專利名稱：新型鹽Ⅱ的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哌啶衍生物的鹽、包含所述鹽的藥物組合物以及所述鹽在 治療中的用途。
背景技術(shù)：
趨化因子受體1 (CCR1)在受以下疾病影響的組織中高度表達(dá)不同的 自身免疫性疾病、炎性疾病、增生性疾病、過度增生性疾病和免疫介導(dǎo)的 疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病、多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。因此， 利用本發(fā)明的鹽，例如通過細(xì)胞活化和遷移來(lái)抑制CCR1介導(dǎo)的事件，這 被期望在治療這些病癥時(shí)是有效的。在制備藥物制劑時(shí)，重要的是，活性化合物的形式使其可方便地處理 和加工，以便得到商業(yè)可行的制備工藝。就此而言，活性化合物的化學(xué)穩(wěn) 定性和物理穩(wěn)定性是重要的因素?；钚曰衔锖桶涞闹苿┍仨毮苡行?地貯存相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)段，而沒有顯示活性化合物的理化性質(zhì)(例如化學(xué)成分、 密度、吸濕性和溶解性)的顯著變化。此外，如果要將活性化合物加入例如通過干粉吸入器(如Turbuhaler⑧裝 置)的肺部給藥用制劑，則期望活性化合物能容易地微粉化以得到具有良好 流動(dòng)性質(zhì)并且包括高度細(xì)微結(jié)晶顆粒級(jí)分(即質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑 (mass median aerodynamic diameter)小于10 (im (《敖米)的活性4b合物顆4立的纟及 分)的粉末。這種級(jí)分能很深地進(jìn)入肺部，從而加快和提高了活性化合物的 吸收。國(guó)際專利申請(qǐng)公開文本W(wǎng)O 03/051839 —般性地披露了具有CCR1拮抗 劑活性的某些哌啶基衍生物，具體為化合物4-({(25>3-[2-(乙酰氨基)-5-羥基 苯氧基]-2-羥基-2-曱基丙基}氨基)-1-(4-氯芐基)哌啶及其可藥用鹽或溶劑化 物。在此申請(qǐng)中具體披露的這種化合物的唯一鹽為二-三氟乙酸鹽，這種鹽 由于在性質(zhì)上為無(wú)定形的，因而不適用于肺部給藥的干粉制劑?，F(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，可制備具有良好理化性質(zhì)的化合物4-({(25>3-[2-(乙酰氨基)-5-羥基苯氧基]-2-羥基-2-曱基丙基}氨基)-1-(4-氯芐 基)哌咬的鹽，其能配制在用于肺部給藥的干粉制劑中。4-({(25>3-[2-(乙酰氨基)-5-羥基苯氧基]-2-羥基-2-曱基丙基}氨基)-1-(4-氯節(jié)基)哌啶的結(jié)構(gòu)如下所示<formula>formula see original document page 5</formula>發(fā)明內(nèi)容因而，本發(fā)明提供4-({(26>3-[2-(乙酰氨基)-5-羥基苯氧基]-2-羥基-2-曱 基丙基}氨基)-1-(4-氯千基)哌啶的糠酸鹽(在下文中稱為 1{2-[((25>3-{[1-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-曱基丙基)氧基]-4-羥 基苯基}乙酰胺糠酸鹽，"所述糠酸鹽，，)。本發(fā)明也提供所述糠酸鹽的溶劑化物(包括水合物)。然而，所述糠酸鹽 優(yōu)選為無(wú)水的，并且優(yōu)選為非溶劑化形式。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述糠酸鹽或其溶劑化物具有結(jié)晶性質(zhì) (crystalline properties),并且優(yōu)選至少為50%結(jié)晶，更優(yōu)選為至少60%結(jié)晶， 更更優(yōu)選為至少70%結(jié)晶，最優(yōu)選為至少80%結(jié)晶。結(jié)晶度可通過常規(guī)的 X射線衍射技術(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述糠酸鹽或其溶劑化物為50%、 60%、 70%、 80%或90%至95%、 96%、 97%、 98%、 99%或100。/0結(jié)晶的。不受限于任何具體理論，所述糠酸鹽被認(rèn)為是多晶型的，目前已分離 并且表征了兩種形式。一種多晶型物(在下文中稱為A型)顯示至少以下的特征X射線粉末衍 射(XRPD)峰(以。2e表達(dá))(誤差界限與有關(guān)X射線衍射的United States Pharmacopeia general chapter (USP941)—致,參見United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. J7mYe<i 5Vates 尸/7a簡(jiǎn)aco戶'a, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002: 2088-2089):(1) 6.3、 11.0和12.7，或(2) 6.3、 10.7和12.7,或(3) 6.3、 11.0、 12.7和15.9，或(4) 6.3、 10.7、 11.0、 12.7、 13.9、 14.2和15.9，或(5) 6.3、 10.7、 11.0、 12.7、 15.9、 17.7、 19.1、 19.7和25.5,或(6) 6.3、 10.7、 11.0、 12.7、 13.9、 14.2、 15.9、 17.7、 19.1、 19.7、 19.9、 21.6和25.5。可通過包括以下步驟的方法，制備A型而基本上沒有其它物理形式(i) 使^-{2-[((25>3-{[1-(4-氯千基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-曱基丙基) 氧基]_4-羥基苯基}乙酰胺與糠酸在合適溶劑或溶劑混合物(例如有機(jī)溶劑， 如極性溶劑，其實(shí)例包括曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、乙醚和乙 酸乙酯)中接觸，優(yōu)選在攪拌的情況下接觸，形成反應(yīng)混合物，(ii) 得到A型Aq2-[((2外3-([l-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基)-2-羥基-2-甲 基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺糠酸鹽的沉淀，以及(iii) 乂人反應(yīng)混合物分離沉淀。