專利名稱：用作肝糖合酶激酶3抑制劑的三唑并嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物，其在結(jié)構(gòu)、藥理活性、潛在性、選擇性、溶解性、滲透性、代謝穩(wěn)定性方面有別于現(xiàn)有技術(shù)。
本發(fā)明涉及式(I)化合物，
及其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中 環(huán)A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基； R1表示氫；芳基；甲酰基；C1-6烷羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基氧基取代的C1-6烷基； X表示直接的鍵；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；其中 n3表示整數(shù)值1、2、3或4； n4表示整數(shù)值1或2； X1a表示O、C(＝O)或NR3；以及 X1b直接的鍵或C1-2烷基； R2表示C3-7環(huán)烷基；苯基；4，5，6-或7-元單環(huán)雜環(huán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；苯并唑基或下式基團(tuán)，
其中-B-C-表示下式二價(jià)基團(tuán) -CH2-CH2-CH2- (b-1)； -CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)； -X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)； -X1-CH2-(CH2)n-X1- (b-4)； -X1-(CH2)n′-CH＝CH-(b-5)； -CH＝N-X1- (b-6)； 其中X1表示O或NR3； n表示整數(shù)值0、1、2或3； n′表示整數(shù)值0或1； 其中所述R2取代基，如果可能的話，可任意地被選自下述的至少一個(gè)取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；C2-6鏈烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；多鹵C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；C1-6烷氧基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；多鹵C1-6烷氧基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；C1-6烷硫基；多鹵C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；多鹵C1-6烷羰基；氰基、羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)m-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN；-NR3-CN；芳基氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C1-4烷基；芳基C1-4烷氧基；5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子，且所述5-或6-元單環(huán)雜環(huán)任意地被選自R7或下式基團(tuán)的取代基取代
其中n2表示整數(shù)值0、1、2、3或4； X2表示O、NR3或直接的鍵； X3表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基； R3表示氫；C1-4烷基或C2-4鏈烯基； R4和R5各自獨(dú)立地表示氫；氰基；任意地被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷羰基；金剛烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR3-取代的C1-4烷基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多鹵-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR4aR5a或
的取代基取代，其中X4表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基； R4a和R5a各自獨(dú)立地表示氫；C1-4烷基；C1-4烷羰基或5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子； R6表示任意地被羥基取代的C1-4烷基；多鹵C1-4烷基或NR4R5； R7表示鹵素；羥基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；C2-6鏈烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)n1-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；多鹵C1-6烷基；任意地被羧基取代的C1-6烷氧基；多鹵C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多鹵C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；氰基；羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)nl-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN或-NR3-CN； R8表示羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6； nl表示整數(shù)值1或2； 芳基表示苯基或被至少一個(gè)選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基或多鹵C1-6烷氧基的取代基取代的苯基，條件是N，3-聯(lián)苯基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺不包括在內(nèi)。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物用于制備預(yù)防或治療由GSK3引起的疾病的藥物的用途，其中式(I)化合物為下式化合物，
及其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中 環(huán)A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基； R1表示氫；芳基；甲?；?；C1-6烷羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基氧基取代的C1-6烷基； X表示直接的鍵；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；其中 n3表示整數(shù)值1、2、3或4； n4表示整數(shù)值1或2； X1a表示O、C(＝O)或NR3；以及 X1b直接的鍵或C1-2烷基； R2表示C3-7環(huán)烷基；苯基；4，5，6-或7-元單環(huán)雜環(huán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；苯并唑基或下式基團(tuán)，
其中-B-C-表示下式二價(jià)基團(tuán) -CH2-CH2-CH2- (b-1)； -CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)； -X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)； -X1-CH2-(CH2)n-X1-(b-4)； -X1-(CH2)n′-CH＝CH-(b-5)； -CH＝N-X1- (b-6)； 其中X1表示O或NR3； n表示整數(shù)值0、1、2或3； n′表示整數(shù)值0或1； 其中所述R2取代基，如果可能的話，可任意地被選自下述的至少一個(gè)取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；C2-6鏈烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；多鹵C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；C1-6烷氧基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；多鹵C1-6烷氧基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；C1-6烷硫基；多鹵C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；多鹵C1-6烷羰基；氰基、羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)m-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN；-NR3-CN；芳基氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C1-4烷基；芳基C1-4烷氧基；5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子，且所述5-或6-元單環(huán)雜環(huán)任意地被選自R7或下式基團(tuán)的取代基取代
其中n2表示整數(shù)值0、1、2、3或4； X2表示O、NR3或直接的鍵； X3表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基； R3表示氫；C1-4烷基或C2-4鏈烯基； R4和R5各自獨(dú)立地表示氫；氰基；任意地被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷羰基；金剛烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR3-取代的C1-4烷基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多鹵-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR4aR5a或
的取代基取代，其中X4表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基； R4a和R5a各自獨(dú)立地表示氫；C1-4烷基；C1-4烷羰基或5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子； R6表示任意地被羥基取代的C1-4烷基；多鹵C1-4烷基或NR4R5； R7表示鹵素；羥基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；C2-6鏈烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；多鹵C1-6烷基；任意地被羧基取代的C1-6烷氧基；多鹵C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多鹵C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；氰基；羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)nl-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN或-NR3-CN； R8表示羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6； nl表示整數(shù)值1或2； 芳基表示苯基或被至少一個(gè)選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基或多鹵C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
正如這里所使用，作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的C1-2烷基是指含1至2個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)，如甲基、乙基；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的C1-3烷基是指含1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)，如C1-2烷基中定義的基團(tuán)及丙基、1-甲乙基；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的C1-4烷基是指含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)，如C1-3烷基中定義的基團(tuán)及丁基；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的C1-6烷基是指含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)，如C1-4烷基中定義的基團(tuán)及戊基、己基、2-甲基丁基等；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的C2-4鏈烯基是指含2至4個(gè)碳原子且含一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)，如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的C2-6鏈烯基是指含2至6個(gè)碳原子且含一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)，如C2-4鏈烯基中定義的基團(tuán)及戊烯基、己烯基等；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的C2-6炔基是指含2至6個(gè)碳原子且含一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；C3-7環(huán)烷基一般是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；含有至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的4，5，6-或7-元單環(huán)雜環(huán)包括含有至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的飽和、部分飽和或芳族4，5，6-或7-元單環(huán)雜環(huán)；飽和雜環(huán)是指只含有單鍵的雜環(huán)；部分飽和雜環(huán)是指含有至少一個(gè)雙鍵的雜環(huán)，條件是環(huán)系不是芳族環(huán)系；術(shù)語(yǔ)芳族是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，且是指4n′+2個(gè)電子的環(huán)共軛系，其含有6、10、14等個(gè)π-電子(

