專利名稱：：5-噠嗪基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的衍生物，它們的制備及其治療應(yīng)用的制作方法5-噠。秦基-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的衍生物，它們的制備及其治療應(yīng)用本發(fā)明涉及5-噠溱基-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的衍生物，涉及它們的制備及其治療應(yīng)用。本發(fā)明的目的在于符合式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中R代表或者氫原子或卣素原子；或者苯基基團(tuán)，它任選地被一個或多個卣素原子取代，或被一個或多個選自下述的基團(tuán)取代(C廣QO烷基、(d-C6)烷氧基、硝基、氨基、二(C廣C3)烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、乙?；騺啎醵趸换蛘哌x自下述基團(tuán)的基團(tuán)吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、嚅唑基、噻唑基、嗝二唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、異喁唑基、異噻唑基、吡咯基、萘基，該基團(tuán)可以任選地被一個或多個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自卣素原子、(C廣C6)烷基、(d-C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟曱基、硝基、氰基、羥基、氨基、(d-C6)烷基氨基或二(C廣C6)烷基氨基。此外，氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷環(huán)的5位碳原子是不對稱的，使得本發(fā)明的化合物可以兩種對映異構(gòu)體或后者的混合物的形式存在。這些對映異構(gòu)體以及它們的混合物，其中包括外消旋混合物，屬于本發(fā)明。式(I)化合物也可以呈石咸形式或與酸的加成鹽形式。這樣一些加成鹽屬于本發(fā)明。這些鹽可以使用在藥物上可接受的酸進(jìn)行制備，但例如純化或分離式(I)化合物所用的其它酸的鹽也屬于本發(fā)明。這些式(I)化合物還以水合物或溶劑化物的形式存在，即以與一個或多個水分子或與溶劑締合或化合的形式存在。這樣一些水合物或溶劑化物也屬于本發(fā)明。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，應(yīng)該理解-卣素原子氟、氯、溴或碘原子；-烷基基團(tuán)直鏈或支鏈飽和脂族基團(tuán)。作為實(shí)例，可以列舉曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基等；-烷氧基-O-烷基，其中烷基是如前所定義的。在這些本發(fā)明目的的式(I)化合物中，第一小組化合物由這些化合物組成，其中R代表或者卣素原子，更特別地氯原子；或者苯基，它任選地被一個或多個鹵素原子，更特別地氯或氟原子取代，或者被一個或多個選自(d-Qs)烷基，更特別地甲基，(CrO0烷氧基，更特別地曱氧基的基團(tuán)取代；或者選自下述基團(tuán)的基團(tuán)吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、嚅唑基、瘞唑基、喁二唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、異喁唑基、異噻唑基、吡咯基、萘基，該基團(tuán)可以任選地被一個或多個(C!-C6)烷基，特別地曱基取代。在這些本發(fā)明目的的式(I)化合物中，第二小組化合物由這些化合物組成，其中R代表或者囟素原子，更特別地氯原子；或者苯基，它任選地被一個或多個鹵素原子，更特別地氯或氟原子取代，或被一個或多個選自(CVC6)烷基，更特別地曱基，(d-QO烷氧基，更特別地甲氧基的基團(tuán)取代；或者選自下述基團(tuán)的基團(tuán)吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基，該基團(tuán)可以任選地被一個或多個(d-C6)烷基，更特別地曱基取代。在下文中，保護(hù)基團(tuán)應(yīng)該理解為一種基團(tuán)，一方面，它能在合成過程中保護(hù)如羥基或胺之類的反應(yīng)官能團(tuán)，另一方面，在合成結(jié)束時再生完整的反應(yīng)官能團(tuán)。《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),Green等人，第2版(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork),1991給出了保護(hù)基團(tuán)以及保護(hù)和去保護(hù)方法的實(shí)例。在下文中，離去基團(tuán)應(yīng)該理解是因異裂鍵斷裂而易于從分子中裂開，同時失去電子對的基團(tuán)。因此，這個基團(tuán)在例如取代反應(yīng)時容易地被另一個基團(tuán)取代。