專利名稱：：雙嘧達莫緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明包括雙嘧達莫緩釋制劑和阿司匹林速釋制劑的藥物制劑，及其制備方法。
背景技術(shù)：
：雙嘧達莫(2，6-二-(二乙醇氨基)-4,8-二哌啶子基-(5,4-d)-嘧啶)在臨床上用作具有抗凝血和抗聚集活性的活性物質(zhì)。雙嘧達莫的緩釋給藥劑型明顯具有便于減少每日給藥次數(shù)的優(yōu)點，這被認為會產(chǎn)生更好的患者順應(yīng)性。這對于長期用藥治療是極其重要的。另一優(yōu)點是延緩的吸收據(jù)說會產(chǎn)生更均勻的血藥水平，由此可避免血藥水平峰值或使其最小化，該峰值能明顯地引起有害的副作用；并且避免活性物質(zhì)的亞治療水平，其可在較長給藥間隔期間用瞬時劑型時出現(xiàn)。換言之，可以增加制劑的安全性、相容性和有效性。由于雙嘧達莫緩釋劑型的明顯優(yōu)點，早前已經(jīng)努力來開發(fā)此劑型。然而，雙嘧達莫的物理和生物化學性質(zhì)似乎完全不適合緩釋劑型的典型開發(fā)。雙嘧達莫的生物半衰期相對較短，據(jù)說存在的血藥水平會急達莫水平。據(jù)報道雙嘧達莫僅溶;酸性范ii內(nèi)的水':介質(zhì)中/^特別地，pH大于4時該物質(zhì)幾乎不溶于水。這似乎表明，雙嘧達莫僅能溶解于上部的胃腸道，并因此再吸收，而在腸部位出現(xiàn)的較高pH處，其不溶解并且不能再吸收。美國專利4，367,217('"217專利")公開了組合物，其中雙嘧達莫和羧酸一起組合在球形顆粒中，該顆粒被透析膜包裹，透析膜基本上由可溶于腸液的酸不溶性漆(lacquers)組成。該'217專利教導"如果總劑量分成100個獨立的、小的、緩釋劑型，則提供了此緩釋劑型在統(tǒng)計學上均勻、較大程度一致地通過胃腸道"。該'217專利繼續(xù)解釋"個別患者的pH梯度和胃腸蠕動的差異對雙嘧達莫血藥水平行為的影響可因此較大程度上得到校正"，并且"因此認為某種pH-依賴性控制釋放的原理的實現(xiàn)在雙嘧達莫案例中需要使用球形顆粒例如圓顆粒或小丸(pellets)"。已經(jīng)知道，乙酰水楊酸(其為一種抑制物質(zhì))阻止人血小板聚集。已有報道乙酰水楊酸抑制血小板中的環(huán)氧合酶，并因此抑制促進聚集的血栓素A2的生物合成。隨著劑量增加，乙酰水楊酸的抗血栓活性增加，并且同時其對血管壁中環(huán)氧合酶的抑制作用增加，其間接地對聚集抑制物質(zhì)前列環(huán)素的合成產(chǎn)生負面影響。已經(jīng)建議使用最低可能劑量的乙酰水楊酸。參見Lancet,III(1979)1213,ProstaglandinsandMedicine4(1980)439。另一方面，已經(jīng)推薦使用較高的劑量，因為隨著劑量增加，盡管前列環(huán)素和血栓素的生物合成已經(jīng)被抑制，乙酰水楊酸的抗血栓活性增力口。參見Prostaglandins,LeukotrienesandMedicine12(1983)。美國專利4,694,024('"024專利")公開了"令人驚奇"的發(fā)現(xiàn)在一特定順序中以一定的時間間隔給予雙嘧達莫和O-乙?；?水楊酸(以一定的時間間隔連續(xù)給藥)，實現(xiàn)"疾病治療中的極大改善，所述疾病起因于或特征為受損的血液功能或受損的血液組成"。該'024專利描述"根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品組合使嘧咬并-嘧啶成分[雙嘧達莫]首先釋放(生物可利用)成為可能，即先于乙酰水楊酸釋放"。這是基于這樣的觀察"嘧啶并嘧啶類例如雙嘧達莫和乙酰水楊酸同時給藥會造成所獲得的有效作用僅輕微高于乙酰水楊酸單獨給藥"。此外，該'024專利描述"該治療作用不能通過增加本發(fā)明組合物中乙酰水楊酸相對重量含量值達到高于2來進一步增加"，例如雙嘧達莫比阿司匹林的比為1:2。'美國專利6,015,577公開了"雙嘧達莫和/或莫p底達醇或其生理學可接受的鹽與乙酰水楊酸或其生理學可接受的鹽的組合，該組合含有重量比大于4.5、優(yōu)選大于5的兩種成分，并且其在胃腸道中同時釋放兩種成分明顯減少或防止了凝固，同時將溶解任何已經(jīng)存在的任何血栓，其比發(fā)生的天然溶栓更迅速"。該'577專利還說明"在許多情況下...其可能是相當有益的，如果...首先乙酰水楊酸釋放，接著嘧啶并嘧啶在較后階段在胃腸道中釋放"。