規(guī)則；n’為1、2、3等)。
4，5，6-或7-元飽和單環(huán)雜環(huán)的特例為氮雜環(huán)丁烷基、oxetanyl、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、二氫唑基(dihydrooxazolyl)、異噻唑烷基、異唑烷基、二唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基、二烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、高哌啶基(氮雜環(huán)庚三烷基)(azepanyl)、[1，3]二氮雜環(huán)庚三烷基、高哌嗪基([1，4]二氮雜環(huán)庚三烷基)、[1，2]二氮雜環(huán)庚三烷基、氧雜環(huán)庚三烷基(oxepanyl)、二氧雜環(huán)庚三烷基。
5-或6-元部分飽和雜環(huán)的特例為吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基等。
4，5，6-或7-元芳族單環(huán)雜環(huán)的特例為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基。
正如這里上文所使用，當(dāng)與碳原子相連，術(shù)語(yǔ)(＝O)形成羰基部分；當(dāng)與硫原子相連，形成亞砜部分；當(dāng)所述兩個(gè)術(shù)語(yǔ)與硫原子相連，形成磺酰基。
術(shù)語(yǔ)鹵素一般是指氟、氯、溴和碘。正如上下文所使用，作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的多鹵C1-4烷基和多鹵C1-6烷基是指一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-4烷基或C1-6烷基，例如被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的甲基，如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟乙基等。在多鹵C1-4烷基和多鹵C1-6烷基的定義中，當(dāng)不止一個(gè)鹵原子與烷基基團(tuán)相連時(shí)，它們可以相同或不同。
作為如R2定義的術(shù)語(yǔ)雜環(huán)包括所有可能的異構(gòu)體形式，例如吡咯基也包括2H-吡咯基。
如果不另外指明，上文提及的雜環(huán)可通過(guò)適宜的任何環(huán)碳或雜原子，與式(I)分子的剩余物相連。由此，例如，當(dāng)5-或6-元雜環(huán)為咪唑時(shí)，其可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。
當(dāng)任何變量(如R4、R5等)在任何組成中出現(xiàn)不止一次時(shí)，其定義相互獨(dú)立。
由取代基畫(huà)入環(huán)系的直線是指鍵可與環(huán)系中任何適宜的環(huán)原子相連。例如，對(duì)于式(I)基團(tuán)，所述基團(tuán)可通過(guò)苯基部分的碳原子或通過(guò)-B-C-部分的碳原子或雜原子，與式(I)化合物的剩余物相連。
對(duì)于治療用途，式(I)化合物鹽是指其中抗衡離子為可藥用的那些鹽。但是，不可藥用的酸或堿鹽也可具有用途，如用于制備或純化可藥用化合物。所有的鹽，無(wú)論其可藥用或不可藥用，均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
上文提及的可藥用加成鹽是指包括該式(I)化合物能夠形成的治療活性非毒性酸加成鹽形式。后者可方便地通過(guò)利用合適的酸處理得到。所述酸可以是無(wú)機(jī)酸，如氫鹵酸，例如氫氯酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸羥乙酸、2-羥丙酸、2-過(guò)氧丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。相反地，通過(guò)利用堿處理，可將鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
通過(guò)利用合適的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿處理，含酸性質(zhì)子的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其治療活性非毒性金屬或胺加成鹽。合適的堿鹽形式包括，例如銨鹽；堿金屬和堿土金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等；有機(jī)堿鹽，例如伯、仲和叔脂族和芳族胺鹽，如甲胺鹽、乙胺鹽、丙胺鹽、異丙胺鹽、四種丁胺鹽異構(gòu)體、二甲胺鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、二丙胺鹽、二異丙胺鹽、二正丁胺鹽、吡咯烷鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、三丙胺鹽、奎寧環(huán)鹽、吡啶鹽、喹啉和異喹啉鹽、N，N′-雙芐基乙撐二胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽、2-氨基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇鹽、羥基胺鹽；以及氨基酸鹽，例如精氨酸鹽、賴氨酸鹽等。相反地，通過(guò)利用酸處理，可將鹽形式轉(zhuǎn)化成游離酸形式。
術(shù)語(yǔ)加成鹽也包括式(I)化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。這類形式的實(shí)例包括如水合物、醇化物等。
上文使用的術(shù)語(yǔ)“季胺”是指式(I)化合物能夠通過(guò)式(I)化合物中的堿性氮原子與合適的季銨化試劑，如任意取代的烷基鹵、芳基鹵或芳烷基鹵，例如甲基碘或芐基碘反應(yīng)生成的季銨鹽。也可使用其它含有良好；離去基團(tuán)的反應(yīng)試劑，如烷基三氟甲磺酸鹽、烷基甲磺酸鹽和烷基對(duì)甲苯磺酸鹽。季胺具有帶正電荷的氮?？伤幱每购怆x子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。選擇的抗衡離子可通過(guò)利用離子交換樹(shù)脂引入。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式是指包括其中一個(gè)或幾個(gè)叔氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的式(I)化合物。
上文使用的術(shù)語(yǔ)“立體化學(xué)異構(gòu)形式”是指式(I)化合物及其N-氧化物、加成鹽、季胺或生理功能衍生物可具有的所有可能的立體異構(gòu)體形式。除非其它提及或指明，化合物的化學(xué)名稱表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物包括堿性分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，以及基本上不含其它異構(gòu)體的式(I)各個(gè)單獨(dú)的異構(gòu)體形式及其N-氧化物、鹽、溶劑化物或季胺，也就是其它異構(gòu)體含量小于10％，優(yōu)選小于5％，特別優(yōu)選小于2％，最優(yōu)選小于1％。特別地，立體異構(gòu)中心具有R-或S-構(gòu)型；二價(jià)環(huán)(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。包含雙鍵的化合物可在所述的雙鍵中具有E-或Z-立體化學(xué)。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式顯然地包括在本發(fā)明范圍之中。
有些式(I)化合物也可以其互變異構(gòu)體形式(如酮-烯醇互變異構(gòu))存在。盡管沒(méi)有在上式中明確表明，但這些形式也被包括在本發(fā)明范圍之中。
不管在下文何時(shí)使用，術(shù)語(yǔ)“式(I)化合物”是指也包括其N-氧化物形式、鹽、季胺及立體化學(xué)異構(gòu)形式。特別有趣的式(I)化合物是指那些純立體化學(xué)化合物。
本發(fā)明第一有趣的實(shí)施方案是那些式(I)化合物及其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中 環(huán)A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基； R1表示氫；芳基；甲?；籆1-6烷羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基氧基取代的C1-6烷基 X表示直接的鍵；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；其中 n3表示整數(shù)值1、2、3或4； n4表示整數(shù)值1或2； X1a表示O、C(＝O)或NR3；以及 X1b直接的鍵或C1-2烷基； R2表示C3-7環(huán)烷基；苯基；4，5，6-或7-元單環(huán)雜環(huán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；苯并唑基或下式基團(tuán)，
其中-B-C-表示下式二價(jià)基團(tuán) -CH2-CH2-CH2-(b-1)； -CH2-CH2-CH2-CH2-(b-2)； -X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)； -X1-CH2-(CH2)n-X1- (b-4)； -X1-(CH2)n′-CH＝CH- (b-5)； -CH＝N-X1- (b-6)； 其中X1表示O或NR3； n表示整數(shù)值0、1、2或3； n′表示整數(shù)值0或1； 其中所述R2取代基，如果可能的話，可任意地被選自下述的至少一個(gè)取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；C2-6鏈烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；多鹵C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；C1-6烷氧基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；多鹵C1-6烷氧基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；C1-6烷硫基；多鹵C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；多鹵C1-6烷羰基；氰基、羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)m-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN；-NR3-CN；芳基氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C1-4烷基；芳基C1-4烷氧基；5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子，且所述5-或6-元單環(huán)雜環(huán)任意地被選自R7或下式基團(tuán)的取代基取代
