專利名稱：：使用抗egfr和抗her2抗體的聯(lián)合治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及聯(lián)合使用抗EGFR(ErbBl)抗體和抗Her2(ErbB2)抗體治療癌癥。本發(fā)明進(jìn)一步涉及使用所述抗體治療個(gè)體的腫瘤，其中該腫瘤細(xì)胞表達(dá)高水平的EGFR類型以及低水平或者不顯著水平的HER2。特別地，本發(fā)明涉及使用抗HER2受體的單克隆抗體"司徒曼布"(trastuzumab)(赫賽?、?HERCEPTIN))和抗EGF受體的單克隆抗體"matuzumab"(hmAb425，EMD72000)或者另一種抗EGFR抗體的聯(lián)合治療。優(yōu)選地，聯(lián)合治療適合于如下罹患癌癥的患者，該患者的組織不it^達(dá)HER2或者低水平表達(dá)HER2,但是卻it^達(dá)EGFR。
背景技術(shù)：
：受體酪氨酸激酶(RTK)超家族的I亞類由ErbB受體組成，并且包括四個(gè)成員EGFR/ErbBl，HER2/ErbB2，ErbB3和ErbB4。所有的成員具有細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)，單一的跨膜區(qū)和含有酪氨酸激酶的胞質(zhì)域。酪氨酸激酶是一類催化腺苷三磷酸的末端磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)底物中酪氨酸殘基上的酶。ErbB受體在上皮、間充質(zhì)和神經(jīng)來(lái)源的多種組織中表達(dá)。在正常的情況下，ErbB受體的活化通過(guò)其配體的時(shí)空表達(dá)而被調(diào)控，該配體是生長(zhǎng)因子EGF家族的成員。配體結(jié)合ErbB受體誘導(dǎo)受體同二聚體和異二聚體的形成和內(nèi)在激酶結(jié)構(gòu)域的活化，導(dǎo)致在胞質(zhì)尾部中的特定酪氨酸激酶殘基的磷酸化。這些磷酸化殘基起作為多種蛋白質(zhì)的停靠位點(diǎn)的作用，蛋白質(zhì)的募集導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞途徑的活化。已知EGFR和HER2在調(diào)控細(xì)胞增殖和分化中起實(shí)質(zhì)性的作用。一旦與細(xì)胞外生長(zhǎng)因子結(jié)合，EGFR和HER2具有強(qiáng)烈的與其它HER受體組裝為同二聚體和/或異二聚體的傾向，這導(dǎo)致多種形式的信號(hào)傳導(dǎo)途徑活化，致使細(xì)胞凋亡、存活或者增殖。越來(lái)越多的證據(jù)表明不僅僅是受體表達(dá)或者受體過(guò)表達(dá)，而且HER受體間的通訊在腫瘤行為中也起決定性作用(Kumagai等人，2001，PNAS98，5526)。特別地，受體特異性配體與EGFR的胞外結(jié)構(gòu)域的結(jié)合通常導(dǎo)致優(yōu)選的異二聚化配偶體HER2的募集(例如Klapper等人，1999，PNAS96，4995)。由于HER2是唯一的不與已知特異配體結(jié)合的HER家族成員，其作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物的主要的生物功能似乎歸因于HER2參與和EGFR或者其它HER受體形成異二聚體受體復(fù)合物的行為(例如Konecny等人，2006，CancerRes.96，1630)。最近的研究(J.Schlessinger，2002，Cell110，669)表明受體二聚化由受體-受體相互作用介導(dǎo)，其中M目鄰受體突出的環(huán)介導(dǎo)受體的二聚化和活化。對(duì)于固有的催化活性的刺激和對(duì)于生長(zhǎng)因子受體在酪氨酸殘基上的自身磷酸化，受體的二聚化是必要的。需要指出的是，受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶能夠進(jìn)行同二聚化和異二聚化，其中同二聚化的受體組合比對(duì)應(yīng)的異二聚化組合具有較小的促有絲分裂和轉(zhuǎn)化作用(無(wú)或者弱的信號(hào)起始)。含有ErbB2的異二聚體是最有效的復(fù)合物(Yarden和Sliwkowski，2001,NatureReviews，MolecularcellBiology,volume2,127-137;Tzahar和Yarden，1998,BBA1377，M25-M37)。在臨床上使用兩個(gè)重要類型的ErbB抑制劑抗EGFR或者ErbB2的胞外域的嵌合的、人源化的或者完全人的抗體，和在受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中與ATP竟?fàn)幍男》肿永野彼峒っ敢种苿?TKI)。因此，使用以高親和性結(jié)合ErbB(HER)家族的這兩個(gè)成員(EGFR和HER2)的mAb來(lái)開(kāi)發(fā)新的癌癥治療策略看來(lái)是合理的，其將具有抑制受體二聚化的可能。然而，迄今，這兩個(gè)mAb每一個(gè)均各自單獨(dú)地結(jié)合多種化療劑用于治療癌癥(Slamon等人，2001，NewEngl.丄Med344，783;Baselga等人，2000，JClinOncol.18，904),或者最近，與具有酪氨酸激酶受體抑制特性的不同的藥物聯(lián)合而用于治療癌癥(例如Normanno等人，2002，AnnOncol13，65)。然而，小分子酪氨酸激酶抑制劑的作用不能相比于由高分子量抗體分子的結(jié)合誘導(dǎo)的可能生物學(xué)活性。還沒(méi)有完全理解各抗ErbB/HER受體mAb的抗腫瘤活性的機(jī)制。在小鼠KO中針對(duì)Fc受體的一系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果強(qiáng)有力地提示，大多數(shù)的抗腫瘤效應(yīng)歸因于效應(yīng)NK細(xì)胞通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)機(jī)制的募集。然而，抗ErbB/HER受體mAb在腫瘤細(xì)胞上誘導(dǎo)的對(duì)受體磚酸化和受體內(nèi)在化的抑制的證據(jù)卻支持通過(guò)受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的凋亡或者細(xì)胞抑制信號(hào)(例如Friedman等人，2005，PNAS102，1915)。有一些抗HER/ErbB抗體進(jìn)行了臨床研究，并且已經(jīng)被批準(zhǔn)和上市，例如matuzumab、西妥昔單抗(cetuximab)，帕尼單抗(panitumumab)和司徒曼布(trastuzumab)?？笶GF受體的人源化單克隆抗體425(也命名為matuzumab(hMAb425，US5,558,864;EP0531472))和嵌合單克隆抗體225(cMAb225)已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中顯示出其有效性。c225抗體(西妥昔單抗，ERBITUX)被證實(shí)可以在體外抑制EGF介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和在體內(nèi)抑制人結(jié)腸直腸腫瘤，并且在加03年獲得上市批準(zhǔn)。該抗體以及一般地所有的抗EGFR抗體表現(xiàn)出可以，尤其是以協(xié)同方式與某些化療劑(即阿霉素(doxorubicin)、羥基柔紅霉素(adriamycin)、他克唑(taxol)和順鉑)一起，在異種移植小鼠模型中體內(nèi)根除人肺瘤(例如EP0667165)。而且，可以證實(shí)抗EGFR抗體c225和第二個(gè)抗EGFR抗體matuzumab的組合在體外模型中表現(xiàn)出協(xié)同作用，表明抗相同受體的這兩個(gè)抗體結(jié)合EGFR的不同表位(WO2004/032960)。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)抗HER2/ErbB2小鼠抗體4D5使表達(dá)ErbB2的乳腺腫瘤細(xì)胞系對(duì)TNFa的細(xì)胞毒效應(yīng)敏化(US5,677,171)。命名為huMAb4D5-8、rhuMAbHER2、司徒曼布或者赫賽?、嗟闹亟M人源化抗體形式(US5，821,337)在具有ErbB2過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的如下患者中是有臨床作用的，該患者先前已經(jīng)接受大量的抗癌治療(Baselga等人，J.Clin.Oncol.I4:737-744(l"6))。赫賽汀@在1998年獲得治療如下具有轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者的市場(chǎng)準(zhǔn)入，該患者的腫瘤it4達(dá)ErbB2蛋白。盡管如上所述，司徒曼布在乳腺癌中的治療效果被j艮好的證明，然而其被嚴(yán)格限制并且僅僅被允許用于腫瘤it^達(dá)HER2的30%乳腺癌患者。70%的乳腺癌患者對(duì)司徒曼布沒(méi)有應(yīng)答或者應(yīng)答不夠，因?yàn)樗麄兊膫€(gè)體腫瘤不辻表達(dá)或者不充分地表達(dá)HER2。在其它癌癥和/或個(gè)體癌癥中，HER2在43-69%的顯著百分比病例中*達(dá)，而EGFR通常在45-95%的病例中過(guò)表達(dá)。然而，通常原則上HER2表達(dá)的水平在大多數(shù)腫瘤中是低的。另外，EGFR和HER2受體的it^達(dá)通常由編碼基因的擴(kuò)增引起(Hynes等人，2005，NatRevCancer5，341)。因此，目前的共識(shí)是抗HER2mAb在具有低HER2表達(dá)或者缺少過(guò)表達(dá)的腫瘤中是無(wú)效的，例如對(duì)于臨床上的絕大多數(shù)胰腺癌而言，這是事實(shí)(例如Saxby等人，2005，JSurgPathol29，1125)。帕尼單抗(VECTIBIX)是完全的人抗EGFR抗體，并且最近在US獲得市場(chǎng)準(zhǔn)入(Schwartz等人，2002，Proc.AmSocClinOncol21，24)。胰腺癌仍然是治療最困難的惡性腫瘤之一。在過(guò)去的四十年里，胰腺癌的發(fā)病率穩(wěn)步上升，盡管在早期診斷和治療方面的大量的努力，其預(yù)后仍然是令人沮喪的。在診斷期間，大多數(shù)患者(80-90%)具有局部的或者轉(zhuǎn)移的腫瘤。即使采取完全的外科切除，五年存活率仍然小于20%(Wagner等人，BrJSurg2004;91:586-94)。與外科手術(shù)和放射療法相關(guān)的常規(guī)治療單獨(dú)或者結(jié)合化學(xué)療法都顯示出在局部控制和緩解中具有一般的療效，而且患者的生存沒(méi)有實(shí)質(zhì)的逸艮(Azria等人，BullCancer2002;89:369-79,Azria等人，Pancreas2002;25:360-5,Li等人Lancet2004;363:1049-57.2-4)。因此，迫切需要治療人月夷腺癌的新的方法。充分證明胰的腺癌和異常增殖癥(displasias)通常it^達(dá)酪氨酸激酶受體。在胰腺癌中過(guò)表達(dá)的EGFR與表現(xiàn)出的晚期疾病和降低的半數(shù)存活時(shí)間有關(guān)。HER2表達(dá)/過(guò)表達(dá)在胰腺癌預(yù)后中的意義是不清楚的。事實(shí)上，已凈艮道在人類胰腺標(biāo)本中腫瘤分化程度和HER2表達(dá)水平之間無(wú)相關(guān)性(Dugan等人，Pancreas1997;14:229-36)。通過(guò)回憶之前內(nèi)容，即HER2的水平本身不介導(dǎo)有絲分裂以及異二聚化必須被激活，可以對(duì)此作出解釋。阻斷EGFR和HER2的概念原則上是已知的，并且已經(jīng)被應(yīng)用于其它表達(dá)高水平EGFR和/或HER2的模型中。當(dāng)使用如下聯(lián)合處理時(shí)，顯示出體外降低細(xì)胞增殖是加性效應(yīng)而非協(xié)同效應(yīng)，該聯(lián)合處理或者^(guò)f吏用嵌合抗EGFR抗體mAbc225(西妥昔單抗)和人源化的抗HER2抗體4D5(司徒曼布)在人卵巢癌細(xì)胞系OVCAR420上進(jìn)行(Ye等人1999，Oncogene18，731)，或者使用司徒曼布和mAb225的鼠類變體在EGFR依賴的結(jié)腸癌細(xì)胞系上進(jìn)行(Kuwada等人，Int.JCancer2004;109:291-301)。