例如，這樣一些離去基團(tuán)是卣素或活化羥基基團(tuán)，像甲烷磺酸根、苯磺酸根、p-曱苯磺酸根、三氟甲基磺酸根、乙酸根等?！队袡C(jī)化學(xué)進(jìn)展》("AdvancesinOrganicChemistry"),J.March,第3版，WileyInterscience,1985年第310-316頁給出了離去基團(tuán)實(shí)例以及它們的制備方法參考文獻(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明，可以采用下述流程圖1說明的方法制備這些式(I)化合物。讓PPh3代表三苯基膦基團(tuán)的式(II)化合物與乙醛酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)得到式(III)化合物。還原該乙烯雙鍵得到式(IV)化合物，它再與水合肼反應(yīng)得到式(V)化合物。在乙酸中用溴處理式(V)化合物得到式(VI)化合物。用氯氧化磷處理該化合物得到式(VII)化合物。根據(jù)所有的已知方法，可以用式(vn)化合物制備這些式(I)化合物，這些方法例如是畫在鈀催化劑(例如四(三苯基膦)4巴)存在下，與式R-B(OH)2硼酸反應(yīng)，式中R是如式(I)所定義的；-在強(qiáng)堿(例如氫化鈉)存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶劑中，與式R-H化合物反應(yīng)，式中R是如式(I)所定義的；-在鈀催化劑(例如雙(三苯基膦基)二氯鈀)存在下，與式R-Sn[(CH2)3CH3)]3亞錫衍生物反應(yīng)，式中R是如式(I)所定義的；-在n-丁基鋰、氯化鋅和鈀催化劑(例如四(三苯基膦)把))存在下，與式R-H化合物反應(yīng)，式中R是如式(I)所定義的。7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>采用文獻(xiàn)(例如像J.Med.Chem.1992，2392)中描述的方法，可得到式(n)化合物。在流程圖l中，未描述這些起始化合物和試劑的制備方式時，它們是可從市場上購買的或文獻(xiàn)中描述的，或者是根據(jù)文獻(xiàn)中描述的方法或本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的方法制備得到。根據(jù)本發(fā)明的其它方面，本發(fā)明的目的還在于式(n)-(vn)化合物。下述實(shí)施例描i了本發(fā)明某些化合物的制備方法。這些實(shí)施例不是限制性的，只是說明本發(fā)明。標(biāo)題中括號內(nèi)給出的化合物號是下表第一欄中給出的化合物號，它說明了本發(fā)明某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理'性質(zhì)。實(shí)施例l(化合物N°l)5-(6-苯基噠溱-3-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷1.1.(2E)-4-(l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯在100ml三頸圓底燒瓶中添加5.00g(12.09mmol)l-(l-氮雜雙環(huán)[3.2.1〗辛-5-基)-2-(三苯基phosphanylid^ie)乙酮在20ml氯仿和20ml曱苯中的溶液。添加1.36g(13.3mmol)乙醛酸乙酯，該介質(zhì)在室溫下攪拌15分鐘。通過減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到的殘留物釆用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用用氯仿、曱醇與氨水混合物(89/2/0.2)洗脫。得到1.44g產(chǎn)物，呈無定形固體狀。1.2.4-(l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基)-4-氧代丁酸乙酯在0.4g5%炭吸附鈀的存在下，往氫化燒瓶中添加2.95g(12.43mmo1)如步驟1.1得到的(2E)-4-(l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯在100ml乙醇中的溶液。該介質(zhì)在約0.28MPa氫與室溫下攪拌lh，再用硅藻土過濾，通過減壓蒸發(fā)除去溶劑。得到2.97g期望產(chǎn)物，呈無定形固體狀。1.3.6-(l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基)-4,5-二氫噠。秦-3-醇往250ml三頸圓底燒瓶中添加2.90g(12.12mmol)步驟1.2得到的4-(l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基)-4-氧代丁酸乙酯在50ml乙醇中的溶液。然后添加1.94g(60.59mmol)水合肼，該反應(yīng)介質(zhì)加熱回流15h。該溶劑減壓蒸發(fā)至千，殘留物采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用氯仿、曱醇與氨水混合物(90/10/l)洗脫。得到1.6g期望產(chǎn)物，呈無定形固體狀。