其中n2表示整數(shù)值0、1、2、3或4； X2表示O、NR3或直接的鍵； X3表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基； R3表示氫；C1-4烷基或C2-4鏈烯基； R4和R5各自獨(dú)立地表示氫；氰基；任意地被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷羰基；金剛烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR3-取代的C1-4烷基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多鹵-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR4aR5a或
的取代基取代，其中X4表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基； R4a和R5a各自獨(dú)立地表示氫；C1-4烷基；C1-4烷羰基或5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子； R6表示任意地被羥基取代的C1-4烷基；多鹵C1-4烷基或NR4RR5； R7表示鹵素；羥基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；C2-6鏈烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；多鹵C1-6烷基；任意地被羧基取代的C1-6烷氧基；多鹵C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多鹵C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；氰基；羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)nl-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN或-NR3-CN； R8表示羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6； nl表示整數(shù)值1或2； 芳基表示苯基或被至少一個(gè)選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基或多鹵C1-6烷氧基的取代基取代的苯基； 條件是當(dāng)環(huán)A為苯基，X為直接的鍵且R2為苯基時(shí)，所述R2苯基必須被取代，特別地，當(dāng)X為直接的鍵且R2為苯基時(shí)，所述R2苯基必須被取代。
本發(fā)明第二有趣的實(shí)施方案那些式(I)化合物，其中 環(huán)A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基； R1表示氫或C1-6烷基； X表示直接的鍵；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；其中 n3表示整數(shù)值1、2、3或4； n4表示整數(shù)值1或2； X1a表示O、C(＝O)或NR3；以及 X1b直接的鍵或C1-2烷基； R2表示C3-7環(huán)烷基；苯基；4，5，6-或7-元單環(huán)雜環(huán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；苯并唑基或下式基團(tuán)，
其中-B-C-表示下式二價(jià)基團(tuán) -CH2-CH2-CH2-(b-1)； -CH2-CH2-CH2-CH2-(b-2)； -X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)； -X1-CH2-(CH2)n-X1- (b-4)； -X1-(CH2)n′-CH＝CH-(b-5)； -CH＝N-X1- (b-6)； 其中X1表示O或NR3； n表示整數(shù)值0、1、2或3； n′表示整數(shù)值0或1； 其中所述R2取代基，如果可能的話，可任意地被選自鹵素的至少一個(gè)，特別是1、2或3個(gè)取代基取代；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、羧基、NR4R5、C(＝O)NR4R5、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷氧基的取代基取代；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羰基；C1-4烷氧基C1-6烷氧基；氰基；羧基；C(＝O)NR4R5；-S(＝O)nl-R6；芳基C1-4烷氧基；或5-或6-元雜環(huán)，其含有至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子，且所述5-或6-元雜環(huán)任意地被至少一個(gè)選自R7的取代基取代。
本發(fā)明有趣的第三實(shí)施方案是式(I)化合物或其上文提及的作為有趣實(shí)施方案的任何子類，其中 R2表示C3-7環(huán)烷基；苯基；4，5，6-或7-元單環(huán)雜環(huán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子； 其中所述R2取代基，如果可能的話，可任意地被選自鹵素的至少一個(gè)，特別是1、2或3個(gè)取代基取代；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、羧基、NR4R5、C(＝O)NR4R5、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷氧基的取代基取代；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羰基；C1-4烷氧基C1-6烷氧基；氰基；羧基；C(＝O)NR4R5；-S(＝O)nl-R6；芳基C1-4烷氧基。
本發(fā)明第四有趣的實(shí)施方案是式(I)化合物或其上文提及的作為有趣實(shí)施方案的任何子類，其中R2表示C3-7環(huán)烷基；苯基；4，5，6-或7-元單環(huán)雜環(huán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；苯并唑基或式(a-1)基團(tuán)，其中所述R2取代基被至少一個(gè)選自被NR4R5取代的C1-6烷基的取代基取代；C2-6鏈烯基或C2-6炔基，各自被NR4R5取代；被NR4R5取代的多鹵C1-6烷基；被NR4R5取代的C1-6烷氧基；被NR4R5取代的多鹵C1-6烷氧基；或NR4R5。
本發(fā)明第五有趣的實(shí)施方案是式(I)化合物或其上文提及的作為有趣實(shí)施方案的任何子類，其中R2表示C3-7環(huán)烷基或苯基；特別是苯基；其中所述R2取代基，如果可能的話，可任意地被選自鹵素的至少一個(gè)，特別是1、2或3個(gè)取代基取代；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、羧基、NR4R5、C(＝O)NR4R5、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷氧基的取代基取代；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羰基；C1-4烷氧基C1-6烷氧基；氰基；羧基；C(＝O)NR4R5；-S(＝O)nl-R6；芳基C1-4烷氧基。
本發(fā)明第六有趣的實(shí)施方案是式(I)化合物或其上文提及的作為有趣實(shí)施方案的任何子類，其中 R3表示氫； R4和R5各自獨(dú)立地表示氫；任意地被C1-4烷氧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷羰基；金剛烷基羰基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、羧基、C1-4烷氧基、多鹵-C1-4烷基、NR4aR5a或C(＝O)NR4aR5a取代。
R6表示C1-4烷基，其任意地被羥基或NR4R5取代。
本發(fā)明第七有趣的實(shí)施方案是式(I)化合物或其上文提及的作為有趣實(shí)施方案的任何子類，其中環(huán)A表示苯基或吡啶基，特別是苯基。
本發(fā)明第八有趣的實(shí)施方案是式(I)化合物或其上文提及的作為有趣實(shí)施方案的任何子類，其中X表示直接的鍵。
本發(fā)明第九有趣的實(shí)施方案是式(I)化合物或其上文提及的作為有趣實(shí)施方案的任何子類，其中R1表示氫。
本發(fā)明第十有趣的實(shí)施方案是式(I)化合物或其上文提及的作為有趣實(shí)施方案的任何子類，其中R2表示任意取代的苯基，特別是取代苯基，更特別是被一個(gè)取代基取代的苯基。
本發(fā)明第十一有趣的實(shí)施方案是式(I)化合物或其上文提及的作為有趣實(shí)施方案的任何子類，其中R2表示被至少一個(gè)取代基取代的苯基，特別是被選自鹵素的一個(gè)取代基取代的苯基；任意地被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基或NR4R5的取代基取代的C1-6烷基。
本發(fā)明第十二有趣的實(shí)施方案是式(I)化合物或其上文提及的作為有趣實(shí)施方案的任何子類，其中R2取代基被一個(gè)取代基取代，且優(yōu)選所述取代基位于鄰位或?qū)ξ弧?br> 本發(fā)明第十三有趣的實(shí)施方案是式(I)化合物或其上文提及的作為有趣實(shí)施方案的任何子類，其中R4和R5各自獨(dú)立地表示氫；任意地被C1-4烷氧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷基-羰基；金剛烷基羰基。
本發(fā)明第十四有趣的實(shí)施方案是式(I)化合物或其上文提及的作為有趣實(shí)施方案的任何子類，其中 環(huán)A表示苯基； R1表示氫； X表示直接的鍵； R2表示任意地被鹵素取代的苯基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基或NR4R5取代，其中R4、R5各自獨(dú)立地表示氫；任意地被C1-4烷氧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷基-羰基；金剛烷基羰基。
式(I)化合物可通過(guò)將式(II)中間體與式(III)中間體在適宜的溶劑如(CH3)2N-C(＝O)H，二甲亞砜，醇類如CH3-O-CH2-CH2-OH、2-丙醇等中，任意地在存在適宜堿如N，N-二異丙基乙胺、NaH或2，6-二甲基吡啶的條件下反應(yīng)制得。溶劑特別是二甲亞砜或CH3-O-CH2-CH2-OH。