另外，不同的研究組致力于通過(guò)將化學(xué)EGFR激酶抑制劑ZD1839(易瑞沙(Iressa))和司徒曼布結(jié)合來(lái)研究HER1和HER2的同時(shí)攻擊作用，并且發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞系SK-BR-3和BT-474中，這后兩種化合物的組合誘導(dǎo)比這兩個(gè)化合物分別使用時(shí)更好的抗增殖作用，特別是在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面(Normaimo等人，AnnOncol2002;13:65-72)。然而，在被特定的抗ErbB抗體靶向的、低水平表達(dá)EGFR和HER2中的至少一個(gè)的特定癌組織中，有關(guān)抗體的功效和EGFR和HER2受體的確切功能還知之甚少，所述特定癌組織例如是胰腺癌；并且至今沒(méi)有臨床研究評(píng)價(jià)使用合適的單克隆抗體同時(shí)靶向這些腫瘤中的這兩個(gè)受體的功效?；谠诘退奖磉_(dá)EGFR和HER2中的至少一個(gè)受體的特定癌癥中缺乏有效治療方法，以及基于EGFR和HER2在所述癌癥中的牽涉情況，產(chǎn)生在癌癥特定4莫型上同時(shí)阻斷EGFR和HER2的動(dòng)機(jī)，所述模型優(yōu)選高表達(dá)EGFR和不顯著或者低水平表達(dá)(HER2)，其中所i^JJ^式可以通過(guò)免疫細(xì)胞化學(xué)分析或者通過(guò)使用流式細(xì)胞術(shù)分析技術(shù)進(jìn)行評(píng)估。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，可以證實(shí)抗HER2抗體(例如司徒曼布)和抗EGFR抗體(例如matuzumab)的聯(lián)合可以使得體內(nèi)腫瘤消退或者至少在體內(nèi)降低和/或延遲腫瘤生長(zhǎng)，但是，優(yōu)選僅僅在不顯著表達(dá)或者低水平表達(dá)HER2，并且優(yōu)選高水平表達(dá)EGFR的癌癥和腫瘤組織中。在所述ErbB受體間的不同的表達(dá)模式可以在許多癌癥中發(fā)現(xiàn)，例如胰腺癌。特定腫瘤組織的這種差異表ii^莫式也可以是個(gè)體特性。換句話說(shuō)，關(guān)于所述HER/ErbB受體，特定腫瘤可能在罹患所述腫瘤的不同個(gè)體/患者中t艮出不同的表達(dá)才莫式。令人驚訝的是，如果被治療的癌癥*達(dá)EGFR但是不it^達(dá)HER2時(shí)，或者如果被治療的癌癥不表達(dá)或者不顯著地表達(dá)HER2(低水平表達(dá))并且以比對(duì)應(yīng)的正常組織(非腫瘤)高的水平表達(dá)EGFR時(shí)，抗Her2抗體(例如司徒曼布)和合適的抗EGFR抗體(例如matuzumab)針對(duì)癌癥的聯(lián)合治療具有強(qiáng)協(xié)同作用。如果，此外，使用的抗HER2抗體沒(méi)有或者沒(méi)有顯著的抑制HER2二聚化的能力，但使用的抗EGFR抗體具有顯著抑制EGFR二聚化的能力時(shí)，這種聯(lián)合治療的功效也是協(xié)同地增強(qiáng)的。即使考慮到如上描述的原則上已知阻斷EGFR和HER2或阻斷EGFR的不同表位的概念，這些發(fā)現(xiàn)也是新穎的和不可預(yù)見(jiàn)的。當(dāng)個(gè)體癌癥不it^達(dá)HER2，但是it^達(dá)EGFR時(shí)，該聯(lián)合的協(xié)同作用是非常不尋常的。盡管不受任何理論或者假說(shuō)的限制，樹(shù)艮據(jù)本發(fā)明描述的使用例如司徒曼布(赫賽汀)和matuzumab(EMD72000)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的協(xié)同作用可以通過(guò)每個(gè)抗體對(duì)EGFR/HER2異二聚化的不同機(jī)理性作用來(lái)解釋根據(jù)本發(fā)明，司徒曼布和任何潛在的功能相似抗HER2抗體被認(rèn)為將以不抑制二聚化，但顯示出增強(qiáng)HER2受體的l^以及其從細(xì)胞膜上消失的方式結(jié)合結(jié)構(gòu)域IV。與^目反，EMD72000和任何潛在的功能相似抗EGFR抗體被認(rèn)為直接抑制EGFR的二聚化。Natha等人發(fā)現(xiàn)司徒曼布和另一個(gè)稱為帕妥珠單抗(pertuzumab)的抗Her2抗體協(xié)同起作用(CancerRes2004;64:2343-6)。由于已知帕妥珠單抗抑制HER2二聚化，根據(jù)本發(fā)明，抗EGFR抗體matuzumab和任何其它的功能相似的抗EGFR抗體可能令人驚訝地在EGFR二聚化中發(fā)揮類似的作用。本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)表明并證實(shí)了在不同的HER/ErbB受體之間的通訊的重要性。已經(jīng)表明HER2作為有利的共受體與HER家族的其它成員搭檔而起作用，在多個(gè)水平上提高其二聚化配偶體的信號(hào)傳導(dǎo)潛能。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)果，通過(guò)合適的單克隆抗體同時(shí)把向EGFR和HER2的策略可以在特定的前提條件下，導(dǎo)致在生物系統(tǒng)中提供協(xié)同功效的治療益處，該生物系統(tǒng)在病理?xiàng)l件下具有低HER2受體表達(dá)。根據(jù)本發(fā)明，合適的EGFR/HER2單克隆抗體聯(lián)合的作用和功效看起來(lái)不僅依賴于它們各自的受體表達(dá)，還依賴于細(xì)胞中的同和/或異二聚化潛能。即使考慮到阻斷EGFR和HER2或者阻斷EGFR不同表位的已知概念，這些結(jié)果也是新穎的和不可預(yù)見(jiàn)的(參考上文)?；诒景l(fā)明證實(shí)的抗EGFRmAb和抗HER2mAb對(duì)兩個(gè)具有HER2中度表達(dá)的胰腺癌細(xì)胞系，以及對(duì)過(guò)表達(dá)兩個(gè)HER受體的一個(gè)卵巢癌細(xì)胞系的協(xié)同治療效果，可想到這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)胰腺癌和其它類型的癌癥的治療可能具有的影響的程度。已知在胰腺癌中，EGFR和HER2兩者均在顯著百分比的病例中有表達(dá)(例如Tobita等人，20(B，IntJMolMedll,305),并且這些受體的表達(dá)已經(jīng)被證實(shí)涉及該腫瘤的起始和i^艮。因此，考慮到化學(xué)和放射治療的最先進(jìn)的加強(qiáng)治療方案在這類癌癥中的毒性和非常有限的結(jié)果(例如Czito等人，2006，JClinOncol24，)，可能期望考慮-使用兩個(gè)mAb，即抗EGFR和抗HER2mAb聯(lián)合治療患有甚至低水平表達(dá)這兩個(gè)HER受體中的至少一個(gè)的癌癥的患者。關(guān)于抗HER2mAb,已經(jīng)充分確立了所述抗體的臨床益處局限于具有顯著過(guò)表達(dá)該受體的腫瘤的結(jié)論(Slamon等人，2001，SeminOncol28，13)，而通過(guò)本發(fā)明實(shí)驗(yàn)，在兩個(gè)具有低至中等HER2表達(dá)水平的胰腺癌中證實(shí)了特定的抗HER2抗體和特定的抗EGFR抗體的協(xié)同作用。已經(jīng)表明在多種癌癥細(xì)胞系中，使用抑制酪氨酸激酶受體的小分子(例如針對(duì)EGFR的易瑞沙(Normanno等人，2002,annOncol13,65，或者針對(duì)EGFR和HER2兩者的雙激酶抑制劑拉帕替尼(Konecny等人，2006，CancerRes66，1630))可以與抗HER2mAb治療具有協(xié)同作用。，該協(xié)同作用主要表現(xiàn)在體外并且僅表現(xiàn)在過(guò)表達(dá)HER2的靼癌細(xì)胞系上。另外，具有酪氨酸激酶抑制特性的小分子的作用不能被認(rèn)為與結(jié)合受體的胞外域的抗體大分子的作用相同。多年來(lái)，多個(gè)研究組提供了在腫瘤細(xì)胞懸浮液上的體外研究，表明與抗EGFR和抗HER2兩種mAb的同時(shí)孵育誘導(dǎo)了比與單獨(dú)一種mAb的孵育更有效的對(duì)受體磷酸化和/或受體的特異內(nèi)化的抑制(21-24)。然而，僅僅一個(gè)研究組嘗試了有限的體內(nèi)研究，但是未能證實(shí)在兩個(gè)mAb之間的任何協(xié)同作用(23)。因此，在此給出的結(jié)果第一次提供了體內(nèi)實(shí)B據(jù)證實(shí)長(zhǎng)期盼望的癌癥治療新進(jìn)步通過(guò)抗EGFRmAb和抗HER2mAb這兩個(gè)抗體的協(xié)同作用可以得以實(shí)現(xiàn)。另夕卜，本發(fā)明的結(jié)果表明具有中度表達(dá)HER2的乳腺癌患者，盡管不能使用抗HER2mAb療法治療，但只要該腫瘤也表達(dá)EGFR，其可以從抗HER/ErbB的兩種mAb的協(xié)同治療中受益?；趦煞N不同特異性的mAb的協(xié)同作用的另外三種癌癥療法目前正在研究中。第一，使用抗CD20和CD22mAb聯(lián)合治療非霍奇金淋巴瘤的I期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中(Leonard等人，2005，JClinOncol23，5044)。，被這兩個(gè)mAb識(shí)別的抗原非常不同，但是不具有異二聚化特性，該特性是;Mf究抗體的兩個(gè)目標(biāo)HER受體的特性。第二個(gè)，完全處于實(shí)驗(yàn)階段的研究涉及抗胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGF-IR)mAb，據(jù)報(bào)道其具有與化療劑(長(zhǎng)春瑞濱(vinordbine))或者與抗EGFRmAb在乳腺癌和肺癌異種移植模型中協(xié)同抗腫瘤的作用(Goetsch等人，2005，IntJCancer113，316)。然而，IGF-IR不屬于HER受體家族并且就可能的治療而言，IGF-IR的應(yīng)用比HER2受體具有較小的腫瘤限制。第三個(gè)實(shí)驗(yàn)研究涉及在胰腺癌異種移植模型中使用抗EGFR和抗VEGFRmAb(Tonra等人，2006,ClinCancerRes12，2197))。這個(gè)研究中使用的兩個(gè)mAb不針對(duì)相同的腫瘤靶細(xì)胞。事實(shí)上，抗VEGFRmAb結(jié)合在內(nèi)皮細(xì)胞而不是胰腺癌細(xì)胞上表達(dá)的受體。因此，這兩種mAb在這個(gè)研究中的作用機(jī)制似乎涉及腫瘤血管形成參數(shù)，并且不同于本發(fā)明兩種mAb與位于相同靶癌癥細(xì)胞上的兩種HER/ErbB受體的結(jié)合(其似乎負(fù)責(zé)本發(fā)明公開(kāi)的協(xié)同抗腫瘤效果)?？傊?，本發(fā)明涉及下述內(nèi)容總之，本發(fā)明涉及*藥物組合物，包含有效量的抗EGFR抗體和抗HER2(ErbB2)抗體或者其免疫學(xué)有效片段，任選地含有藥學(xué)載體、稀釋劑或者賦形劑，其中該抗EGFR抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb425(matuzumab，EMD72000),以及抗HER2抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb4D5(司徒曼布，赫賽?、?，每個(gè)所述抗體優(yōu)選為人源化變體。*相應(yīng)的藥物組合物，其中所述抗EGFR抗體結(jié)合腫瘤細(xì)胞，其中EGF受體中度表達(dá)或者高表達(dá)或者過(guò)表達(dá)。*相應(yīng)的藥物組合物，其中所述抗HER2抗體結(jié)合腫瘤細(xì)胞，其中HER2受體低表達(dá)，或者比EGFR表達(dá)低。*相應(yīng)的藥物組合物，其中腫瘤細(xì)胞是胰腺腫瘤細(xì)胞。*相應(yīng)的藥物組合物，還包含細(xì)胞毒性劑。*相應(yīng)的藥物組合物，其中細(xì)胞毒性劑是化療劑，優(yōu)選選自順鉑，阿霉素，吉西他濱(gemcitabine)，多西他賽(docetaxel)，紫杉醇(paditaxel),博來(lái)霉素和依立替康(irinotecan)。*相應(yīng)的藥物組合物，其中細(xì)胞毒性劑是第三種ErbB受體抑制劑、VEGF受體抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、蛋白質(zhì)激酶A抑制劑、抗血管生成藥或者細(xì)胞因子。