另一種多晶型物(在下文中稱為B型)顯示至少以下的特征X射線粉末 衍射(XRPD)峰(以。2e表達(dá))(誤差界限與有關(guān)X射線衍射的United States Pharmacopeia general chapter (USP941)—致,參見United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941〉. t/m'toi Stoto P/za環(huán)acope^r， 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002: 2088-2089):(1) 6.7、 11.0和13.4,或(2) 6.7、 10.4、 11.0和13.4，或(3) 6.7、 10.4、 12.4、 13.4和13.7,或(4) 6.7、 10.4、 13.4和20.9，或(5) 6.7、 10.4、 11.0、 12.4、 13.4、 13.7、 15.6、 16.0和17.6,或(6) 6.7、 10.4、 11.0、 12.4、 13.4、 13.7、 15.6、 16.0、 16.1、 17.6、 18.0、 18.6、 18.9、 20.1、 20.9和23.4?？赏ㄟ^以下兩種方法，制備B型而基本上沒有其它物理形式漿化技 術(shù)，包括將20%w的A型樣品溶解在合適的溶劑(例如有機(jī)溶劑，如極性 溶劑，其實(shí)例包括曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、2-丁醇和丙酮)中，形成混懸液，在環(huán)境溫度(20 。C)對(duì)混懸液進(jìn)行勻化至少7天；或利用B型的 晶種對(duì)叢{2-[((25>3-{[1-(4-氯千基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-曱基丙基)氧 基]-4-羥基苯基}乙酰胺和糠酸在以上就漿化技術(shù)描述的合適溶劑中的溶液 進(jìn)行種晶。在本說(shuō)明書指出A型或B型基本上沒有其它物理形式(或基本上是純的) 的情況下，其意思是，優(yōu)選地，以重量計(jì)本發(fā)明所述糠酸鹽的至少90%例 如90、 91、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 99或100%w為這種物理形式。本發(fā)明的化合物可用作CCR1或MIP-loc趨化因子受體活性的調(diào)節(jié)劑 [在本申請(qǐng)實(shí)施例部分所描述的人CCR1結(jié)合測(cè)定中從{2-[((25>3-{[1-(4-氯 芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-曱基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺二三氟 乙酸鹽的ICso低于50nM]，并且可將本發(fā)明的化合物給予哺乳動(dòng)物包括人， 用于治療自身免疫性疾病、炎性疾病、增生性疾病、過度增生性疾病和免 疫介導(dǎo)的疾病。這些病癥的實(shí)例有1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性哮 喘、內(nèi)源性譯喘、外源性哞喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性津喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹 林和NSAID誘發(fā)的)。孝喘，慢性哮喘或頑固性(inverterate)哞喘(例如，遲發(fā) 性哮喘和氣道高反應(yīng)性)和粉塵誘發(fā)性譯喘，間歇性孝喘和持續(xù)性哞喘，以及各種嚴(yán)重度的哞喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病 (COPD)，例如不可逆性COPD;支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性 支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)病；農(nóng)民肺及相關(guān)疾 ?。怀舾行苑窝?；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性 肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的 纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動(dòng)脈高壓； 鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽； 急性、過敏性、萎縮性(atropk)鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性 鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎和藥物性鼻炎及血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；膜性鼻 炎，包括格魯布性鼻炎、纖維性鼻炎和假膜性鼻炎及腺病性鼻炎；常年性 (perennial)和季節(jié)性(過敏性)鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急 性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包 括SARS)和腺病毒引起的感染；2. 骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān) 節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰 脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still，s disease); 血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié) 炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)?。