(diào)節(jié)。細(xì)胞色素c釋放部分是由Bcl-2族成員調(diào)節(jié)的。Bcl-2族蛋白既包括抗-細(xì)胞凋亡的分子如Bcl-2和Bcl-XL，又包括促-細(xì)胞凋亡分子如Bax、Bak、Bid和Bad。Bcl-2通過阻止由生理學(xué)細(xì)胞死亡機(jī)理造成的正常細(xì)胞更新而有助于癌細(xì)胞發(fā)展。在70％的乳癌和許多其它類型的癌癥中都已經(jīng)觀察到Bcl-2的過表達(dá)。
已經(jīng)表明許多小分子可抑制Bcl-2的功能。然而，仍然需要可以與Bcl-2結(jié)合并阻斷其在癌癥中的抗細(xì)胞凋亡功能和促進(jìn)腫瘤中的細(xì)胞死亡的其它小有機(jī)分子。
發(fā)明概述 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及雜環(huán)化合物及這些化合物可藥用的鹽。在一些情況中，該雜環(huán)化合物包含含氮的5元雜環(huán)核如吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷或吡咯烷以及它們的不飽和的衍生物。在另一些情況中，該雜環(huán)化合物包含含氮的6元雜環(huán)核如哌啶、嗎啉、哌嗪、硫代哌嗪以及其不飽和的衍生物。在一些情況中，該5或6元雜環(huán)的環(huán)可以被氧代或硫代基團(tuán)(例如，吡咯烷酮、噁唑烷酮、咪唑烷酮、噻唑烷酮)所取代；該雜環(huán)的氮原子與被取代的芳烷基結(jié)合；該被取代的芳烷基是被取代的芐基；該雜環(huán)的環(huán)被羥基甲基或羥基乙基所取代；該雜環(huán)的環(huán)被羥基甲基和羥基乙基所取代；和/或該雜環(huán)的環(huán)被酰胺基團(tuán)所取代。
本發(fā)明另一方面涉及包含一種或多種本發(fā)明的雜環(huán)化合物或其鹽的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面涉及單獨(dú)或與治療癌癥的其它活性劑聯(lián)合使用上述化合物或其可藥用鹽的方法。具體而言，本發(fā)明提供了一種治療特征在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞病理性增殖的情況的方法，該方法包括施用有效量本發(fā)明的化合物。
發(fā)明詳述 定義 本文所用術(shù)語的定義意在引入化學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域中各術(shù)語公認(rèn)的現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)的定義。在適宜的情況中，提供了例證。除非在特定情況中進(jìn)行了限制，否則不管單獨(dú)或作為較大基團(tuán)的一部分，該定義適用于本說明書中所用術(shù)語。
當(dāng)在任何結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次以上時(shí)，本文中所用的各表述例如烷基、m、n等的定義獨(dú)立于該結(jié)構(gòu)中其它地方的定義。
術(shù)語“?；被笔侵缚梢杂猛ㄊ?
表示的部分，其中R50如下面所定義和R54表示氫、烷基、鏈烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如下面所定義。
術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”是指長度和可能的取代與上述烷基類似但是分別包含至少一個(gè)雙鍵或三鍵的不飽和脂族基團(tuán)。
術(shù)語“烷氧基”是指具有與其相連的氧基的上面所定義的烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔-丁氧基等。
術(shù)語“烷基”是指飽和脂族基團(tuán)，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基(脂環(huán)族基團(tuán))、烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的烷基。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈中具有等于或低于30個(gè)碳原子(例如，對(duì)于直鏈而言C1-C30，對(duì)于支鏈而言C3-C30)，和在另一些實(shí)施方案中具有20個(gè)或更少的碳原子。同樣，在某些實(shí)施方案中，環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3-10個(gè)碳原子，在另一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5、6或7個(gè)碳。在某些實(shí)施方案中，環(huán)烷基、二環(huán)烷基和多環(huán)烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基取代基所取代。
術(shù)語“烷硫基”是指具有與其相連的硫基團(tuán)的上面所定義的烷基。在某些實(shí)施方案中，“烷硫基”部分由-S-烷基、-S-鏈烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61中的一種表示，其中m和R61如下面所定義。典型的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
術(shù)語“酰氨基”在現(xiàn)有技術(shù)中被認(rèn)為是氨基-取代的羰基并且包括通式:
所示的部分，其中R50和R51如下面所定義。本發(fā)明酰胺的一些實(shí)施方案將不包括可能不穩(wěn)定的二酰亞胺類。
術(shù)語“胺”和“氨基”在現(xiàn)有技術(shù)中是公認(rèn)的，并且既指未被取代的胺，又指被取代的胺，例如，通式:
所示的部分，其中R50、R51和R52各自獨(dú)立地表示氫、烷基、鏈烯基、-(CH2)m-R61，或者R50和R51，其與之相結(jié)合的N原子一起形成在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4至8個(gè)原子的雜環(huán)；R61表示芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、雜環(huán)或多環(huán)；和m是0或1至8的整數(shù)。在另一些實(shí)施方案中，R50和R51(并且任選地R52)各自獨(dú)立地表示氫、烷基、鏈烯基或-(CH2)m-R61。因此，術(shù)語“烷基胺”包括具有連接于其上的被取代或未被取代的烷基的上面所定義的胺基團(tuán)，即R50和R51中至少一個(gè)是烷基。
本文中所用的術(shù)語“芳烷基”是指被芳基(例如芳族或雜芳族基團(tuán))取代的烷基。
本文中所用的術(shù)語“芳基”包括包含0至4個(gè)雜原子的5-、6-和7-元單環(huán)芳族基團(tuán)，例如苯、蒽、萘、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。這些在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的芳基也被稱為“芳基雜環(huán)”或“雜芳族基團(tuán)”。該芳族環(huán)可在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置上被上述該類取代基所取代，所述取代基例如鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、硫氫基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN等。術(shù)語“芳基”還包括具有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的多環(huán)環(huán)系，在這些環(huán)中兩個(gè)鄰接環(huán)共用兩個(gè)或多個(gè)碳(這些環(huán)是“稠合環(huán)”)，在所述鄰接的環(huán)中，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，例如另一個(gè)環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基。
術(shù)語“羧基”包括通式:
所示的該類部分，其中X50是一種鍵或表示氧或硫，R55和R56各自獨(dú)立地表示氫、烷基、鏈烯基、-(CH2)m-R61或其可藥用的鹽，其中m和R61如上面所定義。
本文所用術(shù)語“雙基”或“二價(jià)的”可以互換使用并且是指來自烷基、鏈烯基、炔基、烷基氨基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基和雜芳烷基的一系列二價(jià)基團(tuán)中的任何一種。例如，

是一種二價(jià)的烷基或烷基雙基；

也是一種二價(jià)的烷基或烷基雙基；

是一種二價(jià)的芳基或芳基雙基；

是一種二價(jià)的芳烷基或芳烷基雙基；

是一種二價(jià)的(烷基)雜芳烷基或(烷基)雜芳烷基雙基。典型的實(shí)例包括一般結(jié)構(gòu)為(CH2)x的亞烷基(其中X是1-6)以及相應(yīng)的具有2-6個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵的亞鏈烯基和亞炔基連接體；具有3-8個(gè)環(huán)成員的亞環(huán)烷基；和其中一個(gè)開放價(jià)位于芳基環(huán)上和另一個(gè)位于烷基部分的芳烷基如