為了制備本發(fā)明的雙嘧達莫顆粒，將雙嘧達莫例如與有機的可食用酸如富馬酸、酒石酸、4寧檬酸、琥珀酸或蘋果酸以及粘合劑和/或膠粘劑如聚乙烯吡咯烷酮混合；然后加入潤滑劑例如硬脂酸鎂；將該混合物壓制，例如使用滾筒壓制機；然后打碎成顆粒，例如使用配備有隔離過篩機構(gòu)的干法制粒儀?，F(xiàn)在，已有努力涉及研發(fā)緩釋雙嘧達莫制劑，其可經(jīng)受住胃的酸性，并且在腸的堿性環(huán)境中釋放。本發(fā)明提供了這樣的制劑，其既可以是單獨的，也可與速釋乙酰水楊酸制劑組合。本發(fā)明劑型至少在以下方面明顯不同于美國專利4,367,217和6,015,577中所公開的那些本發(fā)明雙嘧達莫制劑是壓制片優(yōu)選小片(minitablet)的形式，而不是顆粒、球?；蚱渌愃频男问?；并且優(yōu)選的，所述的片劑是由分別處理的雙嘧達莫和羧酸的混合物組成。發(fā)明概述本發(fā)明的一個實施方案包括雙嘧達莫制劑，其包含雙嘧達莫和藥學可接受的羧酸的緩釋制劑，其中該緩釋制劑是具有約1.5mm至約3mm直徑的片狀固體形式。該雙嘧達莫制劑可進一步包含速釋乙酰水楊酸制劑，其中所述水楊酸制劑用速釋衣材(coating)包衣。本發(fā)明的另一個實施方案包括雙嘧達莫制劑，其包含雙嘧達莫、至少一種藥學可接受的賦形劑和至少一種羧酸的緩釋制劑；以及乙酰水楊酸和至少一種藥學可接受的賦形劑的速釋制劑，其中所述的緩釋制劑形成小片形狀并且該緩釋和速釋制劑組合在膠嚢中。該緩釋制劑可具有抑制雙嘧達莫釋放的緩釋衣材。優(yōu)選地，在該雙嘧達莫制劑中，所述小片具有約1.5mm至約3mm的直徑。更優(yōu)選地，所述小片具有約1.8mm至約2.2mm的直徑。在該雙嘧達莫制劑中，羧酸與雙嘧達莫的比率可以為約1:10至約10:1重量比。所述緩釋衣材可以以約10%至約20%小片重量的量存在。優(yōu)選地，該緩釋衣材是以約13%至約15%小片重量的量存在。在再另一實施方案中，該制劑的雙嘧達莫的約20%至約35%重量是在USP裝置法(例如USP裝置I法(籃法》中，在900ml的O.INHC1中混合l小時之后溶解的?；蛘撸撝苿┑碾p嘧達莫的約45%至約55%重量是在USP裝置法(例如USP裝置I法(籃法))中，在900ml的O.INHC1中混合l小時、再在pH5.5的900ml磷酸鹽緩沖溶液中混合1小時之后溶解的。本發(fā)明的另一個實施方案包括制備雙嘧達莫制劑的方法，該方法包括將雙嘧達莫和至少一種羧酸混合，優(yōu)選地，該雙嘧達莫和羧酸在混合之前分別配制成分離的顆粒；將該混合物形成小片；將該小片用緩釋衣材包衣；形成乙酰水楊酸的速釋制劑；再將該包衣的小片與該速釋制劑組合。該包衣的小片和速釋制劑可以組合在膠嚢中。在該方法中，該緩釋衣材是以約10%至約20%小片重量的量存在。優(yōu)選地，該緩釋衣材是以約13°/。至約15%小片重量的量存在。該小片具有約1.5mm至約3mm的直徑，并且優(yōu)選地，該小片具有約1.8mm至約2.2mm的直徑。優(yōu)選地，雙嘧達莫或該酸中至少一種被制粒，而另一種可以為粉末形式。更優(yōu)選地，二者均被制粒，并且最優(yōu)選地，該雙嘧達莫或酸各自分別^皮制粒。優(yōu)選地，該包含雙嘧達莫的顆粒含有至少約70%重量的量的雙嘧達莫，更優(yōu)選至少約80%,并且最優(yōu)選至少約90%。優(yōu)選地，該包含酸的顆粒含有至少約70%重量的量的該羧酸，更優(yōu)選至少約80%,并且最優(yōu)選至少約90%。根據(jù)本發(fā)明的實施方案，雙嘧達莫和/或酸顆粒還含有至少一種填充劑和至少一種粘合劑。其它賦形劑也可用于該制劑，例如增塑劑和潤滑劑。該另外的H武形劑可以存在于顆粒中或顆粒外(extra-granularly)。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，包含酸的顆粒是在與該包含雙嘧達莫的顆?；旌现氨话隆８鶕?jù)另一優(yōu)選的實施方案，包含雙嘧達莫的顆粒是在與該包含酸的顆?；旌现氨话?。優(yōu)選地，兩種成分均是在它們混合之前#:包衣，之后它們形成片劑。適宜的衣材包括水溶性材料例如PVP、HPMC或Opadry⑧。特別優(yōu)選的衣材是Opadry⑧或Sepifilm。Opadry是得自Colorcon的可商購的粉末混合物，以用于制備包含羥丙甲纖維素、聚乙二醇、滑石粉和二氧化鈥的衣材分散體。SepiflmiLP級包含羥丙曱纖維素、微晶纖維素和硬脂酸，并且由SEPPICInc.(Fairfield,NewJersey07004)制備。用于將該含酸顆粒包衣的分散體優(yōu)選是該包衣材*牛的有機溶液或分散液。優(yōu)選地，該溶液是乙醇或異丙醇。