用于抑制bcl2與結(jié)合配偶體相互作用的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及其中R1、R2、R3和R4如發(fā)明概述中所定義的式I化合物。式I的化合物能破壞BCL-2與包含BH3結(jié)構(gòu)域的蛋白的相互作用。破壞這種相互作用可恢復(fù)表達(dá)BCL-2的癌細(xì)胞和腫瘤組織中BCL-2的抗細(xì)胞凋亡功能。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備本發(fā)明化合物的方法、包含該類化合物的藥物制劑和用該類化合物治療癌性疾病的方法。
【專利說(shuō)明】用于抑制BCL2與結(jié)合配偶體相互作用的化合物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
[0002]本申請(qǐng)要求于2011年12月23日申請(qǐng)的臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)枮?1/579740的美國(guó)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。該申請(qǐng)的全部公開內(nèi)容都被引入本文作為參考且用于所有目的。
[0003]背景發(fā)明領(lǐng)域
[0004]本發(fā)明涉及能破壞BCL-2與包含BH3結(jié)構(gòu)域的蛋白的相互作用的化合物。破壞這種相互作用有可能恢復(fù)表達(dá)BCL-2的癌細(xì)胞和腫瘤組織中BCL-2的抗細(xì)胞凋亡功能。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備本發(fā)明化合物的方法、包含該類化合物的藥物制劑以及用該類化合物來(lái)治療癌癥的方法。
發(fā)明背景
[0005]細(xì)胞凋亡或編程性細(xì)胞死亡對(duì)于正常胚胎學(xué)或解剖學(xué)上的發(fā)育、宿主防御以及腫瘤生成的抑制都很重要。在癌癥和由細(xì)胞分裂和細(xì)胞死亡過(guò)程間的失衡導(dǎo)致的許多其它人類疾病中，都涉及細(xì)胞凋亡的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)。BCL-2屬于調(diào)控細(xì)胞凋亡的蛋白家族。BCL-2通過(guò)阻止由生理性細(xì)胞死亡機(jī)理造成的正常細(xì)胞更新來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)展。
[0006]BCL-2蛋白的表達(dá)水平與對(duì)廣譜化療藥和Y-放療的耐受性相關(guān)。已經(jīng)在許多形式的癌癥中觀察到了 BCL-2的過(guò)度表達(dá)。已經(jīng)在癌癥中觀察到了下面的過(guò)度表達(dá)百分比:在前列腺癌中20-40% ;在激素耐受性前列腺癌中80-100% ;在乳癌中60-80% ;在非小細(xì)胞肺癌中20-40% ;在小細(xì)胞肺癌中60-80% ;在直腸結(jié)腸癌中50-100% ;在黑素瘤中65% ；在頭頸癌中13% ;在膜腺癌中23%。
[0007]已經(jīng)證實(shí)用反義寡核苷酸或單鏈抗體調(diào)節(jié)Bcl-2功能的生物學(xué)方法增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的化學(xué)敏感性。在使用反義寡核苷酸(G3139)和多西紫杉醇的聯(lián)合治療中，已經(jīng)在體內(nèi)觀察到協(xié)同作用和完全的腫瘤消退。因此，對(duì)于治療許多形式癌癥的新治療的研究而言，BCL-2代表了一種十分有吸引力的靶點(diǎn)。特別是需要一些與BCL-2結(jié)合和阻斷其在癌癥中的抗細(xì)胞凋亡功能且促進(jìn)腫瘤中的細(xì)胞死亡的小分子。本發(fā)明滿足了這種需求。
[0008]發(fā)明概沭
[0009]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I的化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單個(gè)異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物；以及該類化合物可藥用的鹽和溶劑化物(例如水合物):
[0010]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物或其可藥用鹽:
其中: R1選自氫和鹵素； R2選自氫和Cy烷基；其中相對(duì)于吡唑環(huán)而言，R2位于間位上且R3位于對(duì)位上，或者相對(duì)于吡唑環(huán)而言，R2位于對(duì)位上且R3位于間位上；
