專利名稱：晶態(tài)嘧啶核苷衍生物的懸浮液膠囊的制作方法
晶態(tài)嘧咬核苷衍生物的懸浮液膠嚢 本發(fā)明涉及新穎的藥物制劑。更具體地，
本發(fā)明提供了新穎的嗜啶核苷
衍生物，2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嗜啶的膠嚢制 劑，其在治療和/或預(yù)防癌癥中有治療用途。
背景技術(shù)：
嘧啶核苷在治療增生性疾病中的治療用途已經(jīng)記載在本領(lǐng)域中。作為實 例，市售的嘧啶系列的抗腫瘤劑包括5-氟脲嘧啶(Duschinsky， R.,等人，J. Am. Chem. Soc., 79， 4559 (1957))、替加氟(Hiller， SA.,等人，Dokl. Akad. Nauk USSR， 176， 332 (1967))、優(yōu)福定(Fujii， S.,等人，Gann, 69， 763 (1978))、卡莫 氟(Hoshi,A.,等人，Gann, 67， 725 (1976))、去氧氟尿苷(Doxyfluridine) (Cook, A. F.,等人，J. Med. Chem., 22， 1330 (1979))、阿糖胞苷(Evance, J. S.，等人, Proc. Soc. Exp. Bio. Med" 106. 350 (1961))、安西他濱(Hoshi, A"等人，Gann， 63, 353, (1972))和依諾他濱(Aoshima， M"等人，Cancer Res" 36， 2726 (腦))。
EP 536936 (Sankyo有限公司)公開了多種l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧。定 (l漏卩-D-arabinofUranosylcytosine)的2'-氰基匿2'-脫氧-衍生物，其已經(jīng)表現(xiàn)出有 價值的抗胂瘤活性。在EP 536936中公開的一個具體化合物為2'-氰基-2'-脫 氧-N^棕櫚?；?1 -(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嗜啶(下文稱作"CYC682，，)；該化合 物現(xiàn)在正在被進一步研究。
CYC682,也稱為l-(2-C-氰基-2-二氧基-P-D-阿糖-呋喃戊糖基)-NM宗櫚 酰胞嘧咬，(Hanaoka， K.,等人，/"A J Ca"cer， 1999:82:226-236; Donehower R 等人，/Voc爿/w Soc (9"co/， 2000: abstract 764; Burch, PA,等人， 5bc (9"co/， 2001: abstract 364)，其為口服給藥的核苷CNDAC， l-(2-C-氰基-2-脫氧-P-D-阿糖-呋喃戊糖基)-胞嘧啶的新穎的2，-脫氧胞苷抗代謝前 藥。<formula>complex formula see original document page 5</formula>
相對于其它核苷代謝產(chǎn)物(例如吉西他濱)的，CYC682具有獨特的作用 方式，即它具有自發(fā)的DNA鏈斷裂作用，從而導(dǎo)致在多種細胞林、異種移植 和轉(zhuǎn)移性癌癥模型中的強效的抗腫瘤活性。
基于對實體腫瘤的臨床前數(shù)據(jù)，考慮到CYC682的口服生物利用度和其 對于吉西他濱(重要的上市核苷類似物)和5-FU (廣泛使用的抗代謝藥物)的改 善的活性，CYC682已經(jīng)成為眾多研究的焦點。近年來，研究人員報導(dǎo)在結(jié) 腸癌模型中，CYC682表現(xiàn)出很強的抗癌活性。在相同模型中，在提高存活 率和防止結(jié)腸癌擴散轉(zhuǎn)移至肝的方面中，發(fā)現(xiàn)CYC682優(yōu)于吉西他濱或 5畫FU(WuM，等人，0 "c^^e化wc/z, 2003:63:2477-2482)。至今，來自患有多 種癌癥的病人的I期數(shù)據(jù)表明CYC682在人中具有良好的耐受性，且骨髓抑制 為劑量限制性毒性。
至今已經(jīng)研究了許多CYC682的不同制劑?，F(xiàn)有技術(shù)的制劑一般包括使 用無定形活性試劑制備的顆粒粉末填充的膠嚢。然而，這些制劑制造困難， 并導(dǎo)致膠嚢含有不同量的晶態(tài)物質(zhì)，該晶態(tài)物質(zhì)是由于制劑過程中吸水產(chǎn)生 的。因此，這些膠嚢表現(xiàn)出差的穩(wěn)定性且需要在低溫(4。C)下儲存。
本發(fā)明尋求提供新穎的CYC682制劑，該制劑減弱了至今已研究的現(xiàn)有 技術(shù)制劑的一種或多種問題。尤其是，本發(fā)明尋求提供更容易加工和產(chǎn)生表 現(xiàn)出改善穩(wěn)定性的膠嚢的CYC682制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一方面涉及藥物制劑，其包含(i)膠嚢，和(ii)芯，該芯包 含晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?1 -p-D-阿拉伯呋喃糖基胞嗜啶和液體 載體。
有利地，與現(xiàn)有技術(shù)粉末填充制劑的在4 °C儲存相比，本申請要求保
護的制劑表現(xiàn)出改善的穩(wěn)定性且可以在室溫儲存。而且，初步研究表明液體 填充制劑使得活性試劑等效吸收進入血流，且在對人給藥時表現(xiàn)出相似的藥 效學作用。最終，制備要求保護的制劑的方法具有生產(chǎn)優(yōu)點，即使對粉末形 式的細胞毒性活性試劑的處理最小化，因為一旦混合，所有的填充方法涉及 液體處理而不需要大量的密封措施。
本發(fā)明的第二方面涉及中鏈甘油三酯(medium chain triglyceride)的用 途，其用作晶態(tài)2'-氰基-2'-脫氧-N^棕櫚酰基-l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 的膠嚢中的液體載體。
第三方面涉及液體載體，其用于晶態(tài)2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的膠嚢中，其中所述液體載體為分級椰子油或 辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯。