1.4.6-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基)噠嗪-3-醇?xì)邃寤?1:1)往50ml三頸圓底燒瓶中添加1.54g(7.43mmol)步驟1.3得到的6-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基)-4,5-二氫噠嗪-3-醇在20ml乙酸中的溶液。將該介質(zhì)加熱到70。C，然后添加1.31g(8.17mmol)溴。攪拌15分鐘，再添加1.31g(8.17mmol)溴。然后，該反應(yīng)介質(zhì)在100。C下加熱2h。過濾除去溶劑，殘留物在甲醇中進(jìn)行研磨。通過減壓過濾收集得到的晶體。得到2g期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)196-198°C。1.5.5-(6-氯噠溱-3-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷往50ml三頸圓底燒瓶中添加2.lg(7.34mmol)如步驟1.4得到的6-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基)噠嗪-3-醇?xì)邃寤?l:l)在15ml氯氧化;岸中的溶液。該反應(yīng)介質(zhì)在130。C下加熱30分鐘，然后倒入500ml水水中。添加30%氫氧化鈉水溶液使該含水相石咸化，再用氯仿提取。合并的有才幾相用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。得到1.56g產(chǎn)物，呈固體狀。熔點(diǎn)139-141匸。1.6.(+)或(-)-5-(6-氯噠。秦-3-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷采用手性載體液體色譜法將步驟1.5得到的5-(6-氯噠嗪-3-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷外消旋混合物分成兩部分，分別得到右旋和左旋對映異構(gòu)體，(+)_5-(6-氯噠。秦-3-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和(-)-5-(6-氯噠嗪-3-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。(+)-5-(6-氯噠溱-3-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷[《]=+30.9°(c=l,CH3OH)(-)-5-(6-氯噠溱-3-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷[《]=-17°(c=l,CH3OH)。1.7.5-(6-苯基噠。秦-3-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷往25ml三頸圓底燒瓶中相繼加入0.3g(l，34mmol)步驟1.5得到的5-(6-氯噠。秦-3-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和0.245g(2.01mmol)苯基硼酸在8ml曱苯中的溶液。然后添加1.42ml(2.84mmol)2M碳酸鈉水溶液、1.5ml乙醇和0.0465g(0.04mmol)四(三苯基膦基)把。該混合物加熱回流20h,冷卻到室溫，再倒入20ml水中。該含水相用氯仿提取三次，每次30ml,合并的有機(jī)相用石克酸4美干燥，再減壓濃縮。該殘留物采用石圭膠柱色譜法進(jìn)行純化，用氯仿、曱醇和氨水混合物(95/5/0.5)洗脫。由此得到0.32g期望產(chǎn)物，呈結(jié)晶狀。熔點(diǎn)133-134°C。iHNMR(CDCl3)S(ppm):8.15(2H,d);7.85(1H,d);7.60陽7.40(4H,m);3.40-2.80(6H,m);2.30(2H,t);2.15-1.85(2H，m);1.80(1H,s);1.70誦1.50(lH,m)?；衔飊°2、3和14根據(jù)實(shí)施例1描述的方法進(jìn)行制備。實(shí)施例2(化合物N。5)5-[6-(5-甲基-2-瘞吩基)噠。秦-3-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(l:l)根據(jù)實(shí)施例1步驟1.6描述的方法，由根據(jù)實(shí)施例1步驟1.5制備的5-(6-氯噠。秦-3-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和5-甲基硫烷基-2-噻吩基硼酸得到該化合物。在丙-2-醇中用鹽酸溶液處理該堿，制備其鹽酸鹽，然后這些得到的結(jié)晶通過過濾和真空干燥進(jìn)行收集。熔點(diǎn)245-246。C。&NMR(DMSO)S(ppm):8.15(1H,d);7.75(1H,d);7.75(1H,d);6.95(1H,d);3.75-3.25(6H,m);2.45(3H,s);2.15-1.85(6H,m)。根據(jù)實(shí)施例2中描述的方法制備化合物n°6-ll。根據(jù)實(shí)施例2描述的方法，采用手性載體液相色譜法，由外消旋混合物(實(shí)施例1步驟1.5制備的)分離得到的(+)-5-(6-氯噠嗪-3-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，制備化合物n。