*相應(yīng)的藥物組合物，其中所述抗體的一個(gè)或者每個(gè)在其C末端融合生物學(xué)有效肽、多肽或者蛋白質(zhì)，任選地，通過(guò)接頭肽融合，以形成免疫綴合物，優(yōu)選免疫細(xì)胞因子。*藥盒，包含(i)包含如上描述的抗EGFR抗體或者抗EGFR抗體免疫^(guò)^物或者其免疫學(xué)有效部分的第一包裝，(ii)包含如上描述的抗HER2抗體或者抗HER2抗體免疫綴合物或者其免疫學(xué)有效部分的第二包裝。*相應(yīng)的藥盒，包含(iii)含有如上描述的細(xì)胞毒性劑的第三包裝。*如上描述的藥物組合物在制備治療表達(dá)ErbB受體的腫瘤的藥物中的用途。*所述藥物組合物的相應(yīng)用途，其中所述胂瘤不過(guò)表達(dá)HER2或者僅僅以比EGFR低的量表達(dá)Her2。*所述藥物組合物的相應(yīng)用途，其中所述腫瘤細(xì)胞it^達(dá)EGFR但是不過(guò)表達(dá)HER2。*所述藥物組合物的相應(yīng)用途，用于治療胰腺癌。*如描述的所有的藥物組合物在制備聯(lián)合放射療法和/或化學(xué)療法抗癌的藥物中的用途。*藥物組合物，包含在本發(fā)明的一般方面和主要方面中的任何抗EGFR抗體和任何抗HER2抗體，其中所述抗體各自單獨(dú)不抑制EGFR和HER2的異二聚化，但是如果聯(lián)合給予時(shí)則抑制所述異二聚化。*相應(yīng)的藥物組合物，其中抗EGFR抗體結(jié)合it^達(dá)EGFR的待治療的腫瘤細(xì)胞，并且抗HER2抗體結(jié)合不過(guò)表達(dá)HER2或者相比較于所述的EGFR過(guò)表達(dá)以低或者中等量表達(dá)HER2的待治療的腫瘤細(xì)胞。*相應(yīng)的藥物組合物，其中所述抗EGFR抗體選自鼠源、嵌合或人源化mAb425(matuzumab)，以及所述抗HER2抗體選自鼠源、嵌合或人源化mAb4D5(司徒曼布)。*雙特異抗體，包含結(jié)合EGFR的第一抗原結(jié)合位點(diǎn)(優(yōu)選衍生自鼠源、嵌合或者人源化mAb425(matuzumab)),以及結(jié)合HER2的第二抗原結(jié)合位點(diǎn)(優(yōu)選衍生自鼠源、嵌合或人源化mAb4D5(司徒曼布))。*包含抗HER2抗體和抗EGFR抗體的藥物組合物在制備治療個(gè)體癌癥的藥物中的用途，其中在所述個(gè)體中的所述癌癥表達(dá)EGFR和HER2，其中HER2以低水平表達(dá)，或者以不足以顯著地應(yīng)答抗HER2抗體單獨(dú)治療的水平表達(dá)。*相應(yīng)的用途，其中當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)所述抗HER2抗體，不抑制或者不顯著地抑制HER2二聚化和/或HER2/EGFR異二聚化，并且當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)所述抗EGFR抗體，顯著地抑制EGFR二聚化和/或EGFR/HER2異二聚化。*相應(yīng)的用途，其中所述癌癥不it^達(dá)HER2和/或不過(guò)表達(dá)EGFR。*相應(yīng)的用途，其中所述抗HER2抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb4D5(司徒曼布)。*相應(yīng)的用途，其中所述抗EGFR抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb425(matuzumab)。*相應(yīng)的用途，其中所述抗HER2抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb4D5(司徒曼布)，以及所述抗EGFR抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb425(matuzumab)。*相應(yīng)的用途，其中所述癌癥是胰腺癌或者乳腺癌。*相應(yīng)的用途，其中所述抗體是免疫學(xué)有效片段，例如Fab'-(Fab')2片段。*相應(yīng)的用途，其中還施用細(xì)胞毒性劑，例如化療劑，優(yōu)選選自順鉑，阿霉素，吉西他濱，多西他賽，紫杉醇，博來(lái)霉素和依立替康，或者VEGF受體抑制劑，小分子酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成藥或者細(xì)胞因子。*相應(yīng)的用途，其中所述抗體的一者或者兩者優(yōu)選在其C末端融合生物學(xué)有效肽、多肽或者蛋白質(zhì)，任選地通過(guò)接頭肽融合，由此形成免疫綴合物。*相應(yīng)的用途，其中所述免疫綴合物是免疫細(xì)胞因子。*相應(yīng)的用途，包含具有如上和如下描述的兩種抗體的特異性的雙特異抗體。*包含抗HER2和抗EGFR抗體的藥物組合物在制備用于改善使用所述抗HER2抗體治療個(gè)體癌癥的療效的藥物中的用途，其中所述個(gè)體的所述癌癥以低水平或者以不足以顯著地應(yīng)答所述抗HER2抗體的單獨(dú)治療的水平表達(dá)HER2，并且以足夠顯著應(yīng)答抗EGFR抗體的水平表達(dá)EGFR。*相應(yīng)的用途，其中當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)所述抗HER2抗體，不抑制或者不顯著地抑制HER2二聚化和/或HER2/EGFR異二聚化，并且當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)所述抗EGFR抗體，顯著地抑制EGFR二聚化和/或EGFR/HER2異二聚化。相應(yīng)的用途，其中所述癌癥不過(guò)表達(dá)HER2但過(guò)表達(dá)EGFR。相應(yīng)的用途，其中所述抗HER2抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb4D5(司徒曼布)，以及所述抗EGFR抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb425(matuz腿ab)。*相應(yīng)的用途，其中所述癌癥是胰腺癌或者乳腺癌。用于在個(gè)體中治療表達(dá)HER2和EGFR的癌癥的方法，其中，所述個(gè)體的所述癌癥以不足以顯著地應(yīng)答單獨(dú)給予的抗HER2抗體的水平表達(dá)HER2，該方法包括向個(gè)體給藥抗HER2抗體(該抗體當(dāng)被單獨(dú)給予時(shí)不抑制或者不顯著抑制HER2二聚化和/或HER2/EGFR異二聚化)，以及抗EGFR抗體(當(dāng)其被單獨(dú)給予時(shí)，其顯著地抑制EGFR二聚化和/或EGFR/HER2異二聚化)。*相應(yīng)的方法，其中HER2不過(guò)表達(dá)和/或EGFR過(guò)表達(dá)。相應(yīng)的方法，其中所述抗HER2抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb4D5(司徒曼布)。相應(yīng)的方法，其中所述抗EGFR抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb425(matuzumab)。*相應(yīng)的方法，其中所述抗HER2抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb4D5(司徒曼布)，并且所述抗EGFR抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb425(matuzumab)。*相應(yīng)的方法，所述癌癥是胰腺癌或者乳腺癌。*用于改善4吏用抗HER2抗體治療表達(dá)HER2并且優(yōu)選過(guò)表達(dá)EGFR的癌癥的療效的方法，其中所述癌癥不it^達(dá)HER2或者以低水平表達(dá)HER2或者以不足以顯著地應(yīng)答所述抗HER2抗體的單獨(dú)治療的水平表達(dá)HER2;該方法包括向個(gè)體給藥抗HER2抗體(當(dāng)其被單獨(dú)給予時(shí)不或者不顯著抑制HER2二聚化和/或HER2/EGFR異二聚化)，以及抗EGFR抗體(當(dāng)其被單獨(dú)給予時(shí)，顯著地抑制EGFR二聚化和/或EGFR/HER2異二聚化)。*相應(yīng)的方法，其中所述抗HER2抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb4D5(司徒曼布)，和/或所述抗EGFR抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb425(matuzumab)。*相應(yīng)的方法，其中癌癥是胰腺癌或者乳腺癌。發(fā)明詳述EGFR和HER2受體的細(xì)胞表面表達(dá)對(duì)人胰腺癌BxPC-3細(xì)胞的免疫細(xì)胞化學(xué)分析顯示高水平的EGFR(分類為+++)受體表達(dá)，但是沒(méi)有可檢測(cè)水平的HER2受體表達(dá)，相對(duì)地人卵巢癌細(xì)胞SK-OV-3和表皮癌參考細(xì)胞A-431使用相同的分析分別分類為HER2+++，以及EGFR+++(圖1)。針對(duì)HER2，笫二個(gè)胰腺癌細(xì)胞系MiaPaCa-2也被分類為陰性，而針對(duì)EGFR，被分類為+十。相反，使用更靈敏的流式細(xì)胞術(shù)技術(shù)(Mimura等人，2005，ClinCancerRes11，4898)，相比較于SK-OV-3細(xì)胞，可以在BxPC-3細(xì)胞和MiaPaCa-2細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)中度表達(dá)的HER2?？梢源_認(rèn)BxPC-3細(xì)胞it^達(dá)EGFR，但是比參考A-431細(xì)胞具有稍微低的表達(dá)水平。MiaPaCa-2顯示出EGFR和HER2受體兩者的中度且相等表達(dá)。SK-OV-3顯示出EGFR的中度表達(dá)和HER2的高表達(dá)(圖1)?；贖ER2在BxPC-3腫瘤細(xì)胞上的非常^^達(dá)水平和基于生物分布結(jié)果，可以預(yù)期司徒曼布在體外和體內(nèi)將獲得有限的腫瘤活性。事實(shí)上，HER2過(guò)表達(dá)是已經(jīng)建立的用于評(píng)估乳腺癌患者是否可進(jìn)行司徒曼布治療的診斷工具(Slamon等人，2001，SeminOncol;28，13)，并且相應(yīng)地，只有具有免疫組織化學(xué)3+HER2腫瘤表達(dá)的患者可以從此靶向治療中受益。很少發(fā)生的HER2/neu過(guò)表達(dá)可以解釋為什么司徒曼布目前沒(méi)有用于臨床治療胰腺癌。研究確認(rèn)司徒曼布的單一療法不能減緩呈現(xiàn)低HER2表達(dá)的腫瘤的生長(zhǎng)。應(yīng)注意的是，在這些研究中使用的司徒曼布的劑量比根椐本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)中使用的劑量高三至十二倍。Matuzumab和/或司徒曼布對(duì)兩種胰腺癌異種移植物和一種卵巢癌異種移植物的抗腫瘤活性首先在棵鼠的BxPC-3異種移植物上測(cè)試抗EGFR和抗HER2mAb單獨(dú)使用或聯(lián)合^f吏用的治療功效。為了評(píng)估不同形式的mAb治療對(duì)不同大小的腫瘤異種移植物的效果，分析了兩個(gè)系列的代表性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，第一個(gè)是關(guān)于相對(duì)小體積的腫瘤的(77+49mm3，實(shí)驗(yàn)S)，第二個(gè)是關(guān)于較大的腫瘤的(503士205mm3，實(shí)驗(yàn)L)。實(shí)驗(yàn)S的結(jié)果(圖2)顯示，相比較于使用抗體各自單獨(dú)治療的組，在聯(lián)合抗體治療的組中腫瘤生長(zhǎng)受到顯著更高的抑制(P=0.002),該結(jié)果在使用每種抗體各自50照每周處理兩次，持續(xù)處理四周的小鼠中(每組含有8只小鼠)獲得。相同實(shí)驗(yàn)結(jié)果的進(jìn)一步分析顯示，在使用抗EGFR和抗HER2mAb各自單獨(dú)處理的小鼠中，在處理結(jié)束時(shí)腫瘤增大的倍數(shù)(4.9±2.1和6.4±4.4)顯著地比聯(lián)合mAb處理組(0.7±0.5)的高(表1,上半部分)。而且，僅有聯(lián)合的mAb處理誘導(dǎo)兩起完全的腫瘤消退。在另外的實(shí)驗(yàn)中對(duì)具有相似大小的BxPC-3異種移植物的小鼠單獨(dú)或者聯(lián)合給予四倍劑量(200照)的每種mAb,實(shí)驗(yàn)的結(jié)果完全證實(shí)了上述結(jié)果，即相比較于聯(lián)合mAb治療，單一mAb治療導(dǎo)致高非常多的腫瘤增大倍數(shù)，(表l，下半部分)。