再另一實施方案包括制備雙嘧達莫制劑的方法，其中該膠嚢的雙嘧達莫的約20%至約35%是在USP裝置法(例如USP裝置I法(籃法))中，在900ml的0.1NHC1中混合1小時之后溶解的?；蛘?，該膠嚢的雙嘧達莫的約45%至約55%重量是在USP裝置法(例如USP裝置I法(籃法))中，在900ml的0.1NHC1中混合1小時、再在pH5.5的900ml磷酸鹽緩沖溶液中混合1小時之后溶解的。發(fā)明詳細描述本發(fā)明包括一種制劑，其包含雙嘧達莫和藥學可接受的羧酸的緩釋制劑，其中該緩釋制劑是具有約1.5mm至約3mm直徑的片狀固體形式。該制劑可進一步包含速釋乙酰水楊酸制劑，其中所述水楊酸制劑用速釋衣才才包衣。不受理論所限制，但應(yīng)相信，本發(fā)明的該制劑使該雙嘧達莫和乙酰水楊酸制劑保持分離，以促進雙嘧達莫穩(wěn)定，其已知在貯存時隨時間而降解。特別地，該緩釋制劑組合了雙嘧達莫和至少一種有機酸，這樣該有機酸促進了雙嘧達莫在胃腸環(huán)境中的溶解。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括一種制劑，其包含雙嘧達莫、至少一種藥學可接受的賦形劑和至少一種羧酸的緩釋制劑，其中所述的緩釋制劑形成小片形狀；以及乙酰水楊酸和至少一種藥學可接受的賦形劑的速釋制劑，其中該緩釋和速釋制劑組合在膠嚢中。任選的，該緩釋制劑的雙嘧達莫和有機酸可以共同制?；蚍謩e制粒。該制劑可進一步包括具有保持延緩雙嘧達莫釋放的衣材包衣的緩釋制劑。如本文使用的，除非另有說明，術(shù)語"小片"是指片劑形狀的制劑，其具有約1.5mm至約3mm的直徑。優(yōu)選地，術(shù)語"小片"是指具有約1.8mm至約2.2mm的直徑的片劑。在再另一實施方案中，本發(fā)明包括一種制備制劑的方法，該方法包括形成雙嘧達莫和至少一種羧酸的緩釋制劑；將該緩釋制劑形成小片；形成乙酰水楊酸的速釋制劑；再將該緩釋制劑與該速釋制劑組合。任選地，該緩釋制劑與該速釋制劑組合在膠嚢中。該緩釋制劑的雙嘧達莫可以是雙嘧達莫或其任何藥學可接受的鹽。適宜的雙嘧達莫包括但不限于鹽、溶劑合物、無水物、水合物、多晶型物或無定形形式。該雙嘧達莫可以呈顆?；蚍勰┑男问健Ｈ绻深w粒，則雙嘧達莫是以約為至少約70%顆粒重量的量存在。優(yōu)選地，該雙嘧達莫是以至少約80%顆粒重量的量存在，并且更優(yōu)選地，以至少90%重量的量存在。盡管雙嘧達莫在pH高于4時幾乎不溶，用具有pH=6-7的人工腸液進行的體外釋放試驗顯示，雙嘧達莫擴散到包衣的緩釋劑型之外。該有機酸將滲入到該緩釋劑型中以后的腸液緩沖。盡管腸液環(huán)繞著該緩釋劑型，在該緩釋劑型中酸性介質(zhì)占優(yōu)勢。這樣，雙嘧達莫可以溶解并向外擴散，并且隨著雙嘧達莫被再吸收，更多的雙嘧達莫持續(xù)向腸道中釋放。通常，用于本發(fā)明該制劑的有機酸是親水性的，并且能夠保持一種雙嘧達莫可溶解的pH。優(yōu)選地，該pH為約4或更^氏。例如，親7jc的酸包括具有至少一個羥基和/或羰基的那些。通常，該有機酸具有約4.2或更低的pKa。優(yōu)選的有機酸包括羧酸類，其包括但不限于富馬酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、己二酸、或蘋果酸。該有機酸是以足以維持能夠溶解雙嘧達莫的pH的量存在。通常，在該緩釋制劑中，有機酸與雙嗜達莫的比率為約10:1至約1:10重量比?；蛘?，在該緩釋制劑中，該酸與雙嘧達莫的摩爾比率為約1:2至約2:1。優(yōu)選地，酸的量的比率為約30%至約60%緩釋制劑重量。該有才幾酸可以是顆粒的形式。當以顆粒存在時，該有才幾酸以至少約70%顆粒重量的量存在。優(yōu)選地，該有才幾酸以至少約80%顆粒重量的量存在，并且更優(yōu)選地，該有才幾酸以至少約90%顆粒重量的量存在。該有才幾酸可以與至少一種f武形劑組合，例如下文所述的那些。包括雙嘧達莫和/或有機酸的顆粒的本發(fā)明片劑可具有緩釋衣材。緩釋衣材是延緩或"減緩"雙嘧達莫和/或有機酸釋放的衣材。優(yōu)選地，該緩釋衣材是以在胃的胃液中耐溶并且在腸中的常規(guī)pH下更能溶的聚合物為基礎(chǔ)。這些聚合物通常是指腸溶(衣)聚合物，因為它們通常用于防止活性材料在到達腸之前溶解。在本發(fā)明的組合物中，腸溶聚合物用于形成一種緩釋衣材，其中一定量的活性材料溶解在胃中，并在到達腸時以確定速率持續(xù)釋放。這優(yōu)選通過控制沉積在片劑上的衣材的量來實現(xiàn)，以便甚至在酸性條件下，該衣材例如是足夠"薄"，以使確定量的藥物甚至在胃的酸性條件下也能從片中釋放。