12、13、16、17、22和23。根據(jù)實(shí)施例2描述的方法，采用手性載體液相色譜法，由外消旋混合物(實(shí)施例1步驟1.5中制備的)分離得到的(-)-5-(6-氯噠嗪-3-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，制備化合物n。15、20和21。實(shí)施例3(化合物N°25)(+)-5-[6-(-lH-咪唑-l-基)噠。秦-3-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷往10ml三頸圓底燒瓶中加入0.228g(3.35mmol)咪唑在4ml二曱基甲酰胺中的溶液。然后添加0.137g(3.42mmol)60。/。氳化鈉在油中的分散體，然后在室溫下攪拌1小時。然后，把該混合物添加到(+)-5-(6-氯噠。秦-3-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(采用手性載體液相色譜法，分離實(shí)施例1步驟1.5制備的外消旋混合物得到的)(0.15g,0.67mmol)在二曱基甲酰胺中的溶液里，該反應(yīng)介質(zhì)在90。C加熱15小時，然后在ll(TC加熱3小時，再減壓蒸去溶劑。其殘留物用10ml氯仿和10ml飽和碳酸鈉水溶液溶解。該含水相再一次用10ml氯仿提取，合并的有才幾相用氯化鈉々包和水溶液洗滌，用碌l酸ii鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。其殘留物采用硅膠板色譜法進(jìn)行純化，用氯仿、甲醇與氨水混合物(85/15/1.5)洗脫。得到O.lllg期望的產(chǎn)物。熔點(diǎn)177-179°C&NMR(DMSO》(ppm):8.55(1H,s);8.10(1H,d);8.00(1H,s);7.85(1H,d);7.15(1H,s);3.15-2.70(6H,m);2.25-1.75(5H，m);1.60-1.35(lH,t)。根據(jù)實(shí)施例3描述的方法制備化合物n。26。實(shí)施例4(化合物N°19)(+)—5-[6-(-lH-咪唑-4-基)噠。泰-3-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷鹽酸鹽(2:l)4丄(+)-5-[6-(-l-三苯基甲基-咪唑-4-基)噠溱-3-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷往10ml三頸圓底燒瓶中相繼添加0.14g(0.63mmol)(+)-5-(6-氯噠嗪-3-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(采用手性載體液相色譜法，分離實(shí)施例1步驟1.5制備的外消旋混合物得到的)(0.15g，0.67mmol)在3ml四氫呋喃中的溶液、0.94g(1.56mmol)l-三苯基曱基-4-三丁基曱錫烷基咪唑和0.027g(0.037mmol)二(三苯基膦基)二氯鈀。該混合物然后在IO(TC與氬氣氛下加熱15小時，再用10ml氯仿和10ml碳酸鈉飽和水溶液稀釋。這種含水相再一次用10ml氯仿提取，合并的有機(jī)相用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用硫酸鈉千燥，過濾，然后減壓濃縮。殘留物采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用氯仿、甲醇與氨水混合物(96/4/0.4)洗脫。得到期望的產(chǎn)物，其產(chǎn)物被過量l-三苯基曱基-4-三丁基甲錫烷基咪唑污染，呈無定形固體狀。4.2.(+)-5-[6-(-lH-咪唑-4-基)噠。秦-3-基]-l-氮雜雙環(huán)-[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(2:1)往10ml三頸圓底燒瓶中添加步驟4.1得到的(+)-5-[6-(-l-三苯基曱基_咪唑_4-基)噠。秦-3-基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷殘留物在4ml甲醇中的溶液。然后添加0.6ml6N鹽酸在異丙醇中的溶液，該反應(yīng)介質(zhì)在80°C下加熱3小時。該溶劑進(jìn)行減壓濃縮，殘留物在乙醚中研磨。得到的晶體采用過濾進(jìn)行收集，再進(jìn)行真空干燥。得到0.12g產(chǎn)物。熔點(diǎn)269-271°C!HNMR(DMSO)S(ppm):11.20(1H,s);9.10(1H,s);8.45(1H,s);8.35(1H,d);7.95(1H,d);3.70(2H,s);3.60-3.45(2H,t);3.30(2H,d);2.45畫1.85(6H,m)。根據(jù)實(shí)施例4描述的方法，采用手性載體液相色譜法，使用由外消旋混合物(在實(shí)施例1步驟1.5制備的)分離得到的(-)-5-(6-氯噠嗪-3-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，制備化合物n。18。實(shí)施例5(化合物N024)(-)-5-[6-(-lH-咪唑-2-基)噠。