式(I)化合物也可通過(guò)在存在亞硝酸鹽如NaNO2，適宜的酸如鹽酸如6N HCl或1N HCl和/或乙酸等，及任意存在適宜溶劑如水的條件下環(huán)化式(IV)中間體制得。

上述反應(yīng)也可用于制備其中R表示被氨基羰基取代的苯環(huán)的式(I)化合物，所述化合物由式(I-a)表示，由其中R2表示被咪唑部分取代的苯環(huán)的式(IV)中間體制得，所述中間體由式(IV-a)表示。

式(I)化合物也可通過(guò)將式(V)中間體與式(III)中間體在存在適宜溶劑如(CH3)2N-C(＝O)H，二甲亞砜，醇類如CH3-O-CH2-CH2-OH、2-丙醇等中，任意地在存在適宜堿如N，N-二異丙基乙胺、NaH或2，6-二甲基吡啶的條件下反應(yīng)制得。

在上述反應(yīng)中，如果需要的話，所得式(I)化合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行分離、純化，所述方法如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和色譜法。在式(I)化合物結(jié)晶的情況下，其可通過(guò)過(guò)濾分離。另外，結(jié)晶可通過(guò)滴加合適的溶劑形成，所述溶劑如水；乙腈；醇類，如甲醇、乙醇；以及所述溶劑的組合。此外，反應(yīng)混合物也可被蒸發(fā)至干，接著通過(guò)色譜法(如反相HPLC、快速色譜法等)純化殘留物。反應(yīng)混合物也可在不進(jìn)行先前的蒸發(fā)溶劑的條件下色譜純化。式(I)化合物也可通過(guò)蒸發(fā)溶劑，接著在合適的溶劑中重結(jié)晶，所述溶劑如水；乙腈；醇類，如甲醇、乙醇；以及所述溶劑的組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠識(shí)別采用何種方法，采用何種最合適的溶劑，其屬于能夠發(fā)現(xiàn)最適宜分離方法的常規(guī)實(shí)驗(yàn)。
式(I)化合物可進(jìn)一步地根據(jù)本領(lǐng)域公知的基團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，通過(guò)式(I)化合物之間的相互轉(zhuǎn)化而制得。
根據(jù)將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物形式的本領(lǐng)域公知方法，式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)可一般地通過(guò)將式(I)起始原料與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)而進(jìn)行。合適的無(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括如過(guò)氧化氫、堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物；合適的有機(jī)過(guò)氧化物可包括過(guò)氧酸如過(guò)氧苯甲酸或鹵代過(guò)氧苯甲酸如3-氯過(guò)氧苯甲酸，過(guò)氧烷醇酸如過(guò)氧乙酸，烷基過(guò)氧化氫如丁基過(guò)氧化氫。適宜的溶劑如水，低級(jí)醇類如乙醇等，烴類如苯，酮類如2-丁酮，鹵代烴如二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。
在存在適宜溶劑如二烷和醇如2-丙醇的條件下，通過(guò)與酸反應(yīng)，可將其中R2為被C1-6烷基取代的環(huán)系的式(I)化合物，其中C1-6烷基被NHC(＝O)-O-C1-6烷基取代，轉(zhuǎn)化成其中R2取代基為被NH2取代的C1-6烷基取代的環(huán)系的式(I)化合物。
在存在H2和適宜催化劑如鈀/碳，適宜催化毒物如噻吩溶液，適宜堿如N，N-二乙基乙胺和適宜溶劑如四氫呋喃的條件下，可將其中R2為被鹵素如溴取代的環(huán)系的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中所述R2取代基為未取代的式(I)化合物。
在存在適宜溶劑如N，N-二甲亞砜的條件下，通過(guò)與式堿金屬+-S-C1-6烷基，如Na+-S-C1-6烷基反應(yīng)，可將其中R2為被鹵素取代的環(huán)系的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R2為被C1-6烷硫基取代的環(huán)系的式(I)化合物。在存在適宜溶劑如醇類，如乙醇的條件下，與適宜的氧化劑如過(guò)氧化物，如3-氯過(guò)氧苯甲酸反應(yīng)，可將上述后一化合物轉(zhuǎn)化成其中R2為被C1-6烷基-S(＝O)-取代的環(huán)系的式(I)化合物。
在存在適宜溶劑如四氫呋喃、水、乙腈、氯仿及任意地存在適宜堿如N，N-二乙基乙胺的條件下，通過(guò)與適宜的鹵化劑如Br2或1-(氯甲基)-4-氟-1，4-重氮二環(huán)[2，2，2]辛烷雙[四氟硼酸]反應(yīng)，可將其中R2為未取代環(huán)系的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R2為被鹵素取代的環(huán)系的式(I)化合物。
在存在適宜溶劑如N，N-二甲基乙酰胺和適宜堿如N，N-二乙基乙胺的條件下，通過(guò)與W1-S(＝O)2-NR4R5，其中W1表示適宜的離去基團(tuán)如鹵原子，如氯，反應(yīng)，可將其中R2為被NH2取代的環(huán)系的式(I)化合物其中R2為被NH-S(＝O)2-NR4R5取代的環(huán)系的式(I)化合物。
在存在適宜溶劑如N，N-二甲基甲酰胺的條件下，通過(guò)與N，N-二乙基乙胺反應(yīng)，可將其中R1為氫的式(I)化合物其中R1為乙基的式(I)化合物。
通過(guò)與N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，可將其中R2為被C(＝O)-C1-6烷基取代的環(huán)系的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R2為被C(＝O)-N(CH3)2取代的環(huán)系的式(I)化合物。
本發(fā)明有些式(I)化合物和有些中間體組成了立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。所述化合物和所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域公知的方法獲得。例如，非對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)物理方法分離，如選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)如逆流分配法、液相色譜法等。對(duì)映體可由外消旋混合物，根據(jù)下述方法獲得首先，利用適宜的拆解試劑如手性酸，將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)化成非對(duì)映鹽或化合物的混合物；然后物理分離所述非對(duì)映鹽或化合物的混合物，例如通過(guò)選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)如液相色譜法等方法；最后將所述分離的非對(duì)映鹽或化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的對(duì)映體。純立體化學(xué)異構(gòu)形式可由合適的中間體和起始原料的純立體化學(xué)異構(gòu)形式獲得，條件是干涉反應(yīng)立體定向發(fā)生。
分離式(I)化合物和中間體的對(duì)映體形式的另外的方法包括液相色譜法，特別是利用手性穩(wěn)態(tài)相的液相色譜法。
應(yīng)當(dāng)可以理解，在上下文的制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可由反應(yīng)介質(zhì)分離，如果必要的話，可根據(jù)本領(lǐng)域一般公知的方法進(jìn)一步純化，如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和色譜純化。有些中間體和起始原料是公知化合物，可以市購(gòu)或根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。
在存在適宜溶劑如水和適宜酸如乙酸的條件下，式(II)中間體可通過(guò)將式(VI)中間體與適宜的氧化劑如KMnO4反應(yīng)制得。另外適宜的氧化劑為間-氯過(guò)苯甲酸，在適宜的溶劑中，如CH2Cl2和醇如甲醇的混合物或CH2Cl2，任意地在存在嗎啉代甲基苯乙烯HL樹(shù)脂和(聚苯乙烯基甲基)三甲基二碳酸銨樹(shù)脂的條件下。其它適宜的氧化劑為H2O2水合溶液，在存在適宜酸如乙酸條件下。

在存在適宜氧化劑如間-氯過(guò)苯甲酸，適宜溶劑如CH2Cl2和醇類如甲醇等，任意地存在嗎啉代甲基苯乙烯HL樹(shù)脂和(聚苯乙烯基甲基)三甲基二碳酸銨樹(shù)脂的條件下，其中包含R2的環(huán)系被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基被NR4H取代，所述R2由-R2-(CH2)1-6-NR4H表示，所述中間體由式(II-a)表示的式(II)中間體可通過(guò)將其中包含R2的環(huán)系被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基被NH2取代，所述R2取代基由-R2-(CH2)1-6-NH2表示，所述中間體由式(VI-a)表示的式(VI)中間體與其中W1表示適宜離去基團(tuán)如鹵素，例如氯的式(VII)中間體反應(yīng)制得。

式(VI)中間體可通過(guò)式(VIII)中間體與亞硝酸鹽如NaNO2、適宜溶劑如水和適宜酸如任意地與乙酸一起的6N或1N鹽酸等反應(yīng)制得。

在存在適宜溶劑如水的條件下，式(VI-a)中間體可通過(guò)將式(VI-b)中間體與適宜酸如HCl等反應(yīng)制得。

在存在適宜溶劑如四氫呋喃和適宜堿如N，N-二乙基乙胺條件下，式(VI-a)中間體可通過(guò)與C1-6烷基-O-C(＝O)-O-C(＝O)-O-C1-6烷基反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成其中包含R2的環(huán)系被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基被NH-C(＝O)-O-C1-6烷基取代，所述R2由-R2′-(CH2)1-6-NH-C(＝O)-O-C1-6烷基表示，以及所述中間體由式(VI-c)表示的式(VI)中間體。

在存在適宜催化劑如鉑/碳或鈀/碳，任意的適宜催化毒物如噻吩溶液，適宜溶劑如N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或適宜的醇如甲醇或其混合物，以及任意存在適宜堿如N，N-二乙基乙胺的條件下，可將其中R2為被鹵素如溴取代的環(huán)系的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中所述R2取代基為未取代的式(I)化合物。式(VIII)中間體可通過(guò)將式(IX)中間體與適宜的還原劑如H2反應(yīng)制得。

在存在于水中的Na+-S-CH3條件下，式(IX)中間體可通過(guò)式(X)中間體，其中W2表示適宜的離去基團(tuán)如鹵素，反應(yīng)制得。

在存在Na+-S-CH3和適宜溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物，任意地存在適宜堿如N，N-二異丙基乙胺的條件下，式(IX)中間體也可通過(guò)將式(XI)中間體與式(XII)中間體，其中W2如上文定義，反應(yīng)制得。

在存在H2，適宜的催化劑如鉑/碳，適宜的催化毒物如噻吩溶液和適宜溶劑如醇類，如甲醇的條件下，其中X表示直接的鍵，所述中間體由式(XI-a)表示的式(XI)中間體可通過(guò)還原式(XIII)中間體制得。另外，還原反應(yīng)可在存在Fe和氯化銨溶液的條件下進(jìn)行。

在存在適宜堿如氫化鈉的條件下，其中包含R2的環(huán)系被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基被C1-4烷氧基C1-4烷氧基取代，所述R2取代基由-R2-(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-O-C1-4烷基表示且所述中間體由式(XIII-a)表示的式(XIII)中間體可通過(guò)將其中W3表示適宜的離去基團(tuán)如鹵素，例如氯等的式(XIV)中間體與式(XV)中間體反應(yīng)制得。

在適宜的催化劑如鉑/碳或鈀/碳，任意的適宜催化毒物如噻吩溶液，適宜溶劑如N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、N.N-二甲基甲酰胺或適宜的醇類如甲醇，以及任意地存在適宜堿如N，N-二乙基乙胺的條件下，其中R1表示氫所述中間體由式(III-a)表示的式(III)中間體可通過(guò)將式(III-b)中間體與適宜的還原劑如H2反應(yīng)制得。

在存在適宜的催化劑如鉑/碳或鈀/碳，任意地存在適宜的催化毒物如噻吩溶液，任意地存在NH2-NH2，存在適宜溶劑如N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或適宜的醇類如甲醇、乙醇等，以及任意存在適宜堿如N，N-二乙基乙胺的條件下，式(IV)中間體可通過(guò)利用適宜的還原劑如H2還原式(XVI)中間體制得。

在存在適宜溶劑如N，N-二甲基乙酰胺或醇類如乙醇等，任意地存在適宜堿如N，N-二異丙基乙胺的條件下，式(XVI)中間體可通過(guò)將其中W4表示適宜的離去基團(tuán)如鹵素，例如氯等的式(XVII)中間體與式(XI)中間體反應(yīng)制得。