荒摱拘躁P(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病， 例如結(jié)核病，包括波特病(Potts， disease)和蓬塞綜合征(Poncet，s syndrome); 急性和慢性晶體性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸釣沉積病和4丐磷灰 石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet，s disease);原發(fā)性和繼 發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren's syndrome);全身性硬化和局限性硬皮??；系 統(tǒng)性紅斑狼瘉、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織??；炎性肌病，包括 皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的 特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎 (vasculitis), 包括巨細(xì)月包性動(dòng)月7^炎、高安動(dòng)脈炎(Takayasu，s arteritis),丘-施 綜合征(Churg-Strauss syndrome)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、顯微鏡性多動(dòng)脈炎和與 病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；背下部疼痛；家 族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性愛爾蘭熱 (Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease);藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱 炎禾口肌?。缓腿R特病(Reiter，s disease);3. 由損傷(例如運(yùn)動(dòng)損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨 骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、 其它關(guān)節(jié)疾病(例如推間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì) 疏松、佩吉特病(Paget，s disease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié) 締組織病、脊推關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4. 皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕滲性皮膚病及遲 發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平莒 癬、萎縮性硬化性苔褲、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天 皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、 皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet，s syndrome)、 韋-克綜合征(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹；大皰性天皰瘡；色素層炎和春季結(jié)膜炎；5. 眼瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性(perennial)或春季過敏性結(jié)膜炎；虹 膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變 性或炎性疾?。谎垩?，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)?。桓腥?，包括病毒、真菌 和細(xì)菌感染；6. 胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、 肥大細(xì)胞增多、克羅恩病(Crohn，s disease)、結(jié)腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎、直 腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征，以及具有遠(yuǎn)離腸作用的食物 相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)；7. 腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和 硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8. 生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀 胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hu皿er，s ulcer);急性和 慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫 涅病(Peyronie，s disease);勃起機(jī)能障礙(男性和女性)；9. 同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮 膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢 性移纟直物:沆宿主?。?0. CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer's disease)和其它癡呆疾病包括CJD 和nvCJD;淀粉樣變性?。