本發(fā)明的第四方面涉及制備上述藥物制劑的方法，其包含下述步驟
(ii) 將晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-p-D-阿拉伯呋喃糖基胞 嘧啶與中鏈甘油三酯混合形成混懸液；
(iii) 將步驟(i)中生成的混合物轉(zhuǎn)移入預(yù)先形成的膠嚢中；和 (iii)密封膠嚢。
發(fā)明詳述
如上所述，在第一方面，本發(fā)明提供了液體填充膠嚢形式的2'-氰基-2'-脫氧-N氣棕櫚酰基-1 -(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的新穎的藥物制劑。
更具體地，藥物制劑，其包含(i)膠嚢，和(ii)芯，該芯包含晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N^棕櫚?；?1-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和液體載體。
優(yōu)選地，藥物制劑適用于口服給藥。
膠嚢
本發(fā)明的藥物組合物包含能夠包封液體芯的外膠嚢(outer capsule)或殼。 適合的膠嚢材料是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的，且包括，例如任何具有
能夠通過口服遞送活性試劑所需物理性質(zhì)的聚合材料(聚合物或共聚物，天
然的或合成的)。
作為實例，適合的膠嚢包括那些從水溶性纖維素衍生物、膠凝劑和共膠
凝劑制備的膠嚢(參見，例如US 5,431,917)。其它實例包括從羥丙基曱基纖 維素和醋酸鄰苯二曱酸纖維素聚合物的銨鹽制備的膠嚢，或從明膠和曱基丙 烯酸與曱基丙烯酸烷基酯共聚物的銨鹽制備的膠嚢。
其它實例包括通過至少一種乙烯基酯在一種或多種含聚醚化合物存在 下，聚合得到的聚合物，且適當?shù)睾幸环N或多種其它可共聚單體(參見例 如US 6,783,770)。
其它適合的膠嚢材料包括在聚乙烯醇和/或其衍生物存在下通過聚合或 共聚至少一種可聚合乙烯基單體得到的聚合物或共聚物(參見例如 US20050186268)。與常規(guī)膠嚢不同，這種硬膠嚢與液體或半液體芯是相容的。 優(yōu)選地，所述膠嚢為硬膠嚢，雖然軟膠嚢也可以使用。 在一個優(yōu)選的實施方案中，所述膠嚢為明膠膠嚢，更優(yōu)選為硬明膠膠嚢。 本發(fā)明的明膠膠嚢可以使用常規(guī)技術(shù)制備(參見，例如The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Ed. Lachman L.等人,第3版,Lea & Febiger， 1986, Philadelphia, pp. 398-412)。
在一個尤其優(yōu)選的實施方案中，所述明膠膠嚢包含一種或多種遮光劑 (opacifying agent)和/或一種或多種色素(pigment)。
優(yōu)選地，所述色素和/或遮光劑每種以約0.1至約10重量％的量存在。 適合的色素包括，例如二氧化鈦、色淀顏料(laked pigment)(例如FS&C 鋁色淀或D&C色淀)、氧化鐵色素、天然著色劑、合成的氧化物等，或染料> 其選自靛青、胭脂紅、喹啉黃、橙黃S、姜黃素(curcurmin)、核黃素和胭脂 蟲紅。
尤其優(yōu)選的遮光劑為二氧化鈦。更優(yōu)選地，所述二氧化鈦以約2%的量 存在。
此外，膠嚢材料也可以含有其它添加劑。這些添加劑包括，但不限于吸 收劑、酸、佐劑、消結(jié)塊劑、助流劑、抗粘著劑、防泡劑、抗凝固劑、抗菌 劑、抗氧化劑、消炎劑、收斂劑、防腐劑、堿、粘合劑、螯合劑、多價螯合 劑、促凝劑、包衣劑、著色劑、染料、色素、相容劑(compatiblizer)、絡(luò)合劑、 軟化劑、晶體生長調(diào)節(jié)劑、變性劑、干燥劑(dessicants)、干燥劑(drying agents)、 脫水劑、稀釋劑、分散劑、潤滑劑、乳化劑、密封劑、酶、填充劑、增充劑、 味道掩蔽劑、矯味劑、香味劑、膠凝劑、堅硬劑(hardener)、硬化劑、濕潤劑、 潤滑劑、增濕劑、緩沖劑、pH控制劑、增塑劑、安撫劑、緩和劑、阻滯劑、
鋪展劑、穩(wěn)定劑、助懸劑、甜味劑、崩解劑、增稠劑、稠度調(diào)節(jié)劑、表面活 性劑、遮光劑、聚合物、防腐劑、抗膠凝劑、流變控制劑、UV吸收劑、張
力劑(tonicifiers)和粘度調(diào)節(jié)劑。來自任何特定類型的一種或多種添加劑，以 及一種或多種不同類型的添加劑可以存在于組合物中。添加劑的具體實例是 本領(lǐng)域公知的。優(yōu)選的添加劑包括表面活性劑和聚合物。
在一個尤其優(yōu)選的實施方案中，所述明膠膠嚢用明膠帶(gelatin band)密封。
液體載體
如上所述，本發(fā)明的制劑包含液體或半液體芯，該芯包含2'-氰基-2'-脫 氧-N"-棕櫚酰基-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(本文中也稱為活性試劑)和液 體載體。
優(yōu)選地，基本上所有活性試劑混懸于液體載體中。然而，在一些情形下， 活性試劑可部分溶解和部分混懸于液體載體中。
在一個尤其優(yōu)選的實施方案中，所述活性試劑混懸于液體載體中。 在另一個實施方案中，所述活性試劑部分或全部溶解于液體載體中。 在一個尤其優(yōu)選的實施方案中，所述液體載體為中鏈甘油三酯。 在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述中鏈甘油三酯為分級(fractionated)椰 子油或辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯。尤其優(yōu)選市售的Myglyol 812N。