以及其異構(gòu)體。
本文中所用的術(shù)語“鹵代烷基”是指其中任何地方1個(gè)至全部氫被鹵化物代替的烷基。“全鹵代烷基”是其中所有的氫都被鹵化物代替的烷基。
本文所用的術(shù)語“雜原子”是指除碳或氫外任何其它元素的原子。雜原子的實(shí)例包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。
術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)基團(tuán)”是指3-至10-元環(huán)結(jié)構(gòu)，更優(yōu)選地3-至7-元環(huán)，該環(huán)結(jié)構(gòu)包括一至四個(gè)雜原子。雜環(huán)也可以是多環(huán)。雜環(huán)基包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯并呋喃、色烯、呫噸、吩噻嗪(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、氮雜萘、2，5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧雜環(huán)戊烷、硫雜環(huán)戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺如β-丙內(nèi)酰胺和吡咯烷酮、磺內(nèi)酰胺、磺內(nèi)酯類等。該雜環(huán)的環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)位置上被上述取代基所取代，所述取代基例如鹵素、烷基、芳烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、硫氫基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；⑼?、醛、酯、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN等。
本文中所用的術(shù)語“硝基”是指-NO2；術(shù)語“鹵素”指-F、-Cl、-Br或-I；術(shù)語“硫氫基”指-SH；術(shù)語“羥基”指-OH；和術(shù)語“磺酰基”指-SO2-。
術(shù)語“氧代”指羰基氧(＝O)。
術(shù)語“多環(huán)基”或“多環(huán)”基團(tuán)是指兩個(gè)或多個(gè)環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩個(gè)鄰接環(huán)共用兩個(gè)或多個(gè)碳，例如這些環(huán)是“稠合環(huán)”。通過非鄰接原子相連的環(huán)被稱為“橋連的”環(huán)。該多環(huán)的各環(huán)可以被上述取代基所取代，所述取代基例如鹵素、烷基、芳烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、硫氫基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；?、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN等。
本文中所用的短語“保護(hù)基團(tuán)”是指保護(hù)潛在的反應(yīng)性官能團(tuán)不發(fā)生不希望的化學(xué)轉(zhuǎn)化的臨時(shí)性基團(tuán)。該類保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚、以及醛和酮各自的縮醛和縮酮。已經(jīng)對(duì)保護(hù)基團(tuán)化學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行了綜述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第2版；Wiley:紐約，1991)。
術(shù)語“三氟甲磺?；?triflyl)”、“甲苯磺?；?、“甲磺酰基”和“九氟丁磺?；?nonaflyl)”分別指三氟甲烷磺酰基、對(duì)-甲苯磺酰基、甲烷磺酰基和九氟丁烷磺?；?。術(shù)語“三氟甲磺酸酯”、“甲苯磺酸酯”、“甲磺酸酯”和“九氟丁磺酸酯(nonaflate)”分別是指三氟甲烷磺酰酯、對(duì)-甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯、和九氟丁烷磺酰酯官能團(tuán)以及包含所述基團(tuán)的分子。
術(shù)語“硫代”是指羰基硫(＝S)。
縮寫Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分別表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺?；⒕欧』酋；?、對(duì)-甲苯磺?；图谆酋；?。在Journal ofOrganic Chemistry每卷的第一期中給出了有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員所用縮寫更全面的列表；這種列表通常以標(biāo)題為標(biāo)準(zhǔn)縮寫列表(Standard List ofAbbreviations)的形式被呈現(xiàn)。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，“取代”或“被......取代”包括暗含如下前提:該類取代是根據(jù)被取代原子和取代基所允許的化合價(jià)，并且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物(例如該化合物不會(huì)自動(dòng)進(jìn)行轉(zhuǎn)化如重排、環(huán)化、消去等)。
某些化合物可以以特定幾何或立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括所有該類化合物，包括其順式-和反式-異構(gòu)體、R-和S-對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、(d)-異構(gòu)體、(l)-異構(gòu)體、其外消旋混合物、以及其它一些混合物，其都落在本發(fā)明的范圍中。在取代基如烷基中可存在另一些不對(duì)稱碳原子。所有該類異構(gòu)體以及其混合物都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
短語“Bcl-介導(dǎo)的病癥”和“由表達(dá)Bcl蛋白的細(xì)胞介導(dǎo)的病癥”是指其中Bcl蛋白起作用的病理和疾病情況。其作用可直接與病理學(xué)情況相關(guān)或者可間接與該情況相關(guān)。這類情況的共同特征為它們可以通過抑制Bcl蛋白活性、功能或與Bcl蛋白的關(guān)聯(lián)而得到改善。
本文中所用的術(shù)語“Bcl”和“Bcl蛋白”意在包括抗-細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-w、Mcl-1、Bcl-XL、A1、Bfl1、Bcl-B、BOO/DIVA的Bcl-2亞家族的一個(gè)或多個(gè)成員以及其同源物。
雜環(huán)化合物的合成 在一些情況中，本發(fā)明的雜環(huán)化合物是5元雜環(huán)。該5元雜環(huán)可以由三光氣、硫光氣、亞硫酰氯、磺酰氯等和1，2氨基醇、1，2氨基硫醇或1，2二胺的反應(yīng)來進(jìn)行制備。在一些情況中，本發(fā)明的5元雜環(huán)可以由1，2氨基醇、1，2氨基硫醇或1，2二胺與醛或酮反應(yīng)來進(jìn)行制備。在一些情況中，本發(fā)明的雜環(huán)可以由γ氨基酸的環(huán)化得到2-吡啶酮來合成。在一些情況中，本發(fā)明的5元雜環(huán)可以用氮雜烯丙基陰離子或甲亞胺內(nèi)鎓鹽和鏈烯烴之間的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)來合成。該甲亞胺內(nèi)鎓鹽底物和鏈烯烴可以包含適于在合成吡咯烷核后進(jìn)行化學(xué)衍生化的官能團(tuán)。在一些情況中，向該反應(yīng)中加入路易斯酸例如AgOAc。在一些情況中，將該反應(yīng)混合物加熱。一般而言，主題反應(yīng)是在液體反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行的，但是其也可以在固相支持體上進(jìn)行。在一些情況中，該雜環(huán)可以由硝酮和烯丙醇的[3+2]環(huán)加成來合成。然后，可以將所得環(huán)加合物(cycloadduct)上的5-甲基醇與甲磺酰氯反應(yīng)，從而得到5-甲基-甲磺酸酯-異噁唑烷。在暴露于SmI時(shí)，如下面實(shí)施例所述那樣，該異噁唑烷的N-O鍵被還原且該胺自發(fā)環(huán)化形成吡咯烷(也可參見U.S.S.N.，11/156364，申請日為2005年6月17日，公開號(hào)為20060025460，其在這里被全部引入作為參考)。該N-O鍵還原通常是在質(zhì)子溶劑如甲醇中進(jìn)行的。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的雜環(huán)化合物是6元雜環(huán)。這些化合物可以用許多現(xiàn)有技術(shù)中的方法來進(jìn)行制備。例如，該雜環(huán)可以用成環(huán)反應(yīng)策略由包含兩個(gè)由三個(gè)碳分隔的親核基團(tuán)的無環(huán)前體來進(jìn)行合成。例如，1，3二胺、1，3氨基醇、1，3二醇、1，3二硫酮(dithions)、1，3氨基硫醇或1，3硫醇可以用磺酰氯、光氣或硫光氣環(huán)化，從而產(chǎn)生6元環(huán)。同樣，可以由分子間或分子內(nèi)縮合反應(yīng)或[4+2]環(huán)加成反應(yīng)來制備6元環(huán)。此外，許多6元雜環(huán)可商業(yè)獲得并且可以被修飾，從而得到本發(fā)明的化合物。
在合成雜環(huán)核后，可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的許多官能化反應(yīng)來對(duì)該雜環(huán)化合物進(jìn)行衍生化。典型實(shí)例包括與鏈烯基鹵化物或芳基鹵化物的鈀偶聯(lián)反應(yīng)、氧化、還原、用親核試劑進(jìn)行反應(yīng)、用親電子試劑進(jìn)行反應(yīng)、周環(huán)反應(yīng)、引入保護(hù)基團(tuán)、除去保護(hù)基團(tuán)等。
本發(fā)明的雜環(huán)化合物與一種或多種Bcl蛋白結(jié)合并在表達(dá)Bcl蛋白的癌細(xì)胞和腫瘤組織中阻斷Bcl抗-細(xì)胞凋亡功能。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物僅選擇性抑制了抗-細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-2亞家族的一個(gè)成員的抗-細(xì)胞凋亡活性。可以用本發(fā)明的雜環(huán)化合物來治療患有與Bcl有關(guān)的疾病的患者。在一些情況中，本發(fā)明的雜環(huán)化合物被用來治療癌癥患者。
生物學(xué)活性分析 用下面的體外結(jié)合和細(xì)胞試驗(yàn)來測定本發(fā)明化合物在細(xì)胞中與Bcl-2結(jié)合和抑制Bcl-2功能的活性和特異性。
Bcl-2結(jié)合試驗(yàn) 可以用許多已知的方法來測定Bcl-2和Bcl-xL結(jié)合。一種該類試驗(yàn)是使用熒光偏振(FP)的靈敏和定量的體外結(jié)合試驗(yàn)，其如Wang，J.-L.；Zhang，Z-J.；Choksi，S.；Sjam.S.；Lu，Z.；Croce，C.M.；Alnemri，E.S.；Komgold，R.；Huang，Z.可滲透細(xì)胞的Bcl-2結(jié)合肽:一種在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的化學(xué)方法(Cellpermeable Bcl-2 binding peptides:a chemicalapproach to apoptosis induction in tumor cells).Cancer Res.2000，60，1498-1502)所述。