最優(yōu)選地，該緩釋衣材是這樣的，即組合了兩種或多種腸溶聚合物，各聚合物具有特征pH，在該特征pH下它們開始溶解。通常，該緩釋衣材包括甲基丙烯酸聚合物、增塑劑、水和氨溶液，優(yōu)選濃氨溶液。在一個實施方案中，該濃氨溶液是含有不少于27.0%并且不多于31.0%(w/w)的NH3的NH3溶液(參見USP23)。緩釋衣材包括但不限于已知的緩釋聚合物和用于藥物制劑的疏水劑。然而，更優(yōu)選的緩釋衣材是腸溶衣聚合物，其包括但不限于曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯共聚物(Eudragit⑧S)、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸鄰苯二甲纖維素、乙基纖維素鄰苯二曱酸酯、羥丙基曱基纖維素琥珀酸酯、或醋酸纖維素琥珀酸酯。優(yōu)選的緩釋衣材包括EudragitS-100(甲基丙烯酸共聚物，NF的B型)和￡11&&^1@!^100(甲基丙烯酸共聚物，NF的A型)的混合物，用檸檬酸三乙酯增塑。用于該雙嘧達莫制劑的緩釋衣材的量將取決于要求溶出的時間和雙嘧達莫的釋放。當使用小片以及EudragitS-100、檸檬酸三乙酯和EudragitL-100以1:1:1重量比的衣材時，衣材的通常量是小片重量的約10%至約20%。優(yōu)選地，緩釋衣材的量是小片重量的約13%至約17%。賦形劑的選擇和使用的量可以通過有經(jīng)驗的制劑科學家根據(jù)本領(lǐng)域已知的標準操作和參考著作容易地確定。用于本發(fā)明制劑的賦形劑包括但不限于粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑或增塑劑。用于該制劑的適宜的粘合劑包括但不限于阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、共聚維酮(c叩ovidone)、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖(液狀)、瓜爾膠、羥丙纖維素、麥芽糖、甲基纖維素、聚氧化乙烯(polyethyleneoxide)、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、淀粉、或羧曱基纖維素鈉。優(yōu)選的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮或共聚維酮(copovidone)。通常，該粘合劑是以約4%小片重量的量存在。用于該制劑的適宜的賦形劑包括但不限于微晶纖維素(avicel)、乳糖、-疇酸4丐等。用于該制劑的適宜的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、或硬脂酸鋅。優(yōu)選的潤滑劑包括硬脂酸鎂或硬脂酸。通常，該潤滑劑是以約1.2%小片重量的量存在。在乙酰水楊酸顆粒中，該潤滑劑是以約2%乙酰水楊酸制劑重量的量存在。用于該制劑的適宜的崩解劑包括但不限于海藻酸、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、麥芽糖、波克立林鉀、淀粉羥乙酸鈉、或淀粉。優(yōu)選地，該崩解劑是交聚維酮。通常，該崩解劑是以約2%乙酰水楊酸制劑重量的量存在。用于該制劑的適宜的稀釋劑包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣(二元堿和/或三元堿)、硫酸媽、微晶纖維素、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、葡萄糖賦形劑(dextroseexcipient)、果糖、高嶺土(daolin)、拉克替醇、乳糖(無水物和/或一水合物)、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇、淀粉、或蔗糖。優(yōu)選地，該稀釋劑是乳糖或微晶纖維素。該稀釋劑是以約12%小片重量的量存在?；蛘撸撓♂寗┦且约s36%乙酰水楊酸制劑重量的量存在。用于該制劑的適宜的增塑劑包括但不限于檸檬酸乙?；□?、檸檬酸乙?；阴ァ⒈吐橛?、二乙酰單酸甘油酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二曱酸二乙酯、甘油、聚乙二醇、三醋精、檸檬酸三丁酯或檸檬酸三乙酯。優(yōu)選地，該增塑劑是檸檬酸三乙酯。通常，該增塑劑是以約27%緩釋衣材重量的量存在。用于該制劑的適宜的助流劑包括但不限于滑石粉、高嶺土、單硬脂酸甘油酯、硅酸、硬脂酸鎂、或二氧化鈦。