秦-3-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷氫溴化物(2:l)往25ml三頸圓底燒瓶中添加0.39g(2.23mmol)H二甲基氨基磺酰基)咪唑在10ml四氳呋喃中的溶液。將該反應(yīng)介質(zhì)冷卻到-78。C,再在20分鐘內(nèi)滴力卩1.4ml1.6Mn-丁基鋰在己烷中的溶液。然后添加0.31g(2.32mmol)氯化鋅在4ml四氫呋喃中的溶液。持續(xù)攪拌，同時使溫度回到20°C,再相繼地添加0.48g(3.58mmol)氯化鋅、0.06g(0.05mmo1)四(三苯基膦基)4巴和0.2g(0.89mmol)(-)-5-(6-氯噠。秦-3-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(采用手性載體液相色譜法，分離實(shí)施例1步驟1.5制備的外消旋混合物得到)在5ml四氳呋喃中的溶液。該混合物加熱回流24小時，然后冷卻到室溫。添加30ml30。/。氳氧化鈉水溶液和50ml氯仿。其含水相用氯仿提取，然后合并的有才幾相用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用石危酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物溶于10ml二喁烷和1.5ml2N鹽酸水溶液。該介質(zhì)在室溫下攪拌2小時，然后減壓蒸去溶劑。其殘留物用30ml氯仿和30ml^友酸鈉飽和水溶液溶解。含水相用氯仿提取，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。殘留物采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用氯仿、甲醇與氨水混合物(90/10/l)洗脫。得到0.033g期望產(chǎn)物，它溶于3ml異丙醇中，以便添加0.045ml5.7N氫溴酸在乙酸中的溶液。生成的晶體采用過濾進(jìn)行收集，再真空干燥。得到0.027g產(chǎn)物。熔點(diǎn)290-292°C丄HNMR(DMSO》(ppm):10.15(1H,s);8.40(1H,d);8.05(1H,d);7.80(2H,s);3.80(1H,s);3.70-3.50(2H,t);3.35(2H,d);2.45-1.85(6H,m)。下表1說明了某些實(shí)施例的本發(fā)明化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。在這個表中-在[《](CH30H)欄中，指出的值表示化合物的旋轉(zhuǎn)能力，在括號中指出了在甲醇中進(jìn)行這種測定以g/100ml表示的濃度；在該欄中沒有列出的化合物是外消旋化合物；-在"鹽，，欄中，"-，，表示呈堿形態(tài)的化合物，"HBr"表示氫溴化物，"HCr表示鹽酸鹽。相對著列出酸:堿摩爾比。表1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*n.d=未測定值^以在DMSO中g(shù)/100ml表示的濃度本發(fā)明的化合物進(jìn)行了藥理學(xué)試驗(yàn)，這些試驗(yàn)證明了它們作為藥物活性物質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)。因此，根據(jù)Mark和Collins在《J.Pharmacol.Exp.Ther.》,1982，22,564中和Marks等人在《Mol.Pharmacol.》，1986,30,427中描述的方法，研究了它們對于含有亞單位0C7的尼古丁受體的親和性。去掉150-200gOFA雄鼠的頭，快速提取全部的腦，，用Polytron粉碎機(jī)在15體積0.32M蔗糖溶液中在4。C下使其均化，然后以1000G離心10分4K除去沉淀物，上清液在4。C下以8000G離心20分4h回收沉淀物，用PolytronTM粉碎機(jī)在15體積二次蒸餾的水中在4°C下使其均化，然后以8000G離心20分鐘。除去沉淀物，這種上清液和皮層("血沉棕黃層，，)以40000G離心20分鐘。回收其沉淀物，再在4。C下用15體積二次蒸鎦水制成懸浮液，在它在-8(TC保存之前，再次以40000G離心20分鐘。在試^r那天，慢慢地解凍該組織，用5體積緩沖液將它制成懸浮液。在待試驗(yàn)化合物存在或不存在的情況下，150|li1該膜懸浮液在37。C下在黑暗中預(yù)培養(yǎng)30分鐘。然后，在最終體積250pl20mMHEPES緩沖液、0.05%聚乙烯亞胺中，在50pllnM[3H]-a-銀環(huán)蛇毒素(bungarotoxine)存在下，這些膜在37。C黑暗中培養(yǎng)60分鐘。用預(yù)先用0.05%聚乙烯亞胺處理3h的WhatmanGF/CTM過濾器過濾停止該反應(yīng)。用4。C纟爰沖液漂洗這些過濾器兩次，每次5ml，然后采用液體閃爍法測定每個過濾器上保留的放射性。測定在最終lpMa-銀環(huán)蛇毒素存在下的非特異性結(jié)合；非特異性結(jié)合是用過濾器回收總結(jié)合的約60%。測定了所研究化合物每個濃度對[3司-01-銀環(huán)蛇毒素特異性結(jié)合的抑制百分比，然后計算CI5。，即抑制50%特異性結(jié)合的化合物濃度。本發(fā)明最親和化合物的Cl5o是0.001-l^M。根據(jù)Anderson和Arnenc在《Eur.J.Pharmacol.》