以細(xì)胞為基礎(chǔ)的試驗(yàn) 證明了本發(fā)明雜環(huán)化合物抑制Bcl-2蛋白質(zhì)過表達(dá)的癌細(xì)胞中細(xì)胞活力的能力。當(dāng)RL-細(xì)胞與本發(fā)明的雜環(huán)化合物接觸時(shí)，這些抑制劑在Alamar藍(lán)細(xì)胞毒性試驗(yàn)中表現(xiàn)出劑量依賴性的細(xì)胞殺傷性，其IC50值為約100μM至約1μM(見實(shí)施例)。當(dāng)使Panc1細(xì)胞與本發(fā)明的雜環(huán)化合物和喜樹堿的組合接觸時(shí)，該抑制劑在排阻碘化丙錠的細(xì)胞存活試驗(yàn)中表現(xiàn)出協(xié)同的劑量依賴性細(xì)胞殺傷性，其IC50值為約100μM至約1μM(見實(shí)施例)。
已經(jīng)表明Bcl-2抑制劑作為單一活性劑對(duì)許多癌細(xì)胞系有活性，所述癌癥非限制性地包括乳癌(US 2003/0119894，公開的PCT申請WO02/097053和WO 02/13833；其在這里都被引入作為參考)、淋巴瘤(Nature(2005)435，677-681)、小細(xì)胞肺癌(Nature(2005)435，677-681)、頭頸癌(公開的PCT申請WO 02/097053；其在這里被引入作為參考)、和白血病(公開的PCT申請WO 02/13833；其在這里被引入作為參考)。
已經(jīng)表明Bcl-2抑制劑與其它抗癌活性劑和輻射聯(lián)合對(duì)許多癌細(xì)胞系有活性，所述癌癥非限制性地包括乳癌(與多西他賽聯(lián)合，公開的PCT申請WO 02/097053；其在這里被引入作為參考)、前列腺癌(與多西他賽聯(lián)合，公開的PCT申請WO 02/097053；其在這里被引入作為參考)、頭頸癌(與多西他賽聯(lián)合，公開的PCT申請WO 02/097053；其在這里被引入作為參考)和非小細(xì)胞肺癌(與紫杉醇聯(lián)合，Nature(2005)435，677-681)。除上述聯(lián)合化療后，Bcl-2蛋白的小分子抑制劑還與其它抗癌活性劑，非限制性地包括依托泊苷、多柔比星、順鉑、紫杉醇和輻射表現(xiàn)出協(xié)同作用(Nature(2005)435，677-681)。
治療和處理方法 本發(fā)明進(jìn)一步提供了一些治療和降低癌癥以及其它Bcl-介導(dǎo)的病癥或情況的嚴(yán)重程度的方法。
可以通過施用本發(fā)明化合物和組合物治療的癌癥或瘤形成疾病以及相關(guān)病癥非限制性地包括這些下面所列的疾病(對(duì)于該類病癥的綜述而言，參見Fishman等人，1985，Medicine，2d Ed.，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia):白血病(包括急性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病、原始粒細(xì)胞白血病、早幼粒細(xì)胞白血病、粒單核細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病、紅白血病、慢性白血病、慢性粒細(xì)胞(粒細(xì)胞性)白血病、和慢性淋巴細(xì)胞白血病)；真性紅細(xì)胞增多癥；淋巴瘤(包括何杰金氏病和非-何杰金氏病)；多發(fā)性骨髓瘤；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥；重鏈??；和實(shí)體瘤(包括纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、腎母細(xì)胞瘤、宮頸癌、子宮癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被用來治療癌癥，非限制性地包括淋巴瘤(優(yōu)選濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、外套細(xì)胞淋巴瘤或慢性淋巴細(xì)胞白血病)、前列腺癌(更優(yōu)選激素不敏感性前列腺癌)、乳癌(優(yōu)選雌激素受體陽性的乳癌)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、肺癌(優(yōu)選小細(xì)胞肺癌)、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、頭頸癌或睪丸癌(優(yōu)選生殖細(xì)胞睪丸癌)。
與化療或放療聯(lián)合進(jìn)行的癌癥治療 還可以將一種或多種本發(fā)明的化合物與一種或多種抗癌的化學(xué)治療劑聯(lián)用來治療或預(yù)防癌癥或瘤形成疾病，所述化學(xué)治療劑非限制性地包括甲氨蝶呤、紫杉酚、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、順鉑、卡鉑、絲裂霉素、達(dá)咔巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、依托泊苷、潑尼松龍、地塞米松、阿糖胞苷(cytarbine)、喜樹堿(campathecins)、博來霉素、多柔比星、伊達(dá)比星、柔紅霉素、更生霉素、普卡霉素、米托蒽醌、天冬酰胺酶、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、5-FU、依托泊苷、喜樹堿、17-AAG或環(huán)磷酰胺。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種化療或其它抗癌劑聯(lián)用來治療或預(yù)防癌癥或瘤形成性疾病，非限制性地包括下面所示的這些手段: 輻射例如，γ-輻射；氮芥類(包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氯乙環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、雌莫司汀和苯丙氨酸氮芥)；亞硝基脲類(包括卡莫司汀(BCNU)和羅氮芥(CCNU))；烷基磺酸酯類(包括白消安和蘇消安)；三氮烯類，如達(dá)卡巴嗪；包含鉑的化合物(包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑(oxaplatin))；植物生物堿類(包括長春新堿、長春堿、長春地辛、長春烯堿、紫杉醇和多西他賽(Docetaxol))；DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(包括依托泊苷、替尼泊苷、拓?fù)涮婵怠?-氨基喜樹堿、伊立替康、和克雷斯托)；絲裂霉素C；抗代謝物；抗葉酸劑(包括甲氨蝶呤、曲美沙特、霉酚酸、噻唑呋林、利巴韋林、EICAR、羥基脲、去鐵胺)；嘧啶類似物(包括5-氟尿嘧啶、氟尿苷、去氧氟尿苷、Ratitrexed、卡培他濱、阿糖胞苷(ara C)、阿糖胞苷和氟達(dá)拉濱)；嘌呤類似物(包括巰基嘌呤和硫鳥嘌呤)；激素療法；受體拮抗劑(包括他莫昔芬、雷洛昔芬、甲地孕酮、戈舍瑞林(goscrclin)、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和比卡魯胺)；類視黃醇/Deltoids(包括EB 1089、CB 1093、KH 1060、vertoporfin(BPD-MA)、酞菁染料、光敏劑Pc4、脫甲氧基-hypocrellin A、(2BA-2-DMHA)、干擾素α、干擾素γ、腫瘤壞死因子)；及其它(包括洛伐他汀、1-甲基-4-苯基吡啶鎓離子、星形孢菌素、放線菌素D、更生霉素、博來霉素A2、博來霉素B2、培來霉素、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、伊達(dá)比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌、維拉帕米、毒胡蘿卜內(nèi)酯、Avastin、Erbitux、B細(xì)胞單克隆抗體(Rituxan)、Prednisilone、伊馬替尼(Imatinib)、沙利度胺、Lenalidomide、硼替佐米(Bortezomib)、吉西他濱、埃羅替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、索拉非尼(Sorafenib)和Sutinib)。
化學(xué)治療劑和/或輻射治療可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的治療方案來進(jìn)行給藥。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，化學(xué)治療劑和/或放療的給藥可以根據(jù)所治療的疾病和化學(xué)治療劑和/或放療對(duì)該疾病的已知作用來進(jìn)行變化。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的常識(shí)，治療方案(例如給藥劑量和時(shí)間)還可以根據(jù)所觀察到的被給藥治療劑(即抗腫瘤藥或輻射)對(duì)患者的影響和所觀察到的疾病對(duì)被給藥治療劑的應(yīng)答來進(jìn)行變化。
本發(fā)明的雜環(huán)化合物可以以藥物組合物的形式被給藥于患者。該藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明的雜環(huán)化合物和一種或多種可藥用的賦形劑。在一些情況中，該藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明的雜環(huán)化合物、一種或多種化學(xué)治療劑和一種或多種可藥用的賦形劑。
一般而言，本發(fā)明的化合物和化學(xué)治療劑不必在相同的藥物組合物中被給藥，因?yàn)椴煌奈锢砗突瘜W(xué)性質(zhì)，它們可能必需通過不同的途徑進(jìn)行給藥。例如，本發(fā)明的化合物可以被靜脈內(nèi)給藥以產(chǎn)生和維持良好的血液水平，而化學(xué)治療劑可被口服給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員憑借掌握的知識(shí)能很好地酌情確定相同藥物組合物的給藥方式和給藥的可取性?？梢愿鶕?jù)現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)確定的已知方案來進(jìn)行最初的給藥，然后，根據(jù)所觀察到的作用，熟練的臨床醫(yī)生可以改變給藥劑量、方式和給藥時(shí)間。
化學(xué)治療劑或輻射的特定選擇將取決于主治醫(yī)師的診斷以及其對(duì)患者情況和適宜治療方案的判斷。
根據(jù)增殖疾病的性質(zhì)、患者情況以及與本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥(即在單一治療方案中)的化學(xué)治療劑和/或輻射的實(shí)際選擇，本發(fā)明的化合物和化學(xué)治療劑和/或輻射可以被并行(例如，同時(shí)、基本同時(shí)或在相同的治療方案內(nèi))或順序施用。
如果本發(fā)明的化合物和化學(xué)治療劑和/或輻射不同時(shí)或基本不同時(shí)給藥，則對(duì)于不同腫瘤而言，本發(fā)明化合物和化學(xué)治療劑和/或輻射的最佳給藥次序可能不同。因此，在某些情況中，首先給予本發(fā)明的化合物，然后給予化學(xué)治療劑和/或輻射；在另一些情況中，可首先給予化學(xué)治療劑和/或輻射，然后給予本發(fā)明的化合物。可以在一種單一治療方案重復(fù)這種交替給藥。在對(duì)所治療疾病和患者情況進(jìn)行評(píng)估后，本領(lǐng)域技術(shù)人員能很好地確定治療方案中各治療劑的給藥次序和重復(fù)給藥次數(shù)。例如，可首先給予化學(xué)治療劑和/或輻射，如果其是一種細(xì)胞毒性劑的話尤其如此，然后通過給予本發(fā)明化合物繼續(xù)進(jìn)行治療，然后，在確定有利的情況中，給予化學(xué)治療劑和/或輻射，等等，直至該治療方案結(jié)束。
因此，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)，在治療進(jìn)行中，主治醫(yī)師可以根據(jù)各患者的需求改變組分(治療劑，即本發(fā)明的化合物、化學(xué)治療劑或輻射)的給藥方案。
本發(fā)明化合物 本發(fā)明一方面涉及式1所示化合物:
或其不飽和形式或其可藥用的鹽； 其中 Y是-C(R10)2-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、或-C(＝NR10)-； X是-N(R10)-、或鍵； m是0、1、2、3、4、5或6； A是-S(O)-、-S(O)2-、