在存在適宜堿如N，N-二異丙基乙胺或N，N-二乙基乙胺，以及任意地存在適宜溶劑如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二烷的條件下，式(XVI)中間體也可通過(guò)將其中W2表示如上文定義的適宜離去基團(tuán)的式(XVIII)中間體與式(III)中間體反應(yīng)制得。

在存在適宜堿如N，N-二異丙基乙胺和適宜溶劑如N，N-二甲基乙酰胺N，N-二甲基甲酰胺或CH2Cl2的條件下，其中R2-X-NH-和
表示由Ra-NH-表示的相同取代基，所述中間體由式(XVI-a)表示的式(XVI)中間體可通過(guò)將其中W2如上文定義的式(XII)中間體與Ra-NH2反應(yīng)制得。

在存在適宜溶劑如N，N-二甲基甲酰胺的條件下，式(XVI)中間體也可通過(guò)將式(III)中間體與式(XI)中間體和式(XII)中間體反應(yīng)制得。

其中W4表示氯，所述中間體由式(XVII-a)表示的式(XVII)中間體可通過(guò)將式(XIX)中間體與POCl3反應(yīng)制得。

在存在適宜溶劑如四氫呋喃和水或CH3-O-(CH2)2-OH，以及任意地存在適宜堿如N，N-二異丙基乙胺的條件下，式(XIX)中間體可通過(guò)將式(III)中間體與其中W5表示適宜的離去基團(tuán)如鹵素，例如氯的式(XX)中間體反應(yīng)制得。

在存在適宜溶劑如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、CH2Cl2或1，4-二烷，以及任意地存在適宜堿如N，N-二異丙基乙胺的條件下，式(XVIII)中間體可通過(guò)將式(XI)中間體與式(XII)中間體反應(yīng)制得。

在存在亞硝酸鹽如NaNO2，適宜酸如鹽酸，例如6N HCl或1N HCl和/或乙酸等，任意地存在適宜溶劑如水的條件下，式(V)中間體可通過(guò)環(huán)化式(XXI)中間體制得。

在存在適宜的催化劑如鉑/碳，存在適宜的催化毒物如噻吩溶液，存在適宜溶劑如N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或適宜的醇類如甲醇、乙醇等，以及在存在適宜堿如N，N-二乙基乙胺的條件下，式(XXI)中間體可通過(guò)利用適宜的還原劑如H2還原其中W2表示鹵素，所述中間體由式(XVIII-a)表示的式(XVIII)中間體制得。

在存在適宜溶劑如CH2Cl2及適宜堿如N，N-二甲基苯胺的條件下，式(XVIII-a)中間體可通過(guò)將式(XI)中間體與其中W2表示鹵素，所述中間體由式(XII-a)表示的式(XII)中間體反應(yīng)制得。

