用于抑制bcl2與結(jié)合配偶體相互作用的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及其中R1、R2、R3和R4如發(fā)明概述中所定義的式I化合物。式I的化合物能破壞BCL-2與包含BH3結(jié)構(gòu)域的蛋白的相互作用。破壞這種相互作用可恢復(fù)表達(dá)BCL-2的癌細(xì)胞和腫瘤組織中BCL-2的抗細(xì)胞凋亡功能。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備本發(fā)明化合物的方法、包含該類化合物的藥物制劑和用該類化合物治療癌性疾病的方法。
【專利說(shuō)明】用于抑制BCL2與結(jié)合配偶體相互作用的化合物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
[0002] 本申請(qǐng)要求于2011年12月23日申請(qǐng)的臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)枮?1/579731的美國(guó)專 利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。該申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容都被引入本文作為參考且用于所有目的。
[0003] 背景 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及能破壞BCL-2與包含BH3結(jié)構(gòu)域的蛋白的相互作用的化合物。破壞這 種相互作用有可能恢復(fù)表達(dá)BCL-2的癌細(xì)胞和腫瘤組織中BCL-2的抗細(xì)胞凋亡功能。本發(fā) 明進(jìn)一步提供了一種制備本發(fā)明化合物的方法、包含該類化合物的藥物制劑以及用該類化 合物來(lái)治療癌癥的方法。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 細(xì)胞凋亡或編程性細(xì)胞死亡對(duì)于正常胚胎學(xué)或解剖學(xué)上的發(fā)育、宿主防御以及腫 瘤生成的抑制都很重要。在癌癥和由細(xì)胞分裂和細(xì)胞死亡過(guò)程間的失衡導(dǎo)致的許多其它人 類疾病中，都涉及細(xì)胞凋亡的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)。BCL-2屬于調(diào)控細(xì)胞凋亡的蛋白家族。BCL-2通過(guò) 阻止由生理性細(xì)胞死亡機(jī)理造成的正常細(xì)胞更新來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)展。
[0007] BCL-2蛋白的表達(dá)水平與對(duì)廣譜化療藥和放療的耐受性相關(guān)。已經(jīng)在許多形 式的癌癥中觀察到了 BCL-2的過(guò)度表達(dá)。已經(jīng)在癌癥中觀察到了下面的過(guò)度表達(dá)百分比： 在前列腺癌中20-40% ;在激素耐受性前列腺癌中80-100% ;在乳癌中60-80% ;在非小細(xì) 胞肺癌中20-40% ;在小細(xì)胞肺癌中60-80% ;在直腸結(jié)腸癌中50-100% ;在黑素瘤中65% ; 在頭頸癌中13% ;在膜腺癌中23%。
[0008] 已經(jīng)證實(shí)用反義寡核苷酸或單鏈抗體調(diào)節(jié)Bcl-2功能的生物學(xué)方法增強(qiáng)了腫瘤 細(xì)胞的化學(xué)敏感性。在使用反義寡核苷酸（G3139)和多西紫杉醇的聯(lián)合治療中，已經(jīng)在體 內(nèi)觀察到協(xié)同作用和完全的腫瘤消退。因此，對(duì)于治療許多形式癌癥的新治療的研究而言， BCL-2代表了一種十分有吸引力的靶點(diǎn)。特別是需要一些與BCL-2結(jié)合和阻斷其在癌癥中 的抗細(xì)胞凋亡功能且促進(jìn)腫瘤中的細(xì)胞死亡的小分子。本發(fā)明滿足了這種需求。
[0009] 發(fā)明概沭
[0010] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽、及其N-氧化物衍生物、前 藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單個(gè)異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物；以及該類化合物可藥用的鹽和溶 劑化物（例如水合物）：
[0011]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物或其可藥用鹽： 其中：