欢喟l(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動(dòng)脈粥樣 硬化和血管炎；顳動(dòng)脈炎；重癥肌無(wú)力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或 持續(xù)性疼痛，無(wú)論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏 頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的 疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰滲后和HIV相關(guān)的神經(jīng)病；神 經(jīng)性肉樣瘤?。粣盒?、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并 發(fā)癥；11. 其它自身免疫性和變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括橋本曱狀腺炎 (Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves， disease)、 阿狄森病(Addison's disease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合 征、抗磷脂綜合征；12. 其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征(Sezary syndrome)和瘤外綜合征；系統(tǒng)性紅 斑狼掩(systemic lupus)、全身性紅斑狼齊(erythematosus);瘤型麻風(fēng)；I型糖 尿病、腎病綜合征；13. 心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動(dòng)脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎； 炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)??；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜 炎、心瓣炎和主動(dòng)脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周 靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并 發(fā)癥；14. 月中瘤:對(duì)一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺(例如非小細(xì)胞 肺癌(NSCLC))、卯巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦肺瘤及鱗狀肉瘤及 影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金 淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和 治療；和15. 胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生、克羅 恩病、潰癡性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應(yīng)激病、腸 應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏 頭痛、鼻炎或濕滲)。因而，本發(fā)明提供用于治療用途的#-{2-[((25>3-{[1-(4-氯千基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-曱基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺糠酸鹽或其溶劑化 物。另一方面，本發(fā)明提供1{2-[((25>3-{[1-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺糠酸鹽或其溶劑化物在制備用 于治療的藥物中的用途。在本申請(qǐng)說(shuō)明書的上下文中，除非另有相反的具體說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"治療" 也包括"預(yù)防，，。術(shù)語(yǔ)"治療的"和"治療地"也可相應(yīng)地解釋。預(yù)防被認(rèn)為與患有所述疾病或病癥的先前發(fā)作的人員的治療特別有 關(guān)，或被認(rèn)為與處于所述疾病或病癥的增加危險(xiǎn)之中的人員的治療特別有 關(guān)。處于形成具體疾病或病癥的危險(xiǎn)之中的人員，通常包括具有該疾病或 病癥的家族史的那些人員，或已經(jīng)通過遺傳學(xué)試驗(yàn)或篩選確定為對(duì)特別易 患該疾病或病癥的那些人員。本發(fā)明也提供治療患有炎性疾病的患者或者面臨所述疾病危險(xiǎn)的患者中所述疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的#-{2-[((25>3-{[1-(4-氯芐 基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺糠酸鹽或 其溶劑化物給予患者。本發(fā)明還提供治療患有氣道疾病(airways disease)例如可逆性阻塞性氣 道疾病的患者或者面臨所述疾病危險(xiǎn)的患者中所述疾病的方法，所述方法 包括將治療有效量的叢{2-[((25>3-{[1-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺糠酸鹽或其溶劑化物給予患者。對(duì)于上述治療用途，所給予的劑量當(dāng)然隨給藥的模式、期望的治療和 適應(yīng)病癥而變化，但通常的范圍可為0.001 mg/kg至30 mg/kg。本發(fā)明的糠酸鹽或其溶劑化物可單獨(dú)使用，但通常以藥物組合物的形 式給予，在所述藥物組合物中，所述糠酸鹽或其溶劑化物(活性成分)與可藥 用輔料、稀釋劑或載體混合一起。