，1994,253，261中和Hall等人在《BramRes.》，1993,600,127中描述的方法，還研究本發(fā)明的化合物對含有a4p2亞單位尼古丁受體的親和性。去掉150-200gSpragueDawley雄鼠的頭，迅速提取全部的腦，在4。C下在15體積0.32M蔗糖溶液中使其均化，然后以1000G離心IO分鐘。除去沉淀物，其上清液在4。C下以20000G離心20分鐘?；厥粘恋砦?，用PolytronTM粉碎機(jī)在4。C下在15體積二次蒸餾水中使其均化，然后以8000G離心20分鐘。除去沉淀物，其上清液和皮層(血沉棕黃層)以40000G離心20分鐘，回收沉淀物，用15ml二次蒸餾水再制成懸浮液，在-80IM呆存之前，再以40000G對它進(jìn)4亍離心一次。在試驗(yàn)?zāi)翘?，慢慢地解凍組織，在3體積緩沖液制成懸浮液。在待試驗(yàn)化合物存在或不存在的情況下，在最終體積500W緩沖液中，在lOO)illnM卩H]-金雀花堿存在下，150jil該膜懸浮液在4。C下培養(yǎng)120分鐘。用預(yù)先用聚乙烯亞胺處理過的WhatmanGF/B"TM過濾器過濾停止該反應(yīng)，用4。C緩沖液漂洗過濾器兩次，每次5ml,然后采用液體閃爍法測定過濾器上保留的放射性。測定在l(HiM(-)-尼古丁存在下的非特異性結(jié)合；非特異性結(jié)合是過濾器回收總結(jié)合的75-85%。對于所研究化合物的每一個濃度，測定在劑量lpM和10pM下[3司-金雀花》咸特異性結(jié)合的抑制百分比。對于本發(fā)明的最親和化合物，計算Cl5G,即抑制50%特異性結(jié)合的化合物濃度。本發(fā)明最親和化合物的Cl5o是0.2-10iiM。某些特異性化合物的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)列于下表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>根據(jù)Houghtling等人在《Mol.Pharmacol.》，1995,48,280中描述的方法，還研究了本發(fā)明化合物對淋巴結(jié)周圍的尼古丁受體的親和性。保存在-8(TC下的i,牛的腎上腺進(jìn)^t解凍，用Polytrontm^^爭才幾在20體積50mMpH7.4Tris-HCl緩沖液中在4。C下^f吏其均化，然后以35000G離心IO分鐘。除去上清液，該沉淀物在4。C下用30體積50mMTris-HCl緩沖液制成懸浮液，在以35000G再離心IO分鐘前，再使其均化。其沉淀物在4。C下用lO體積Tns-HCl緩沖液溶解。在待試-瞼化合物存在或不存在的情況下，在最終體積250|d緩沖液中，在最終50|il0.66nM[3H]-地棘蛙素(epibatidine)存在下，lOOpil膜(即10mg新鮮組織)在24。C下培養(yǎng)3h。用4。CpH7.450jliMTris-HCl緩沖液稀釋樣品停止該反應(yīng)，然后用0.5%聚乙烯亞胺預(yù)先處理3小時的WhatmanGF/ctm過濾器過濾。該過濾器用緩沖液漂洗兩次，每次5ml，采用液體閃爍法測定過濾器上保留的放射性。測定在最終2mM(-)-尼古丁存在下的非特異性結(jié)合；其非特異性結(jié)合是過濾器上回收總結(jié)合的30-40%。測定所研究產(chǎn)物每個濃度的卩H]-地棘蛙素特異性結(jié)合的抑制百分比，然后計算Cl50,即抑制50%特異性結(jié)合的化合物的濃度。本發(fā)明化合物的Cl5o是1-10]liM。得到的結(jié)果表明，本發(fā)明的某些化合物是尼古丁受體亞單位a7的選擇性配位體，其它是混合a4|32和a7的選擇性配位體。這些結(jié)果暗示這些化合物在治療或預(yù)防與尼古丁受體機(jī)能障礙相關(guān)的疾病中，特別地與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的疾病中的用途。這些疾病包括認(rèn)知功能障礙，更特別地記憶障礙(獲取、鞏固和恢復(fù))，但還包括注意過程發(fā)作，和與阿耳茨海默氏病、病理老齡化(增齡相關(guān)記憶障礙AAMI)或正常老齡化(老年性癡呆)、帕金森氏綜合征、唐氏綜合癥(唐氏先天愚征)、精神病(特別地與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙)、酒精性柯氏綜合征、血管性癡呆(多發(fā)梗塞性癡呆，MDI)、盧貞外傷有關(guān)的執(zhí)行功能障礙。本發(fā)明的化合物也能夠用于治療在帕金森氏病或其它神經(jīng)病，如亨廷頓舞蹈癥、抽動穢語綜合征、晚期運(yùn)動障礙和活動過度中觀察到的運(yùn)動障礙。它們還對與上述神經(jīng)變性疾病相關(guān)的解剖組織病理學(xué)損傷具有神經(jīng)保護(hù)治療活性。本發(fā)明化合物還能構(gòu)成腦卒中或腦中缺氧病的藥物或治療處理。它們可以用于精神科疾病中精神分裂癥(陽性癥狀和/或陰性癥狀)、雙相情感障礙、抑郁、焦慮、驚恐發(fā)作、注意缺陷障礙伴多動、強(qiáng)迫行為。它們能夠預(yù)防由于戒煙、戒酒或戒斷各類誘發(fā)依賴性的物質(zhì)(如可卡因、LSD、大麻、苯并二吖庚因類)造成的病癥。性)。。、、、、；'、、、、、"5、'、此外，本發(fā)明的化合物可以用于治療下肢動脈缺血、下肢閉塞性動脈炎(PAD:外周動脈疾病)、心肌缺血(穩(wěn)定型心絞痛)、心肌梗死、心力衰竭、糖尿病患者的皮膚瘢痕缺損、靜脈功能不全的靜脈曲張潰瘍。