R3 是 R5 ;
R4 選自氫、羥基、-X3NR8R9、-X3C (O) OR8、-X3OR8、-X3C (O) NR8R9 和-X3NR8C (O) R9 ;其中 X3 選自鍵和Cy亞烷基；且R8和R9獨(dú)立地選自氫、Ch烷基和苯基；或者R8和R9連同R8和R9與之相連的氮一起形成一種包含I至3個(gè)獨(dú)立地選自C(O)、NR1(l、0和S(O)ch2的基團(tuán)或雜原子的5至7元飽和環(huán)；其中Rltl選自氫和CV4烷基；R5選自環(huán)丙基、3-氧代嗎啉代、咪唑并[l，2-a]嘧啶基、2-氧代-4-苯基哌嗪-1-基、4-(2-氯芐基)-3-氧代哌嗪-1-基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、苯并[d]異◎惡唑基、萘并[2，1-d] [I, 2，3]嘴二唑-5-基、IH-吡咯并[2，3_b]吡啶基、咪唑并[2，l_b]噻唑基、IH-吡唑并[3，4-b]吡啶基、苯并[c] [I, 2，5]噻二唑基、4-氧代-4，5，6，7-四氫苯并呋喃基、2-氧代-1，2，3,6-四氫嘧啶基、1，2，4-P惡.二唑基、2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二惡英_2_基、萘并[2，3-d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-基、3，4- 二氫-2H-苯并[b] [1,4] ?惡嗪-7-基、2，3-二氫!苯并咲喃_3_基、色滿-8-基、3_氧代-3H-批唑基、6_氧代-1，6- 二氧咕嚷基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、2-氧代-1，2- 二氫吡啶基、2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫喹啉基、4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘唳基、4-氧代-4H-吡喃并[2，3_b]吡唳基、10，10-二氧化-9-氧代-9H-噻噸-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、苯基、喹啉基、異喹啉基、苯氧基、苯硫基、芐氧基、苯基-磺酰基、呋喃基、噻唑基、喝唑基、異喝唑基、噻吩基、吡咯基、喹啉-8-基氧基、嘧啶基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷-2，4-二酮基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、批唑基、嗎啉代、氧代嗎啉代、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并[d][l，2，3]三唑和氧代哌嗪基;其中所述R5的環(huán)丙基、咪唑并[I, 2-a]嘧啶基、苯并[d]異I?惡唑基、咪挫并[1，2-a]吡啶基、4-氧代-4，5，6，7-四氫苯并呋喃基、2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶基、咪唑并[2，Ι-b]噻唑基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、IH-吡唑并[3，4-b]批啶基、1，2，4-，惡二唑基、苯并[c] [I, 2，5]噻二唑基、2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二惡英-2-基、萘并[2，3-d][I, 3]間二氧雜環(huán)戍烯-2-基、3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4] 惡’嗪-7-基、2，3- 二氫苯并呋喃_3-基、色滿-8-基、3-氧代-3H-批唑基、6-氧代-1,6- 二氫!啦嚷基、2-氧代-1，2-二氧批唳基、2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 8_六氧喧琳基、4_氧代-1，4-二氧-1，8-蔡唳基、4-氧代-4H-批喃并[2，3-b]吡淀基、10，10- 二氧化_9-氧代-9H-唾噸-3-基、5_氧代吡略燒_3~基、苯基、喹啉基、異喹啉基、苯氧基、芐氧基、苯氧基-甲基、苯硫基、苯基-磺?；?、呋喃基、噻唑基、噴?