例如在"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton， Churchill Livingstone, 1988中，描述用 于選擇和制備合適藥物制劑的傳統(tǒng)方法.基于給藥模式，藥物組合物可包括0.05至99。/。w(重量百分比)，更優(yōu)選 為0.05至80%w，更更優(yōu)選為0.10至70%w，甚至更優(yōu)選為0.10至50%w 的活性成分，所有重量百分比均基于整個(gè)組合物。本發(fā)明也提供一種藥物組合物，其包括AM2-[((25)-3-([l-(4-氯芐基)哌 啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-曱基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺糠酸鹽或其溶 劑化物以及混合有可藥用輔料、稀釋劑或載體。本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明藥物組合物的方法，包括混合 1{2-[((25>3-{[1-(4-氯千基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-曱基丙基)氧基]-4-羥 基苯基}乙酰胺糠酸鹽或其溶劑化物及可藥用輔料、稀釋劑或載體。所述藥物組合物可以局部給藥(例如給藥至皮膚或給藥至肺和/或氣道)， 例如以乳膏劑、溶液劑、混懸劑、七氟代烷(HFA)氣霧劑和干粉制劑(例如在 稱為Turbuhale^的吸入裝置中的制劑)的形式局部給藥；或全身給藥，例如 以片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或顆粒劑的形式口服給藥；或溶液劑或混 懸劑的形式胃腸外給藥；或皮下給藥；或以栓劑的形式直腸給藥；或經(jīng)皮 給藥。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，對(duì)本發(fā)明的糠酸鹽進(jìn)行吸入給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的糠酸鹽通過干粉吸入器(dry powder inhaler)給藥。吸入器可以是單劑量的吸入器或多劑量的吸入器，并且可以是呼吸驅(qū)動(dòng)的干粉吸入器(breath actuated dry powder inhaler)。當(dāng)通過吸入給藥時(shí)，本發(fā)明化合物(即糠酸鹽)的劑量范圍通?？蔀?O.ljig至lOOOOpg、 0.1至5000pg、 0.1至IOOO嗎、0.1至500|ig、 0.1至200|_ig、 0.1至200嗎、0.1至IOO嗎、0.1至50嗎、5嗎至5000嗎、5至IOOO嗎、5 至500pg、 5至200pg、 5至100pg、 5至50jxg、 10至5000pg、 10至1000嗎、 10至500嗎、10至200昭、10至100(ig、 10至50jxg、 20至5000ng、 20至 lOOOjig、 20至500jig、 20至200|ig、 20至100pg、 20至50jig、 50至5000|Lig、 50至1000pg、 50至500pg、 50至200(ig、 50至100pg、 100至5000嗎、100 至1000(ig或100至500pg。本發(fā)明化合物的干粉制劑和加壓HFA氣霧劑可通過口或鼻吸入給藥。 就吸入而言，化合物理想的是微細(xì)分散的。微細(xì)分散的化合物的質(zhì)量中值 直徑優(yōu)選小于10 )im,并且可在分散劑(例如C8-C2。脂肪酸或其鹽(例如油 酸)、膽汁鹽、磷脂、烷基糖、全氟化或聚乙氧基化表面活性劑或其它可藥 用分散劑)的輔助下，將微細(xì)分散的化合物懸浮于噴射劑混合物中。一種可能性是混合微細(xì)分散的本發(fā)明化合物與載體物質(zhì)例如單糖、二 糖或多糖、糖醇或另一種多元醇混合。合適的載體有糖例如乳糖、葡萄糖、 棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉?？晒?選擇地，微細(xì)分散的化合物可用另一種物質(zhì)包衣。也可將該粉末混合物分 裝到硬明膠膠嚢中，每個(gè)膠嚢均包含所需劑量的活性化合物。另 一種可能性是將微細(xì)分散的粉末制成球，所述球在吸入操作期間碎 裂。可將這種球化粉末裝到多劑量吸入器(例如稱為Turbuhale,)的儲(chǔ)藥器 中，其中計(jì)量給藥單元計(jì)量出所需的劑量，所需的劑量然后會(huì)被患者吸入。 利用該系統(tǒng)，在存在或不存在載體物質(zhì)的情況下，將活性化合物給予患者。對(duì)于口服給藥，本發(fā)明的化合物可與輔料或載體，例如乳糖、蔗糖、 山梨醇、甘露醇；淀粉，例如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉；纖維素 衍生物；粘合劑，例如明膠或聚乙烯吡咯烷酮，和/或潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸 鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等混合，然后壓制成片。如果需要包 衣片，那么如上所述制備的片芯可用濃的糖溶液包衣，所述糖溶液可包含 例如阿拉伯膠、明膠、滑石和二氧化鈦?？晒┻x擇地，片可用溶解在易揮 發(fā)有機(jī)溶劑中的合適聚合物包衣。為了制備軟明膠膠嚢，可將本發(fā)明的化合物與，例如植物油或聚乙二 醇混合。硬明膠膠嚢可包含所述化合物的顆粒，所述顆粒使用用于片劑的 任一上述賦形劑。也可將本發(fā)明化合物的液體或半固體制劑裝到硬明膠膠 嚢中。用于口服給藥的液體制劑的形式可以是糖漿劑或混懸劑，例如包含本 發(fā)明化合物以及余量為糖以及乙醇、水、甘油和聚丙二醇的混合物的溶液。 任選地，這些液體制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、糖精和/或作為增稠劑的羧 曱基纖維素或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它賦形劑。因此，本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療，其中本發(fā)明的化合物或包含本發(fā)明化 合物的藥物組合物或制劑與另 一 種治療劑或多種治療劑同時(shí)或先后給予， 或與另 一種治療劑或多種治療劑 一起作為組合制劑而給予，用于治療 一種 或多種所列病癥。