本發(fā)明的化合物還可以用于治療各類炎癥過程，特別地與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的炎癥。因此，本發(fā)明的化合物可以用于制備藥物，尤其是用于治療或預(yù)防與尼古丁受體機(jī)能障礙有關(guān)的紊亂，特別地上述紊亂的藥物。因此，根據(jù)另一個方面，本發(fā)明的目的在于含有式(I)化合物，或者式(I)化合物與在藥物上可接受的酸的加成鹽，或式(I)化合物的水合物或溶劑^:物的藥物。這些藥物可以用于治療，特別地用于治療或預(yù)防與尼古丁受體機(jī)能障礙有關(guān)的紊亂，特別地上述紊亂。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它們含有作為活性組分的本發(fā)明化合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物，或者所述化合物在在藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥物上可接受的賦型劑。所述的賦型劑根據(jù)藥物劑型和期望給藥方法進(jìn)行選擇，選自本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的通常賦型劑。在口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、外用、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，上述式(i)活性組分，或其可能的鹽、溶劑化物或水合物與通常的藥物賦形劑混合，以單位給藥劑型為人或動物給藥，用于預(yù)防或治療上述紊亂或疾病。適當(dāng)?shù)膯挝唤o藥劑型包括口服劑型，例如片劑、軟膠嚢或硬膠嚢、粉劑、顆粒劑和口服液或懸液，通過吸入的舌下、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)給藥劑型，外用、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥劑型，直腸給藥劑型和植入物。對于外敷，可以在乳膏、凝膠、軟膏或洗劑中使用本發(fā)明的〗乜合物。作為實(shí)例，本發(fā)明化合物的單位給藥片劑劑型可以含有下述組分本發(fā)明的化合物50.0mg甘露醇223.75mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉6.0mg玉米淀粉15.0mg羥丙基-甲基纖維素2.25mg硬脂酸4美3.0mg所述的單位劑型是根據(jù)藥物劑型能使每千克體重每日給藥0.01-20mg活性組分。可能有劑量或高或低都合適的情況這樣一些劑量不超出本發(fā)明的范圍。根據(jù)慣例，每個病人的合適劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、所述病人的體重和反應(yīng)確定。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明還涉及上述疾病的治療方法，該方法包括讓病人服用有效劑量的本發(fā)明化合物，或在藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。權(quán)利要求1.符合式(I)的化合物id="icf0001"file="S2006800297295C00011.gif"wi="39"he="38"top="50"left="88"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中R代表或者氫原子或鹵素原子；或者苯基基團(tuán)，它任選地被一個或多個鹵素原子取代，或被一個或多個選自下述的基團(tuán)取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基、二(C1-C3)烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、乙?；騺喖锥趸换蛘哌x自下述基團(tuán)的基團(tuán)吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、異噻唑基、吡咯基、萘基，該基團(tuán)可以任選地被一個或多個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自鹵素原子、基團(tuán)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基；它呈堿形態(tài)或與酸的加成鹽形態(tài)，以及水合物或溶劑化物形態(tài)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于R代表或者卣素原子；或者任選地被一個或多個卣素原子取代的苯基，或被一個或多個選自(d-C6)烷基、(d-C6)烷氧基基團(tuán)取代的苯基；或者選自下述的基團(tuán)吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、喁唑基、p塞唑基、嚅二唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、異喁唑基、異噻唑基、吡咯基、萘基，該基團(tuán)可以任選地被一個或多個(C廣C6)烷基基團(tuán)取代；它呈堿形態(tài)或與酸的加成鹽形態(tài)，以及水合物或溶劑化物形態(tài)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于R代表或者卣素原子；或者苯基，它任選地被一個或多個卣素原子取代，或被一個或多個選自(C!