表1.在處理結(jié)束時(shí)BxPC-3異種移植物體積的增大倍數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>aC:對(duì)照，M:matuzumab，T:司徒曼布，T+M:兩種mAb。b增大倍數(shù)(在處理結(jié)束時(shí)的腫瘤體積)/(在處理開(kāi)始時(shí)的腫瘤體積)另外，在治療結(jié)束時(shí)僅僅在聯(lián)合治療組中觀察到五只小鼠中的三只有完全的腫瘤消退。比*1中報(bào)道的使用不同抗體劑量的治療，表明在每種抗體各50fig的聯(lián)合治療中明顯地誘導(dǎo)了比在使用四倍劑量的單一mAb治療的小鼠中獲得的腫瘤增大(4.3和5.5)低的腫瘤增大(0.7±0.5)。在50照和200照處理之間沒(méi)有觀察到可檢測(cè)的劑量效應(yīng)，表明兩種mAb結(jié)合兩種HER2受體的協(xié)同作用比絕對(duì)的抗體量更重要。這個(gè)觀察結(jié)果清楚地支持協(xié)同效應(yīng)而非加性效應(yīng)。來(lái)自BxPc-3腫瘤的較大的異種移植物(實(shí)驗(yàn)L)的結(jié)果(圖3A)在適應(yīng)性調(diào)整的卡普蘭-邁耶存活曲線(adaptedKaplan-Meiersurvivalcurves)中顯示，對(duì)于腫瘤達(dá)到1500mm3體積的半數(shù)延遲，在使用mAb聯(lián)合處理的小鼠(73天)中比在僅僅使用一種mAb處理的小鼠中(抗HER2為30天，抗EGFR為34天)顯著地長(zhǎng)，P-0.001，所述結(jié)果從使用200照的每種抗體注射的，每組六只小鼠的四個(gè)組中獲得。來(lái)自相同實(shí)驗(yàn)的時(shí)間腫瘤悉艮曲線證實(shí)與兩個(gè)單一mAb處理相比，聯(lián)合處理組達(dá)到三倍大的腫瘤的時(shí)間顯著地更長(zhǎng)(PO.001)(圖3B)。有趣的是，在具有大腫瘤的六只小鼠的另一組中，僅僅使用每種mAb各50照聯(lián)合治療，肺瘤達(dá)到1500mm3體積所需要的時(shí)間(70天)比使用每種mAb分別200ng各自處理的組中腫瘤所需要的時(shí)間(30和34天)長(zhǎng)的多(圖3A)。這證實(shí)，即4吏對(duì)于較大的腫瘤，兩種mAb的雙重特異性也比絕對(duì)的mAb劑量更有效，并且較大的抗腫瘤效果是由于兩種mAb的協(xié)同效應(yīng)而非兩種mAb的加性效應(yīng)所致?？笶GFR和抗HER2mAb聯(lián)合的肺瘤生長(zhǎng)抑制特性進(jìn)一步在來(lái)自第二個(gè)也表達(dá)低水平HER2的人胰腺癌細(xì)胞系MiaPaCa-2的異種移植物上進(jìn)行檢測(cè)。當(dāng)平均腫瘤體積達(dá)到64mm3±5時(shí)，在每組六只小鼠的組中開(kāi)始單獨(dú)或者聯(lián)合注射50jig的每種mAb,每周兩次并持續(xù)四周。當(dāng)腫瘤達(dá)到2000mm3體積時(shí)，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行安樂(lè)死。就胂瘤達(dá)到這個(gè)體積而言，適應(yīng)性調(diào)整的存活曲線顯示在第120天，在聯(lián)合抗體治療的組中沒(méi)有》見(jiàn)察到大于2000mm3的腫瘤，而在使用單一mAb處理的兩個(gè)組中，六只小鼠中的四只具有達(dá)到這個(gè)體積的腫瘤(P=0.0072)(圖4A)。另外，僅僅在聯(lián)合mAb治療組中可以觀察到完全的肺瘤消退。有趣的是，在一個(gè)單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中，使用每種抗體各僅25照聯(lián)合處理相似大小(65士6mm3)的MiaPaCa-2異種移植物，產(chǎn)生有效的抗腫瘤效果，而單一mAb注射幾乎沒(méi)有生長(zhǎng)抑制效果，對(duì)于該腫瘤而言也證實(shí)，通過(guò)抗不同HER受體的兩種mAb造成攻擊具有重要作用。為了！Ht在兩種胰腺癌細(xì)胞系中觀察到的這兩種抗HER受體mAb的聯(lián)*用的治療優(yōu)勢(shì)是否也可以對(duì)其它類型的癌有作用，在已知it^達(dá)EGF和HER-2受體兩者的參考卵巢癌細(xì)胞系SK-OV-3上進(jìn)行單一抗體注射和聯(lián)合mAb注射的相同比較。當(dāng)SK-OV-3異種移植物具有42±4mm3中值體積時(shí)，由200照或者抗EGFR或者抗HER-2mAb，或者兩種mAb的聯(lián)合組成的治療在每組六只小鼠的四組中(包括未處理的對(duì)照組)開(kāi)始。如所預(yù)期的，考慮到在這些肺瘤細(xì)胞上兩種HER受體均過(guò)表達(dá)，可以觀察到每種mAb各單獨(dú)治療的活性，在注射抗EGFR或抗HER2的小鼠組中分別觀察到1起和2起完全的腫瘤消退。然而，在使用兩種mAb聯(lián)合注射的所有小鼠中，出現(xiàn)明顯地更好的腫瘤生長(zhǎng)抑制，包括三起完全的腫瘤消退。針對(duì)腫瘤達(dá)到1000mn^體積而言，適應(yīng)性調(diào)整的存活曲線的結(jié)果表明使用mAb聯(lián)合治療的所有六只小鼠的腫瘤在120天的觀察期中均沒(méi)有達(dá)到1000mm3，而對(duì)于使用抗EGFR或抗HER2治療的小鼠組，對(duì)于50%小鼠達(dá)到這個(gè)腫瘤體積而言的延遲分別是69天和85天(P=0.0001)(圖4B)。這些結(jié)果證實(shí)兩種抗HER小鼠mAb對(duì)人卵巢癌異種移植物的治療協(xié)同作用，并且表明這兩種mAb的聯(lián)合注射可以用于治療表達(dá)EGF和HER2受體的多種類型的癌。受體自磷酸化的抑制可以通過(guò)western印跡評(píng)估單獨(dú)使用matuzumab或司徒曼布或者聯(lián)合使用兩者而體外抑制BxPC-3和MiaPaCa-2細(xì)胞上EGFR和HER2的酪氨酸激酶活性的能力，其中通過(guò)光密度測(cè)定法進(jìn)行磷酸化蛋白質(zhì)的定量并使用NIHimager6.3進(jìn)行分析(圖5)。在與兩種mAb或者分別或者聯(lián)合孵育48h后，再使用EGF激活10min，之后比較在兩種胰腺癌細(xì)胞系上的分析結(jié)果。首先應(yīng)注意的是，兩種細(xì)胞系都顯示出EGFR和HER2受體的相對(duì)高的磷酸化基線。如所期望的，使用外源EGF進(jìn)行處理可以在兩種細(xì)胞系中誘導(dǎo)EGFR和HER2的高水平酪氨酸自身磷酸化。有趣的是，在兩種細(xì)胞系中與聯(lián)合mAb孵育導(dǎo)致比和單獨(dú)的抗HER2mAb孵育高許多的HER2磷酸化抑制。對(duì)于EGFR，通過(guò)兩種mAb的聯(lián)合造成的磷酸化抑制具有較小的差別；該抑制與單獨(dú)使用抗EGFRmAb獲得的結(jié)果相比，在MiaPaCa-2和BxPC-3細(xì)胞上分別是幾乎相同或者僅僅稍微較高。這些結(jié)抗HER受體mAb對(duì)人癌異種移植物的引人注目的體內(nèi)治療協(xié)同作用。盡管在胰腺癌BxPC-3細(xì)胞系中高表達(dá)EGFR，單獨(dú)使用劑量為50或者200照/注射的matuzumab(EMD72000)不能抑制腫瘤生長(zhǎng)或者僅^t肺瘤生長(zhǎng)具有4艮小的抑制效果，證實(shí)在EGFR表達(dá)和抗EGFR抗體的治愈功效之間缺4^目關(guān)性。這可以被第二個(gè)體內(nèi)胰腺癌模型(MiaPaca)說(shuō)明，其中小鼠4吏用50jig/注射的EMD72000治療，每周兩次持續(xù)四周。然而，本發(fā)明聯(lián)合的抗腫瘤活性比這些抗體作為單一組分單獨(dú)使用時(shí)的可忽略的抗肺瘤活性高很多。關(guān)于腫瘤體積的減小和體外生存力研究，在BxPC-3模型中，聯(lián)合抗體的效果明顯地是協(xié)同效應(yīng)，而不僅僅是從單一組分的功效計(jì)算的加性效應(yīng)。這個(gè)效果在四周的治療期間特別地顯著，其中在聯(lián)合治療組中沒(méi)有觀察到腫瘤l艮?？梢栽谛『痛笠认倌[瘤中觀察到這個(gè)治療的相似功效。使用對(duì)相同或者不同受體上的抗原結(jié)構(gòu)具有不同特異性的單克隆抗體進(jìn)行聯(lián)合治療的原則在本文以舉例方式針對(duì)治療EGFR和HER2陽(yáng)性的胰腺腫瘤進(jìn)行了描述。然而，這個(gè)原則不局限于胰腺癌，而可以,皮適應(yīng)性調(diào)整用于顯示出相同或者相似受體表達(dá)鐠的任何其它癌癥。如果沒(méi)有相反說(shuō)明，本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)具有如下給出的含義和定義。而且，這些定義和含義更詳細(xì)地描述本發(fā)明，包括優(yōu)選的實(shí)施方案。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"過(guò)表達(dá)，，定義為指相應(yīng)受體在腫瘤細(xì)胞表面上比在正常非腫瘤細(xì)胞(優(yōu)選衍生自相同組織)表面上以更高，優(yōu)選地顯著地更高的比率和/或量表達(dá)。通常，取決于具體組織和樣本，EGFR和HER2在許多正常組織細(xì)胞上以非常低的比率至最多為低的比率表達(dá)。在腫瘤組織內(nèi)或者上，這些比率通常顯著的更高，尤其是對(duì)于EGFR。例如就乳腺癌而言，HER2在至少30%的患者中顯著地過(guò)表達(dá)，并且以比EGFR高的水平表達(dá)。在胰腺癌中，情況通常相反。在許多情況中，看起來(lái)情況還取決于待治療個(gè)體的遺傳性素質(zhì)。因此，術(shù)語(yǔ)"中度表達(dá)""顯著表達(dá)，，等是相對(duì)的術(shù)語(yǔ)，并且一定要看具體情況而言。然而，根據(jù)本發(fā)明，一般如果沒(méi)有其它說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"低表達(dá)"指就以上意義上的不"it^達(dá)"。如沒(méi)有其它說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"中度表達(dá)，，或者"顯著表達(dá)"指以較^/中度或者顯著/較高的比率"過(guò)表達(dá)"。本文中的"顯著，，指與特定個(gè)體的正常非腫瘤細(xì)胞相比，相應(yīng)腫瘤細(xì)l^達(dá)的受體量可檢測(cè)地更高。"受體"或者"受體分子"是包含一個(gè)或者多個(gè)如下結(jié)構(gòu)域的可溶或者膜結(jié)合/相關(guān)蛋白質(zhì)或者糖蛋白，配體與所述結(jié)構(gòu)域結(jié)合以形成受體-配體復(fù)合物。通過(guò)結(jié)合可以是激動(dòng)劑或者拮抗劑的配體，受體被激活或者失活并且可以起始或者阻斷信號(hào)傳導(dǎo)途徑。"ErbB受體"是屬于如上文已經(jīng)說(shuō)明的ErbB受體家族的受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，并且包括EGFR/HER1(ErbBl)，HER2(ErbB2),ErbB3和ErbB4受體和將來(lái)鑒定的這個(gè)家族的其它成員。ErbB受體通常包括可以結(jié)合ErbB配體的胞外域、親脂跨膜結(jié)構(gòu)域、保守的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和含有幾個(gè)可以被磷酸化的酪氨酸殘基的羧基端信號(hào)結(jié)構(gòu)域。ErbB受體可以是"天然序列"的ErbB受體或者其"M酸序列變體"。優(yōu)選的ErbB受體是天然序列的人ErbB受體。本文可以互換使用表述"ErbBl"和"HER1"和"EGFR"，并指人HER1蛋白。本文可以互換使用表述"ErbB2"和"HER2"并指人HER2蛋白。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選ErbBl受體(EGFR)。術(shù)語(yǔ)"ErbB受體拮抗劑/抑制劑"指生物效應(yīng)分子，其結(jié)合并阻斷或者抑制ErbB受體。因此，通過(guò)阻斷受體，拮抗劑防止ErbB配體(激動(dòng)劑)與受體的結(jié)合以及防止激動(dòng)劑/配體受體復(fù)合物的活化。ErbB拮抗劑可以乾向HER1(ErbBl，EGFR),HER2(ErbB2)和ErbB3和ErbB4。