具體實(shí)施方式
一般方法在Varian Unity /wova 400 MHz (軟件VNMR 6.1C和VNMRJ 1,1 D;探 針Nalorac 5mm DG400-5AT)或Varian Mercw^陽(yáng)VX 300 MHz (軟件VNMR 6.1C;探針Varian 5mm AutoSWPFG)儀器上，在298 K記錄'HNMR光i普。 將丙酮-A或二曱基亞砜(DMSO)-&的中間峰用作內(nèi)標(biāo)。將以下方法用于LC/MS分析MS儀器Agilent 1100系列，配備有APCI界面LC儀器Agilent 1100系列，配備有UV檢測(cè)器VWD 、自動(dòng)采樣器ALS 、二元泵和脫氣器LC柱Chromolith Speed ROD, RP-C18, 0 4.6 x 50 mm洗脫劑溶劑A:水+0.1%三氟乙酸(TFA);溶劑B:乙腈+0.1°/。TFA條件LC:流速為2.5 ml/分鐘，梯度為5至95% B，運(yùn)行時(shí)間為3.6分鐘，UV220nm;MS:正離子4企測(cè)，毛細(xì)管電壓為3kV實(shí)施例制備A型燼{2-[((25)-3-{[1-(4-氯千基)哌咬-4-基]氨基}-2-羥基-2-曱基丙基)氧基-4-羥基苯基}乙酰胺糠酸鹽(1:1鹽)(a) 將A^2-[((25KH[l-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基卜2-羥基-2-曱基丙基) 氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺(其可通過WO 03/051839描述的方法或通過類似 于WO 01/98273披露的方法來(lái)制備；46 mg， 0.1 mmol)和糠酸(23 mg, 0.2 mmol)的曱醇(0.2 ml)溶液包含在小瓶中，將乙醚(5 ml)加至攪拌的此溶 液，然后將小瓶密封。將所得混合物攪拌3天，分離所形成的沉淀，用乙 醚洗滌，然后真空干燥，得到灰白色固體(38mg)。此固體包含標(biāo)題鹽的晶 體物質(zhì)及一些無(wú)定形鹽。標(biāo)題鹽包含痕量的乙醚。1H畫R (299.946 MHz, DMSO畫^) S 8.92 (s， 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.46 (d， J= 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d， 《/= 4.4 Hz, 2H), 7.29 (d， 4.4 Hz, 2H)， 6.97-6.94 (m， 1H), 6.54 (dd， /= 3.4, 1.7 Hz, 1H), 6.40 (d, /= 2.4 Hz, 1H), 6.29 (dd， /= 8.6， 2.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.93 (d， /= 12.1 Hz, 1H), 2.84-2.71 (m, 3H)， 2.70-2.58 (m， 1H)， 1.99 (s， 3H), 1.96-1.83 (m, 4H)， 1.51-1.34 (m， 2H)， 1.22 (s， 3H)APCI-MS: m/z 462 [應(yīng)+]NMR確認(rèn)了堿與酸的化學(xué)計(jì)量為1:1。通過以下方法，制備額外量的標(biāo)題鹽(b) 將^-{2-[((25>3-{[1-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-曱基丙基) 氧基]_4-羥基苯基}乙酰胺(230 mg, 0.5 mmol)的曱醇(0.5 ml)溶液包含在 小瓶中，將糠酸(62 mg, 0.55 mmol)以固體的形式加至此溶液。振搖混合物， 直至得到溶液。該溶液用乙酸乙酯(6ml)稀釋，利用在以上(a)中所得標(biāo) 題鹽的顆粒對(duì)此稀釋液進(jìn)行種晶，然后在密閉的小瓶中放置過夜。所得沉 淀用乙酸乙酯洗滌，在60。C真空干燥過夜，得到標(biāo)題鹽(200 mg，70%)， 為灰白色固體。標(biāo)題鹽包含痕量的乙酸乙酯。1H麗R (299.946 MHz， DMSOO 5 8.94 (s, 1H)， 7.73-7.71 (m， 1H), 7.47 (d， 《/= 8.6 Hz, 1H)， 7.37 (d， >/= 8.4 Hz， 2H)， 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.52 (dd, J= 3.3, 1.8 Hz， 1H), 6.40 (d， /= 2.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, /= 8.6 2.2 Hz， 1H)， 3.78 (s， 2H), 3.43 (s, 2H)， 2.97 (d, 11.9 Hz， 1H), 2.87-2.61 (m, 4H)， 1.98 (s， 3H), 1.96-1.85 (m, 4H), 1.53-1.38 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)APCI-MS: m/z 462 [應(yīng)+]NMR確認(rèn)了堿與酸的化學(xué)計(jì)量為1:1。 實(shí)施例2制備B型A42-[((25)-3-Ul-(4-氯芐基)哌咬-4-基氨基卜2-羥基-2-曱基丙 基)氧基-4-羥基苯基}乙酰胺糠酸鹽(1:1鹽)(a) 通過以下方法制備B型在小瓶中，將20。/。w的通過實(shí)施例l(b)方 法制備的糠酸鹽樣品(A型)溶解在溶劑例如乙醇(16 mg/ml)或2-丁醇(8 mg/ml)中。括號(hào)中的數(shù)字表示所述鹽在這些溶劑中估計(jì)的溶解度。然后，將 小瓶密封，在環(huán)境溫度(20 。C)使用磁鐵對(duì)混懸液進(jìn)行勻化。使攪拌和溫 度維持至少7天，在此之后，干燥所得物質(zhì)樣品，通過XRPD^r驗(yàn)。XRPD 確認(rèn)A型已完全轉(zhuǎn)化成B型。通過以下方法，制備額外量的標(biāo)題鹽(b) 混合叢{2-[((25>3-{[1-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-曱基丙 基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺(46mg, O.lOmmol)的2-丁醇(0.5 ml)溶液和 糠酸(12.5 mg, 0.11 mmol)的2-丁醇(0.5 ml)溶液，利用B型的一些晶體 對(duì)此混合液進(jìn)行種晶。