式(I)化合物抑制肝糖合酶激酶3(GSK3)，特別是肝糖合酶激酶3α(GSK3α)和/或肝糖合酶激酶3β(GSK3β)。它們是選擇性肝糖合酶激酶3抑制劑。由于其特征在于特異性引起的更大效力和更低毒性，特定的抑制劑化合物優(yōu)于治療劑。GSK3的同義詞包括τ蛋白質(zhì)激酶I(TPK I)、FA(因子A)激酶、激酶FA和ATP-檸檬酸鹽溶解酶激酶(ACLK)。
如上文所述，肝糖合酶激酶3(GSK3)，其以兩種異構(gòu)形式存在，即GSK3α和GSK3β，是一種脯氨酸-定向的絲氨酸/蘇氨酸激酶，起先是以一種能夠使肝糖合酶磷酸化的酶被確定出來(lái)的。但是，人們已經(jīng)揭示出GSK3在體外可磷酸化眾多蛋白質(zhì)，如肝糖合酶、磷酸酶抑制劑I-2、cAMP-依賴的蛋白質(zhì)激酶II-型亞組、磷酸酶-1G-亞組、ATP-檸檬酸裂解酶、乙?；窤酸酶、髓磷脂堿性蛋白質(zhì)、微管相關(guān)蛋白質(zhì)、神經(jīng)細(xì)絲蛋白、N-CAM細(xì)胞粘連分子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體、c-Jun轉(zhuǎn)錄因子、JunD轉(zhuǎn)錄因子、c-Myb轉(zhuǎn)錄因子、c-Myc轉(zhuǎn)錄因子、L-Myc轉(zhuǎn)錄因子、腺瘤狀結(jié)腸息肉病腫瘤抑制基因蛋白質(zhì)、τ蛋白質(zhì)和β-聯(lián)蛋白。
上文指明的可被GSK3磷酸化的蛋白質(zhì)的多樣性表明，GSK3與細(xì)胞中的許多代謝和調(diào)節(jié)過(guò)程有關(guān)。
GSK3抑制劑因此可用于預(yù)防或治療由GSK3活性引起的疾病，如兩極神經(jīng)細(xì)胞障礙(特別是狂躁抑郁癥)、糖尿病、阿爾茨海姆疾病、白血球減少癥、FTDP-17(與帕金森疾病相關(guān)的額顳骨癡呆癥)、皮質(zhì)基底惡化、進(jìn)行性核上癱瘓、多發(fā)性系統(tǒng)萎縮、皮克病、C型尼曼-皮克病、Pugilistica癡呆、僅具有混亂狀態(tài)的癡呆、具有混亂狀態(tài)和鈣化的癡呆、唐氏綜合征、肌緊張營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、關(guān)島帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙-癡呆綜合征、與艾滋病有關(guān)的癡呆、腦炎后帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙、與混亂狀態(tài)有關(guān)的鋸天牛疾病、亞急性硬化全腦炎、前葉變性(FLD)、嗜銀谷物疾病、亞急性硬化全腦炎(SSPE)(中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒性傳染后期并發(fā)癥)、炎性疾病、抑郁癥、癌癥、皮膚病如光禿、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、疼痛，特別是神經(jīng)疼痛。GSK3抑制劑也可用于抑制精子的運(yùn)動(dòng)，因此可用作男性避孕品。特別地，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療阿爾茨海姆疾病；糖尿病，特別是II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)；兩極神經(jīng)細(xì)胞障礙；癌癥；疼痛，特別是神經(jīng)疼痛；抑郁癥；炎性疾病。更特別地，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療糖尿病，特別是II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)；疼痛，特別是神經(jīng)疼痛；抑郁癥；炎性疾病。
阿爾茨海姆疾病的主要神經(jīng)病理標(biāo)志在于神經(jīng)元損失、淀粉質(zhì)纖維和雙螺旋絲極(PHF)沉積或神經(jīng)原纖維混亂(NFT)?；靵y形成似乎是異常磷酸化τ蛋白質(zhì)聚集的結(jié)果。這種異常磷酸化作用動(dòng)搖了神經(jīng)元細(xì)胞構(gòu)架，導(dǎo)致了軸索傳遞下降、機(jī)能不足和最終的神經(jīng)元死亡。神經(jīng)原纖維混亂度已顯示出了平行持續(xù)時(shí)間和阿爾茨海姆疾病的嚴(yán)重性。τ蛋白質(zhì)磷酸化程度的降低可為神經(jīng)元提供保護(hù)，可預(yù)防或治療阿爾茨海姆疾病，或延緩該疾病的進(jìn)程。如上文所述，GSK3可使τ蛋白質(zhì)磷酸化。因此對(duì)GSK3具有抑制活性的化合物可用于預(yù)防或治療阿爾茨海姆疾病。
胰島素調(diào)節(jié)儲(chǔ)存多糖肝糖的合成。肝糖合成的速度限制步驟可通過(guò)酶肝糖合酶催化。人們相信，肝糖合酶可通過(guò)磷酸化作用得到抑制，胰島素通過(guò)在該酶的磷酸化過(guò)程中形成凈下降而刺激肝糖合酶。因此，為了活化肝糖合酶，因此胰島素必須要活化磷酸酶或抑制激酶，或具有二者功能。
人們認(rèn)為，肝糖合酶是肝糖合酶激酶3的基質(zhì)，而胰島素能夠滅活GSK3，從而促進(jìn)肝糖合酶的去磷作用。
除了GSK3至胰島素誘導(dǎo)的肝糖合成中的作用，GSK3還在胰島素抵抗中發(fā)揮著作用。人們認(rèn)為，GSK3依賴的胰島素受體基質(zhì)-1的磷酸化作用對(duì)胰島素抵抗具有作用。
由此，GSK3抑制可導(dǎo)致肝糖沉積下降，伴隨著血糖降低，從而模仿胰島素的血糖過(guò)低作用。GSK3抑制可對(duì)處理通常在非胰島素依賴型糖尿病和肥胖癥中觀察到的胰島素抵抗提供另一種療法。GSK3抑制劑由此可為治療I型和II型糖尿病提供新的特征。
GSK3抑制劑也可用于預(yù)防或治療疼痛，特別是神經(jīng)疼痛。
在軸索顯微外科術(shù)或慢性收縮傷害之后，神經(jīng)元細(xì)胞經(jīng)凋亡路徑死亡，形態(tài)學(xué)變化與痛覺(jué)過(guò)敏和/或allodynia有關(guān)。凋亡誘導(dǎo)可通過(guò)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子提供下降而觸發(fā)；通過(guò)服用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，神經(jīng)元損失隨時(shí)間發(fā)生正向改變。GSK已顯示出涉及誘發(fā)凋亡層疊，且營(yíng)養(yǎng)因子撤退可刺激GSK3凋亡路徑。鑒于上述觀點(diǎn)，GSK3抑制劑可減弱神經(jīng)疼痛信號(hào)或達(dá)到治療水平。
由于其GSK3抑制性能，式(I)化合物，及其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，可用于預(yù)防或治療GSK3引起的疾病，如兩極神經(jīng)細(xì)胞障礙(特別是狂躁抑郁癥)、糖尿病、阿爾茨海姆疾病、白血球減少癥、FTDP-17(與帕金森疾病相關(guān)的額顳骨癡呆癥)、皮質(zhì)基底惡化、進(jìn)行性核上癱瘓、多發(fā)性系統(tǒng)萎縮、皮克病、C型尼曼-皮克病、Pugilistica癡呆、僅具有混亂狀態(tài)的癡呆、具有混亂狀態(tài)和鈣化的癡呆、唐氏綜合征、肌緊張營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、關(guān)島帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙-癡呆綜合征、與艾滋病有關(guān)的癡呆、腦炎后帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙、與混亂狀態(tài)有關(guān)的鋸天牛疾病、亞急性硬化全腦炎、前葉變性(FLD)、嗜銀谷物疾病、亞急性硬化全腦炎(SSPE)(中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒性傳染后期并發(fā)癥)、炎性疾病、抑郁癥、癌癥、皮膚病如光禿、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、疼痛，特別是神經(jīng)疼痛。本發(fā)明化合物也可用作男性避孕品。一般地，本發(fā)明化合物可在熱血?jiǎng)游镏杏糜谥委熁加杏蒅SK3引起的疾病，或其可在熱血?jiǎng)游镏杏糜陬A(yù)防患有由GSK3引起的疾病。更特別地，本發(fā)明化合物可在熱血?jiǎng)游镏杏糜谥委煱柎暮Ｄ芳膊?；糖尿病，特別是II型糖尿??；癌癥；炎性疾病；兩極神經(jīng)細(xì)胞障礙；抑郁癥；疼痛，特別是神經(jīng)疼痛。更特別地，本發(fā)明化合物可在熱血?jiǎng)游镏杏糜陬A(yù)防或治療糖尿病，特別是II型糖尿??；炎性疾??；抑郁癥；疼痛，特別是神經(jīng)疼痛。
鑒于上述藥理學(xué)性能，式(I)化合物或其子群，及其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，可用作藥物。特別地，本發(fā)明化合物可用于制備用于治療或預(yù)防由GSK3引起的疾病的藥物。更特別地，本發(fā)明化合物可用于制備用于治療或預(yù)防阿爾茨海姆疾??；糖尿病，特別是II型糖尿??；癌癥；炎性疾?。粌蓸O神經(jīng)細(xì)胞障礙；抑郁癥；疼痛，特別是神經(jīng)疼痛的藥物。甚至更特別地，本發(fā)明化合物可用于制備用于治療或預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病；炎性疾??；抑郁癥；疼痛，特別是神經(jīng)疼痛的藥物。
鑒于上述式(I)化合物的效用，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防患有由GSK3引起的疾病的熱血?jiǎng)游?，包括人的方法，特別是治療或預(yù)防阿爾茨海姆疾??；糖尿病，特別是II型糖尿病；癌癥；炎性疾?。粌蓸O神經(jīng)細(xì)胞障礙；抑郁癥；疼痛，特別是神經(jīng)疼痛的方法，甚至更特別是治療或預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿??；炎性疾??；抑郁癥；疼痛，特別是神經(jīng)疼痛的方法。所述方法包括對(duì)熱血?jiǎng)游?，包括人，服用，?yōu)選口服有效量式(I)化合物及其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式。