在室溫下，Myglyol 812N (也稱為MCT、 DAC、 oleum neutrale、 CTFA、 辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯(辛酸C8,癸酸do))為低粘度的液體脂質(zhì)油。 通常，MCT脂肪酸組合物主要為C8脂肪酸(50至65 %),然后為C1() (30至 45%)， Cu(最多5%)和Q(最多3%)。與較長脂肪酸鏈相比，該油已知具 有更強的生物可降解性。由于對皮膚和粘膜無毒，MCT已經(jīng)在皮膚產(chǎn)品中 使用，其中MCT增強了滲透性和擴展性。MCT也作為潤滑劑和藥物溶劑廣 泛用于口服制劑，和作為胃腸外制劑中的助溶劑(solutionenhancer)。
在另一個實施方案中，所述液體載體包含聚乙二醇化的甘油酯，例如 Gelucire 。
Gelucire組合物為具有兩親性特征的惰性半固體蠟狀材料，且可以以多 種的物理性質(zhì)使用。它們本質(zhì)上為表面活性的，且分散或溶解于水性介質(zhì)形 成膠束、微球或嚢泡。它們可以通過熔點/HLB值鑒定。熔點用攝氏度表示，
且HLB (親水-親脂平衡值)數(shù)字范圍為0至約20。較小HLB值表示更大親脂 和疏水的物質(zhì)，而較大的值表示更大親水和疏脂物質(zhì)。；險測化合物對水或?qū)?油性物質(zhì)的親和性，并且實驗測定HLB值。可以選擇單個或不同級別的 Gelucirea賦形劑的混合物，以實現(xiàn)所需熔點和/或HLB值的特征。
優(yōu)選的在本發(fā)明中使用的Gelucires包括來自Gaftefoss6公司的 Gelucire 44/14、 53/10、 50/13、 42/12和35/10。
Gelucire 50/13組合物為聚乙二醇化的甘油酯，其通過天然油與聚乙二
醇(PEG)的醇解反應(yīng)制備。它們是長鏈(C!2至d8)脂肪酸甘油酯的單酯、二酯
和/或三酯，以及長鏈(d2至d8)脂肪酸的PEG(單和/或二)酯的混合物，且可 以包括游離PEG。本文通常將Gelucire組合物描述為甘油和PEG的脂肪酸 酯，或聚乙二醇化的甘油酯。
Gelucire大家族組合物的特征在于熔點范圍寬，從約33°C至約64°C， 且最常見從約35。C至約55°C，且HLB值的變化為約1至約14，最常見從 約7至約14。例如，Gelucire 50/13表示熔點約50°C且HLB值約13的級別 的Gelucire 。 Gelucire或Gelucire組合物的混合物的熔點/HLB值的適當選擇 將提供對于特定功能所需的遞送特性，如快速釋放、持續(xù)釋放等。許多低熔 點的固體Gelucire組合物提供了下述功能，在在它們各自炫點以上約0°C至 約50。C的溫度，在Gelucire組合物中摻入藥學活性成分，然后將熔化物(溶 液和/或分散體)填充到硬明膠膠嚢中。當冷卻至室溫后，熔化物在膠嚢中固 化。
在本發(fā)明的一個更優(yōu)選的實施方案中，所述液體載體包含Gelucire 44/14。該載體為半固體賦形劑，其為長鏈脂肪酸的甘油和PEG1500酯的混 合物。后綴44和14分別指它的熔點和親水/親酯平衡(HLB)。 Gelucire44/14 是市售可得的(CAS 121548-04-7),且也稱為PEG32甘油月桂酸酯。
Gelucire 44/14和Miglyol 812N可以單獨j吏用，或與一種或多種其它共 載體或添加劑組合使用。在一個優(yōu)選實施方案中，Miglyol 812N與膠體二氧 化硅(Aerosil 200)組合使用。優(yōu)選地，Miglyol 812N與高達2 %膠體二氧化硅 組合物使用。
有利地，包含Myglyol 812N和Gelucire 44/14的制劑均表現(xiàn)出優(yōu)于其它 制劑的優(yōu)異的穩(wěn)定性。由于Myglyol 812N更好的粘度性質(zhì)，其尤其優(yōu)選作 為液體載體。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述芯可以進一步包含其它成分，例如一 種或多種植物油，尤其是花生油或芝麻油，或其它藥學可接受的稀釋劑、賦 形劑或載體。該芯也可以含有一種或多種助溶劑， 一種或多種表面活性劑和
/或一種或多種助表面活性劑(co-surfactant)。優(yōu)選的助溶劑為二甘醇單乙基 醚。優(yōu)選的表面活性劑包括辛酰己?；垡叶几视王?caprylocaproyl macrogolglycerides)或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。尤其優(yōu)選的聚氧乙烯荒麻油衍 生物為聚乙二醇(40)氫化蓖麻油或聚乙二醇(35)氫化蓖麻油。優(yōu)選的助表面 活性劑為聚乙二醇400。優(yōu)選的增粘劑(viscosity imparter)為聚乙烯基吡咯烷 酮。尤其優(yōu)選的增粘劑為聚維酮(PVPK-30)。
其它成分的其它實例包括月交體二氧化硅(例如，Aerosil 200)、 Gelucire 44/11 、 PEG4005、 Polyoxamers188和124、 Lipoid PPL、 Captex 200和Labrafil。
在一個優(yōu)選實施方案中，所述芯基本上由晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N、棕 櫚酰基-1-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嗜啶和液體載體組成。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述芯僅由2'-氰基-2'-脫氧-N^棕櫚酰基 -1-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和液體載體組成，即沒有其它成分存在。
在一個優(yōu)選實施方案中，相對于1重量份的晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N4-棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，液體載體的量為從1至50重量份。