在環(huán)境溫度將混合物置于密閉的小瓶中，歷時(shí)3天。 所得沉淀用2-丁醇洗滌，在60。C真空干燥過夜，得到標(biāo)題鹽，為灰白色固 體。所述鹽包含痕量的2-丁醇。通過NMR進(jìn)行鑒定，NMR確認(rèn)了堿與酸的化學(xué)計(jì)量為1:1。實(shí)施例3X射線粉末衍射分析 一般方法可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，對(duì)所制備的樣品進(jìn)行X射線粉末衍射(XRPD)分析 (參見例^口 Giacovazzo et al., eds., Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press (1992)、 Jenkins & Snyder, eds., Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York (1996)、 Bunn, ed.， Chemical Crystallography, Clarendon Press, London (1948)禾口 Klug & Alexander eds.， X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York (1974))。如下所述得到在以上實(shí)施例1和2中描述的A型和B型鹽(為無(wú)水形 式)的X射線粉末衍射圖將使用單色CuKa輻射(45 kV和40 mA)的Bragg-Brentano仲聚焦粉末X 射線衍射儀用于該分析。第一光學(xué)器件包含Soller狹縫和自動(dòng)發(fā)散狹縫 (automatic divergence slit)。在觀'J量期間-走專爭(zhēng)的零背景才反(zero background plate) 上制備扁平的樣品。第二光學(xué)器件包含Soller狹縫、自動(dòng)防散射狹縫、接收 狹縫和單色器。衍射信號(hào)用成比例的氙氣填充檢測(cè)器檢測(cè)。以連續(xù)的掃描 模式，采集2。^2es40。之間的衍射圖，掃描步幅為0.016° 26,掃描速率為 4。2e/分鐘。儲(chǔ)存電子形式的原始數(shù)據(jù)。對(duì)原始或平滑處理過的衍射圖進(jìn)行 評(píng)價(jià)。將反射模式的Panalytical X，pert PRO MPD 9-6衍射儀用于上述測(cè)量。本 領(lǐng)域技術(shù)人員可設(shè)置粉末X射線衍射儀的儀器參數(shù)，從而使得能夠采集與 所提供的數(shù)據(jù)相當(dāng)?shù)难苌鋽?shù)據(jù)。獲得的結(jié)果示于

圖1和2中。實(shí)施例4差示掃描量熱法(DSC)使用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如H6hne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin中描述的那些方法，利用Q1000調(diào)節(jié)的溫度差 示掃4苗量熱、義(Modulated Temperature Differential Scanning Calorimeter, MTDSC)以"只加熱(heatonly)，，模式，用5 。C/分鐘的斜線上升速率(ramp rate) 研究試驗(yàn)樣品對(duì)升高溫度的量熱響應(yīng)。在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒓s2至5mg試驗(yàn) 樣品置于帶有蓋(沒有任何折壓)的鋁杯中。眾所周知的是，DSC開始溫度和峰溫度可由于樣品純度和儀器參數(shù)尤 其是溫度掃描速率而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠設(shè)置差示掃描量熱器的儀 器參數(shù)，從而使得能夠采集與所提供的數(shù)據(jù)相當(dāng)?shù)难苌鋽?shù)據(jù)。測(cè)得無(wú)水A型鹽的典型樣品的熔化溫度為136 °C ± 2 。C (開始)。測(cè)得無(wú)水B型鹽的典型樣品的熔化溫度為151 °C ± 2 °C (開始)。實(shí)施例5 吸濕性測(cè)定使用對(duì)稱蒸汽吸附分析儀SGA-100 (VTI Corporation),由不同的方法記 錄吸附-解吸等溫線，由此研究試驗(yàn)樣品在室溫(25。C)和80。/。相對(duì)濕度(RH)時(shí)的重量變化，主要特征為單次吸附/解吸循環(huán)為0至90% RH，步幅為 10%RH, dm/dt觸發(fā)值為0.002% (dm/dt=質(zhì)量隨時(shí)間的變化一當(dāng)平衡穩(wěn)定 度在此值內(nèi)時(shí)，自動(dòng)開始下一步；然而，如果沒有達(dá)到這些條件，那么每 步驟的默認(rèn)最大時(shí)間為6小時(shí))。將約2至10mg試驗(yàn)樣品置于樣品容器中，接觸不同的相對(duì)濕度。試驗(yàn)樣品 80% RH的吸水量(％ w/w)無(wú)水A型 <0.8無(wú)水B型 <0.8人CCR1結(jié)合測(cè)定 膜使用穩(wěn)定表達(dá)重組人CCR1的HEK293細(xì)胞(HEK-CCR1)(獲自 ECACC)，制備包含CCR1的細(xì)胞膜。將膜貯存在-70 。C。將每批次的膜濃 度調(diào)整為10%特異性結(jié)合的33 pM [1251] MIP-loc。結(jié)合測(cè)定將HEK-CCR1膜稀釋在添加有17500單位/L桿菌肽(Sigma， Cat No B1025)的測(cè)定緩沖液pH 7.4 (137 mMNaCl (Merck, Cat No 1.06404)、 5.7 mM 葡萄糖(Sigma， Cat No G5400)、 2.7 mM KC1 (Sigma, Cat No P-9333)、 0.36 mM NaH2P04 x H20 (Merck, Cat No 1.06346)、 10 mM HEPES (Sigma, Cat No H3375)、 0.1% (w/v)明膠(Sigma, Cat No G2625))中，將100 此稀釋液加至 96孔過濾板(0.45 jam不透明的Millipore cat no MHVB N4550)的每個(gè)孔中。 