速釋制劑包括乙酰水楊酸，其可以是藥理學可接受的鹽形式。乙酰水楊酸的藥理學可接受的鹽是具有藥理學可接受的陽離子例如金屬陽離子、銨、胺陽離子或季銨陽離子的那些。金屬陽離子包括但不限于堿金屬如鋰、鈉和鉀的陽離子，以及堿土金屬如鎂和釣的陽離子。還可能使用其它金屬的陽離子形式，例如鋁、鋅或鐵。藥理學可接受的胺陽離子包括但不限于伯胺、仲胺或叔胺的那些。胺陽離子包括烷基胺類如甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、二丁基-、三異丙基-、N-甲基己基-、節(jié)基-的胺，p-苯基乙胺，乙二胺，二亞乙基三胺，哌啶，嗎啉，哌。秦，單-、二和三乙醇胺，乙基二乙醇胺，或N-丁基乙醇胺。其它適宜的胺鹽包括賴氨酸和精氨酸的堿性胺鹽。適宜的藥理學可接受的季銨陽離子的實例包括但不限于四曱銨、四乙銨或千基三甲基銨。速釋衣材包括迅速溶解以釋放乙酰水楊酸的衣材，其包括但不限于用于濕敏固體顆粒的薄膜衣材的胃溶組合物，例如商業(yè)可得的SepifilmLP級，SEPPICInc.產(chǎn)(Fairfield，NJ07004),其包括HPMC、MCC和硬—脂酸。通常，該速釋衣材是以約2%至約5%乙酰水楊酸制劑重量的量存在。優(yōu)選地，該速釋衣材是以約3%至約4%乙酰水楊酸制劑重量的量存在。在最終制劑中，雙嘧達莫與乙酰水楊酸的重量比通常為約8至約1。例如，在一個實施方案中，雙嘧達莫是以200mg存在，并且乙酰水楊酸是以25mg存在。如果該比率不同，其仍未脫離本發(fā)明范圍，因為它是聯(lián)合有一定劑量的乙酰水楊酸的新型雙嘧達莫制劑，這正是所關(guān)注的。本發(fā)明還包括制備雙嘧達莫的緩釋制劑的方法，該方法包括將雙嘧達莫和至少一種粘合劑和/或其它賦形劑混合成混合物；將該混合物用第一制粒溶液濕法制粒；干燥并研磨該雙嘧達莫顆粒；將至少一種有機酸與至少一種賦形劑(例如粘合劑)混合；將該混合物用第二制粒溶液濕法制粒；干燥和研磨該有纟/L酸顆粒；再將該雙嘧達莫顆粒和該有纟凡酸顆?；旌?，再將該混合物壓制成小片。任選地，該方法進一步包括將該雙嘧達莫顆粒在與所述顆?；旌现坝镁忈屢虏陌?。任選地，該方法進一步包括將該有機酸顆粒在混合所述顆粒之前用緩釋衣材包衣。或者，該雙嘧達莫顆粒和/或有纟7L酸顆粒可以具有速釋衣材。該方法可進一步包括將該小片用優(yōu)選基于腸溶聚合物的緩釋衣材包衣。該方法可進一步包括將乙酰水楊酸和至少一種稀釋劑、崩解劑或潤滑劑混合；將該混合物壓制成片；將該片用速釋衣材包衣；以及用該小片和該包衣的乙酰水楊酸制劑的混合物裝填膠嚢。沒有或少有試驗的熟練技術(shù)人員可容易確定混合所述成分或?qū)⑺龀煞譂穹ㄖ屏５姆椒?、參?shù)和設(shè)備。熟練技術(shù)人員還能夠確定使用本領(lǐng)域通?？傻玫脑O(shè)備進行干燥和研磨步驟的條件。熟練技術(shù)人員已知，例如成分量、溫度和/或潤濕量的條件，尤其會影響進行該方法所需要的條件。例如，將有機酸和藥學可接受的賦形劑混合可以使用高剪切混合器咒成。該包衣方法可以使用包衣顆?；蚱瑒┑耐ㄓ迷O(shè)備進行。例如，該包衣可使用Glatt流化床包衣機械并用底部噴霧Wurster系統(tǒng)完成。第一和第二制粒溶劑優(yōu)選包括水、乙醇或異丙醇中的至少一種，任選在其中溶解了粘合劑。通常，當粘合劑用于制粒溶劑時，該粘合劑溶解在水和/或乙醇中。用于制粒溶劑中的適宜粘合劑是上文所述那些。優(yōu)選地，用于制粒溶液中的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮或共聚維酮(copovidone)中的至少一種。本發(fā)明膠嚢劑的溶出度研究證明，在用腸溶包衣擴散層包衣的小片形式中的i又嘧達莫與商業(yè)獲得的雙嘧達莫小丸(Aggrenox⑧，BoehrmgerIngelheim生產(chǎn))生物等效。本發(fā)明樣品中的雙嘧達莫是以小片的形式。相比之下，商業(yè)獲得的樣品的雙嘧達莫是以小丸的形式。例如，對裝填本發(fā)明小片的膠嚢測試其雙嘧達莫的溶出度。使用USP裝置I法(籃法)的方法，以100rpm的轉(zhuǎn)速在卯Oml0.1NHC1的第一介質(zhì)(I)中混合1小時；于1小時抽取溶出介質(zhì)的樣品，分析；再在900mlpH-5.5的磷酸鹽緩沖溶液的第二介質(zhì)(II)中混合l至7小時。于l、2、5和7小時抽取溶出介質(zhì)的樣品，分析。本發(fā)明用緩釋衣材包衣的小片形式的雙嘧達莫具有與商業(yè)獲得的雙嘧達莫小丸相似的溶出曲線。