在一個優(yōu)選實施方案中，相對于1重量份的晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N4-棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，液體載體的量為從2至50重量份。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，相對于1重量份的晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧 ^4-棕櫚?；?1-|3-0-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，液體載體的量為從1至10重量 份。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，相對于1重量份的晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧 ^4-棕櫚酰基-1-|3-0-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，液體載體的量為從2至10重量 份。
在一個甚至更優(yōu)選的實施方案中，相對于1重量份的晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N"-棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，液體載體的量為從1至5 重量份。
在一個甚至更優(yōu)選的實施方案中，相對于1重量份的晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N氣棕櫚?；?l-l3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嗜啶，液體載體的量為從2至5 重量份。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，相對于約1重量份的晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫 氧-N"-棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧咬，液體載體的量為約3重量份。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述制劑包含25 % w/w的活性試劑和75 % w/w的液體載體。
本發(fā)明的另一個方面涉及中鏈甘油三酯的用途，其作為晶態(tài)的2'-氰基 -2'-脫氧-:^4-棕櫚酰基-1-|3-0-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的膠嚢中的液體載體。
優(yōu)選地，所述中鏈甘油三酯為分級椰子油或辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯。
本發(fā)明的另一個方面涉及液體載體，其用于晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N4-棕櫚酰基-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的膠嚢中，其中所述液體載體為分級 椰子油或辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯。
本發(fā)明的制劑包含2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚酰基-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基 胞嘧啶，作為活性成分。該化合物，也稱為l-(2-C-氰基-2-二氧基-P-D-阿糖-呋喃戊糖基)-N^棕櫚酰胞嘧啶，具有下述結(jié)構(gòu)，且在全文中稱為"CYC682"。
<formula>complex formula see original document page 11</formula>
CYC682首先公開于EP 536936 (Sankyo有限公司；同族專利JP2569251) 且被證明具有優(yōu)異的抗腫瘤活性。
此后，公開了各種晶型的CYC682(參見例如EP 1364959;來自Sankyo 有限公司中的WO 02/64609的歐洲申請)。這些晶型表現(xiàn)出改善的存儲穩(wěn)定 性且處理簡單，同時保留了所需的藥物代謝動力學分布。
在本發(fā)明的一個尤其優(yōu)選的實施方案中，晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N氣棕 櫚?；?l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶包含B-晶型。
在一個尤其優(yōu)選的實施方案中，晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚酰基
活性試劑-1 -卩-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶基本上由B-晶型組成。
在一個尤其優(yōu)選的實施方案中，晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N"-棕櫚酰基 -1 -卩-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶由B-晶型組成。
B-晶型的CYC682可以根據(jù)EP 1364959的教導(dǎo)制備。CYC682本身根 據(jù)EP 536936的教導(dǎo)制備。