本發(fā)明優(yōu)選的抗體是抗Herl和抗Her2抗體，優(yōu)選的抗Herl抗體是MAb425,優(yōu)選人源化MAb425(hMAb425,matuzumab,EMD72000，US5，558，864;EP0531472)和嵌合MAb225(西妥昔單抗，ERBITUX)。最優(yōu)選的抗HER2抗體是赫賽汀@，由Genentech/Roche出售。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"酪氨酸激酶拮抗劑/抑制劑"指能夠抑制或者阻斷酪氨酸激酶(包括受體酪氨酸激酶)的天然或者合成的活性劑。因此，該術(shù)語(yǔ)本質(zhì)上包括如上文定義的ErbB受體拮抗劑/抑制劑。除了上文和下文提及的抗ErbB受體抗體，在此定義下，更優(yōu)選的酪氨酸激酶拮抗劑是在針對(duì)乳腺癌和胰腺癌的單一藥物治療中已經(jīng)表現(xiàn)出療效的化學(xué)化合物。本文中最有希望的抗癌劑之一是吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙⑧，AstraZeneca)，據(jù)報(bào)道其在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)以及晚期頭頸癌的患者中具有突出的治療功效并且具有極好的耐受性。優(yōu)選地，如上定義的化學(xué)酪氨酸激酶抑制劑的劑量為每天lpg/kg體重至每天lg/kg體重。更優(yōu)選地，酪氨酸激酶抑制劑的劑量為每天0.01mg/kg體重至每天100mg/kg體重。本發(fā)明不僅涉及提及的抗HER/ErbB抗體，還涉及它們的生物活性片段，以及如下文描述的免疫綴合物，尤其是免疫細(xì)胞因子?；诳贵w恒定區(qū)的M酸序列，完整的抗體可以被分為不同的"抗體(免疫球蛋白)類別"。完整的抗體有五個(gè)主要的類別IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且這些中的某些可以進(jìn)一步地分為"亞類，，(同種型)，例如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。對(duì)應(yīng)于抗體不同類別的重鏈恒定區(qū)分別稱為ous、s、y和h。根據(jù)本發(fā)明，抗體優(yōu)選的主要類別是IgG，更具體為IgGl和IgG2。如本文使用的術(shù)語(yǔ)"單克隆抗體"指從基本上均質(zhì)的抗體群體(即，構(gòu)成該群體的各單個(gè)抗體除了可以少量存在的可能天然突變之外是相同的)獲得的抗體。單克隆抗體是高度特異的，指向單一抗原位點(diǎn)。而且，不同于多克隆抗體制品(其包含抗不同決定簇(表位)的不同抗體)，每個(gè)單克隆抗體針對(duì)抗原上的單一決定蔟。制備單克隆抗體的方法包括雜交瘤方法，其由Kohler和Milstein(1975,Nature256，495)描述以及描述在"單克隆抗體技術(shù)，嚙齒類和人類雜交瘤的制備和表征""MonoclonalAntibodyTechnology,TheProductionandCharacterizationofRodentandHumanHybridomas"(1985，Burdon等人編輯，LaboratoryTechniquesinBiochemistryandMolecularBiology,Volume13，ElsevierSciencePublishers,Amsterdam),或者可以通過(guò)熟知的重組DNA方法制備(參見(jiàn)，例如，US4,816,567)。也可以使用例如在Clackson等人，Nature,352:624-628(1991)和Marks等人，J.Mol.Biol.,222:58,1-597(1991)中描述的技術(shù)從噬菌體抗體文庫(kù)中分離單克隆抗體。術(shù)語(yǔ)"嵌合抗體"指在該抗體中重鏈和/或輕鏈的一部分與衍生自特定物種的抗體或者屬于特定抗體類別或亞類的抗體中的對(duì)應(yīng)序列相同或者同源，而鏈的剩余部分與衍生自另一個(gè)物種的抗體或者屬于另一個(gè)抗體類別或者亞類的抗體中的對(duì)應(yīng)序列相同或者同源；該術(shù)語(yǔ)也包括這些抗體的片段，只要該抗體片M現(xiàn)出所需要的生物學(xué)活性即可(例如US4,816,567;Morrison等人，Proc.Nat.Acad.SciUSA,81:6851-6855(1984))。制備嵌合和人源化抗體的方法也是本領(lǐng)域已知的。例如用于制備嵌合抗體的us4，816，567)中描述的那些。"人源化抗體"是非人類(例如嚙齒類)嵌合抗體的形式，其含有最少的來(lái)源于非人免疫球蛋白的序列。人源化抗體在大部分上是人免疫球蛋白(受體抗體)，其中受體的高變區(qū)(CDR)的殘基被來(lái)自具有所期望的特異性、親和性和能力的非人類物種(例如小鼠、大鼠、兔子或非人類靈長(zhǎng)類)(供體抗體)的高變區(qū)的殘基替代。在一些實(shí)例中，人免疫球蛋白的構(gòu)架區(qū)(FR)殘基被對(duì)應(yīng)的非人類殘基取代。另外，人源化的抗體可以包含在受體抗體和供體抗體中均不存在的殘基。進(jìn)行這些修飾是為了進(jìn)一步精細(xì)化抗體的性能。一般地，人源化抗體包括至少一個(gè)(并且典型地兩個(gè))可變結(jié)構(gòu)域的基本上全部，其中高變環(huán)的全部或者基本上全部對(duì)應(yīng)于非人類免疫球蛋白的高變環(huán)，并且FR的全部或者基本上全部是具有人免疫球蛋白序列的FR。任選地，人源化抗體也可以包括至少一部分的免疫球蛋白恒定(Fc)區(qū)，典型地是人免疫球蛋白的恒定區(qū)。制備人源化抗體的方法例如4皮Winter(US5,225,539)和Boss(Cdltech,US4,816,397)描述。"抗體片段"包括完整抗體的一部分，該部分優(yōu)選地包含抗體的抗原結(jié)合區(qū)或者可變區(qū)?？贵w片段的實(shí)例包括Fab，F(xiàn)ab，，F(xiàn)(ab')2，F(xiàn)v和Fc片段、雙抗體(diabody)、線性抗體、單鏈抗體分子以及從抗體片段形成的多特異性抗體。"完整，，抗體是包括抗原結(jié)合可變區(qū)以及輕鏈恒定區(qū)(CL)和重鏈恒定結(jié)構(gòu)域CHl,CH2和CH3的抗體。優(yōu)選地，完整抗體具有一個(gè)或者多個(gè)效應(yīng)子功能。木瓜蛋白酶消化抗體產(chǎn)生兩個(gè)相同的抗原結(jié)合片段(稱為"Fab"片段，每個(gè)包含單——個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)和一個(gè)CL區(qū)和一個(gè)CH1區(qū))和剩余的"Fc"片段(其名稱反映出該片段容易結(jié)晶的能力)?？贵w的Fc區(qū)通常包含CH2，CH3和IgGl或IgG2抗體主要類別的鉸鏈區(qū)。鉸鏈區(qū)是一個(gè)大約15個(gè)氨基酸殘基的組，其將CH1區(qū)和CH2-CH3區(qū)結(jié)合。胃蛋白酶處理產(chǎn)生"F(ab')2"片段，其含有兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)并且仍然能夠交聯(lián)抗原。"Fv"是最小的抗體片段，其含有完整的抗原識(shí)別和抗原結(jié)合位點(diǎn)。該區(qū)由一個(gè)重鏈可變結(jié)構(gòu)域和一個(gè)輕鏈可變結(jié)構(gòu)域通過(guò)緊密的非共價(jià)結(jié)合形成的二聚體組成。在這種構(gòu)型中每個(gè)可變結(jié)構(gòu)域的三個(gè)高變區(qū)(CDR)相互作用以確定在VH-VL二聚體表面的抗原結(jié)合位點(diǎn)。六個(gè)高變區(qū)合在一起向抗體賦予抗原結(jié)合特異性。然而，即^使單一的可變結(jié)構(gòu)域(或者僅僅包含對(duì)抗原具有特異性的三個(gè)高變區(qū)的Fv的一半)也具有識(shí)別和結(jié)合抗原的能力但是具有比完整的結(jié)合位點(diǎn)低的親和性。"Fab"片段也含有輕鏈的恒定結(jié)構(gòu)域和重鏈的第一個(gè)恒定結(jié)構(gòu)域(CH1)，并僅僅含有一個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)。"Fab"，片段不同于Fab片段，其在重鏈CH1結(jié)構(gòu)域的羧基末端添加了少量殘基，包括一個(gè)或者多個(gè)來(lái)自抗體鉸鏈區(qū)的半胱氨酸。F(ab，)2抗體片段最初被生成為Fab'片段對(duì)，在兩個(gè)片段之間具有鉸鏈區(qū)半胱氨酸。也已知抗體片段的其它化學(xué)偶聯(lián)(參見(jiàn),例如Hermanson，BioconjugateTechniques,AcademicPress,1996;US4,342,566)。"單鏈FV"或"scFv"抗體片段包含抗體的VH和VL結(jié)構(gòu)域，其中這些結(jié)構(gòu)域存在于單一的多肽鏈上。優(yōu)選地，F(xiàn)v多肽進(jìn)一步包含在VH和VL結(jié)構(gòu)域之間的多肽接頭，其使得scFv形成所期望的用于抗原結(jié)合的結(jié)構(gòu)。單鏈FV抗體是已知的，例如，從Plikkthun(ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,Vol.113，Rosenburg和Moore編輯，Springer畫(huà)Verlag，NewYork,pp.269-315(1994))，W093/16185;US5,571，894;US5,587,458;Huston等人(1988，ProcNatl.Acad.Sci.85，5879)或Skerra和Plueckthun(1988，Science240，1038)中已知。"雙特異性抗體，，(BAbs)是單個(gè)的二價(jià)抗體(或其免疫治療有效片段)，其含有兩種不同特異性的抗原結(jié)合位點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明，BAbs,iL^征為BAb<MAb1，MAb2>，其中〈MAb1〉和〈MAb2>指來(lái)自MAb1和MAb2的抗原結(jié)合位點(diǎn)。例如，第一抗原結(jié)合位點(diǎn)靶向血管發(fā)生受體(例如整聯(lián)蛋白或者VEGF受體)，而第二抗原結(jié)合位點(diǎn)靶向ErbB受體(例如EGFR或HER2)。雙特異性抗體可以通過(guò)化學(xué)才支術(shù)(參見(jiàn)，例如，Kranz等人(1981)Proc.Natl.Acad,Sci,USA78，5807)、通過(guò)"polydoma"技術(shù)(參見(jiàn)US4,474,893)或者通過(guò)重組DNA技術(shù)制備，所有這些技術(shù)本身都已知。其它方法在WO91/00360，WO92/05793和WO96/04305中描述。雙特異性抗體也可以從單鏈抗體制備(參見(jiàn)例如，Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85，5879;Skerra和Plueckthun(1988)Science240,1038)。這些單鏈抗體是制備為單一多肽鏈的抗體可變區(qū)的類似物。為了形成雙特異結(jié)合劑，可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的化學(xué)或者遺傳工程方法將單鏈抗體偶聯(lián)在一起。根據(jù)本發(fā)明，也可以通過(guò)使用亮氨酸拉鏈序列制備雙特異性抗體。使用的序列可以來(lái)自轉(zhuǎn)錄因子Fos和Jim的亮氨酸拉鏈區(qū)(Landschulz等人，1988,Science240,1759;關(guān)于綜述，參見(jiàn)Maniatis和Abel,1989，Nature341，24)。亮氨酸拉鏈?zhǔn)谴蠹s20-40殘基長(zhǎng)的特定的氨基酸序列，其中亮氨酸典型地出現(xiàn)在每第七個(gè)殘基上。這樣的拉鏈序列形成兩性a螺旋，其中亮氨酸殘基排列在用于形成二聚體的疏水側(cè)上。對(duì)應(yīng)于Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉鏈的肽優(yōu)先形成異二聚體(O，Shea等人，1989，Science245，646)。含有拉鏈的雙特異性抗體以及制備它們的方法也在WO92/10209和WO93/11162中公開(kāi)。術(shù)語(yǔ)"免疫綴合物，，指融合蛋白，意指抗體或者免疫球蛋白或者其免疫學(xué)有效片段通過(guò)共價(jià)連接融合到非免疫學(xué)有效分子上。