具有13%重量緩釋衣材的片劑中溶解的雙嘧達莫百分數(shù)是在介質(zhì)(I)中為28%,在介質(zhì)(11)中為49%(1+1小時)、63%(2+1小時)、83%(4+1小時)和89(7+1小時)。相比之下，/人Aggrenox(E)溶解的雙嘧達莫百分數(shù)是在介質(zhì)(I)中為21%,在介質(zhì)(II)中為48%(1+1小時)、63%(2+1小時)、84%(5+1小時)和90%(7+1小時)。實施例2進一步概述了溶出試驗的結(jié)果。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明組合物制備的硬膠嚢與Aggrenox生物等效。將用緩釋衣材以小片重量的130/。的量(試驗A)和17。/o的量(試驗B)包衣的雙嘧達莫小片制成的硬膠嚢的藥代動力學與Aggrenox的藥代動力學作比較。受試者或者在禁食狀態(tài)、或者在進食之后進行測試。試驗A片/Aggrenox⑧的Cm虹的比為90.77(禁食)和105.74(進食)，而AUC結(jié)果的比為101.66(禁食)和84.85(進食)。試驗B片/Aggrenox⑧的C服x為85.36(禁食)和92.32(進食)，而AUC為95.96(禁食)和88.78(進食)。已經(jīng)參考一些優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，其它實施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言根據(jù)說明書的考慮將變得明顯。本發(fā)明通過參考以下實施例來進一步確定，所述實施例詳細地描述了雙嘧達莫緩釋制劑和速釋阿司匹林制劑以及制備它們的方法。對本領(lǐng)域技術(shù)人員將會明顯的是對材料和方法的許多修飾可以一皮實施而不會脫離本發(fā)明的范圍。實施例實施例1:雙嘧達莫小片(每個月交嚢200mg雙嘧達莫)通過以下制備雙嘧達莫顆粒將雙嘧達莫(200mg/72個小片)和微晶纖維素(Avice1⑧PH101,10mg/72個小片)在高剪切混合器中混合，然后使用共聚維酮(Plasdone⑧S-630,10mg/72個小片)和乙醇的制粒溶液制備濕顆粒。將該濕雙嘧達莫顆粒在流化床干燥器中干燥，然后研磨。通過在高剪切混合器中將酒石酸(214mg/72個小片)和微晶纖維素(Avicel⑧PH101,10mg〃2個小片)與共聚維酮(copovidone，PlasdoneS-630,10mg/72個小片)和乙醇的制粒溶液混合來制備酒石酸顆粒。將該濕酒石酸顆粒在流化床千燥器中干燥，然后研磨。將雙嘧達莫顆粒(220mg/72個小片)、酒石酸顆粒(234mg/72個小片)、AvicelPH102(40mg/72個小片)和硬脂酸鎂(6mg〃2個小片)中混合器中混合。然后4吏用旋轉(zhuǎn)壓片機將該混合物壓制成具有1.8mm至2.2mm的直徑的小片。單獨地，基于腸溶聚合物的緩釋衣材分散體是通過將滑石粉(22.4mg/72個小片)、EudragitS-100(曱基丙烯酸共聚物，NF的B型(BType,NF)，32.5mg/72個小片)、檸檬酸三乙酯(32.6mg/72個小片)、EudragitL-100(曱基丙烯酸共聚物,NF的A型,32.5mg/72個小片)、純化水和濃氨溶液USP混合來制備的。用基于腸溶聚合物的緩釋衣材將該小片包衣。抽取與未包衣片核相比較具有不同衣材重量(w/w)百分數(shù)的樣品，參見表l中的結(jié)果。通過將乙酰水楊酸(25mg/片)、乳糖(17.5mg/片)、微晶纖維素(AvicdPH102,5.Smg/片)、硬脂酸(lmg/片)和交聚維酮(lmg/片)混合來制備乙酰水楊酸片。將該混合物壓制成具有4mm至8mm的直徑的片。單獨地，通過將SepifilmLP761(2mg/片)和純化水混合來制備速釋衣材，其用于纟會乙酰水楊酸片包衣。0號或00號月交嚢裝填25mg的乙酰水楊酸片和70至74個雙嘧達莫小片。該膠嚢可以裝填多個片劑以獲得每膠嚢定量的25mg乙酰水楊酸片和200mg雙嘧達莫。實施例2:膠嚢溶出度試驗對實施例1裝填的膠嚢測量雙嘧達莫片緩釋小片的溶出度。該方法使用USP裝置I法(籃法)，以100rpm的轉(zhuǎn)速在900ml的0.1NHCl-介質(zhì)(I)中混合l小時，于1小時抽取溶出介質(zhì)的樣品，分析，然后在900mlpH=5.5的磷酸鹽緩沖溶液一介質(zhì)(II)中混合1至7小時。于1、2、5和7小時抽取溶出介質(zhì)的樣品，分析。