札選自氫和鹵素； R2選自氫和Ci_4烷基；其中相對(duì)于吡唑環(huán)而言，R2位于間位上且R 3位于對(duì)位上，或者相 對(duì)于吡唑環(huán)而言，r2位于對(duì)位上且r3位于間位上； R3選自羥基和-L-R5 ;其中L是-NHS (0) 2Xi-;其中Xi選自鍵和支鏈或直鏈的Ci_4亞烷 基；其中所述&的亞烷基可以是未取代的或者被選自羧基-甲基、甲氧基-羰基-甲基、甲 基-羰基-氨基、羥基-甲基和苯基的基團(tuán)取代； R4 選自氫、羥基、-X3NR8R9、-x3c (0) or8、-x3or8、-x3c (0) NR8R9 和-x3nr8c (0) R9 ;其中 x3 選 自鍵和Ci_4亞烷基；且R8和R9獨(dú)立地選自氫、Ch烷基和苯基；或者R 8和R9連同R8和R9與 之相連的氮一起形成一種包含1至3個(gè)獨(dú)立地選自C (0)、NR1(l、0和S (0) Μ的基團(tuán)或雜原子 的5至7元飽和環(huán)；其中R1(l選自氫和Ci_4烷基； R5選自氫、&_6烷基、C2_6鏈烯基、環(huán)丙基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、2-氧代-4-苯基哌 嗪-1-基、4-(2-氯芐基）-3-氧代哌嗪-1-基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、苯并[d]異喚唑 基、萘并[2, Ι-d] [1，2, 3] p惡二唑-5-基、1H-吡咯并[2, 3-b]批啶基、咪唑并[2, Ι-b]噻唑 基、1H-吡唑并[3, 4-b]批啶基、苯并[c] [1，2, 5]噻二唑基、4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫苯并呋 喃基、（7, 7-二甲基-2-氧代二環(huán)[2.2. 1]庚-1-基）甲基、苯并[c][l，2, 5] p惡二唑基、 2_氧代-1，2, 3, 6-四氫嘧啶基、1，2, 4- *惡二唑基、2, 3-二氫苯并[b] [1，4]二惡英-2-基、 萘并[2, 3-d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-基、3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4] p惡嗪-7-基、 2, 3- _氧苯并咲喃_3-基、色滿基、3-氧代-3H -批卩坐基、6-氧代-1, 6- _氫!啦嚷基、苯 并[b]噻吩基、二甲基-氨基、苯并[b]呋喃基、1，2,5_ *惡二唑基、1，2, 4-噴二唑基、異二 氧0引噪-1，3_二麗基、2_氧代_1，2_二氧批陡基、2_氧代_1，2, 5, 6, 7, 8_六氧喧琳基、4_氧 代-1，4-二氫-1，8-萘陡基、4-氧代-4Η-批喃并[2, 3_b]批陡基、10, 10-二氧化_9_氧 代-9H-噻噸-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、苯基、喹啉基、異喹啉基、芐基、苯氧基、苯硫基、 芐氧基、苯基-磺?；?、呋喃基、噻唑基、p惡唑基、異p惡唑基、噻吩基、吡咯基、喹啉-8-基氧 基、嘧啶基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷-2, 4-二酮基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、 吡唑基、嗎啉代、氧代嗎啉代、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并[d][l，2, 3] 三唑和氧代哌嗪基；其中所述R5的(^_6烷基、C2_6鏈烯基、環(huán)丙基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、 苯并[d]異嗝唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫苯并呋喃基、2-氧 代-1，2,3,6-四氫嘧啶基、咪唑并[2, Ι-b]噻唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡 唑并[3, 4-b]吡啶基、1，2, 4-喝二唑基、苯并[c][l，2, 5]噻二唑基、2, 3-二氫苯并[b] [1，4]二惡英_2_基、萘并[2, 3_d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯_2_基、3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4] p惡嗪-7-基、1，2,5-喝二唑基、1，2,4-p惡二唑基、苯并[c] [1，2,5] p惡二唑基、異二 氫吲哚-1，3-二酮基、2, 3-二氫苯并呋喃-3-基、色滿-8-基、3-氧代-3H-吡唑基、6-氧 代-1，6-二氫噠嗪基、2-氧代-1，2-二氫吡啶基、2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 8-六氫喹啉基、4-氧 代-1，4-二氫-1，8-萘陡基、4-氧代-4H-批喃并[2, 3_b]批陡基、10, 10-二氧化_9_氧 代-9H-噻噸-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、苯基、喹啉基、異喹啉基、苯氧基、芐基、芐氧基、 苯氧基-甲基、苯硫基、苯基-磺?