優(yōu)選地，這個(gè)融合配偶體是肽或者蛋白質(zhì)，其可以被糖基化。所述非抗體分子可以被連接到抗體重鏈恒定區(qū)的C末端，或者連接到輕鏈和/或重鏈可變區(qū)的N末端。融合配偶體可以通過(guò)接頭分子而連接，該接頭分子通常是含有3-15個(gè)M酸殘基的肽。根據(jù)本發(fā)明，免疫綴合物是融合蛋白，其由靶向ErbB受體的免疫球蛋白或者其免疫治療有效片段和優(yōu)選地細(xì)胞因子(例如TNFa，IFNY或IL-2)或者另外的毒性劑組成。優(yōu)選地，這些基于肽或者蛋白質(zhì)的分子以其N末端連接到所述免疫球蛋白的C末端，即免疫球蛋白的Fc部分。術(shù)語(yǔ)"細(xì)胞因子"是一個(gè)上位術(shù)語(yǔ)，指由一個(gè)細(xì)胞群釋放的作為細(xì)胞間介質(zhì)作用于另一個(gè)細(xì)胞的蛋白質(zhì)。細(xì)胞因子的實(shí)例是淋巴因子、單核因子和常規(guī)的多肽激素。包括在細(xì)胞因子中的是生長(zhǎng)激素，例如人生長(zhǎng)激素、N-甲硫氨酰人生長(zhǎng)激素和牛生長(zhǎng)激素；甲狀旁腺激素；曱狀腺素；胰島素；胰島素原；松弛素；松弛素原(prordaxin);糖蛋白激素，例如促卵泡激素(FSH)，促曱狀腺激素(TSH)和黃體生成素(LH);肝生長(zhǎng)因子；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；泌乳素；胎盤催乳激素；小鼠促性腺激素相關(guān)肽；抑制素；激活蛋白；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF);整聯(lián)蛋白；血小板生成素(TPO);神經(jīng)生長(zhǎng)因子，例如NGFp;血小板生長(zhǎng)因子；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)例如TGFa和TG邪；促紅細(xì)胞生成素(EPO);干擾素，例如IFNa、IFNp和IFNy;集落刺激因子例如M-CSF,GM-CSF和G-CSF;白細(xì)胞介素例如IL-1、IL-la、IL-2、IL畫(huà)3、IL國(guó)4、IL-5、IL-6、IL-7、IL畫(huà)8、IL-9、IL-IO、IL-ll、IL-12和TNF-a或TNF-p。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的細(xì)胞因子是干擾素，TNFa和IL-2。術(shù)語(yǔ)"免疫治療有效的或者免疫學(xué)有效的"指在哺乳動(dòng)物中引起免疫應(yīng)答的生物分子。更具體地，該術(shù)語(yǔ)指可以識(shí)別和結(jié)合抗原的分子。典型地，抗體、包含其抗原結(jié)合位點(diǎn)(互補(bǔ)決定區(qū)，CDR)的抗體片段和抗體融合蛋白質(zhì)是免疫治療有效的。作為一個(gè)特定實(shí)施方案，本發(fā)明的治療方法包括施用其它治療有效劑，該治療有效劑支持所期望的效果，例如腫瘤毒性或者抑制細(xì)胞的功效，或者減小或者防止不期望的副作用。因此，本發(fā)明包括這樣的其它治療劑與如上和如下定義和要求保護(hù)的藥物組合物的組合，其中所述治療劑一般可以是其它的ErbB受體拮抗劑、VEGF受體拮抗劑、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子-免疫綴合物、抗血管生成藥、抗激素藥或者細(xì)胞毒性劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是將本文定義的組合物與根據(jù)已知方法的放射治療組合。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"細(xì)胞毒性劑"具有非常寬的定義，并且指抑制或者阻止細(xì)胞的功能和/或造成細(xì)胞破壞(細(xì)胞死亡)和/或?qū)嵤┛鼓[瘤作用/抗增殖作用，例如直接地或者間接地防止贅生腫瘤細(xì)胞的發(fā)育、成熟或者擴(kuò)散的物質(zhì)。該術(shù)語(yǔ)明確地還包括僅僅引起細(xì)胞抑制作用而不只是細(xì)胞毒性作用的活性劑。術(shù)語(yǔ)"化療劑"是術(shù)語(yǔ)"細(xì)胞毒性劑"的一個(gè)亞類，并且特別指起抗腫瘤作用的化學(xué)活性劑，該作用優(yōu)選直接地發(fā)生在腫瘤細(xì)胞上，和較少地間接地通過(guò)例如生物應(yīng)答修飾等機(jī)制起作用。根據(jù)本發(fā)明合適的化療劑優(yōu)選天然或者合成的化學(xué)化合物?？梢垣@得大量的處于商業(yè)使用、臨床評(píng)估和臨床前開(kāi)發(fā)中的抗胂瘤化學(xué)活性劑，其可以包括在本發(fā)明中與本發(fā)明要求保護(hù)的和公開(kāi)的受體拮抗劑一起用于聯(lián)合治療腫瘤/贅生物。該術(shù)語(yǔ)尤其包括下文描述的活性劑，以及其它的ErbB拮抗劑(例如抗ErbB抗體)、抗血管生成藥、酪氨酸激酶抑制劑、蛋白激酶A抑制劑、細(xì)胞因子家族的成員、放射性同位素和毒素(例如細(xì)菌、真菌、植物或者動(dòng)物來(lái)源的酶活性毒素)。優(yōu)選的化療劑是阿米斯丁(amifostine)(氨磷汀(ethyol)),順鉑，達(dá)卡巴喚(dacarbazine)(DTIC)，放線菌素D(dactinomycin)，恩比興(mechlorethamine)(氮芥)，鏈脲霉素(streptozocin)，環(huán)磷酰胺，雙氯乙基亞硝脲(carriiustiiie)(BCNU),羅氮芥(lomustine)(CCNU)，阿霉素(doxorubicin)(羥基柔紅霉素(adriamycin))，doxorubicinlipo(doxil),吉西他濱(gemcitabine)(吉西他賓(gemzar)),柔紅霉素(daunorubicin)，daunorubidnlipo(daunoxome)，甲基節(jié)肼(procarbazine)，絲裂霉素(mitomycin),阿糖胞苷(cytarabine)，依托泊苷(etoposide)，氨甲喋呤(methotrexate),5-氟尿嘧咬(5-FU)，長(zhǎng)春堿(vinblastine)，長(zhǎng)春新堿(vincristine),博來(lái)霉素(bleomycin)，紫杉醇(paclitaxel)(他克唑(taxol))，多西他賽(docetaxel)(多西紫杉(taxotere)),阿地流津(aldesleukin)，天冬酰胺酶，白消安(busulfan),卡鈿(carboplatin),卡拉屈濱(dadribine),喜樹(shù)堿(camptothecin)，CPT-ll，10-羥基-7-乙基-喜樹(shù)堿(SN38),吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(lressa)),達(dá)卡巴喚(dacarbazine)，氟尿苷(floxuridine),氟達(dá)拉濱(fludarabine)，羥基脲(hydroxyurea)，異環(huán)磷酰胺(ifosfaraide)，去甲柔毛霉素(idarubicin)，美司鈉(mesna),干擾素a，干擾素P,依立替康(irinotecan),米托蒽醌(mitoxantrone),拓樸替康(topotecan)，醋酸亮丙瑞林(leuprolide)，甲地孕酮(megestrol)，苯丙氨酸氮芥(melphalan)，巰噤呤(mercaptopurine),光輝霉素(plicamycin)，曼托坦(mitotane),天門冬酰胺酶(pegaspargase)，噴托他丁(pentostatin)，p底泊溴烷(pipobroman)，普卡霉素(plicamycin)，鏈脲霉素(streptozocin)，他莫替芬(tamoxifen)，替尼泊苷(teniposide)，睪內(nèi)酯(testolactone),硫鳥(niǎo)嘌呤(thioguaniiie)，噢替p底(thiotepa)，尿嘧咬氮芥(uracilmustard),長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine),苯丁酸氮芥(chlorambucil)和其組合。根據(jù)本發(fā)明更優(yōu)選的化療劑是順鉑，吉西他濱，阿霉素，紫杉醇(taxol)和博來(lái)霉素。術(shù)語(yǔ)"癌癥"和"腫瘤"指或者描述哺乳動(dòng)物的生理狀況，其典型特征是具有不受調(diào)控的細(xì)胞生長(zhǎng)。通過(guò)才艮據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以治療肺瘤，例如乳腺、心臟、肺、小腸、結(jié)腸、脾臟、腎臟、膀胱、頭和頸、卵巢、前列腺、腦、胰、皮膚、骨、骨髓、血液、胸腺、子宮、睪丸、子宮頸和肝臟的腫瘤。可以優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的抗體分子治療的腫瘤是大量表達(dá)ErbB受體，特別是ErbBl受體，但是此外ErbB2(HER2)受體以較低量表達(dá)的實(shí)體瘤或者轉(zhuǎn)移性腫瘤，例如乳腺癌、前列腺癌、頭頸癌、SCLC、胰腺癌。術(shù)語(yǔ)"生物/功能有效的"或者"治療有效的"指藥物/分子在體內(nèi)或者體外引起生物功能或者生物功能改變，并且其以特定量治療哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)的疾病或者紊亂時(shí)是有效的。"放射治療"根據(jù)本發(fā)明，另外肺瘤可以使用輻射或者^(guò)L射性藥物治療。輻射源對(duì)于接受治療的患者而言可以是外部的或者內(nèi)部的。當(dāng)該來(lái)源對(duì)于患者而言是外部時(shí)，該治療^L稱為體外放射治療(EBRT)。當(dāng)輻射源對(duì)于患者而言是內(nèi)部的，該處理被稱為形巨放射治療(BT)。一些已使用的典型的放射性原子包括鐳、銫-137、銥-192、镅-241和金-198、鈷-57、銅-67、锝-99、碘(iodide)-123、捵-131和銦-111。也可以使用放射性同位素標(biāo)記根據(jù)本發(fā)明活性劑。目前，放射治療是控制不能切除的或者不宜手術(shù)的肺瘤和/或腫瘤轉(zhuǎn)移物的標(biāo)準(zhǔn)處理。當(dāng)方欠射治療和化學(xué)治療結(jié)合時(shí)觀察到改善的結(jié)果。"藥物治療"本發(fā)明的活性劑劑可以通過(guò)注射或者通過(guò)隨時(shí)間逐步輸注以胃非腸外方式給藥。盡管待治療的組織可以典型地通過(guò)全身性給藥而在身體內(nèi)接觸到藥物，并且因此最經(jīng)常的是通過(guò)靜脈施用治療性組合物進(jìn)行治療，但當(dāng)被靼向的組織可能含有靶分子的時(shí)候，則可以考慮其它組織和遞送方式。因此，本發(fā)明的活性劑可以通過(guò)常位注射和輸注而眼內(nèi)、200680050399.8說(shuō)明書(shū)第27/33頁(yè)靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腔內(nèi)、經(jīng)皮施用，以及也可以通過(guò)蠕動(dòng)泵遞送。本發(fā)明的治療組合物含有生理可耐受栽體以及溶解或者*在載體中的作為活性成分的如本文公開(kāi)的相關(guān)活性劑。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"藥物上可接受的"指組合物、栽體、稀釋劑和活性劑能夠施用給哺乳動(dòng)物而無(wú)不良的生理反應(yīng)產(chǎn)生，所述不良生理反應(yīng)例如是惡心、眩暈、胃不適等等。含有溶解或者M(jìn)在其中的活性成分的藥物組合物的制備是本領(lǐng)域所熟知的，并且配制上無(wú)需受到限制。典型地，這樣的組合物被制備為可注射的液體溶液或者懸浮液，但是，也可以制備為適合在使用前在液體中配制為溶液或者懸浮液的固體形式。也可以將制劑乳化?；钚猿煞挚梢耘c賦形劑混合，賦形劑是藥學(xué)上可接受的并且與活性成分是相容的，以適合本文公開(kāi)的治療方法的量使用。合適的賦形劑例如是水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇或類似物以及其組合。另外，如果需要，組合物還可以含有少量的輔助物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑或者乳化劑、pH緩沖劑等等，其增強(qiáng)活性成分的功效。