添加12nL化合物的測(cè)定緩沖液(包含10%DMSO),使最終化合物濃度為1 x 10-55至1 x 10-95 M。某些孔(沒有化合物)中包含12 (il冷的人重組MIP-loc (270-LD-050, R&D Systems, Oxford, UK)(在補(bǔ)充有10% DMSO的測(cè)定緩沖 液中的最終濃度為10nM),作為非特異性結(jié)合對(duì)照(NSB)。將12pl具有10% DMSO的測(cè)定緩沖液加至某些孑L(沒有化合物)，以檢測(cè)最大結(jié)合(BO)。將[1251] MIP-loc加至所有孔中，使其在測(cè)定緩沖液中稀釋至各孔中的最 終濃度為33pM。然后，在室溫將帶有蓋的板孵育1.5小時(shí)。脬育之后，真 空過濾(MultiScreen Resist Vacuum Manifold System, Millipore)清空各孑L，用 200 pl測(cè)定緩沖液洗滌一次。洗滌之后，所有孔接受額外的50 |iL閃爍液(OptiPhase "Supermix"， Wallac Oy, Turko， Finland)。使用Wallac Trilux 1450 MicroBeta計(jì)數(shù)器，測(cè)量結(jié)合的[1251] MIP-la。窗設(shè)置(windows setting):低 5-高1020, 1分鐘計(jì)數(shù)/孔。計(jì)算置換百分比和IC50 將以下方程式用于計(jì)算置換百分比。置換百分比=1畫((cpm test - cpm NSB) / (cpm BO - cpm NSB)) 其中cpm test =含有膜和化合物及[1251] MIP-la的一式兩份孔中的平均 cpm(每分鐘的計(jì)數(shù))；NSB =含有膜和MIP-la及[1251] MIP-la (非特異性結(jié)合)的孔中的平均cpm;BO =含有膜和測(cè)定緩沖液及[1251] MIP-loc (最大結(jié)合)的孔中的平均cpm。使用基于Excel的程序XLfit (2.0.9版)，將數(shù)據(jù)擬合成冬參數(shù)logistics 函數(shù)，推導(dǎo)出產(chǎn)生50%置換的化合物摩爾濃度(1(:50)。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其為N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺糠酸鹽或其溶劑化物。
2. 權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是無(wú)水的。
3. 權(quán)利要求2的化合物，所述化合物顯示至少以下的特征X射線粉末 衍射峰(以。加表達(dá))(1) 6.3、 11.0和12.7,或(2) 6.3、 10.7和12.7，或(3) 63、 11,0、 12.7和15.9，或(4) 6.3、 10.7、 11.0、 12.7、 13,9、 14.2和15.9，或(5) 6.3、 10.7、 11.0、 12.7、 15.9、 17.7、 19.1、 19.7和25.5，或(6) 6.3、 10.7、 11.0、 12.7、 13.9、 14.2、 15.9、 17.7、 19.1、 19.7、 19.9、 21.6和25.5。
4. 權(quán)利要求3的基本上純的化合物，具有與圖1所示基本上相同的X 射線粉末衍射圖。
5. 權(quán)利要求2的化合物，所述化合物顯示至少以下的特征X射線粉末衍射峰(以。加表達(dá))(1) 6.7、 11.0和13.4，或(2) 6.7、 10.4、 11.0和13.4,或(3) 6.7、 10.4、 12.4、 13.4和13.7，或(4) 6.7、 10.4、 13.4和20:9，或(5) 6,7、 10.4、 11.0、 12.4、 13.4、 13.7、 15.6、 16.0和17.6,或(6) 6.7、 10.4、 11.0、 12.4、 13.4、 13.7、 15.6、 16.0、 16.1、 17.6、 18.0、 18.6、 18.9、 20.1、 20.9和23.4。
6. 權(quán)利要求5的基本上純的化合物，具有與圖2所示基本上相同的X 射線粉末衍射圖。
7. —種藥物組合物，包括權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物以及結(jié) 合有可藥用輔料、稀釋劑或載體。
8. 權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求7的藥物組合物， 與干粉吸入器的組合。
9. 權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物，其用于治療。
10. 權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療對(duì)趨化因子受 體1 (CCR1)活性的調(diào)節(jié)是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。
11. 權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療慢性阻塞性肺 病的藥物中的用途。
12. 權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療哮喘的藥物中 的用途。
13. 治療患有氣道疾病的患者或面臨所述疾病危險(xiǎn)的患者中所述疾病 的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合 物或權(quán)利要求7的藥物組合物給予患者。
全文摘要
本發(fā)明提供N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺糠酸鹽或其溶劑化物、包含所述鹽或溶劑化物的藥物組合物和所述鹽或溶劑化物在治療中的用途。
文檔編號(hào)A61P11/00GK101238102SQ200680028485
公開日2008年8月6日 申請(qǐng)日期2006年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月2日
發(fā)明者博-戈蘭·約瑟夫森, 朱利恩·喬范尼尼 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司