本發(fā)明還提供了預(yù)防或治療由GSK3引起的疾病的組合物，該組合物包括治療有效量的式(I)化合物及其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，以及可藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明化合物或其子群可制成各種給藥目的的藥物形式。作為合適的組合物，可包括所有的常用于系統(tǒng)給藥藥物的組合物。為了制備本發(fā)明藥物組合物，將作為活性成分的有效量特定化合物，任意地包括其鹽形式，與可藥用載體充分混合；根據(jù)給藥所需的不同劑型，載體可以是各種形式。這些藥物組合物在單一劑量形式中需要，其特別適用于經(jīng)口、直腸、皮膚給藥，或通過(guò)非腸道注射。例如，在制備口服劑型時(shí)，對(duì)于口服液體制劑如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液和溶液，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，如水、乙二醇、油類、醇類等；對(duì)于粉劑、藥丸、膠囊和片劑，可使用固體載體，如淀粉、食糖、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于其服藥簡(jiǎn)便，片劑和膠囊代表了口服劑量單元形式的大多數(shù)優(yōu)點(diǎn)其中明顯地需要使用固體藥物載體。對(duì)于非腸道組合物，可使用的載體包括至少大量無(wú)菌水，盡管也包括有助于溶解的其他成分。例如，注射溶液可如此制備，其中包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可制備可注射乳液，其中可使用合適的液體載體，如懸浮劑等。也包括在使用之前可迅速轉(zhuǎn)化成液體制劑的固體制劑。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任意地包括滲透增強(qiáng)劑和/或適宜的濕潤(rùn)劑，任意地與少量的任何天然添加劑混合，該添加劑不會(huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生較大的傷害。所述添加劑可有助于經(jīng)皮給藥和/或有助于制備所需的組合物。這些組合物可經(jīng)各種路徑給藥，如經(jīng)皮貼片、點(diǎn)涂、油膏。本發(fā)明化合物也可通過(guò)本給藥領(lǐng)域的方法或劑型經(jīng)吸入或吹入法給藥。由此，一般地，本發(fā)明可以溶液、懸浮液或干粉形式對(duì)肺部給藥。為經(jīng)口或鼻吸入或吹入法發(fā)送溶液、乳液或干粉給藥而研制的任何系統(tǒng)均適用于本發(fā)明化合物給藥。
為了方便給藥且劑量均勻，將上述藥物組合物制成單位劑量形式是尤其有利的。這里使用的單位劑量形式是指適宜單一劑量的物理離散單元，各單元包含計(jì)算能夠與藥物載體一起產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量活性成分。這類單位劑量形式的實(shí)例是片劑(包括劃痕或包衣片劑)、膠囊、藥丸、粉劑包裝、圓片、栓劑、注射溶液或懸浮液等，及其隔離的多重包裝。
本發(fā)明化合物是口服活性化合物，優(yōu)選經(jīng)口給藥。
精確劑量、治療有效量和給藥頻次取決于所使用的式(I)化合物、所治療的特定疾病、所治療的疾病嚴(yán)重性，特定患者的年齡、性別、障礙范圍和一般身體條件，以及個(gè)體其他藥物治療，這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。進(jìn)一步地，根據(jù)治療對(duì)象的響應(yīng)程度和/或本發(fā)明化合物處方醫(yī)生的評(píng)價(jià)，所述有效日劑量可降低或提高。
當(dāng)用作預(yù)防或治療阿爾茨海姆疾病的藥物時(shí)，式(I)化合物可與其他常規(guī)用于治療阿爾茨海姆疾病的藥物組合使用，如加蘭他敏、多奈派齊、利凡斯的明或9-氨基四氫吖啶。因此，本發(fā)明也涉及組合使用式(I)化合物和其他能夠預(yù)防或治療阿爾茨海姆疾病的藥劑。所述組合可以以藥物形式使用。本發(fā)明也涉及含有(a)式(I)化合物和(b)其他能夠預(yù)防或治療阿爾茨海姆疾病的藥劑的產(chǎn)品，作為同時(shí)、分開(kāi)或順序用于預(yù)防或治療阿爾茨海姆疾病的組合制劑。不同的藥物可以單個(gè)制劑或與可藥用載體組合。
當(dāng)用作預(yù)防或治療II型糖尿病的藥物時(shí)，式(I)化合物可與其他常規(guī)用于治療II型糖尿病的藥物組合使用，如優(yōu)降糖、氯磺丙脲、甲磺吡脲、吡磺環(huán)己脲、格列喹酮、甲苯磺丁脲、甲福明、阿卡波糖、米格列醇、那格列奈、瑞格列奈、醋磺己脲、格列美脲、格列本脲、妥拉磺脲、曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、伊格列酮。
因此，本發(fā)明也涉及組合使用式(I)化合物和其他能夠預(yù)防或治療II型糖尿病的藥劑。所述組合可以以藥物形式使用。本發(fā)明也涉及含有(a)式(I)化合物和(b)其他能夠預(yù)防或治療II型糖尿病的藥劑的產(chǎn)品，作為同時(shí)、分開(kāi)或順序用于預(yù)防或治療II型糖尿病的組合制劑。不同的藥物可以單個(gè)制劑或與可藥用載體組合。
當(dāng)用作預(yù)防或治療癌癥的藥物時(shí)，式(I)化合物可與其他常規(guī)用于治療癌癥的藥物組合使用，如鉑調(diào)和化合物，例如順鉑或卡鉑；紫杉烷類化合物，例如紫杉醇或多西他賽；喜樹(shù)堿類化合物，例如伊立替康或托泊替康；抗腫瘤長(zhǎng)春花屬生物堿類，例如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春瑞濱；抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、吉西他濱或卡培他濱；氮芥子氣或亞硝基脲烷基化試劑，例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、亞硝基脲氮芥或洛莫司??；抗腫瘤蒽環(huán)霉素衍生物類，例如正定霉素、阿霉素或伊達(dá)比星；HER2抗體，例如曲妥單抗；抗腫瘤足葉草毒素衍生物類，如足葉乙苷或替尼泊苷；抗雌激素試劑，包括雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選三苯氧胺，或另外的托瑞米芬、屈洛昔芬、氟維司群和雷洛昔芬；芳香酶抑制劑，如依西美坦、阿那曲唑、來(lái)曲唑和伏氯唑；區(qū)分試劑，如類維生素A、維生素D和DNA甲基轉(zhuǎn)換酶抑制劑，如5-氮雜胞苷；激酶抑制劑，如黃酮類抗腫瘤藥(flavoperidol)甲磺酸伊馬替尼或金合歡醇轉(zhuǎn)換酶抑制劑，涂R115777。
因此，本發(fā)明也涉及組合使用式(I)化合物和其他能夠預(yù)防或治療癌癥的藥劑。所述組合可以以藥物形式使用。本發(fā)明也涉及含有(a)式(I)化合物和(b)其他能夠預(yù)防或治療癌癥的藥劑的產(chǎn)品，作為同時(shí)、分開(kāi)或順序用于預(yù)防或治療癌癥的組合制劑。不同的藥物可以單個(gè)制劑或與可藥用載體組合。
當(dāng)用作預(yù)防或治療兩極神經(jīng)細(xì)胞障礙的藥物時(shí)，式(I)化合物可與其他常規(guī)用于治療兩極神經(jīng)細(xì)胞障礙的藥物組合使用，如精神安定藥、非典型安定藥、抗癲癇藥、苯并二氮雜卓類、鋰鹽，如奧氮平、利培酮、卡馬西平、丙戊酸鹽、托吡酯。
因此，本發(fā)明也涉及組合使用式(I)化合物和其他能夠預(yù)防或治療兩極神經(jīng)細(xì)胞障礙的藥劑。所述組合可以以藥物形式使用。本發(fā)明也涉及含有(a)式(I)化合物和(b)其他能夠預(yù)防或治療兩極神經(jīng)細(xì)胞障礙的藥劑的產(chǎn)品，作為同時(shí)、分開(kāi)或順序用于預(yù)防或治療兩極神經(jīng)細(xì)胞障礙的組合制劑。不同的藥物可以單個(gè)制劑或與可藥用載體組合。
當(dāng)用作預(yù)防或治療炎性疾病的藥物時(shí)，式(I)化合物可與其他常規(guī)用于治療炎性疾病的藥物組合使用，如類固醇、環(huán)氧合酶-2抑制劑、非類固醇抗炎藥、TNF-α抗體如乙?；畻钏?、丁苯羥酸、雙氯芬酸鉀、舒林酸、雙氯芬酸鈉、酮咯酸氨丁三醇、托美丁、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、噻洛芬酸、氟比洛芬、甲芬那酸、尼氟酸、甲氯芬酸鹽、吲哚美辛、丙谷美辛、酮洛芬、萘丁美酮、對(duì)乙酰氨基酚、吡羅昔康、替諾昔康、尼美舒利、fenylbutazon、曲馬多、丙酸倍氯米松、倍他米松、倍樂(lè)米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍、噻來(lái)考昔、羅非考昔、英夫立昔單抗、來(lái)氟米特、依那西普、CPH82、甲氨嘌呤、柳氮磺吡啶。
因此，本發(fā)明也涉及組合使用式(I)化合物和其他能夠預(yù)防或治療炎性疾病的藥劑。所述組合可以以藥物形式使用。本發(fā)明也涉及含有(a)式(I)化合物和(b)其他能夠預(yù)防或治療炎性疾病的藥劑的產(chǎn)品，作為同時(shí)、分開(kāi)或順序用于預(yù)防或治療炎性疾病的組合制劑。不同的藥物可以單個(gè)制劑或與可藥用載體組合。
當(dāng)用作預(yù)防或治療抑郁癥的藥物時(shí)，式(I)化合物可與其他常規(guī)用于治療抑郁癥的藥物組合使用，如去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性含于血液中的復(fù)合胺再攝取抑制劑(SSRI′s)、一元胺氧化酶抑制劑(MAOI′s)、一元胺氧化酶可逆抑制劑(REVIA′s)、含于血液中的復(fù)合胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI′s)、去甲腎上腺素激活及特定血清素激活抗抑郁劑(NaSSA′s)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑和非典型抗抑郁劑。
去甲腎上腺素再攝取抑制劑的適宜實(shí)例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、瑞波西汀及其可藥用鹽。
選擇性含于血液中的復(fù)合胺再攝取抑制劑的適宜實(shí)例包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林及其可藥用鹽。
一元胺氧化酶抑制劑的適宜實(shí)例包括異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、司來(lái)吉蘭及其可藥用鹽。
一元胺氧化酶可逆抑制劑的適宜實(shí)例包括嗎氯貝胺及其可藥用鹽。
含于血液中的復(fù)合胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑的適宜實(shí)例包括文拉法辛及其可藥用鹽。
非典型抗抑郁劑的適宜實(shí)例包括安非他酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮、維洛沙秦、西布曲明及其可藥用鹽。