或-C(A1)(A2)-； A1和A2各自獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-CO2R10、-S(O)2N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2OR10、-S(O)2R10；或者具有式1a:
其中1a每次出現(xiàn)是獨(dú)立的； n是1、2、3、4、5或6； R15是芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10、或-C(O)N(R10)2；或者是包含8-14個(gè)碳原子的多環(huán)，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N； 或者A1和A2一起形成＝O或＝S；或者A1和A2和它們相連的碳一起形成5至8元雜環(huán)基，其中一或兩個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N； B是O、S、-(C＝O)-、-(C＝S)-或

或者具有式1b:
其中 D是N或CR10； p是0、1、2、3、4或5； R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)鏈烯基或雜芳基；或者R7和R8一起形成3-8元環(huán)；或者R7和R8一起形成4-8元環(huán)； R9是H、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10、-OCO2R10、-OC(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、鹵化物、腈、硝基、或酰硫基； R1具有式1c:
其中 q是0、1、2、3、4或5； r是0、1、2、3、4或5； Ar1是具有6-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳基；或者是具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；或者Ar1如式1d所示:
其中 s是0、1、2、3或4； X2和X3每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、酰氧基、腈、硝基、鹵化物、OR11、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)R11、-CO2R11、-S(O)2N(R10)(R11)，SR11、-S(O)R11、-S(O)2OR11、-S(O)2R11、-C(＝NR10)N(R10)(R11)或-C(＝NR10)(R11)；或者具有式1a； Ar2是具有6-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳基；或者是具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N； X1是鍵、-C(R10)2-、-S-、-(NR10)-、或-O-； R2是H、支鏈或直鏈烷基或鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、或二環(huán)烷基；或者具有式1a: R3是H、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10、-OCO2R10、-OC(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、鹵化物、腈、硝基、或酰硫基； R4、R5和R10每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、或雜芳基；或者具有式1a；或者R10的任何兩個(gè)實(shí)例一起形成3-8元環(huán)；或者R4和R5一起形成3-8元環(huán)； R6是H或烷基； R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或-[C(R12)(R13)]t-R14； 其中 t是0、1、2、3、4或5； R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；和 R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基。
本發(fā)明另一方面涉及具有式10的化合物:
或其不飽和形式或其可藥用的鹽； 其中 m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示0、1、2、3、4、5或6； A是-S(O)-、-S(O)2-、

或-C(A1)(A2)-； A1和A2各自獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-CO2R10、-S(O)2N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2OR10、或-S(O)2R10；或者具有式10a:
10a 其中10a每次出現(xiàn)是獨(dú)立的； n是1、2、3、4、5或6；和 R15是芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10，或-C(O)N(R10)2；或者是包含8-14個(gè)碳原子的多環(huán)，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N； 或者A1和A2一起形成＝O或＝S；或者A1和A2一起與它們相連的碳形成5至8元雜環(huán)基，其中一或兩個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N； B是O、S、-(C＝O)-、-(C＝S)-或

或者具有式10b:
其中 D是N或CR10； p是0、1、2、3、4或5； R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)鏈烯基或雜芳基；或者R7和R8一起形成3-8元環(huán)；或者R7和R8一起形成4-8元環(huán)； R9是H、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10、-OCO2R10、-OC(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、鹵化物、腈、硝基、或酰硫基； R1具有式10c或10d:

其中 q是0、1、2、3、4或5； r是0、1、2、3、4或5； W是鍵；或烷基雙基、鏈烯基雙基、或炔基雙基； Z是H、-SR10、-S(O)2R11、-NR10S(O)2R11、-S(O)R10、-N(R10)(R11)、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R10)(R11)、-C(S)N(R10)(R11)、-CH2C(O)雜環(huán)基、-NR10C(O)R11、-NR10CO2R11、-OC(O)N(R10)(R11)、-NC(O)CH(R10)(R11)、-C(＝NR10)N(R10)(R11)、-C(＝NR10)R11、羥基烷基、單環(huán)芳基、二環(huán)芳基、雜芳基或雜環(huán)基； Ar1是具有6-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳基；或者是具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；或者Ar1如式10e所示:
其中 s是0、1、2、3或4； X2和X3每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、酰氧基、腈、硝基、鹵化物、OR11、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)R11、-CO2R11、-S(O)2N(R10)(R11)、SR11、-S(O)R11、-S(O)2OR11、-S(O)2R11、-C(＝NR10)N(R10)(R11)或-C(＝NR10)(R11)；或者具有式10a； Ar2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示具有6-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳基；或者是具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N； X1是鍵、-C(R10)2-、-S-、-N(R10)-或-O-； R2是H、支鏈或直鏈烷基或鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、或二環(huán)烷基；或者具有式10a: R3是H、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10、-OCO2R10、-OC(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、鹵化物、腈、硝基、或酰硫基； R4、R5和R10每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、或雜芳基；或者具有式10a；或者R10的任何兩個(gè)實(shí)例一起形成一種3-8元環(huán)；或者R4和R5一起形成一種3-8元環(huán)； R6是H或烷基； R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或-[C(R12)(R13)]t-R14； 其中 t是0、1、2、3、4或5； R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；和 R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基。
本發(fā)明另一方面涉及式14所示的化合物:
或其不飽和形式或其可藥用的鹽； 其中 Y是-C(R10)2-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、或-C(＝NR10)-； X是-N(R10)-、或鍵； m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示0、1、2、3、4、5或6； A是-S(O)-、-S(O)2-、

或-C(A1)(A2)-； A1和A2每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-CO2R10、-S(O)2N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2OR10、-S(O)2R10；或者具有式14a:
其中14a每次出現(xiàn)是獨(dú)立的； n是1、2、3、4、5或6；和 R15是芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10，或-C(O)N(R10)2；或者是包含8-14個(gè)碳原子的多環(huán)，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N； 或者A1和A2一起形成＝O或＝S；或者A1和A2和它們相連的碳一起形成一種5至8雜環(huán)基，其中一或兩個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N； B是-(C(R)2X)-、-(XC(R)2)-、或-(C(R)2)2-； X每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是S、-(NR10)-、或-O-； R每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；或者具有式14a； R1具有式14b:
其中 q是0、1、2、3、4或5； r是0、1、2、3、4或5； Ar1是具有6-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳基；或者是具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；或者Ar1如式14c所示:
其中 s是0、1、2、3或4； X2和X3每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、酰氧基、腈、硝基、鹵化物、-OR11、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)R11、-CO2R11、-S(O)2N(R10)(R11)、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2OR11、-S(O)2R11、-C(＝NR10)N(R10)(R11)或-C(＝NR10)(R11)；或者具有式14a； Ar2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示具有6-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳基；或者是具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N； X1是鍵、-(C(R10)2)-、-S-、-(NR10)-、或-O-； R2是H、支鏈或直鏈烷基或鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、或二環(huán)烷基；或者具有式14a: R3是H、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10、-OCO2R10、-OC(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、鹵化物、腈、硝基、或酰硫基； R4、R5和R10每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、或雜芳基；或者具有式14a；或者R10的任何兩個(gè)實(shí)例一起形成3-8元環(huán)；或者R4和R5一起形成3-8元環(huán)； R6是H或烷基； R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或-[C(R12)(R13)]t-R14； 其中 t是0、1、2、3、4或5； R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；和 R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基。
上述化合物可具有一種或多種下面的特征(在適用的情況中): Ar2(X2)r如式3所示:
其中 R18是烷基、鏈烯基、鹵化物、硝基、或氨基； R20和R21各自獨(dú)立地是H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基或-[C(R22)(R23)]t-R24； t每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1、2、3、4或5； R22和R23每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；和 R24每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基；Y是-(C＝O)-和X是-NH-；B具有式6a或6b:
6a6b 其中 p是0、1或2； R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H或烷基；和 R9是H、-OR10、-N(R10)2，-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OCO2R10，或-OC(O)N(R10)2；B是S；A1和A2一起形成＝O并且B具有式8:
其中 p是0、1或2； R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H或烷基；和 R9是H、-OR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OCO2R10，或-OC(O)N(R10)2；A1和A2各自是H；R1具有式11:
其中 s是0、1、2、3或4； X3每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H或鹵化物； R18和R19各自獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或-[C(R12)(R13)]t-R14； 其中 t是0、1、2、3、4或5； R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；和 R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基；B具有式12a或12b:
其中 p是0、1、2、3或4； R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H或烷基；和 R9是H、-OR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OCO2R10，或-OC(O)N(R10)2；其中A是-C(A1)(A2)-；A1和A2一起形成＝O且B具有式13:
其中 p是0、1、2、3或4； R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H或烷基；和 R9是H、-OR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OCO2R10，或-OC(O)N(R10)2；和R2是二環(huán)烷基。
該化合物可具有結(jié)構(gòu)2:
其中 Y是-C(R10)2-、-(C＝O)-、或-(C＝S)-； X是-N(R10)-； m是0、1、2或3； r是0、1、2、3、4或5； s是0、1、2、3或4； A是-S(O)-、-S(O)2-、

或-C(A1)(A2)-； A1和A2各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-CO2R10、-S(O)2N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2OR10，或-S(O)2R10；或者具有式2a:
其中2a每次出現(xiàn)是獨(dú)立的； n是1、2、3、4、5或6； R15是芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10，或-C(O)N(R10)2；或者是包含8-14個(gè)碳原子的多環(huán)，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N； 或者A1和A2一起形成＝O或＝S； B是-(C＝O)-、-(C＝S)-、O、或S；或者具有式2b:
其中 D是N或CR10； p是0、1、2或3； R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)鏈烯基或雜芳基；或者R7和R8一起形成3-8元環(huán)；或者R7和R8一起形成4-8元環(huán)； R9是H、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10、-OCO2R10、-OC(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、鹵化物、腈、硝基、或酰硫基； Ar2是具有6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳基；或者是具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N； X2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、酰氧基、腈、硝基、鹵化物、OR11、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)R11、-CO2R11、-S(O)2N(R10)(R11)、SR11、-S(O)R11、-S(O)2OR11、-S(O)2R11、-C(＝NR10)N(R10)(R11)或-C(＝NR10)(R11)；或者具有式2a； R4、R5和R10每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、或雜芳基；或者具有式2a；或者R10的任何兩個(gè)實(shí)例一起形成3-8元環(huán)；或者R4和R5一起形成3-8元環(huán)； X3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、-OR11或鹵化物；或者具有式2a； R和R’每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H或烷基； R6是H或烷基； R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或-[C(R12)(R13)]t-R14； 其中 t每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1、2、3、4或5； R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；和 R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基。
或者，該化合物具有式4
其中 Y是-C(R10)2-、-(C＝O)-、或-(C＝S)-； X是-N(R10)-； m是0、1、2、3或4； s是0、1、2、3； A1和A2各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-CO2R10、-S(O)2N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2OR10，或-S(O)2R10；或者具有式4a:
其中4a每次出現(xiàn)是獨(dú)立的； n是1、2、3、4、5或6；和 R15是芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10，或-C(O)N(R10)2；或者是包含8-14個(gè)碳原子的多環(huán)，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N； 或者A1和A2一起形成＝O或＝S； B是O、S、-(C＝O)-、或-(C＝S)-；或者具有式4b:
其中 D是N或CR10； p是0，1，2，3； R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)鏈烯基或雜芳基；或者R7和R8一起形成3-8元環(huán)；或者R7和R8一起形成4-8元環(huán)； R9是H、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10、-OCO2R10、-OC(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、鹵化物、腈、硝基、或酰硫基； R6是H或烷基； R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基； R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基； R16是H、烷基、鏈烯基或OR11；具有式4a； X3每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H或鹵化物； R18是烷基、鏈烯基、鹵化物、硝基、或氨基； R20和R21各自獨(dú)立地是H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基或-[C(R22)(R23)]t-R24； t每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是1、2、3、4或5； R22和R23每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；和 R24每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基。
具體化合物包括下面所示這些化合物:



和
本發(fā)明的方法 本發(fā)明一方面涉及一種治療Bcl-介導(dǎo)的病癥的方法，其包括:給需要其的患者施用治療有效量上述式1、10或14的化合物或其鹽的步驟。另一方面，本發(fā)明涉及一種治療Bcl-介導(dǎo)的病癥的方法，其包括:給需要其的患者聯(lián)合施用治療有效量化學(xué)治療劑和治療有效量上述式1、10或14的化合物或其鹽的步驟。
在任何一方面的某些實(shí)施方案中，Bcl-介導(dǎo)的病癥是癌癥或瘤形成疾病。該癌癥或瘤形成疾病可選自 急性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病、原始粒細(xì)胞白血病、早幼粒細(xì)胞白血病、粒單核細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病、紅白血病、慢性白血病、慢性粒細(xì)胞(粒細(xì)胞性)白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病)；真性紅細(xì)胞增多癥；何杰金氏病、非-何杰金氏?。欢喟l(fā)性骨髓瘤；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥；重鏈?。焕w維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、腎母細(xì)胞瘤、宮頸癌、子宮癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和子宮內(nèi)膜癌。
該癌癥也可以是濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、外套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病前列腺癌、乳癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、肺癌、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、頭頸癌或睪丸癌。
在某些實(shí)施方案中，該癌癥過度表達(dá)Bcl蛋白和/或依賴Bcl蛋白來生長和存活。該Bcl蛋白可以是例如Bcl-2或Bcl-xL。在另一些實(shí)施方案中，該癌癥表現(xiàn)出t(14；18)染色體易位。
所述化合物可以被胃腸外給藥、肌內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、口服給藥、肺給藥、鞘內(nèi)給藥、局部給藥或鼻內(nèi)給藥。在某些實(shí)施方案中，所述化合物被全身給藥。在某些實(shí)施方案中，所述患者是哺乳動(dòng)物，優(yōu)選地是靈長類動(dòng)物，更優(yōu)選地是人。
藥物組合物 另一方面，本發(fā)明提供了可藥用的組合物，其包含與一種或多種可藥用載體(添加劑)和/或稀釋劑一起配制的治療有效量一種或多種上述化合物。如下面詳細(xì)描述的那樣，本發(fā)明的藥物組合物特別是可以被配制為以固體或液體形式進(jìn)行給藥，包括這些適于下面給藥途徑的形式:(1)口服給藥，例如獸用頓服藥(drenches)(水性或非水性溶液或混懸液)、片劑，例如，目標(biāo)在于口含、舌下和全身吸收的這些片劑、大藥丸、粉劑、粒劑、應(yīng)用于舌的糊劑；(2)胃腸外給藥，例如通過皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或硬膜外注射進(jìn)行給藥，例如以無菌溶液或混懸液或持續(xù)釋放制劑形式進(jìn)行給藥；(3)局部應(yīng)用，例如以應(yīng)用于皮膚的霜?jiǎng)?、軟膏、或控釋貼劑或噴霧的形式進(jìn)行給藥；(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)給藥，例如以陰道栓、霜?jiǎng)┗蚺菽瓌┑男问竭M(jìn)行給藥；(5)舌下給藥；(6)眼部給藥；(7)經(jīng)皮給藥；(8)鼻給藥；(9)肺給藥；或(10)鞘內(nèi)給藥。
本發(fā)明的制劑包括這些適于口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直腸、陰道和/或胃腸外給藥的這些制劑。該制劑可方便地以單位劑型形式存在并且可以用藥學(xué)領(lǐng)域任何眾所周知的方法來進(jìn)行制備。可以與載體物質(zhì)組合到一起以制備單劑型的活性成分的數(shù)量將根據(jù)所治療的宿主、特定給藥方式而變化。可以與載體物質(zhì)組合到一起以制備單劑型的活性成分的數(shù)量通常為產(chǎn)生治療效果的化合物的數(shù)量。一般而言，以一百分之一計(jì)，活性成分的數(shù)量范圍為約0.1％至約99％，優(yōu)選地為約5％至約70％，最優(yōu)選地為約10％至約30％。
適于口服給藥的本發(fā)明制劑可以為膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑、粉劑、粒劑形式，或者可以為位于水性或非水性液體中的溶液或混懸液形式，或者可以為水包油或油包水液體乳劑形式，或者可以為酏劑或糖漿、軟錠劑和/或漱口劑等形式，其各自包含預(yù)定數(shù)量本發(fā)明的化合物作為活性成分。
在本發(fā)明用于口服給藥的固體劑型(膠囊劑、片劑、丸劑、糖錠劑、粉劑、粒劑、含片等)中，將活性成分與一種或多種可藥用的載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或任何一種下面的物質(zhì)混合到一起:(1)填充劑或膨脹劑，如淀粉類物質(zhì)、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，如甘油；(4)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽類、和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，如石蠟；(6)吸收加速劑，如季銨化合物和表面活性劑，如泊洛沙姆和月桂基硫酸鈉；(7)潤濕劑，例如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯、和非離子表面活性劑；(8)吸收劑，如高嶺土和皂土；(9)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸、以及其混合物；(10)著色劑；和(11)控釋劑如交聯(lián)聚維酮或乙基纖維素。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況中，該藥物組合物還包含緩沖劑。
片劑和本發(fā)明藥物組合物的其它固體劑型，如糖錠劑、膠囊劑、丸劑和粒劑可任選地被刻痕或用包衣和殼如腸包衣和藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的其它包衣來進(jìn)行制備。其還可以被配制為提供其中活性成分的緩釋或控釋，例如用各種比例的羥丙基甲基纖維素配制以提供所需的釋放譜來進(jìn)行配制、使用其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球體。其可以被配制為快速釋放，例如冷凍干燥的。例如可以通過用截留細(xì)菌的濾器過濾或摻入消毒劑以無菌固體組合物的形式來進(jìn)行滅菌，所述組合物可以在就在使用前溶解于無菌水或其它可注射的無菌介質(zhì)中。這些組合物還可以任選地包含遮光劑并且可以是僅在或優(yōu)選在胃腸道的某些部分釋放活性成分，任選地以延遲方式釋放活性成分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括高分子物質(zhì)和蠟類?；钚猿煞诌€可以為微囊包封形式，如果適宜的話，使用一種或多種上述賦形劑。
用于本發(fā)明化合物口服給藥的液體劑型包括可藥用的乳劑、微乳、溶液、混懸液、糖漿和酏劑。除活性成分外，該液體劑型還可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇類和脫水山梨醇的脂肪酸酯、以及其混合物。
用于胃腸外給藥的本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明的化合物和一種或多種可藥用的等滲的無菌水性或非水性溶液、分散體、混懸液或乳劑、或可以就在使用前用無菌的可注射溶液或分散體重組的無菌粉末，其可包含糖類、醇類、抗氧劑、緩沖劑、制菌劑、使該制劑與所需領(lǐng)受者的血液等滲的溶質(zhì)或混懸劑或增稠劑。
這些組合物還可包含助劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑?？梢酝ㄟ^包括各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等來阻止微生物對(duì)各化合物發(fā)生作用。還希望在該組合物中包括等滲劑如糖類、氯化鈉等。此外，可以通過包括延遲吸收的物質(zhì)如單硬脂酸鋁和明膠來使該可注射的藥物形式的吸收被延長。
在一些情況中，為了延長藥物的作用，希望減緩得自皮下或肌內(nèi)注射的藥物吸收。其可以通過使用水溶性差的結(jié)晶或無定形物質(zhì)的液體混懸液來實(shí)現(xiàn)。這時(shí)，藥物的吸收速率取決于其溶出速率，其溶出速率又取決于結(jié)晶大小和晶形。或者，通過將藥物溶解或混懸于油性基質(zhì)中來延遲胃腸外給藥藥物的吸收。
可以通過在可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主題化合物的微囊基質(zhì)來制備可注射的儲(chǔ)庫制劑形式。根據(jù)藥物與聚合物的比例和所用特定聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放速率。其它可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)類和聚(酐)類。可注射的儲(chǔ)庫制劑還可以通過將藥物包埋在可與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來進(jìn)行制備。
用于本發(fā)明化合物的局部或經(jīng)皮給藥的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑。可以將該活性化合物在無菌條件下與可藥用的載體和可能需要的任何防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合到一起。除本發(fā)明的活性化合物外，該軟膏、糊劑、霜?jiǎng)┖湍z還可包含賦形劑如動(dòng)物和植物脂類、油類、蠟類、石蠟類、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇類、硅酮類、皂土類、硅酸、滑石粉和氧化鋅、或其混合物。
除本發(fā)明的化合物外，粉劑和噴霧劑還可包含賦形劑如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末、或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可包含常規(guī)推進(jìn)劑，如氯氟烴類和未被取代的揮發(fā)性烴類，如丁烷和丙烷。
經(jīng)皮貼劑具有可為機(jī)體提供本發(fā)明化合物受控傳遞的另外的優(yōu)點(diǎn)。該類劑型可以通過將化合物溶解或分散于適宜介質(zhì)中來進(jìn)行制備。還可以用吸收增強(qiáng)劑來增加通過皮膚的化合物通量。可以通過提供一種控速膜或?qū)⒒衔锓稚⒂诟叻肿踊|(zhì)或凝膠中來控制該類流通速率。
用于直腸或陰道給藥的本發(fā)明藥物組合物制劑可以以栓劑形式呈現(xiàn)，其可以通過將一種或多種本發(fā)明的化合物與一種或多種適宜的無刺激性賦形劑或載體混合到一起來進(jìn)行制備，所述賦形劑或載體包括例如可可豆脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，其在室溫下為固體，但是在體溫下為液體，因此，將在直腸或陰道腔中熔化和釋放活性化合物。
眼用制劑、眼用軟膏、粉劑、溶液等也被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
當(dāng)本發(fā)明的化合物以藥物形式被給藥于人和動(dòng)物時(shí)，其可以以本身形式或藥物組合物的形式被給藥，所述藥物組合物包含例如0.1至99％(更優(yōu)選10至30％)的活性成分和可藥用的載體。
不管所選擇的給藥途徑如何，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法將以適宜水合物形式使用的本發(fā)明化合物和/或本發(fā)明的藥物組合物配制為可藥用的劑型。
例證 現(xiàn)在已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了一般性描述，通過參考下面的實(shí)施例可以更容易地理解本發(fā)明，下面的實(shí)施例僅僅是為了對(duì)本發(fā)明的某些方面和實(shí)施方案進(jìn)行說明，并不是要用其對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。
實(shí)施例1
部分A
在0℃下，向酚2(750mg，3mmol，1eq)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(130mg，3.6mmol，1.2eq)，然后加入MeI(280μL，4.5mmol，1.5eq)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后將其用水淬熄。將該混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌(兩次)，然后用鹽水洗滌。將該溶液用MgSO4干燥，過濾，濃縮，從而得到795mg(100％)粗品3。
部分B
將醛3(795mg，3.03mmol，1eq)和鹽酸羥胺(253mg，3.64mmol，1.2eq)溶解于THF/MeOH(3:2，10mL)中。加入水(2mL)并用6.0N KOH將其pH調(diào)至9。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一夜。在16小時(shí)后，加入氰基硼氫化鈉(381mg，6.07mmol，2eq)，然后，加入甲基橙晶體。將其pH調(diào)至2并在該反應(yīng)的持續(xù)期間通過頻繁加入1N HCl來維持所得的紅寶石紅色。在攪拌2小時(shí)后，再加入一份氰基硼氫化鈉(381mg)。在一共攪拌16小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物的pH調(diào)至7并加入DCM。將該混合物用水(三次)、鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。將該粗品用急驟層析純化(50％EtOAc的己烷溶液，然后100％EtOAc)，從而得到706mg(83％)羥胺4。