-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基的基團(tuán)取代；或者選自下述的基團(tuán)吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基，該基團(tuán)可以任選地被一個或多個(CVC6)烷基基團(tuán)取代；它呈;咸形態(tài)或與酸的加成鹽形態(tài)，以及水合物或溶劑化物形態(tài)。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物的制備方法，其特征在于讓式(VII)化合物或者在鈀催化劑存在下與式R-B(OH)2硼酸反應(yīng)，式中R是如式(I)所定義的；或者在溶劑中在強(qiáng)石咸存在下與式R-H^(匕合物反應(yīng)，式中R是如式(I)所定義的；或者在4巴催化劑存在下與式R-Sn[(CH2)3CH3)]3亞錫衍生物反應(yīng)，式中R是如式(I)所定義的；或者在n-丁基鋰、氯化鋅和鈀催化劑存在下與式R-H化合物反應(yīng)，式中R是如式(I)所定義的。5.藥物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物，或者該化合物與在藥物上可接受的酸的加成鹽，或水合物或溶劑4匕物。6.藥物組合物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物，或者該化合物在在藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥物上可接受的賦型劑。7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于治療和預(yù)防下述疾病的藥物中的用途i^知功能障礙、注意過程發(fā)作、與阿耳茨海默氏病、病理或正常老齡化、帕金森氏綜合征、唐氏綜合癥、精神病、酒精性柯氏綜合征、血管性癡呆、顱外傷有關(guān)的執(zhí)行功能障礙；在帕金森氏病中》見察到的運(yùn)動障礙或其它神經(jīng)病，或與神經(jīng)退^f亍性疾病有關(guān)的解剖組織病理學(xué)損傷。8.根據(jù)權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防腦卒中或腦中缺氧病、精神科疾病的藥物中的用途。9.根據(jù)權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于預(yù)防由于戒煙、戒酒或戒斷各類誘發(fā)依賴性的物質(zhì)造成的綜合征的藥物中的用途。10.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。11.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途下肢動脈缺血、下月支閉塞性動月永炎、心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭、糖尿病患者的皮膚瘢痕缺陷、靜脈功能不全中的靜脈曲張潰瘍12.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于治療炎癥過程的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物，式中R代表氫原子或鹵素原子；或者苯基基團(tuán)，它任選地被一個或多個鹵素原子取代，或被一個或多個選自下述的基團(tuán)取代(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、硝基、氨基、二(C₁-C₃)烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、乙?；騺喖锥趸?；或者選自上述基團(tuán)的基團(tuán)吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、異噻唑基、吡咯基、萘基，該基團(tuán)可以任選地被一個或多個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自鹵素原子、基團(tuán)(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、氨基、(C₁-C₆)烷基氨基或二(C₁-C₆)烷基氨基；它呈堿形態(tài)或與酸的加成鹽形態(tài)，以及水合物或溶劑化物形態(tài)。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法，涉及它們在治療中的用途。文檔編號A61P25/00GK101291933SQ200680029729公開日2008年10月22日申請日期2006年8月7日優(yōu)先權(quán)日2005年8月18日發(fā)明者A·W·羅赫德,F·加利,J·瓦切,O·萊勒克申請人:賽諾菲-安萬特