；?、呋喃基、噻唑基、p惡唑基、異噴唑基、噻吩基、吡啶基、 吡咯基、喹啉-8-基氧基、吡咯烷基、嘧啶基、吡咯烷酮基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、 嗎啉代、氧代嗎啉代、吲哚基、苯并[d] [1，2, 3]三唑或氧代哌嗪基是未取代的或者被1至3 個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR6R7、Ci_ 4烷基、鹵代-CV4烷基、Ci_4烷氧基、鹵代-Ch烷 氧基、鹵代-(^_ 4 烷硫基、-C(0)0R6、-X3OR6、-C(0)R6、-C(0)NR 6R7、-NR6S(0)2X3R 7、-X3NR6C(0) r7、-s (0) q_2r6、-s (0) q_2NR6R7、苯基、芐基、喝唑基、萘基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉代、嗎啉 代-甲基、1，2, 4-喝二唑基、吡唑基、苯氧基、吲哚基、（1H-1，2, 4-三唑基）甲基和芐氧 基的基團(tuán)取代；其中&和&獨(dú)立地選自氫、Ci_4烷基、C 3_8環(huán)烷基、吡啶基、苯基、芐基和萘 基；其中所述R5的苯基、吡啶基、芐基、嗎啉代、嗎啉代-甲基、1，3-二氧代異二氫吲哚基、 1，2, 4-p惡二唑基、吡唑基、吲哚基和芐氧基取代基或所述R6或R7的吡啶基和苯基可以是未 取代的或者進(jìn)一步被選自鹵素、硝基、氨基-磺?；h烷基、Ch烷氧基和鹵代-Ch烷基 的基團(tuán)取代；其中X 3選自鍵和(V4亞烷基；條件是式I的化合物不包括其中&是氫、R2是 氫且R 3是-NHS02CH2-苯基的化合物。
2.式la的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽：
其中： 札選自氫和鹵素； 馬選自氫和(V4烷基； r4選自羥基和氨基； R5選自（^6烷基、C2_6鏈烯基、環(huán)丙基、咪唑并[l，2-a]嘧啶基、2-氧代-4-苯基哌 嗪-1-基、4-(2-氯芐基）-3-氧代哌嗪-1-基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2-氧代-1，2, 3, 6-四 氫嘧啶基、萘并[2, Ι-d] [1，2, 3]嘌二唑-5-基、（7, 7-二甲基-2-氧代二環(huán)[2. 2. 1] 庚-1-基）甲基、1H-吡咯并[2, 3-b]批啶基、1H-吡唑并[3, 4-b]批啶基、苯并[c] [1，2, 5] 噻二唑基、咪唑并[2, Ι-b]噻唑基、2, 3-二氫苯并[b] [1，4]二惡英-2-基、萘并[2, 3-d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-基、3,4_二氫-2H-苯并[b] [1，4] p惡嗪-7-基、1，2,4-噴二唑 基、4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫苯并呋喃基、5-氧代吡咯烷-3-基、苯并[d]異噴唑基、2, 3-二 氫苯并呋喃-3-基、色滿-8-基、3-氧代-3H-吡唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、 6 _氧代_1，6_二氧咕嚷基、2_氧代_1，2_二氧批陡基、2_氧代_1，2, 5, 6, 7, 8_六氧喧琳 基、4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘陡基、4-氧代-4H-批喃并[2, 3_b]批陡基、10, 10-二氧 化-9-氧代-9H-噻噸-3-基、1，2, 5-嘯二唑基、1，2, 4- ?惡二唑基、二甲基-氨基、苯并[c] [1，2, 5] *惡二唑基、異二氫吲哚-1，3-二酮基、苯基、芐基、喹啉基、異喹啉基、苯氧基、芐氧 基、苯硫基、吡咯基、喹啉-8-基氧基、苯基-磺?；?、呋喃基、噻唑基、p惡唑基、異p惡唑基、噻 吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、咪唑烷-2, 4-二酮基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪 基、吡唑基、嗎啉代、氧代嗎啉代、吲哚基、苯并[d] [1，2, 3]三唑和氧代哌嗪基； 其中所述R5的（^6烷基、C2_6鏈烯基、環(huán)丙基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并 [1，2-a]吡啶基、1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶基、苯并[d]異噴唑基、1H-吡唑并[3, 4-b] 吡啶基、1，2,4-K*惡二唑基、苯并[c][l，2, 5]噻二唑基、咪唑并[2, 1-b]噻唑基、4-氧 代-4, 5, 6, 7-四氫苯并呋喃基、2-氧代-1，2, 3, 6-四氫嘧啶基、2, 3-二氫苯并[b] [1，4]二 惡英-2_基、萘并[2, 3_d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯_2_基、3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4] 惡 嚷_7-基、2, 3- _氧苯并咲喃_3-基、色滿基、3-氧代-3H -批卩坐基、6-氧代-1，6- _. 