作為總結(jié)，2'-氰基-2'-脫氧-1 -卩-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶單鹽酸鹽通過 離子交換樹脂(CHCOCT型)形成2'-氰基-2'-脫氧-l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧 啶。然后該化合物與1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二硅氧烷反應(yīng)形成2'-氰基-2'-脫氧-3',5'-0-(l，l,3，3-四異丙基二硅氧烷-l,3-二基)-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞 嘧啶，然后與棕櫚酸反應(yīng)生成2'-氰基-2'-脫氧-:^4-棕櫚?；?3'，5'-0-(1,1,3，3-四異丙基二硅氧烷-l,3-二基)-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶。最后步驟涉及 使用四丁基氟化銨的脫保護生成所需產(chǎn)物，2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?-1-J3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(C YC682)。
或者，CYC682可以通過2'-氰基-2'-脫氧-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 與棕櫚酸酐反應(yīng)制備。
B晶型的CYC682按如下制備通過向CYC682中加入含大約2.5體積 %水的乙酸曱酯，并加熱至大約55 。C以制備澄清溶液。隨后，在特定條件 下將該溶液冷卻，然后從溶液中分離出片狀晶體。進一步攪拌后，通過過濾 收集分離的晶體，并用含2.5體積。/。水的乙酸曱酯洗滌，得到所需的晶體B。
在一個優(yōu)選實施方案中，所述藥物制劑為單位劑型。優(yōu)選地，所述制劑 包含約0.1至約500 mg的活性試劑，更優(yōu)選地，約1至約200 mg,或更優(yōu) 選為約1至約100 mg的活性試劑。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述制劑包含約25mg的活性試劑。在另 一個更優(yōu)選的實施方案中，所述制劑包含約75 mg的活性試劑。
方法
如上所述，本發(fā)明的另一個方面涉及制備上述藥物制劑的方法，其包含 下述步驟
(i) 將晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?1 -P-D-阿拉伯呋喃糖基胞 嘧啶和中鏈甘油三酯混合；
(ii) 將步驟(i)中形成的混合物轉(zhuǎn)移至預(yù)先形成的膠嚢中；和
(iii)密封膠嚢。
優(yōu)選地，將CYC682量入混合容器中，并加入液體載體直到加入適當?shù)?量。使用市售混合器，例如Silverson混合器，混合這些成分。
優(yōu)選地，所述成分以高速混合至少2分鐘，更優(yōu)選地，至少3分鐘，甚 至更優(yōu)選至少5分鐘。在一個尤其優(yōu)選的實施方案中，所述成分混合約5至 約8分鐘。
理想地，混合所述成分直到實現(xiàn)均勻混合。當混合物均勻后，優(yōu)選使用 真空脫氣。
優(yōu)選地，使用調(diào)節(jié)好的膠嚢填充器將已脫氣的混合物轉(zhuǎn)移至膠嚢中得到 所需的填充重量。完成后，密封膠嚢以防止泄漏。多種方法可用于密封膠嚢 (參見，例i口 F. Wittner, "New Developments in Hermetic Sealing of Hard Gelatin Capsules", Pharm. Manuf. 2: 24-27, 1985)。
在一個優(yōu)選實施方案中，步驟(m)包含使用明膠帶密封明膠膠嚢。通常，
涉及校正(rectifying)膠嚢，并使膠嚢通過在明膠浴中旋轉(zhuǎn)的輪一次或兩次。
一些明膠被鋸齒狀的輪撿起，并施加到膠嚢帽和膠嚢體的連接處。膠嚢保持 在各個載體中進行干燥。
在另 一個優(yōu)選實施方案中，步驟(iii)包含通過微噴霧(microspraying)密封 明膠膠嚢。通常，涉及使用含水酒精溶液密封，并使用通過將水分施加到膠 嚢體和膠嚢帽之間的區(qū)域以降低明膠熔點的原理。該方法涉及使用直接流體 噴射器將微量的封閉液噴霧到每個膠嚢的膠嚢體和膠嚢帽的連接處。毛細作 用使流體上升至膠嚢體和膠嚢帽之間。然后通過在滾筒中溫和的倒轉(zhuǎn)膠嚢進 行干燥。該方法可以使用市售儀器進行，如LEMSTM 30 (Liquid Encapsulation by MicroSpray; Capsugel Division of Warner Lambert Company)。
本發(fā)明通過實施例進一步說明。
實施例
實施例1
根據(jù)Sankyo有限公司的EP 536936和EP 1364959中所述的方法，制備 CYC682的B-晶型。
CYC682的制備(根據(jù)EP 536936)
l(a) 2'-氰基-2'-脫氧-l-卩-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
將8.66 g (30 mmole)的2'-氰基-2'-脫氧-l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶單 鹽酸鹽溶解于50 ml水的溶液通過填充90 ml的Dowex 1X2 (商品名)離子交 換樹脂(CHCOCT型)的柱子，用300ml水洗滌。合并流出液和洗滌液并凍干， 得到7.23 g(產(chǎn)率95.5%)的無色粉末狀標題化合物。
NMR波譜(六氖代二曱亞砜，270 MHz) 5 ppm:
7.28 (1H，寬單峰)；
7.23 (1H,寬單峰)；
7.83 (1H， 二重峰，J = 7.8Hz);
6.17 (1H， 二重峰，J = 7.3Hz);
6.17 (1H， 二重峰，J = 5.9Hz);
5.77 (1H, 二重峰，J = 7.3 Hz);
5.12-5,16 (1H，多重峰)；
4.36 - 4.44 (1H,多重峰)；
3,56 - 3.80 (4H，多重峰)。
l(b) 2'-氰基-2'-脫氧-3',5'-0-(l,l,3，3-四異丙基二硅氧烷匿1，3- 二 基)-1-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