表1概述了含有200mg雙嘧達莫的硬明膠膠嚢對比于BoehringerIngelheim生產(chǎn)的Aggrenox⑧膠嚢的溶出曲線。本發(fā)明樣品中的雙嘧達莫是小片的形式。相比之下，商業(yè)獲得樣品的雙嘧達莫是小丸的形式。表1、溶出結(jié)果<table>complextableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>小片形式的用腸溶衣擴散層包衣的雙嘧達莫與所述雙嘧達莫小丸具有相似的溶出曲線。硬明膠膠嚢和Aggrenox的生物等效性研究結(jié)果概述于表2。該試驗的硬膠嚢具有用腸溶衣以小片重量的13%的量(試驗A)和17。/o的量(試驗B)包衣的雙嘧達莫小片。表2、生物等效性試驗<table>complextableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>小片形式的用腸溶衣擴散層包衣的雙嘧達莫生物等效于商業(yè)獲得的？又。密達莫小丸(Aggrenox,BoehringerIngelheim供)。這才羊，回顧溶出曲線可以看出，優(yōu)選的是，在900ml的0.1NHC1中1小時之后，溶出了約10%至約32%重量的雙嘧達莫。并且在接下來的小時里，在900mlpH=5.5的石舞酸鹽緩沖溶液中，i容出了約28%至約55%的雙嘧達莫?？梢钥闯霰M管在溶出速率與生物研究結(jié)果之間有相關(guān)性，沒有精確的一致性，因此必需考慮限度(margm)?？梢钥闯?，本發(fā)明組合物的溶出曲線可以通過調(diào)節(jié)雙嘧達莫片中衣材組分的重量百分數(shù)而有效地調(diào)整。類似地，雖然不是示例性的，熟練技術(shù)人員將會理解，本發(fā)明組合物的溶出曲線可以調(diào)節(jié)所用不同聚合物之間的比率以及改變所用聚合物的級別而有效地調(diào)整。實施例3:基于包含包衣顆粒的雙嘧達莫片雙嘧達莫緩釋小片是通過制備顆粒來制備的。該顆粒是通過將雙嘧達莫(200mg〃2個小片)和AvicelPH101(10mg/72個小片)在高剪切混合器中混合來制備的。通過將該混合物與PlasdoneS-630(10mg/72個小片)和水的醇性溶液混合來制備顆粒。將該濕顆粒在流化床干燥器中干燥，研磨。然后將該顆粒用SepifilmLP761(22mg/72個小片)和水、乙醇或異丙醇的包衣混懸液包衣。單獨地，包衣的酒石酸顆粒是通過在高剪切混合器中將酒石酸(214mg/72個小片)和AvicelPH101(10mg/72個小片)混合來制備。通過將該混合物與PlasdoneS-630(10mg/72個小片)和乙醇的醇性溶液混合來制備顆粒。將該濕顆粒在流化床干燥器中干燥，研磨。然后將該顆粒用SepifilmLP761(24mg/72個小片)和水、乙醇或異丙醇的包衣混懸液包衣。通過在混合器中將包衣的雙嘧達莫顆粒(242mg)、包衣的酒石酸顆粒(258mg)、AvicelPH102和硬脂酸鎂(6mg)混合來制備該小片。使用旋轉(zhuǎn)壓片機將該混合物壓制成具有約1.8mm至約2.2mm的直徑的小片。該混合物可由包衣的雙嘧達莫顆沖立和未包衣的酒石酸顆4立；未包衣的雙嘧達莫顆粒和包衣的酒石酸顆粒；或者包衣的雙嘧達莫顆粒和包衣的酒石酸顆粒組成。使用緩釋衣材將該小片包衣。該緩釋衣材是由滑石粉(22.4mg/72個小片)、EudragitS-l00(32.5mg/72個小片)、檸檬酸三乙酯(32.6mg/72個小片)、EudragitL隱100(32.5mg〃2個小片)、純化水和濃氨溶液制成的。乙酰水楊酸片可如下制備。將乙酰水楊酸(阿司匹林)(25mg)、乳糖(17.5mg)、AvicelPH102(5.5mg)、硬脂酸(lmg)和交聚維酮(lmg)混合，再壓制成具有約4mm至約8mm的直徑的片。然后用SepifilmLP761(2mg)和純化水制成的混合物將該片包衣。0號或00號膠嚢可以裝填1個乙酰水楊酸片和70至74個雙嘧達莫小片。每個月交嚢有200mg的雙嘧達莫。權(quán)利要求1、一種雙嘧達莫制劑，其包含雙嘧達莫和藥學可接受的羧酸的緩釋制劑，其中該制劑是具有約1.5mm至約3mm直徑的小片狀固體形式。2、權(quán)利要求1所述的雙嘧達莫制劑，其進一步包含緩釋衣材。3、權(quán)利要求1所述的雙嘧達莫制劑，其進一步包含速釋乙酰水楊酸制劑，其中該乙酰水楊酸制劑用速釋衣材包衣。4、權(quán)利要求3所述的雙嘧達莫制劑，其包含具有雙嘧達莫、至少一種藥學可接受的賦形劑和至少一種羧酸的緩釋制劑；和具有乙酰水楊酸和至少一種藥學可接受的賦形劑的速釋制劑，其中該緩釋制劑形成小片的形式，并且所述緩釋和速釋制劑組合在膠嚢中。