唑基、異11惡唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、喹啉-8-基氧基、吡咯烷基、嘧啶基、吡咯烷酮基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、嗎啉代、氧代嗎啉代、吲哚基、苯并[d] [1,2, 3]三唑或氧代哌嗪基是未取代的或者被I至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR6R7Xy烷基、鹵代-CV4烷基、C1^4烷氧基、鹵代-CV4烷氧基、鹵代-CV4烷硫基、-C(O)OR6, -X3OR6, -C(O)R6 > -C (O) NR6R7、-NR6S (O) 2X3R7、-X3NR6C (O) R7、-S (O) 0_2R6、-S (O) 0_2NR6R7、苯基、芐基、哌啶基、批咯烷基、嗎啉代、嗎啉代-甲基、1，2，4-喝二唑基、吡唑基、苯氧基、吲哚基、(1H-1, 2，4-三唑基)甲基和芐氧基的基團(tuán)取代；其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、C1^4烷基、C3_8環(huán)烷基、吡啶基、苯基、芐基和萘基；其中所述R5的苯基、吡啶基、芐基、嗎啉代、嗎啉代-甲基、1，3- 二氧代異二氫吲哚基、1，2，4- *惡.二唑基、吡唑基、吲哚基和芐氧基取代基或所述R6的吡啶基和苯基可以是未取代的或者進(jìn)一步被選自鹵素、硝基、氣基_橫酸基、C^4烷基、C^4烷氧基和鹵代-Cy烷基的基團(tuán)取代 ；其中X3選自鍵和Q_4亞烷基。
2.式Ie的權(quán)利要求1的化合物:
其中: R1選自氫和鹵素；
R4 選自氫、羥基、-X3NR8R9、-X3C (O) OR8、-X3OR8、-X3C (O) NR8R9 和-X3NR8C (O) R9 ;其中 X3 選自鍵和Cy亞烷基；且R8和R9獨(dú)立地選自氫、Ch烷基和苯基；或者R8和R9連同R8和R9與之相連的氮一起形成一種包含I至3個(gè)獨(dú)立地選自C(O)、NR1(l、0和S(O)ch2的基團(tuán)或雜原子的5至7元飽和環(huán)；其中Rltl選自氫和CV4烷基； R5選自3-氧代嗎啉代、2-氧代哌嗪基、苯基、嗎啉代、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、喹啉基、異喹啉基、萘基、1，3，4-,惡二唑基、異,惡唑基和吡唑基；其中所述R5的吡唑基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、1，3，4-喝二唑基、哌啶基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、萘基、異.喝唑基或苯基是未取代的或者被I至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、芐基、甲基、甲氧基、乙氧基、叔-丁氧基-羰基、1，3，4-.1*惡.二唑基、鹵素、氰基、異丙氧基、甲基_擬基_氨基、嗎啉代_橫酸基、哌唳基_磺酰基、批咯烷基_羰基、甲基_氨基_羰基、二甲基_氨基、二甲基_氨基_羰基、氨基-羰基、三氟甲氧基、甲基-磺?；?、二甲基-氨基-羰基和羧基的基團(tuán)取代；其中所述R5的芐基或1，3，4- --惡.二唑基取代基是未取代的或者進(jìn)一步被選自鹵素和甲基的基團(tuán)取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，其選自:





4.包含權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體的藥物組合物。
5.一種治療方法，其包括給需要該類治療的人以可有效預(yù)防或治療由BCL-2的活性介導(dǎo)的疾病或病癥的數(shù)量施用權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述由BCL-2的活性介導(dǎo)的疾病或病癥是選自前列腺癌、激素耐受性的前列腺癌、乳癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、直腸結(jié)腸癌、黑素瘤、頭癌、頸癌和胰腺癌的癌癥。
7.用于治療由BCL-2的活性介導(dǎo)的病癥或疾病的權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物或其鹽在制備用于治療個(gè)體由BCL-2的活性介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物中的用途。
9.與一種或多種治療活性劑聯(lián)合的權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
【文檔編號(hào)】C07D413/14GK104136428SQ201280070470
【公開日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2012年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月23日
【發(fā)明者】D·佛德, J·R·波特, M·S·維塞爾, N·尤素夫 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司