部分C
將羥胺4(705mg，2.53mmol，1eq)和乙醛酸甲酯(445mg，5.05mmol，2eq)在苯(15mL)中的溶液用Dean Stark捕獲器在回流下加熱一夜。減壓除去過量溶劑，將所得的硝酮5以粗品的形式用于下一步中。
部分D
將硝酮5(882mg，2.53mmol，1eq)、烯丙醇6(U.S.S.N.，系列號(hào):11/156364，于2005年6月17日申請)(820mg，3.79mmol，1.5eq)和Ti(iOPr)4(1.12mL，3.79mmol，1.5eq)溶解于甲苯(5mL)中并將其在微波中在120℃下加熱10分鐘。將該反應(yīng)混合物用EtOAc(15mL)稀釋并加入3-(二甲基氨基)-1，2-丙二醇(500μL)。在攪拌2小時(shí)后，加入EtOAc并將該混合物用水(三次)然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，用硅藻土過濾并將其濃縮。將該粗品殘余物用急驟層析純化(5:1己烷/EtOAc)，從而得到575mg(43％)內(nèi)酯7。
部分E
向7(225mg，0.042mmol，1eq)在THF(6mL)中的溶液中加入吡啶(2mL)和HF/吡啶(2mL)。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后加入TMSOMe(8mL)。減壓除去溶劑并將該粗品用急驟層析純化(EtOAc)，從而得到128mg(72％)白色泡沫形式的8。
部分F
向0℃的內(nèi)酯8(0.94g，2.2mmol，1eq)在DCM(22mL)中的溶液中加入三乙胺(0.68mL，4.9mmol，2.2eq)，然后向其中滴加甲磺酰氯(0.38mL，4.9mmol，2.2eq)。使該反應(yīng)混合物在12小時(shí)內(nèi)加溫至室溫，其后，TLC和LC/MS證實(shí)醇被完全消耗。然后，將該混合物傾倒到DCM(100mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)中。進(jìn)行層分離并將含水層用DCM進(jìn)行萃取(3x 30mL)。將所合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。將該粗品用梯度急驟層析進(jìn)行純化(100g SiO2，30-70％EtOAc/Hex)，從而得到9(1.04g，2.1mmol，94％)。
部分G
在室溫下，向無水甲磺酸酯9(450mg，0.91mmol)中加入碘化釤(27mL0.1M的THF溶液，2.7mmol)。在將其在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)用5％氯化銨溶液(10mL)淬熄，該反應(yīng)混合物的顏色立即從深藍(lán)色變?yōu)辄S色。然后，將該反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾，將濾液用水(100mL)和EtOAc(100mL)稀釋。將水層用EtOAc進(jìn)行萃取(2 x 50mL)。將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌(50mL)，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。將該粗品用梯度急驟層析進(jìn)行純化(75g SiO2，30-80％EtOAc/Hex)，從而得到10(190mg，2.1mmol，產(chǎn)率為52％)。
部分H
向室溫的(+)-異松蒎胺(isopinocampheylamine)11(0.25mL，1.5mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入AlMe3(0.71mL 2M己烷溶液，1.4mmol)。在攪拌10分鐘后，加入內(nèi)酯10(190mg，0.47mmol)在DCM(3mL)中的溶液并將該混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。在攪拌16小時(shí)后，將該反應(yīng)用飽和水性Rochelle鹽溶液(5mL)淬熄并將其在23℃下強(qiáng)烈攪拌2小時(shí)直至出現(xiàn)清澈的兩相混合物。將水層分離出來，用DCM萃取(2 x 25mL)。將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。將該粗品用梯度急驟層析進(jìn)行純化(50g SiO2，2-5％MeOH/DCM)，從而得到201mg(77％)黃色油狀物形式的12。
部分I
向脫氣(Ar)了的吡咯烷12(190mg，0.34mmol)在THF/H2O混合物(1:1，4mL)中的溶液中加入硼酸13(120mg，0.68mmol)、醋酸鈀(12mg，0.05mmol)、碳酸鉀(190mg，1.4mmol)，最后加入膦配體(Anderson，K.W.等人，Angew.Chemie 2005，44，2922)(54mg，0.1mmol)。將該反應(yīng)物加熱至65℃。在65℃下4小時(shí)后，使該反應(yīng)混合物在一小時(shí)內(nèi)冷卻至23℃，用DCM稀釋并用沙和硅藻土墊對(duì)其進(jìn)行過濾。然后，將濾液用DCM(50mL)從pH4的水溶液(20mL)萃取。將水層分離出來，用DCM萃取(2 x 20mL)，將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(15mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。將該粗品殘余物在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下直接用于隨后的反應(yīng)。
部分J
向吡咯烷15粗品(190mg，0.34mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入甲醛(41uL 37％水溶液，1.37mmol)，然后一次性加入氰基硼氫化鈉(43mg，0.68mmol)。在將其在23℃下攪拌12小時(shí)后，將該反應(yīng)溶液真空濃縮。將該粗品用梯度急驟層析進(jìn)行純化(75g SiO2，2-10％MeOH/DCM)，從而得到130mg(2步產(chǎn)率為64％)白色固體形式的16。
部分K
向吡咯烷17(11mg，0.02mmol)在THF/DMF(4:1，1mL)中的溶液中加入HBTU(10mg，0.04mmol)，然后加入苯乙胺(5uL，0.04mmol)。在將其在23℃下攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用甲醇(0.5mL)稀釋并將其在制備反相HPLC上直接純化，用40mM碳酸氫銨/乙腈梯度洗脫，從而得到5mg(40％)1。MS(ESI(+))m/z 697.3.(M+H)+。
實(shí)施例2
部分A
在氬氣氣氛下，將芳基溴3(2.32mmol)、硼酸14(2.8mmol)、膦配體(0.1mmol)、醋酸鈀(0.5mmol)和碳酸鉀(9.3mmol)混懸于脫氣的水中并將其在攪拌的情況下在60℃下加熱8小時(shí)(K.W.Anderson和S.L.Buchwald，Ang.Chem.Int.Ed.，2005，44，2)。將該混合物傾倒到DCM(40mL)和水(20mL)中，用2N HCl將水層的pH調(diào)至3。將層混合和分離，將水層用DCM(20mL)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層合并，用飽和NaCl水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并將其濃縮，獲得淡黃色油狀物。用硅膠色譜進(jìn)行純化(0.5％HOAc/20-40％乙酸乙酯/己烷)，得到淡黃色固體(產(chǎn)率為33％)。
部分B
將聯(lián)苯基酸15(0.76mmol)和(S)-二胺16(1.1mmol)溶解于THF/水(10mL，4:1)中并用HOBt(0.9mmol)和EDC-HCl(0.9mmol)對(duì)其進(jìn)行處理。在將其在23℃下攪拌12小時(shí)后，將該混合物傾倒到乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)中。將有機(jī)層用5％NaHCO3、飽和NaCl水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥并將其濃縮。將殘余物用硅膠色譜進(jìn)行純化(0.5％NH4OH/2-8％MeOH/DCM)，從而得到淡黃色油狀物(產(chǎn)率為65％)。
部分C
用二異丙基乙胺將Boc-L-脯氨酸18(0.46mmol)和(+)-異松蒎胺(0.46mmol)溶解于DMF(2mL)和DCM(1mL)中并用HBTU(0.46mmol)對(duì)其進(jìn)行處理。將該混合物在23℃下攪拌12小時(shí)，然后將其傾倒到乙醚(40mL)和水(20mL)中。將有機(jī)層再用額外的水(20mL)、5％NaHCO3、1N HCl、飽和NaCl水溶液洗滌，然后用MgSO4干燥。將由濃縮制得的油狀物回收到乙醚(5mL)中并將其與HCl一起在二噁烷(4N，5mL)中攪拌4小時(shí)。將該溶液真空濃縮，干燥，從而得到一種白色固體。(產(chǎn)率為80％) 部分D
將胺19(0.16mmol)和醛17(0.54mmol)溶解于甲醇(1.2mL)中并用乙酸(0.05mL)和氰基硼氫化鈉(0.16mmol)對(duì)其進(jìn)行處理。在將其攪拌12小時(shí)后，將產(chǎn)物用反相HPLC進(jìn)行純化(MeCN/0.1％NH4HCO3的水溶液)并將其冷凍干燥，從而得到一種白色固體(6.2mg)。MS(ESI(+))m/z696.4(M+H)+。
實(shí)施例3
化合物18是根據(jù)實(shí)施例2所述的步驟，用Boc-D-脯氨酸代替Boc-L-脯氨酸合成的。MS(ESI(+))m/z 696.4(M+H)+。
實(shí)施例4
化合物19是根據(jù)實(shí)施例2所述的步驟，用羥基-Boc-L-脯氨酸代替Boc-L-脯氨酸來合成的。
實(shí)施例5
化合物20是根據(jù)實(shí)施例1所述的步驟，用NN-二甲基氨基乙基胺代替苯乙胺來合成的?？偖a(chǎn)率為70％。母體MS(ESI(+))m/z 664.16(M+H)+，主要離子片段m/z 332.56(M+2H/2)+。
實(shí)施例6
化合物21是根據(jù)實(shí)施例1所述的步驟，用(S)-N’N’-4-三甲基戊烷-1，2-二胺代替苯乙胺來合成的?？偖a(chǎn)率為70％。母體MS(ESI(+)) m/z720.25(M+H)+，主要離子片段m/z 360.52(M+2H/2)+。
實(shí)施例7
化合物22是根據(jù)實(shí)施例1所述的步驟，用(S)-N’N’-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-代替苯乙胺來合成的?？偖a(chǎn)率為70％。母體MS(ESI(+))m/z754.23(M+H)+，主要離子片段m/z 377.59(M+2H/2)。
實(shí)施例8
化合物22是根據(jù)實(shí)施例1所述的步驟，用1-乙基-(S)-2-吡咯烷甲胺代替苯乙胺來合成的?？偖a(chǎn)率為70％。母體MS(ESI(+))m/z 704.3(M+H)+，主要離子片段m/z 352.65(M+2H/2)。
實(shí)施例9
在氬氣氣氛下，將化合物25(根據(jù)實(shí)施例1所述步驟合成的，化合物12)(100mg)、4-(二甲基氨基羰基)苯基硼酸(71mg)、Cs2CO3(120mg)、KOAc(20mg)和Pd(dppf)Cl2(10mg)混懸于DMSO(6mL)中并將其在60℃下加熱3小時(shí)。在2.5小時(shí)后，再向該反應(yīng)混合物中加入Pd(dppf)Cl2(5mg)。然后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用DCM(25 mL)稀釋，然后用NaS2CNMe2的水溶液(8mL)對(duì)其進(jìn)行萃取。將水層分離出來并用DCM對(duì)其進(jìn)行萃取(3×25mL)。將所合并的有機(jī)物用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，在Na2SO4上干燥并將其減壓濃縮。將該粗品用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，從而得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例10
部分A
將Boc-L-3-反式-羥基脯氨酸27(250mg，1.08mmol，1.0eq)和(+)-異松蒎胺(166mg，1.08mmol，1.0eq)與二異丙基乙胺(280mg，2.16mmol，2.0eq)溶解于DCM(5mL)中并用HBTU(492.0mg，1.3mmol，1.2eq)對(duì)其進(jìn)行處理。將該混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，然后將其傾倒到乙醚(40mL)和水(20mL)中。將有機(jī)層再用水(20mL)、5％碳酸氫鈉、1M鹽酸、飽和氯化鈉水溶液順序洗滌，然后用硫酸鈉干燥。將由濃縮制得的油狀物回收到乙醚(5mL)中并將其與鹽酸一起在二噁烷(4M，5mL)中攪拌4小時(shí)。將該溶液真空濃縮，干燥，從而制得白色固體形式的3。產(chǎn)率為80％。
部分B
向碘化物29(1.0g，3.8mmol，1.0eq)和硼酸5(1.37g，7.6mmol，2.0eq)在THF/水混合物(1:5，18mL)中的脫氣的溶液中加入醋酸鈀(22mg，0.09mmol，0.025eq)、碳酸鉀(2.1g，15mmol，4eq)，最后加入硫酸化的S-Phos配體(100mg，0.19mmol，0.050eq)(Anderson，K.W.等人，Angew.Chemie2005，44，2922)。在氬氣氣氛下，將該澄清的混合物在劇烈攪拌的情況下在65℃下加熱2小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用THF(3mL)和乙酸(3mL)對(duì)其進(jìn)行稀釋。向這種進(jìn)行著攪拌的混合物中加入福爾馬林溶液(2.4mL，30mmol，8.0eq)和氰基硼氫化鈉(710.0mg，11mmol，3.0eq)。在攪拌15小時(shí)后，將該混合物用水(50mL)稀釋并用EtOAc萃取兩次(2 x 75mL)。將所合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌并將其用硫酸鈉干燥。真空濃縮，得到淡黃色油狀物形式的30，將其在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下直接用于隨后的反應(yīng)。