5、權(quán)利要求4所述的雙嘧達莫制劑，其中該緩釋制劑具有控制雙嘧達莫釋放的緩釋衣材。6、權(quán)利要求4所述的雙嘧達莫制劑，其中該小片具有約1.8mm至約2.2mm的直徑。7、權(quán)利要求1所述的雙嘧達莫制劑，其中所述羧酸與雙嘧達莫的比是約1:10至約10:1重量比。8、權(quán)利要求7所述的雙嘧達莫制劑，其中該羧酸和雙嘧達莫在形成所述片劑之前^皮制粒。9、權(quán)利要求7所述的雙嘧達莫制劑，其中該羧酸和雙嘧達莫在形成所述片劑之前分別被制粒。10、權(quán)利要求9所述的雙嘧達莫制劑，其中含羧酸的顆粒和含雙嘧達莫的顆粒中的一種或兩種在形成所述片劑之前^皮包衣。11、權(quán)利要求10所述的雙嘧達莫制劑，其中該衣材是水溶性材料。12、權(quán)利要求11所述的雙嘧達莫制劑，其中該衣材有羥丙基曱基纖維素、微晶纖維素和硬脂酸。13、權(quán)利要求12所述的雙嘧達莫制劑，其中該衣材是有機溶液或分散體。14、權(quán)利要求4所述的雙嘧達莫制劑，其中該緩釋衣材是以約10%至約20%小片重量的量存在。15、權(quán)利要求4所述的雙嘧達莫制劑，其中該緩釋衣材具有1:1:1重量比的NF的B型曱基丙烯酸共聚物、檸檬酸三乙酯、和NF的A型曱基丙烯酸共聚物，并且該衣材是以約13%至約17%小片重量的量存在。16、權(quán)利要求14所述的雙嘧達莫制劑，其中該制劑的雙嘧達莫的約10%至約32°/。重量是在USP裝置I法中，在900ml的0.1NHC1中混合1小時之后溶解的。17、權(quán)利要求14所述的雙嘧達莫制劑，其中該制劑的雙嘧達莫的約28%至約55%重量是在USP裝置I法中，在卯Oml的0.1NHC1中混合1小時、再在pH5.5的900ml磷酸鹽緩沖溶液中混合1小時之后溶解的。18、制備雙嘧達莫制劑的方法，其包括將雙嘧達莫和至少一種羧酸混合；將該混合物形成小片；將該小片用緩釋衣材包衣；形成乙酰水楊酸的速釋制劑；和將該包衣的小片和該速釋制劑組合。19、權(quán)利要求18所述的方法，其中該雙嗜達莫和該至少一種羧酸被制粒。20、權(quán)利要求18所述的方法，其中該雙嘧達莫和該至少一種羧酸在混合之前分別,皮制粒。21、權(quán)利要求20所述的方法，其中該雙嘧達莫顆粒和該羧酸顆粒中的一種或兩種在混合之前^L包衣。22、權(quán)利要求21所述的方法，其中該衣材具有至少一種選自PVP、HPMC和聚乙二醇的水溶性物質(zhì)，并且進一步任選含有滑石粉和/或二氧化鈦。23、制備權(quán)利要求21的雙嘧達莫制劑的方法，其中該衣材是羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和硬脂酸的組合。24、制備權(quán)利要求18的雙嘧達莫制劑的方法，其中該包衣的小片和該速釋制劑被組合在膠嚢中。25、制備權(quán)利要求18的雙嘧達莫制劑的方法，其中該緩釋衣材是以約10%至約20%小片重量的量存在。26、制備權(quán)利要求18的雙嘧達莫制劑的方法，其中該緩釋衣材具有1:1:1重量比的NF的B型甲基丙烯酸共聚物、檸檬酸三乙酯、和NF的A型甲基丙烯酸共聚物。27、制備權(quán)利要求26的雙嘧達莫制劑的方法，其中該緩釋衣材是以約13%至約17%重量的量存在。28、制備權(quán)利要求18的雙嘧達莫制劑的方法，其中該小片具有約1.5mm至約3mm的直4圣。29、制備權(quán)利要求18的雙嘧達莫制劑的方法，其中該小片具有約1.8mm至約2.2mm的直徑。30、制備權(quán)利要求24的雙嘧達莫制劑的方法，其中該膠嚢的雙嘧達莫的約10%至約32%重量是在USP裝置I法中，在900ml的0.1NHC1中混合1小時之后溶解的。31、制備權(quán)利要求24的雙嘧達莫制劑的方法，其中該膠嚢的雙嘧達莫的約28%至約55%重量是在USP裝置I法中，在900ml的0.1NHC1中混合1小時、再在pH5.5的900ml磷酸鹽緩沖溶液中混合1小時之后溶解的。全文摘要本發(fā)明涉及一種雙嘧達莫制劑，其包括雙嘧達莫和藥學可接受的羧酸的緩釋制劑，其中該制劑是具有約1.5mm至約3mm直徑的片狀固體形式。任選地，該制劑可進一步包含速釋乙酰水楊酸制劑。文檔編號A61K31/519GK101365453SQ200680052486公開日2009年2月11日申請日期2006年2月13日優(yōu)先權(quán)日2006年2月9日發(fā)明者I·卡納里,M·富克斯,M·萊波維奇申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司