通過使用吡啶共沸蒸餾3次干燥5.045 g (20 mmole)的2'-氰基-2'-脫氧 -l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶[如上述步驟(a)中制備],且將殘余物混懸于 200ml吡啶中。向混懸液中加入6.7m1(21 mmole)的1,3-二氯-1，1，3,3-四異丙 基二硅氧烷，然后所得混合物在室溫和氮氣氛中攪拌1小時。通過減壓蒸餾 將溶液濃縮至約原體積的一半，然后濃縮液用200 ml乙酸乙酯稀釋。將稀 釋的溶液洗滌兩次，每次用200 ml飽和碳酸氬鈉水溶液。然后用無水石充酸 鎂干燥。通過減壓下蒸餾除去溶劑，且所得殘余物與曱苯和曱醇的混合物混 合。將混合物進行共沸蒸餾，得到11.21 g的殘余物。使用柱色譜純化，通 過300 g硅膠(230 - 400目)，使用含5體積％曱醇的二氯曱烷作為洗脫液， 得到8.67g(產(chǎn)率87%)的泡沫狀標題化合物。
NMR (CDC13， 270 MHz) 5 ppm:
7.69 (1H, 二重峰，J = 7.26 Hz);
6.31 (1H， 二重峰，J = 7.26 Hz);5.74 (1H, 二重峰，J = 7.26 Hz);
4.64 (1H,雙(雙)峰，J = 7.26 & 7.26 Hz);
4.15-4.04 (2H,多重峰)；
3.84 (1H,雙(三)峰，J = 7.26 & 3.30 Hz);
3.67 (1H,雙(雙)峰，J = 7.26 & 7.26 Hz);
1.15 - 0.93 (28H，多重峰)。
1(c) 2'-氰基-2'-脫氧-N4-棕櫚?；?3'，5'-0-(l,l,3，3-四異丙基二硅氧烷 -1,3-二基)-1 -(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
將1.48 g (3 mmole)的2'-氰基-2'-脫氧-3'，5'-0-(l,l,3,3-四異丙基二硅氧烷 -l，3-二基)-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶[如上述步驟(b)制備]和3,07 g (12 mmole)棕櫚酸的混合物通過使用50ml苯共沸蒸餾干燥，然后殘余物溶于30 ml的四氬呔喃。向溶液中加入2.47g(12mmole)的二環(huán)己基碳二亞胺和120 mg (0.9 mmole)的4-(N,N-二曱基氨基)吡啶，然后在氮氣氛中將所得混合物在 50。C下攪拌2.5小時。其后，通過過濾除去不溶物質(zhì)，然后通過減壓下蒸餾 除去濾液中的溶劑。將殘余物在100 ml乙酸乙酯和50 ml的5% w/v碳酸氫 鈉水溶液之間分配。有機層用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫 酸鎂干燥。減壓下蒸餾出溶劑，然后殘余物通過硅膠柱色語純化，使用含有 l%v/v曱醇的二氯曱烷作為洗脫液，得到1.85g焦糖樣固體的標題化合物。
NMR波譜(六氖代二曱亞砜，270 MHz) 5 ppm:
10.94 (1H,單峰)；
8.02 (1H， 二重峰，J = 7.82 Hz);
7.30 (1H, 二重峰，J = 7.32Hz);
6.21 (1H, 二重峰，J = 7.83Hz); 4.69 (1H,單峰)；
4.22 (2H，多重峰)；
3.98 (1H, 二重峰，J = 2.45 Hz); 3.42 (1H, 二重峰，J = 3.92Hz); 2.40 (2H,三重峰，J = 7.32 Hz); 1.53 (2H,單峰)； 0.82 - 1.23 (55H)。
1 (d) 2'-氰基-2'-脫氧-N"-棕櫚?；?1 -(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
向4.0 g (5.45 mmole)的2'-氰基-2'-脫氧-N4-棕櫚酰基-3',5'-0-(l，l，3，3陽四 異丙基二硅氧烷-1,3-二基)-1-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶[如上述步驟(c)制備] 的60 ml四氫呋喃(預(yù)先通過3A分子篩干燥)溶液中，加入0.31 ml (5.45 mmole) 乙酸和2.84 g (10.9 mmole)四丁基氟化銨，同時冰冷卻并攪拌，然后在氮氣 氛中攪拌所得混合物40分鐘。然后通過減壓下蒸發(fā)將反應(yīng)混合物濃縮至干， 然后將殘余物在100 ml 二氯曱烷和50 ml飽和氯化鈉水溶液之間分配。有機 層用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水疏酸鎂干燥。通過減壓下蒸 餾除去溶劑，殘余的焦糖樣固體通過硅膠柱色譜純化，使用含有4% v/v曱 醇的二氯甲烷作為洗脫液，得到2.25 g的無色粉末的狀標題化合物。
NMR波譜(六氘代二曱亞砜，270 MHz) S ppm:
10,91 (1H,單峰)；
8.36 (1H, 二重峰，J = 7.8 Hz);
7.29 (1H， 二重峰，J = 7.8Hz);
6.25 (1H, 二重峰，J = 5.4 Hz);
6.21 (1H, 二重峰，J = 7.3 Hz);
5.22 (1H，寬單峰)； 4.43 (1H,多重峰)； 3.61-3.93 (4H，多重峰)； 2.40 (2H,三重峰，J = 7.3Hz); 1.54 (2H,三重峰，J = 6.8Hz); 1.24 (24H,單峰)；
0.83 - 0.88 (3H,多重峰)。
2'-氰基-2'-脫氧-N氣棕櫚?；?l-(3-D-阿糖呋喃糖基胞嘧啶的另 一種制備
方法
將12.9 g (51.1 mmole)的2'-氰基-2'-脫氧-l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 [如上述實施例1(a)中制備]和38.1 g(76.7mmole)棕櫚酸酐的混合物置于l升 圓底燒瓶中，并向其中加入51 ml的二曱基曱酰胺。將所得混合物保持在 100°C的油浴中攪拌20分鐘，同時注意遠離水分。通過薄層色謙(使用含有