本發(fā)明的治療組合物可以包括本文公開(kāi)的成分的藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括與無(wú)機(jī)酸或者有機(jī)酸形成的酸加成鹽(與多肽的自由M基團(tuán)形成)，無(wú)機(jī)酸例如是鹽酸或者磷酸，有機(jī)酸例如是乙酸、酒石酸、苯乙醇酸等等。與自由的g基團(tuán)形成的鹽也可以衍生自無(wú)積減，例如氫氧化鈉、鉀、銨、鈣或者鐵，以及衍生自有機(jī)堿，例如是異丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等等。生理上可耐受的載體在本領(lǐng)域是熟知的。液體載體的實(shí)例是無(wú)菌水溶液，其除了活性成分和7jc之外不包含其它物質(zhì)，或者包含緩沖液，例如在生理pH值的磷酸鈉、生理鹽水或者兩者，例如磷酸緩沖鹽溶液。另外，水性載體可以含有多于一種的緩沖鹽以及例如氯化鈉和氯化鉀的鹽、葡萄糖、聚乙二醇和其它溶質(zhì)。，液體組合物也可以含有除了水之外的額外液相，以及可以含有排除水之外的液相。這些另外的液相的實(shí)例是甘油、植物油(例如棉籽油)和水-油乳劑。典型地，免疫治療劑的治療有效量，例如對(duì)于ErbB(ErbBl，ErbB2)受體阻斷性抗體或者對(duì)應(yīng)的抗體綴合物，是當(dāng)以生理上可耐受的組合物形式給藥時(shí)，足夠達(dá)到如下血漿濃度的量，所述血漿濃度是大約0.01ng/ml至大約100jig/ml,優(yōu)選大約l^ig/ml至大約5jig/ml，并且通常約為5ng/ml。換言之，劑量可以從大約0.1mg/kg至大約300mg/kg，優(yōu)選從大約0.2mg/kg至大約200mg/kg，最優(yōu)選從大約0.5mg/kg至大約20mg/kg，每日給藥一個(gè)或者多個(gè)劑量，持續(xù)一天或者幾天。當(dāng)免疫治療劑是單克隆抗體的片段或者綴合物時(shí)，可以基于片IS7綴合物的質(zhì)量與完整抗體的質(zhì)量相比較而容易地調(diào)整該量。優(yōu)選的血漿濃度(體積摩爾濃度)是大約2pM至大約5mM,優(yōu)選，大約100nM至1mM的抗體拮抗劑。對(duì)于優(yōu)選是本發(fā)明化學(xué)細(xì)胞毒性劑或者化療劑(既不是免疫治療劑，也不是非免疫治療性肽/蛋白質(zhì))的活性劑，典型劑量是10mg/kg體重/天至1000mg/kg體重/天，優(yōu)選大約20mg/kg體重/天至200mg/kg體重/天，并且更優(yōu)選50mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天。本發(fā)明的藥物組合物可以包含使用能夠降低或者避免與本發(fā)明聯(lián)合治療相關(guān)的副作用的活性劑對(duì)個(gè)體實(shí)施治療("輔助治療")，包括但不限于例如那些降低抗癌劑的毒性作用的活性劑，例如骨吸收抑制劑、心臟保護(hù)劑。所述輔助劑防止或者降低與化學(xué)治療、放射治療或者手術(shù)相關(guān)的惡心和艱吐的發(fā)生，或者降低與施用骨髓抑制性抗癌藥物相關(guān)的感染的發(fā)病率。輔助劑(adjunctiveagent)是本領(lǐng)域熟知的。根據(jù)本發(fā)明的免疫治療劑另外可以與佐劑(象BCG)和免疫系統(tǒng)刺激物一同給藥。另外，組合物可以包括含有細(xì)胞毒性的放射性標(biāo)記同位素或者其它細(xì)胞毒性劑(例如細(xì)胞毒性肽(例如細(xì)胞因子)或者細(xì)胞毒性藥物等等)的免疫治療劑或者化療劑。細(xì)胞系的來(lái)源細(xì)胞系和培養(yǎng)糾。人胰腺癌細(xì)胞系(BxPC-3和MiaPaCa-2)、卵巢癌細(xì)胞系(SK-OV-3)和外陰表皮樣癌細(xì)胞系(vulvarepidermoidcarcinomacellline)(A-431)從美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC;Rockville，MD，USA)獲得。BxPC-3細(xì)胞系在RPMI-1640培養(yǎng)基(Gibco，Paisley,UK)中培養(yǎng)；MiaPaCa-2，SK-OV-3和A-431細(xì)胞系在DMEM培養(yǎng)基(Gibco)中培養(yǎng)。根據(jù)ATCC的推薦，對(duì)培養(yǎng)基進(jìn)行成分補(bǔ)加。附圖簡(jiǎn)述圖1.在兩種胰腺癌細(xì)胞系(BxPC-3和MiaPaCa-2)和兩種參考細(xì)胞系(A-431和SK-OV-3，分別用作EGFR或HER2的陽(yáng)性對(duì)照)上EGFR和HER2表達(dá)的免疫細(xì)胞化學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果。NC(陰性對(duì)照)組織僅僅與免疫過(guò)氧化物酶綴合物孵育。在流式細(xì)胞術(shù)分析中，黑色和灰色峰分別描述使用抗EGFR或抗HER2抗體染色的細(xì)胞表面。白峰代表細(xì)胞僅僅與FITC標(biāo)記的二抗孵育而獲得的對(duì)照。圖2,司徒曼布和matuzumab單獨(dú)或者聯(lián)合對(duì)棵鼠中的小體積BxPC-3異種移植物生長(zhǎng)的影響(實(shí)驗(yàn)S)。平均的預(yù)處理腫瘤體積是77±49mm3。小鼠(每組八只)接受每種mAb各50ng劑量的i.p.注射，每周注射兩次共持續(xù)四周。結(jié)果表示為腫瘤逸艮[(終體積)-(起始體積)/(起始體積)。C:對(duì)照；T:司徒曼布；M:matuzumab;T+M:司徒曼布+matuzumab。圖3.司徒曼布和matuzumab單獨(dú)或者聯(lián)合對(duì)棵鼠中的大體積BxPC-3異種移植物生長(zhǎng)的影響(實(shí)驗(yàn)L)。平均的預(yù)處理腫瘤體積是502±205mm3。小鼠(每組五只)接受每種mAb各50ng或者200ng劑量的i.p.注射，每周注射兩次共持續(xù)四周。A,針對(duì)原發(fā)腫瘤達(dá)到1500mm3體積而適應(yīng)性調(diào)整的以時(shí)間為函數(shù)的卡普蘭-邁耶存活曲線。C:對(duì)照；T:司徒曼布(每次注射200jig);M:matuzumab(每次注射200jig);T+M:司徒曼布+matuzumab(每次注射50或200叫的每種mAb)。B，以肺瘤i^艮曲線表述的相同實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。雙頭箭頭指示處理期。圖4.A司徒曼布和matuzumab單獨(dú)或者聯(lián)合對(duì)棵鼠中的MiaPaCa-2異種移植物生長(zhǎng)的影響。平均的預(yù)處理腫瘤體積是64±5mm3(每組六只)。小鼠接受每種mAb各50嗎的i.p.注射，每周注射兩次，從第15天至43天持續(xù)四周?；谠l(fā)腫瘤達(dá)到2000mm3體積而適應(yīng)性調(diào)整的以時(shí)間為函數(shù)的卡普蘭-邁耶存活曲線。C:對(duì)照；T:司徒曼布；M:matuzumab;T+M:司徒曼布+matuzumab。B.司徒曼布和matuzumab單獨(dú)或者聯(lián)合對(duì)棵鼠中的SK-OV-3異種移植物生長(zhǎng)的作用。平均的預(yù)處理腫瘤體積是42±4mm3(每組六只)。小鼠接受每種mAb各200照的i.p.注射，每周注射兩次，從第11天至40天持續(xù)四周。針對(duì)原發(fā)性腫瘤達(dá)到1000mmS體積的卡普蘭-邁耶存活曲線。C:對(duì)照；T:司徒曼布；M:matuzumab;T+M:司徒曼布+matuzumab。圖5.體外司徒曼布和matuzumab單獨(dú)或者聯(lián)合對(duì)BxPC-3和MiaPaCa-2細(xì)胞系上EGFR和HER2的磷酸化的影響。細(xì)胞與每種mAb各10ng/ml孵育48小時(shí)，隨后與100ng/mlEGF或者無(wú)EGF孵育10分鐘。上半部western印跡分析，GAPDH=上樣對(duì)照。下半部受體磷酸化的定量，表示為對(duì)照的百分?jǐn)?shù)，并繪成柱形圖，顯示由所示處理?xiàng)l件誘導(dǎo)的抑制。C:對(duì)照；T:司徒曼布；M:matuzumab;T/M:司徒曼布+matuzumab。圖6.在攜帶人胰腺癌BxPC-3(A)或MiaPaCa-2(B)異種移植物的無(wú)胸腺NMRI小鼠中，放射性標(biāo)記的matuzumab和司徒曼布抗體的腫瘤定位和生物學(xué)分布。小鼠接受125I-matuzumab和1311-司徒曼布i.v.共注射。在注射后48小時(shí)處死小鼠。稱重腫瘤和所有的正常器官，并且在雙通道閃爍計(jì)數(shù)器上檢測(cè)差異放射性。結(jié)果表示為每克組織中存在的注射劑量的放射性的百分比(％ID/g)。圖7.體外使用司徒曼布和matuzumab單獨(dú)或者聯(lián)合處理，對(duì)BxPC-3細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制。將BxPC-3細(xì)胞以10,000細(xì)胞/孔接種于96孔板中，使其過(guò)夜貼壁。第二天，使用司徒曼布和matuzumab單獨(dú)處理或者以固定的比例(1:l)聯(lián)合處理細(xì)胞。五天之后，如在材料和方法中公開(kāi)的進(jìn)行MTS檢測(cè)。每個(gè)數(shù)值代表平均值士SEM(n=6)。實(shí)施例實(shí)施例1體內(nèi)肺瘤生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn)所有的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都在遵循法國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究指南(Frenchguidelinesforexperimentalanimalstudies)(協(xié)議號(hào)B34-172-27)的情況下進(jìn)行。分別從Janvier,LeGenest(StIsle，法國(guó))和CharlesRivers實(shí)驗(yàn)室(L'Arbresle，法國(guó))購(gòu)買棵鼠、6-8周齡雌性無(wú)胸腺NMRI小鼠和無(wú)胸腺BALB/c小鼠。將BxPC-3(3.5x106)，MiaPaCa畫(huà)2(5x106)和SK-OV-3(5x106)細(xì)胞皮下注射(s.c.)到無(wú)胸腺NMRI(BxPC-3模型)和BALB/c(MiaPaCa-2和SK-OV-3)棵鼠的右脅腹。將MiaPaCa-2細(xì)胞懸浮在50%培養(yǎng)基和50%Matrigd(BDbiosciences,LePontDeclaix，法國(guó))中。當(dāng)胂瘤達(dá)到在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中指明的近似體積時(shí)，將攜帶腫瘤的小鼠隨機(jī)分為不同的處理組。對(duì)于BxPC-3模型，抗體治療的效果在小腫瘤(實(shí)驗(yàn)S)和大腫瘤(實(shí)驗(yàn)L)中進(jìn)行研究。通過(guò)艦內(nèi)注射Up.)0.9%NaCl，司徒曼布，matuzumab，或者比例為1:1的兩種mAb而處理小鼠。注射的每種mAb的量4艮據(jù)實(shí)驗(yàn)不同而^l每次注射50ng或200ng，一周注射兩次，連續(xù)進(jìn)行四周。使用測(cè)徑器每周兩次檢測(cè)腫瘤的尺寸，并且通過(guò)公式D1xD2xD3/2計(jì)算體積。使用公式[(終體積)-(起始體積)/(起始體積)計(jì)算腫瘤的*。也4吏用腫瘤達(dá)到規(guī)定體積的時(shí)間(取決于腫瘤生長(zhǎng)速率)，用適應(yīng)性調(diào)整的卡普蘭-邁耶存活曲線表述結(jié)果，其中對(duì)于SK-OV-3異種移植物，規(guī)定體積為1000mm3，對(duì)于BxPC-3異種移植物，規(guī)定體積為1500mm，對(duì)于MiaPaCa-2異種移植物為2000mm3。半數(shù)延遲定義為50%小鼠具有規(guī)定體積的腫瘤的時(shí)間。對(duì)于在BxPC-3模型中的實(shí)驗(yàn)S，在處理期間的增加倍數(shù)通過(guò)用在處理開(kāi)始時(shí)的腫瘤體積(第27天)除在處理結(jié)束時(shí)的腫瘤體積(第55天)而計(jì)算。實(shí)施例2:免疫細(xì)胞化學(xué)分析受體的表達(dá)在石蠟包埋的AFA(乙醇甲醛乙酸)固定的細(xì)胞中進(jìn)行分析。根據(jù)廠商說(shuō)明，使用EGFRpharmDx試劑盒(DakoCytomation，Carpinteria，CA，USA)進(jìn)行EGFR表達(dá)的分析。