用二胺7(810mg，4.5mmol，1.2eq)和二異丙基乙胺(2.0mL，11mmol，3.0eq)將得自前一步的黃色油狀物30(3.8mmol，1.0eq)溶解于DCM(10mL)中并用HBTU(1.7g，4.5mmol，1.2eq)對(duì)其進(jìn)行處理，將其在室溫下攪拌2小時(shí)。將該澄清的溶液與5％碳酸氫鈉水溶液(50mL)混合到一起并將其用DCM萃取兩次(2 x 50mL)。將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將該粗品混合物用硅膠色譜進(jìn)行純化(0.5％氫氧化銨/3-10％甲醇/DCM)，從而得到白色泡沫形式的31(610mg，三步的產(chǎn)率為35％)。MS(ESI(+))462.4m/z(M+H)+。

向醇31(165mg，0.35mmol，1.0eq)的DCM溶液(4mL)中加入三乙胺(0.3mL，2.1mmol，6.0eq)，然后加入Dess-Martin periodinane(212mg，0.5mmol，1.4eq)。將該反應(yīng)物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后用DCM(30mL)稀釋。將該有機(jī)混合物順序用5％硫代硫酸鈉水溶液、5％碳酸氫鈉、水和鹽水(各25mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。真空濃縮，制得淡琥珀色油狀物形式的32，將其直接用于下一步。MS(ESI(+))460.4m/z(M+H)+。
部分C
將鹽酸胺28(60.0mg，0.2mmol，3.0eq)和醛32(30.0mg，0.065mmol，1.0eq)溶解于甲醇(1.2mL)中并用三乙胺(20.0mg，0.2mL，3.0eq)和三乙酰氧基硼氫化鈉(55.0mg，0.26mmol，4.0eq)進(jìn)行處理。在攪拌12小時(shí)后，將產(chǎn)物用反相HPLC(MeCN/0.1％甲酸水溶液)純化并通過冷凍干燥將其濃縮，從而得到白色粉末形式的26(4.0mg)。MS(ESI(+))710.7m/z(M+H)+。
實(shí)施例11
化合物33是根據(jù)實(shí)施例10所述步驟，用Boc-L-4-硫代脯氨酸代替Boc-L-3-反式-羥基脯氨酸來合成的。MS(ESI(+))m/z 712.5(M+H)+。
實(shí)施例12
化合物34是根據(jù)實(shí)施例10所述步驟，用Boc-L-3-二甲基-4-硫代(thia)脯氨酸代替Boc-L-3-反式-羥基脯氨酸來合成的。MS(ESI(+))m/z740.5(M+H)+。
實(shí)施例13
化合物35是根據(jù)實(shí)施例10所述步驟，用Boc-L-4-反式-Fmoc-氨基脯氨酸代替Boc-L-3-反式-羥基脯氨酸來合成的。在最終純化前，通過用15％哌啶(piperdine)的甲醇溶液進(jìn)行處理來除去Fmoc基團(tuán)。將這種甲醇溶液直接用反相HPLC進(jìn)行處理。MS(ESI(+))m/z708.5(M+H)+。
實(shí)施例14
化合物36是根據(jù)實(shí)施例10所述步驟，用Boc-L-4-順式-Fmoc-氨基脯氨酸代替Boc-L-3-反式-羥基脯氨酸來合成的。在最終純化前，通過用15％哌啶(piperdine)的甲醇溶液進(jìn)行處理來除去Fmoc基團(tuán)。將這種甲醇溶液直接用反相HPLC進(jìn)行處理。MS(ESI(+))m/z708.5(M+H)+。
實(shí)施例15
化合物37是根據(jù)實(shí)施例10所述步驟，用Boc-L-2-哌啶酸代替Boc-L-3-反式-羥基脯氨酸來合成的。MS(ESI(+))m/z 708.5(M+H)+。
實(shí)施例16
化合物38是根據(jù)實(shí)施例1所述的步驟，用Boc-S-2-嗎啉甲酸代替Boc-L-3-反式-羥基脯氨酸來合成的。MS(ESI(+))m/z 710.5(M+H)+。
實(shí)施例17 在下面列出了本發(fā)明多種化合物的Bcl-2結(jié)合親合力分析數(shù)據(jù)。注意“＊＊＊＊”表示Ki<0.1μM；“＊＊＊”表示Ki是0.1-0.3μM；“＊＊”表示Ki是0.3-50μM；和“＊”表示Ki>50μM。
引入作為參考 這里所列舉的所有美國專利、美國專利申請公布和指定美國的PCT專利申請公布都被引入作為參考。
等同方案 本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到或者能至多用常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定這里所述本發(fā)明具體實(shí)施方案的許多等同方案。下面的權(quán)利要求書包括該類等同方案。
權(quán)利要求
1.式1所示化合物
或其不飽和形式或其可藥用的鹽；
其中
Y是-C(R10)2-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、或-C(＝NR10)-；
X是-N(R10)-、或鍵；
m是0、1、2、3、4、5或6；
A是-S(O)-、-S(O)2-、
或-C(A1)(A2)-；
A1和A2各自獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-CO2R10、-S(O)2N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2OR10、-S(O)2R10；或者具有式1a:
其中1a每次出現(xiàn)是獨(dú)立的；
n是1、2、3、4、5或6；
R15是芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10，或-C(O)N(R10)2；或者是包含8-14個(gè)碳原子的多環(huán)，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；
或者A1和A2一起形成＝O或＝S；或者A1和A2和它們相連的碳一起形成5至8元雜環(huán)基，其中一或兩個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；
B是O、S、-(C＝O)-、-(C＝S)-或
或者具有式1b
其中
D是N或CR10；
p是0、1、2、3、4或5；
R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)鏈烯基或雜芳基；或者R7和R8一起形成3-8元環(huán)；或者R7和R8一起形成4-8元環(huán)；
R9是H、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10、-OCO2R10、-OC(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、鹵化物、腈、硝基、或酰硫基；
R1具有式1c
其中
q是0、1、2、3、4或5；
r是0、1、2、3、4或5；
Ar1是具有6-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳基；或者是具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；或者Ar1如式1d所示
其中
s是0、1、2、3或4；
X2和X3每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、酰氧基、腈、硝基、鹵化物、OR11、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)R11、-CO2R11、-S(O)2N(R10)(R11)、SR11、-S(O)R11、-S(O)2OR11、-S(O)2R11、-C(＝NR10)N(R10)(R11)或-C(＝NR10)(R11)；或者具有式1a；
Ar2是具有6-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳基；或者是具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；
X1是鍵、-C(R10)2-、-S-、-(NR10)-、或-O-；
R2是H、支鏈或直鏈烷基或鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、或二環(huán)烷基；或者具有式1a
R3是H、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10、-OCO2R10、-OC(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、鹵化物、腈、硝基、或酰硫基；
R4、R5和R10每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、或雜芳基；或者具有式1a；或者R10的任何兩個(gè)實(shí)例一起形成3-8元環(huán)；或者R4和R5一起形成3-8元環(huán)；
R6是H或烷基；
R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或-[C(R12)(R13)]t-R14；
其中
t是0、1、2、3、4或5；
R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；和
R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有結(jié)構(gòu)2
其中
Y是-C(R10)2-、-(C＝O)-、或-(C＝S)-；
X是-N(R10)-；
m是0、1、2或3；
r是0、1、2、3、4或5；
s是0、1、2、3或4；
A是-S(O)-、-S(O)2-、
或-C(A1)(A2)-；
A1和A2各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-CO2R10、-S(O)2N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2OR10，或-S(O)2R10；或者具有式2a:
其中2a每次出現(xiàn)是獨(dú)立的；
n是1、2、3、4、5或6；
R15是芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10，或-C(O)N(R10)2；或者是包含8-14個(gè)碳原子的多環(huán)，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；
或者A1和A2一起形成＝O或＝S；
B是-(C＝O)-、-(C＝S)-、O、或S；或者具有式2b
其中
D是N或CR10；
p是0、1、2或3；
R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)鏈烯基或雜芳基；或者R7和R8一起形成3-8元環(huán)；或者R7和R8一起形成4-8元環(huán)；
R9是H、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10、-OCO2R10、-OC(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、鹵化物、腈、硝基、或酰硫基；
Ar2是具有6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳基；或者是具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；
X2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、酰氧基、腈、硝基、鹵化物、OR11、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)R11、-CO2R11、-S(O)2N(R10)(R11)、SR11、-S(O)R11、-S(o)2OR11、-S(O)2R11、-C(＝NR10)N(R10)(R11)或-C(＝NR10)(R11)；或者具有式2a；
R4、R5和R10每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、或雜芳基；或者具有式2a；或者R10的任何兩個(gè)實(shí)例一起形成3-8元環(huán)；或者R4和R5一起形成3-8元環(huán)；
X3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、-OR11、或鹵化物；或者具有式2a；
R和R’每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H或烷基；
R6是H或烷基；
R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或-[C(R12)(R13)]t-R14；
其中
t每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1、2、3、4或5；
R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；和
R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ar2(X2)r如式3所示
其中
R18是烷基、鏈烯基、鹵化物、硝基、或氨基；
R20和R21各自獨(dú)立地是H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基或-[C(R22)(R23)]t-R24；
t每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1、2、3、4或5；
R22和R23每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；和
R24每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式4
其中
Y是-C(R10)2-、-(C＝O)-、或-(C＝S)-；
X是-N(R10)-；
m是0、1、2、3或4；
s是0、1、2、3；
A1和A2各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-CO2R10、-S(O)2N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2OR10，或-S(O)2R10；或者具有式4a
其中4a的每次出現(xiàn)是獨(dú)立的；
n是1、2、3、4、5或6；和
R15是芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10，或-C(O)N(R10)2；或者是包含8-14個(gè)碳原子的多環(huán)，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；
或者A1和A2一起形成＝O或＝S；
B是O、S、-(C＝O)-、或-(C＝S)-；或者具有式4b
其中
D是N或CR10；
p是0、1、2、3；
R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)鏈烯基或雜芳基；或者R7和R8一起形成3-8元環(huán)；或者R7和R8一起形成4-8元環(huán)；
R9是H、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10、-OCO2R10、-OC(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、鹵化物、腈、硝基、或酰硫基；
R6是H或烷基；
R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；
R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基；
R16是H、烷基、鏈烯基或OR11；具有式4a；
X3每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H或鹵化物；
R18是烷基、鏈烯基、鹵化物、硝基、或氨基；
R20和R21各自獨(dú)立地是H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基或-[C(R22)(R23)]t-R24；
t每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是1、2、3、4或5；
R22和R23每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；和
R24每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中Y是-(C＝O)-且X是-NH-。
6.權(quán)利要求4所述的化合物，其中B具有式6a或6b
其中
p是0、1或2；
R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H或烷基；
R9是H、-OR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OCO2R10，或-OC(O)N(R10)2。
7.權(quán)利要求4所述的化合物，其中B是S。
8.權(quán)利要求4所述的化合物，其中A1和A2一起形成＝O且B具有式8:
其中
p是0、1或2；
R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H或烷基；
R9是H、-OR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OCO2R10，或-OC(O)N(R10)2。
9.權(quán)利要求8所述的化合物，其中A1和A2各自是H。
10.式10所示化合物
10或其不飽和形式或其可藥用的鹽；
其中
m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示0、1、2、3、4、5或6；A是-S(O)-、-S(O)2-、
或-C(A1)(A2)-；
A1和A2各自獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-CO2R10、-S(O)2N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2OR10，或-S(O)2R10；或者具有式10a
其中10a每次出現(xiàn)是獨(dú)立的；
n是1、2、3、4、5或6；
R15是芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10，或-C(O)N(R10)2；或者是包含8-14個(gè)碳原子的多環(huán)，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；
或者A1和A2一起形成＝O或＝S；或者A1和A2和它們相連的碳一起形成5至8元雜環(huán)基，其中一或兩個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；
B是O、S、-(C＝O)-、-(C＝S)-或
或者具有式10b
其中
D是N或CR10；
p是0、1、2、3、4或5；
R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)鏈烯基或雜芳基；或者R7和R8一起形成3-8元環(huán)；或者R7和R8一起形成4-8元環(huán)；
R9是H、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10、-OCO2R10、-OC(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、鹵化物、腈、硝基、或酰硫基；
R1具有式10c或10d:
其中
q是0、1、2、3、4或5；
r是0、1、2、3、4或5；
W是鍵；或烷基雙基、鏈烯基雙基或炔基雙基；
Z是H、-SR10、-S(O)2R11、-NR10S(O)2R11、-S(O)R10、-N(R10)(R11)、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R10)(R11)、-C(S)N(R10)(R11)、-CH2C(O)雜環(huán)基、-NR10C(O)R11、-NR10CO2R11、-OC(O)N(R10)(R11)、-NC(O)CH(R10)(R11)、-C(＝NR10)N(R10)(R11)、-C(＝NR10)R11、羥基烷基、單環(huán)芳基、二環(huán)芳基、雜芳基或雜環(huán)基；
Ar1是具有6-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳基；或者是具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；或者Ar1如式10e所示
其中
s是0、1、2、3或4；
X2和X3每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、酰氧基、腈、硝基、鹵化物、OR11、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)R11、-CO2R11、-S(O)2N(R10)(R11)、SR11、-S(O)R11、-S(O)2OR11、-S(O)2R11、-C(＝NR10)N(R10)(R11)或-C(＝NR10)(R11)；或者具有式10a；
Ar2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示具有6-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳基；或者是具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；
X1是鍵、-C(R10)2-、-S-、-N(R10)-或-O-；
R2是H、支鏈或直鏈烷基或鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、或二環(huán)烷基；或者具有式10a
R3是H、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10、-OCO2R10、-OC(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、鹵化物、腈、硝基、或酰硫基；
R4、R5和R10每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、或雜芳基；或者具有式10a；或者R10的任何兩個(gè)實(shí)例一起形成3-8元環(huán)；或者R4和R5一起形成3-8元環(huán)；
R6是H或烷基；
R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或-[C(R12)(R13)]t-R14；
其中
t是0、1、2、3、4或5；
R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；和
R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1具有式11
其中
s是0、1、2、3或4；
X3每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H或鹵化物；
R18和R19各自獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或-[C(R12)(R13)]t-R14；
其中
t是0、1、2、3、4或5；
R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；和
R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基。
12.權(quán)利要求10所述的化合物，其中B具有式12a或12b
其中
p是0、1、2、3或4；
R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H或烷基；
R9是H、-OR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OCO2R10，或-OC(O)N(R10)2。
13.權(quán)利要求10所述的化合物，其中A是-C(A1)(A2)-；A1和A2一起形成＝O且B具有式13
其中
p是0、1、2、3或4；
R7和R8每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H或烷基；
R9是H、-OR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OCO2R10，或-OC(O)N(R10)2。
14.式14所示的化合物
或其不飽和形式或其可藥用的鹽；
其中
Y是-C(R10)2-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、或-C(＝NR10)-；
X是-N(R10)-、或鍵；
m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示0、1、2、3、4、5或6；
A是-S(O)-、-S(O)2-、
或-C(A1)(A2)-；
A1和A2每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-CO2R10、-S(O)2N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2OR10、-S(O)2R10；或者具有式14a
其中14a每次出現(xiàn)是獨(dú)立的；
n是1、2、3、4、5或6；
R15是芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10，或-C(O)N(R10)2；或者是包含8-14個(gè)碳原子的多環(huán)，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；
或者A1和A2一起形成＝O或＝S；或者A1和A2和它們相連的碳一起形成5至8元雜環(huán)基，其中一或兩個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；
B是-(C(R)2X)-、-(XC(R)2)-、或-(C(R)2)2-；
X每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是S、-(NR10)-、或-O-；
R每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；或者具有式14a；
R1具有式14b
其中
q是0、1、2、3、4或5；
r是0、1、2、3、4或5；
Ar1是具有6-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳基；或者是具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；或者Ar1如式14c所示
14c
其中
s是0、1、2、3或4；
X2和X3每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、酰氧基、腈、硝基、鹵化物、-OR11、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)R11、-CO2R11、-S(O)2N(R10)(R11)、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2OR11、-S(O)2R11、-C(＝NR10)N(R10)(R11)或-C(＝NR10)(R11)；或者具有式14a；
Ar2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示具有6-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳基；或者是具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中一、二或三個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是S、O或N；
X1是鍵、-(C(R10)2)-、-S-、-(NR10)-、或-O-；
R2是H、支鏈或直鏈烷基或鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、或二環(huán)烷基；或者具有式14a
R3是H、雜環(huán)基、雜芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(R10)CO2R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-CO2R10、-OCO2R10、-OC(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、鹵化物、腈、硝基、或酰硫基；
R4、R5和R10每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、或雜芳基；或者具有式14a；或者R10的任何兩個(gè)實(shí)例一起形成3-8元環(huán)；或者R4和R5一起形成3-8元環(huán)；
R6是H或烷基；
R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或-[C(R12)(R13)]t-R14；
其中
t是0、1、2、3、4或5；
R12和R13每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；
R14每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基。
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中該化合物具有式15
16.權(quán)利要求14所述的化合物，其中該化合物具有式16
17.選自
和
的化合物。
18.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1、10、14或17所述的化合物；和至少一種可藥用的賦形劑。
19.治療癌癥的方法，其包括對(duì)需要其的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1、10、14或17所述化合物的步驟。
20.治療癌癥的方法，其包括對(duì)需要其的患者共同施用治療有效量一種或多種化學(xué)治療劑和治療有效量的權(quán)利要求1、10、14或17所述化合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及與BcI蛋白結(jié)合并抑制BcI功能的雜環(huán)化合物、包含該類化合物的組合物、以及用于治療和調(diào)控與過度增殖有關(guān)的病癥如癌癥的方法。
文檔編號(hào)A61K31/5375GK101374807SQ200680052879
公開日2009年2月25日 申請日期2006年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月16日
發(fā)明者A·C·喀斯特羅, M·J·格羅甘, E·B·霍爾森, B·T·霍普金斯, N·O·科奈, S·佩魯索, D·A·斯尼德 申請人:英菲尼蒂發(fā)現(xiàn)公司