5% v/v曱醇的二氯曱烷作為展開溶劑)證實起始化合物的消失。當起始化合 物消失時，加入513 ml二異丙基醚，同時攪拌，得到反應(yīng)混合物，然后將 混合物靜置l小時，同時冰冷卻。其后，通過過濾收集不溶物質(zhì)。通過加熱 和攪拌，將不溶物質(zhì)完全溶于513 ml丙醇中，然后使溶液在冰箱中靜置過 夜，得到18.0g無色粉末狀的標題化合物，該化合物具有與上述l(d)產(chǎn)物相 同的物化性質(zhì)。
實施例2
制備CYC682的B-晶型(根據(jù)EP 1364959)
(a) 向2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞。密啶(30 g)，其為日本專利號2569251和EP 536936的實施例1 (ld)中描述的化合物(如 在實施例1中所述)，加入含有2.5體積％水的乙酸曱酯(300 ml),然后加熱 混合物至大約55 。C以制備澄清溶液。隨后，以大約每分鐘0.5 。C的速度， 將溶液冷卻至5。C。冷卻過程中冷卻至約45。C時，從溶液中析出片狀晶體。 再于5 。C攪拌20分鐘后，通過過濾收集分離的晶體，然后用含有2.5體積 %水的乙酸曱酯(30 ml)洗滌，得到所需的晶體B (28.78 g,純度97.9 %),產(chǎn) 率96.0% [N/N]。
(b) 向2'-氰基-2'-脫氧^4-棕櫚?；?1-|3-0-阿拉伯呋喃糖基胞嗜啶(8.7 kg)，其為日本專利號2569251的實施例1 (ld)和EP 536936中描述的化合物 (如實施例l中所述)，加入含有1.9體積o/o水的乙酸曱酯(80L)，然后在大約 23°C下攪拌所得混合物1.5小時。通過過濾收集分離的晶體，用含有1.9體 積％水的乙酸曱酯(20 L)洗滌，然后干燥得到所需晶體B (7.7 kg，純度97.3 %)，產(chǎn)率90.1。/。[N/N]。
實施例3 膠嚢制備
制備兩種不同強度的膠嚢25 mg和75 mg的CYC682。適當?shù)剌^高強 度配制為l號大小的膠嚢，而較低強度配制為3號大小的膠嚢。所有材料均 具有藥典規(guī)定的品質(zhì)。
對于兩種強度的芯制劑含有成分 功能 % (w/w)
CYC682 活性試劑 25
Miglyol 812NPh.Eur/GRAS液體載體 75
芯制劑為通過將活性試劑與Miglyol 812N混合制備的簡單混懸液。 Myglyol 812N也已知為分級椰子油，且描述于Ph. Eur和列于GRAS中。這 些僅為制劑中的成分而不是膠嚢殼和帶材料(bandig material)。
而所用的膠嚢殼含有二氧化鈦USP/Ph. Eur. 2 % (重量)和明膠USP/Ph. Eur至100%。在膠嚢體和膠嚢帽的連接處用帶密封膠嚢以防止泄漏。所述 帶材料含有明膠USP/Ph. Eur.。
從相同混合物以不同填充重量的劑量制備兩種強度的膠嚢。所述膠嚢按 下述方法制備
1. 稱量CYC682置于混合容器中。
2. 遞增加入Miglyol 812N，直到加入了正確的總量。
3. 使用Silverson混合器高速混合兩種成分5-8分鐘。
4. 取出樣品并檢查均勻度。
5. 如果均勻，將混合物真空脫氣。
6. 使用3號大小的改變份設(shè)置Bosch 1500L膠嚢填充器并調(diào)節(jié)填充泵 得到對于25mg劑量所需的填充重量。
7. 使用下述指標填充25mg膠嚢對于平均12個膠嚢，即(偏差)2.5% 警告；(偏差)3.5。/。采取行動；(偏差)5.0%淘汰。對單個膠嚢的(偏差)限制為 7.5%。
8. 用l號大小改變份代替3號大小改變份并重置填充重量，制備75mg 膠嚢。所有其它條件相同。
9. 所有膠嚢填充完全后，使用澄清明膠密封膠嚢。
對于兩種強度的膠嚢的填充重量分別為100mg和300mg。
膠嚢殼和用于帶密封的明膠由下列供應(yīng)商提供膠嚢-Capsulgel Bornem,
Rijksweg 11， B-2880 Bomem，比利時)；明膠(用于膠嚢帶)-Stoess AG,
Gammelsbacherstr.2, 8412 Eberbach,德、國。
實施例4
穩(wěn)定性測試
在40。C/75。/。相對濕度(RH)和25°C/69%RH下，將膠嚢置于聚丙烯容器 中。認為前者構(gòu)成加速儲存條件，而認為后者構(gòu)成正常儲存條件。研究包括 在加速條件下6個月的初始評估，然后在正常儲存條件下更長的評估。在加 速穩(wěn)定性檢測期間，6個月是可接受的。
在加速條件6個月和在正常儲存條件18個月后，膠嚢沒有表現(xiàn)出物理 變壞或任何與包裝的相互作用。而且，HPLC分析表明隨時間變化，母體化
的，而沒有背離本發(fā)明的范圍和精神。雖然本發(fā)明結(jié)合具體優(yōu)選實施方案進 行了描述，但是應(yīng)該理解為，所要求的本發(fā)明不應(yīng)該限制在這些具體的實施 方案中。事實上，這些對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的，所述的進行本發(fā)明的 各種方案的各種改變包括權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.藥物制劑，其包含(i)膠囊，和(ii)芯，該芯包含晶態(tài)的2′-氰基-2′-脫氧-N4-棕櫚?；?1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和液體載體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N4棕 櫚?；?1 -(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶包含晶型B 。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物制劑，其中所述晶態(tài)的2'-氰基 -2'-脫氧-:N4-椋櫚?；?1+-0-阿拉伯呋喃糖基胞嗜啶基本上由晶型B組成。
4. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的藥物制劑，其中所述液體載體為中鏈 甘油三酉旨油。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述中鏈甘油三酯油為分級椰子 油或辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的藥物制劑，其中所述液體載體為 Gelucire 44/14。
7. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的藥物制劑，其中所述膠嚢為明膠膠嚢。
8. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的藥物制劑，其中所述膠嚢為硬膠嚢。
9. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的藥物制劑，其中所述膠嚢包含一種或 多種遮光劑和/或一種或多種色素。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的藥物制劑，其中所述色素和/或遮光劑每種以約 0.1至約10%的量存在。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9或權(quán)利要求10的藥物制劑，其中所述遮光劑為二 氧化鈦。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的藥物制劑，其中所述二氧化鈦以約2%的量存在。
13. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的藥物制劑，其中所述膠嚢用明膠帶密封。
14. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的藥物制劑，其中所述芯基本上由晶態(tài) 的2'-氰基-2'-脫氧-N4棕櫚酰基-l-卩-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和液體載體組成。
15. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的藥物制劑，其中相對于l重量份的晶 態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N4棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，所述液體 載體的量為2至50重量份。
16. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的藥物制劑，其中相對于l重量份的晶 態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N氣棕櫚?；?l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，所述液體 載體的量為2至IO重量份。
17. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的藥物制劑，其中相對于l重量份的晶 態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N"-棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，所述液體 載體的量為2至5重量份。
18. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的藥物制劑，其中相對于約1重量份的 晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N^棕櫚?；?l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶，所述液 體載體的量為約3重量份。
19. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的藥物制劑，其用于口服給藥。
20. 中鏈甘油三酯在晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-(3-D-阿拉伯 呋喃糖基胞嘧啶的明膠膠嚢中作為液體載體的用途。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述中鏈甘油三酯為分級椰子油或 辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯。
22. 用于晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N、椋櫚?；?l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞 嘧啶的膠嚢中的液體載體，其中所述液體載體為分級椰子油或辛酸甘油三酯 /癸酸甘油三酯。
23. 制備權(quán)利要求1至19中任一項的藥物制劑的方法，其包括下述步驟(i) 將晶態(tài)的2'-氰基-2'-脫氧-N^棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞 嘧啶和中鏈甘油三酯混合；(ii) 將步驟(i)中形成的混合物轉(zhuǎn)移至預(yù)先形成的膠嚢中；和 (i) 密封膠嚢。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中步驟(iii)包含用明膠帶密封膠嚢。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中步驟(iii)包含通過微噴霧密封膠嚢。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑，其包含(i)膠囊，和(ii)芯，該芯中包含晶態(tài)的2′-氰基-2′-脫氧-N⁴-棕櫚?；?1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和液體載體。
文檔編號A61K9/48GK101346132SQ200680048874
公開日2009年1月14日 申請日期2006年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日
發(fā)明者羅伯特·韋斯特伍德, 阿利斯泰爾·塞爾柯克 申請人:西克拉塞爾有限公司