使用二^J^聯(lián)苯胺作為色素原，并且使用蘇木精輕微復(fù)染切片。用于檢測(cè)HER2的一抗是兔多克隆抗體(Dakocytomation)。實(shí)施例3.免疫印跡分析將106個(gè)BxPC-3和MiaPaCa-2細(xì)胞鋪板在Petri盤中24小時(shí)，然后在沒(méi)有生長(zhǎng)因子的培養(yǎng)基(SM培養(yǎng)基)中饑餓兩天，之后使用10Ng/ml司徒曼布、matuzumab或者固定l:l比例的兩種抗體(或者沒(méi)有抗體的對(duì)照)處理細(xì)胞。48小時(shí)孵育之后，將細(xì)胞在含有100ng/mlEGF或者沒(méi)有EGF的SM培養(yǎng)基中孵育10分鐘，洗滌兩次，然后4吏用含有100NMPMSF,100mM氟化鈉(sodiumfluorure)，1mM原釩酸鈉(sodiumorthovanate)和一整片蛋白酶抑制劑混合物(Sigma,StLouis,MO)的緩沖液(CliniSciencesSA，Montrouge，法國(guó))裂解細(xì)胞。在非還原條件下，在8%SDS-PAGE上電泳，將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到聚偏二氟乙烯膜(MilliporeCo.,Bedford,MA)上，該膜在含有0.1%Tween20和5%脫脂奶粉的PBS中飽和，然后與從CellSignalingTechnology(Beverly,MA)獲得的抗磷酸化形式的EGFR和HER2的抗體孵育。為了確保相同上樣量，也使用抗GAPDH(甘油醛-3-磷酸脫氫酶)抗體(Chemiconinternational,澳大利亞)探測(cè)免疫印跡。實(shí)施例4.細(xì)胞生存力檢測(cè)使用四唑鹽(MTS)和電子偶聯(lián)試劑(PMSF)檢測(cè)方法評(píng)估司徒曼布和/或EMD72000對(duì)細(xì)胞生存力的影響。簡(jiǎn)而言之，以100HI培養(yǎng)基中的10,000個(gè)細(xì)胞/孔的方式將BxPC-3細(xì)胞種于96孔孩i量滴定板上。24小時(shí)之后，使用濃度為5至10Hg/ml的抗體處理細(xì)胞。孵育96小時(shí)之后，將細(xì)胞暴露于MTS(3-(4，5_二甲基瘙唑-2-基)-5-(3-絲甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑)試劑，并在37。C孵育2小時(shí)。檢測(cè)490nm的吸光度，并且生存力的抑制百分比計(jì)算為增殖細(xì)胞相比較于未處理培養(yǎng)物的百分?jǐn)?shù)。所有的實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次。權(quán)利要求1、包含抗HER2抗體和抗EGFR抗體的藥物組合物在制備用于治療個(gè)體癌癥的藥物中的用途，其中所述個(gè)體的所述癌癥表達(dá)EGFR和HER2，其中HER2以不足以顯著地應(yīng)答單獨(dú)的抗HER2抗體治療的低水平表達(dá)。2、權(quán)利要求1的藥物組合物的用途，其中當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)，所述抗HER2抗體不抑制或者不顯著地抑制HER2二聚化和/或HER2/EGFR異二聚化，并且當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)，所述抗EGFR抗體顯著地抑制EGFR二聚化和/或EG雨HER2異二聚化。3、權(quán)利要求1或者2的藥物組合物的用途，其中所述癌癥不過(guò)表達(dá)HER2。4、權(quán)利要求1或者2的藥物組合物的用途，其中所述癌癥過(guò)表達(dá)EGFR。5、權(quán)利要求1或者2的藥物組合物的用途，其中所述癌癥不it^達(dá)HER2，但是過(guò)表達(dá)EGFR。6、權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物的用途，其中所述抗HER2抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb4D5(司徒曼布)。7、權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物的用途，其中所述抗EGFR抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb425(matuzumab)。8、權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物的用途，其中所述抗HER2抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb4D5(司徒曼布)，并且所述抗EGFR抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb425(matuzumab)。9、權(quán)利要求l-8中任一項(xiàng)的藥物組合物的用途，其中所述癌癥;U^腺癌或者乳腺癌。10、權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的藥物組合物的用途，其中所述抗體;UL疫學(xué)有效片段。11、權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的藥物組合物的用途，其中還施用細(xì)胞毒性劑。12、權(quán)利要求ll的藥物組合物的用途，其中細(xì)胞毒性劑是化療劑，優(yōu)選選自順鉑，阿霉素，吉西他濱，多西他賽，紫杉醇，博來(lái)霉素和依立替康。13、權(quán)利要求11的藥物組合物的用途，其中細(xì)胞毒性劑是VEGF受體抑制劑、小分子酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成藥或者細(xì)胞因子。14、權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的藥物組合物的用途，其中所述抗體的一者或者兩者在其C末端融合生物學(xué)有效肽、多肽或者蛋白質(zhì)，任選地通過(guò)接頭肽融合，由此形成免疫綴合物。15、權(quán)利要求14的藥物組合物的用途，其中所述免疫綴合物是免疫細(xì)胞因子。16、包含具有如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的兩種抗體的特異性的雙特異抗體的藥物組合物的用途。17、包含抗HER2和抗EGFR抗體的藥物組合物在制備用于改善使用所述抗HER2抗體治療個(gè)體癌癥的療效的藥物中的用途，其中所述個(gè)體的所述癌癥以不足以顯著地應(yīng)答所述抗HER2抗體的單獨(dú)治療的水平表達(dá)HER2,并且以足夠顯著應(yīng)答抗EGFR抗體的水平表達(dá)EGFR。18、權(quán)利要求17的藥物組合物的用途，其中當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)，所述抗HER2抗體不抑制或者不顯著地抑制HER2二聚化和/或HER2/EGFR異二聚化，并且當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)，所述抗EGFR抗體顯著地抑制EGFR二聚化和/或EGFR/HER2異二聚化。19、權(quán)利要求17或18的藥物組合物的用途，其中在所述癌癥中不過(guò)表達(dá)HER2但過(guò)表達(dá)EGFR。20、權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)的藥物組合物的用途，其中所述抗HER2抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb4D5(司徒曼布)，以及所述抗EGFR抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb425(matuzumab)。21、權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的藥物組合物的用途，其中所述癌癥是胰腺癌或者乳腺癌。22、用于在個(gè)體中治療表達(dá)HER2和EGFR的癌癥的方法，其中所述個(gè)體的所述癌癥以不足以顯著地應(yīng)答單獨(dú)給予的抗HER2抗體的水平表達(dá)HER2，該方法包括向個(gè)體給予抗HER2抗體以及抗EGFR抗體，其中所述抗HER2抗體當(dāng)被單獨(dú)給予時(shí)不抑制或者不顯著抑制HER2二聚化和/或HER2/EGFR異二聚化，并且所述抗EGFR抗體當(dāng)被單獨(dú)給予時(shí)顯著地抑制EGFR二聚4匕和/或EGFR/HER2異二聚4匕。23、權(quán)利要求22的方法，其中HER2不過(guò)表達(dá)。24、權(quán)利要求22的方法，其中EGFR過(guò)表達(dá)。25、權(quán)利要求22的方法，其中HER2不it^達(dá)，但是EGFR過(guò)表達(dá)。26、權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗HER2抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb4D5(司徒曼布)。27、權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗EGFR抗體是鼠源、嵌合或者人源4bmAb425(matuzumab)。28、權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗HER2抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb4D5(司徒曼布)，并且所述抗EGFR抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb425(matuzumab)。29、權(quán)利要求22的方法，其中所述癌癥是胰腺癌或者乳腺癌。30、用于改善4吏用抗HER2抗體治療表達(dá)HER2和EGFR的癌癥的療效的方法，其中所述癌癥以不足以顯著地應(yīng)答所述抗HER2抗體的單獨(dú)治療的水平表達(dá)HER2;該方法包括向個(gè)體給予抗HER2抗體和抗EGFR抗體，其中所述抗HER2抗體當(dāng)被單獨(dú)給予時(shí)，不抑制或者不顯著抑制HER2二聚化和/或HER2/EGFR異二聚化，并且所述抗EGFR抗體，當(dāng)被單獨(dú)給予時(shí)顯著地抑制EGFR二聚化和/或EGFR/HER2異二聚化。31、權(quán)利要求30的方法，其中HER2不表達(dá)。32、權(quán)利要求30的方法，其中在所述癌癥中過(guò)表達(dá)EGFR。33、權(quán)利要求30的方法，其中HER2不表達(dá)，但是EGFR過(guò)表達(dá)。34、權(quán)利要求30的方法，其中所述抗HER2抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb4D5(司徒曼布)。35、權(quán)利要求30的方法，其中所述抗EGFR抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb425(matuzumab)。36、權(quán)利要求30的方法，其中所述抗HER2抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb4D5(司徒曼布)，并且所述抗EGFR抗體是鼠源、嵌合或者人源化mAb425(matuzumab)。37、權(quán)利要求30的方法，其中癌癥是胰腺癌或者乳腺癌。全文摘要本發(fā)明涉及聯(lián)合使用抗EGFR抗體和抗Her2抗體治療癌癥。特別適用于表達(dá)高水平的EGFR類型以及低水平HER2的癌癥。特別地，本發(fā)明涉及抗HER2受體的單克隆抗體“司徒曼布”(赫賽汀^)，當(dāng)和抗EGF受體的單克隆抗體“matuzumab”(hmAB425，EMD72000)聯(lián)合時(shí)，其治療功效可以在體內(nèi)被顯著地增加。聯(lián)合治療適合于罹患具有所述受體譜的癌癥，優(yōu)選胰腺癌的患者。文檔編號(hào)A61P35/00GK101365486SQ200680050399公開(kāi)日2009年2月11日申請(qǐng)日期2006年12月15日優(yōu)先權(quán)日2006年1月4日發(fā)明者A·佩萊格林,C·拉爾布雷,D·阿茲里亞,S·D·吉利斯申請(qǐng)人:默克專利有限公司;蒙彼利埃第一大學(xué);國(guó)家健康和醫(yī)療研究院;地區(qū)抗癌中心