氫噠嗪基、2-氧代-1，2-二氫吡啶基、苯并[b]噻吩基、1，2, 5- p惡二唑基、1，2, 4- #惡二唑 基、芐基、苯并[c][l，2, 5]嘴二唑基、異二氫吲哚-1，3-二酮基、苯并[b]呋喃基、2-氧 代-1，2, 5, 6, 7, 8-六氫喹啉基、4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶基、4-氧代-4H-吡喃并 [2, 3-b]批陡基、10，10- _氧化-9-氧代唾噸基、5-氧代批略燒基、苯基、 喹啉基、嘧啶基、異喹啉基、苯氧基、芐氧基、苯氧基-甲基、苯硫基、吡咯基、喹啉-8-基氧 基、苯基-磺?；?、呋喃基、噻唑基、P惡唑基、異p惡唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯烷 酮基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、嗎啉代、氧代嗎啉代、吲哚基、苯并[d] [1，2, 3]三 唑或氧代哌嗪基是未取代的或者被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR6R7、（V 4烷 基、鹵代-Ch烷基、Ch烷氧基、鹵代-CV4烷氧基、鹵代-Ch烷硫基、-C(0)0R 6、-c(o) r6、-x3or6、-x3nr6c (0) r7、-nr6s (0) 2r7、-C (0) nr6r7、-S (0) 〇_2R6、-s (0) 〇_2NR6R7、苯基、芐基、嗎啉 代，惡唑基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代-甲基、1，3-二氧代異二氫吲哚基、1，2, 4-^惡 二唑基、吡唑基、吲哚基、（1H-1，2, 4-三唑基）甲基、苯氧基和芐氧基的基團(tuán)取代；其中&和 &獨(dú)立地選自氫、Ci_4烷基、C 3_8環(huán)烷基、吡啶基、吡咯烷基、苯基、芐基和萘基；其中所述心 的苯基、吡啶基、吡咯烷基、芐基、嗎啉代、嗎啉代-甲基、1，2, 4- p惡二唑基、吡唑基、吲哚基 和芐氧基取代基或所述&或1?7的吡啶基和苯基可以是未取代的或者進(jìn)一步被選自鹵素、硝 基、氨基-磺酰基、(V4烷基、Ci_4烷氧基和鹵代-cv4烷基的基團(tuán)取代；其中x 3選自鍵和Ci_4 亞烷基。
3. 權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中：?和R2是氫；R4是羥基。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其選自：




ο
5. 包含權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體的藥物組合物。
6. -種治療方法，其包括給需要該類治療的人以可有效預(yù)防或治療由BCL-2的活性介 導(dǎo)的疾病或病癥的數(shù)量施用權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述由BCL-2的活性介導(dǎo)的疾病或病癥是選自前列腺癌、激 素耐受性的前列腺癌、乳癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、直腸結(jié)腸癌、黑素瘤、頭癌、頸癌和 胰腺癌的癌癥。
8. 用于治療由BCL-2的活性介導(dǎo)的病癥或疾病的權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
9. 權(quán)利要求1的化合物或其鹽在制備用于治療個(gè)體由BCL-2的活性介導(dǎo)的病癥或疾病 的藥物中的用途。
10. 與一種或多種治療活性劑聯(lián)合的權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
【文檔編號(hào)】C07D413/14GK104125955SQ201280070506
【公開(kāi)日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2012年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月23日
【發(fā)明者】M·S·維塞爾, N·尤素夫 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司