其他適宜的抗抑郁劑包括阿地唑倉(cāng)、阿拉丙酯、安奈普汀、阿米替林/利眠寧組合、阿替美唑、氮雜米安色林、巴嗪譜令、苯呋拉林、二苯美倫、binodaline、比培那醇、溴法羅明、安非他酮、卡羅沙酮、西立氯胺、氰帕明、西莫沙酮、西酞普蘭、氯美醇、氯伏胺、氮卓尼爾、地阿諾、地美替林、二苯西平、度硫平、曲昔多巴、乙非辛、舒樂(lè)安定、依托哌酮、非莫西汀、酚加賓、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、吲達(dá)品、茚洛秦、依普吲哚、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普侖、米那普令、米氮平、monirelin、奈拉西坦、奈福泮、尼亞拉胺、諾米芬辛、諾氟西汀、奧替瑞林、奧沙氟生、批那西泮、吡吲哚、苯噻啶、利坦色林、咯利普蘭、sercloremine、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒哌米德、替尼沙秦、托渣啉酮、thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡賓、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、維拉必利、維喹啉、齊美定和氟苯比卓及其可藥用鹽，以及St.John′s植物香草或貫葉連翹及其提取物。因此，本發(fā)明也涉及組合使用式(I)化合物和其他能夠預(yù)防或治療抑郁癥的藥劑。所述組合可以以藥物形式使用。本發(fā)明也涉及含有(a)式(I)化合物和(b)其他能夠預(yù)防或治療抑郁癥的藥劑的產(chǎn)品，作為同時(shí)、分開(kāi)或順序用于預(yù)防或治療抑郁癥的組合制劑。不同的藥物可以單個(gè)制劑或與可藥用載體組合。
當(dāng)用作預(yù)防或治療疼痛的藥物時(shí)，式(I)化合物可與其他常規(guī)用于治療疼痛的藥物組合使用，如非類固醇抗炎藥(NSAIDS)、中樞作用止痛劑。
非類固醇抗炎藥的適宜實(shí)例包括水楊酸鹽，如水楊酸、乙水楊胺、水楊酰胺；對(duì)-氨基苯酚衍生物，如撲熱息痛、丙帕他莫、芬尼定；氨基苯甲酸鹽類，如依托芬那酯、氟芬那酸、甲氧芬那酸、尼氟酸；芳基乙酸類，如阿西美辛、丁苯羥酸、雙氯芬酸、吲哚美辛、氯那唑酸、舒林酸、托美丁、萘丁美酮；芳基丙酸類，如氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸；吡唑啉酮衍生物類，如安乃近、異丙安替比林；吡唑烷-3，5-二酮類，如凱布宗、莫非布宗、羥布宗、苯布宗；芳基磺酰胺類，如伊索昔康、氯諾昔康、比羅昔康、替諾昔康；酮咯酸；丙嗪；Cox-2抑制劑，如塞來(lái)考昔、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、羅非考昔。
中樞作用止痛劑的適宜實(shí)例包括阿片類激動(dòng)劑，如嗎啡和嗎啡喃類衍生物，如嗎啡、可待因、乙基嗎啡、二乙?；鶈岱?、二氫可待因、羥戊甲嗎啡、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、羥考酮、羥嗎啡酮；如哌啶衍生物類，如度冷丁、凱托米酮、芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼；如美沙酮及同源物，例如左美沙酮、左美沙酮乙酸鹽、右嗎拉胺、右丙氧芬、地芬諾酯、洛哌丁胺、哌腈米特；替利定；曲馬多；維米醇。
中樞作用止痛劑的適宜實(shí)例包括混合的阿片類激動(dòng)劑-拮抗劑和部分激動(dòng)劑，如丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、美普他酚、鹽酸納布啡、烯丙嗎啡、噴他佐辛；阿片類拮抗劑，如左洛啡烷、納洛酮、納曲酮；非阿片類化合物，如卡馬西平、可樂(lè)定、氟吡汀、奈福泮。
因此，本發(fā)明也涉及組合使用式(I)化合物和其他能夠預(yù)防或治療疼痛的藥劑。所述組合可以以藥物形式使用。本發(fā)明也涉及含有(a)式(I)化合物和(b)其他能夠預(yù)防或治療疼痛的藥劑的產(chǎn)品，作為同時(shí)、分開(kāi)或順序用于預(yù)防或治療疼痛的組合制劑。不同的藥物可以單個(gè)制劑或與可藥用載體組合。
下述實(shí)施例闡明了本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)部分 下文“DMF”定義為N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”定義為二異丙基醚，“DMSO”定義為二甲亞砜，“THF”定義為四氫呋喃，以及“DMA”定義為N，N-二甲基乙酰胺。
A.制備中間體化合物 實(shí)施例A1 a.制備中間體1
將于DMA(400ml)中的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.05mol)混合物冷卻至-20℃，加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.05mol)，然后在-20℃下滴加于DMA(200ml)中的3-氟-苯胺(0.05mol)混合物，反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)。將含中間體1的反應(yīng)混合物直接用于下一反應(yīng)步驟。
b.制備中間體2
將于H2O(0.05mol)中的NaSCH3，21％滴加至中間體1(0.05mol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后將混合物小心注入至H2O中。所得沉淀物攪拌過(guò)周末，過(guò)濾，洗滌并干燥(真空)。由CH3CN結(jié)晶產(chǎn)物，然后將過(guò)濾所得沉淀物，洗滌并干燥(真空)，得到中間體2。
c.制備中間體3
在存在于DIPE(4％v/v，5ml)中的噻吩溶液中，利用Pd/C，10％(5g)作為催化劑，氫化于THF(250ml)中的中間體2(根據(jù)A1.b制得)(0.07mol)和Et3N(10g)混合物。在攝取H2(3當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑并蒸發(fā)濾液。利用少量的CH3CN，在DIPE中攪拌殘留物。過(guò)濾并干燥沉淀物。產(chǎn)量12.3g中間體3(70.2％)。在攪拌的同時(shí)，利用HCl/2-丙醇酸化濾液。攪拌混合物30分鐘。過(guò)濾所得沉淀物并干燥。產(chǎn)量5.17g中間體3(25.7％)。
d.制備中間體4
將中間體3(0.08mol)溶解在6N HCl(400ml)和HOAc，p.a.(400ml)混合物中，將其冷卻至0-5℃。在30分鐘內(nèi)滴加于H2O(40ml)中的NaNO2(0.1mol)溶液，然后在冰浴中冷卻的同時(shí)，再攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。接著將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾所得沉淀物，過(guò)濾，利用水、2-丙酮沖洗，再用DIPE沖洗，并干燥。產(chǎn)量18.14g中間體4(87％)。
e.制備中間體5
在HOAc(700ml)中攪拌中間體4(15g，0.058mol)，在冰浴中冷卻。在冰浴中冷卻的同時(shí)，在60分鐘內(nèi)滴加于去除礦物質(zhì)的H2O(300ml)中的KMnO4，p.a.(24g，0.15mol)溶液?；旌衔镌诒≈袛嚢?小時(shí)，然后在室溫中攪拌2小時(shí)。加入重亞硫酸鈉，直至顏色改變。在劇烈攪拌的同時(shí)，加入EtOAc。將混合物靜置過(guò)夜。濃縮混合物至體積±50ml。攪拌水合濃縮液，過(guò)濾所得沉淀物并干燥。產(chǎn)量11.023g中間體5(64.8％)。
實(shí)施例A2 a.制備中間體6
將于DMF(100ml)中的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.047mol)溶液冷卻至-50℃，滴加于DMF(50ml)中的3-(甲氧基甲基)苯胺(0.047mol)混合物。然后在-50℃下攪拌混合物4小時(shí)，滴加NaSCH3(0.1mol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)周末，過(guò)濾所得沉淀物，利用H2O洗滌并干燥(真空)，得到中間體6。
b.制備中間體7
在存在噻吩溶液(4％v/v于DIPE中)(2ml)的條件下，利用Pd/C(2g)作為催化劑，氫化于甲醇(150ml)和THF(100ml)中的中間體6(根據(jù)A2.a制得)(0.029mol)混合物。在攝取H2(3當(dāng)量，2181ml)后，過(guò)濾催化劑并蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量9g中間體7。
c.制備中間體8
在室溫下，在乙酸p.a.(100ml)中攪拌中間體7(根據(jù)A2.b制得)(0.029mol)，加入1N HCl，p.a.(30ml)，然后滴加于H2O(20ml)中的NaNO2(0.03mol)混合物，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入H2O(200ml)和飽和NaCl溶液(50ml)，利用EtOAc萃取混合物3次。蒸發(fā)有機(jī)層，硅膠純化濃縮液(洗脫梯度CH2Cl2/己烷，50/50至100/0)。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量5g中間體8(60％)。
d.制備中間體9
攪拌于CH2Cl2(200ml)中的中間體8(根據(jù)A2.c制得)(0.017mol)混合物，在室溫下加入3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.04mol)，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物，利用計(jì)算的NaHCO3/H2O-溶液洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。由CH3CN結(jié)晶殘留物，過(guò)濾所得沉淀物并干燥。產(chǎn)量3.04g(56％)中間體9。蒸發(fā)濾液，由H2O/CH3OH結(jié)晶殘留物，過(guò)濾并干燥沉淀物。產(chǎn)量1.086g中間體9(20％)。
根據(jù)A2.d制備下列中間體 實(shí)施例A3 a.制備中間體10 攪拌于12N HCl，p.a.(100ml)和H2O(去除礦物質(zhì))(200ml)中的中間體
(根據(jù)A2.b制得)(0.020mol)混合物，并回流6小時(shí)，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)周末。過(guò)濾所得沉淀物并干燥。產(chǎn)量3.61g中間體10(58.5％，m.p.＞260℃)。
根據(jù)A2.d，中間體
也進(jìn)一步反應(yīng)，得到
b.制備中間體11
在室溫下攪拌于CH2Cl2(50ml)中的中間體10(0.005mol)混合物，加入嗎啉代甲基聚苯乙烯HL樹(shù)脂(4mmol/g)(0.020mol；Novabiochem)，在室溫下滴加于CH2Cl2(20ml)中的碳氯酸(carbonochloridic acid)乙酯(0.006mol)混合物，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)周末?；旌衔镌诓ＡV紙上過(guò)濾，利用CH2Cl2/CH3OH(30ml；80/20)沖洗導(dǎo)出液。向?yàn)V液中加入3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.015mol；70％)，所得混合物攪拌過(guò)夜。加入另外的3-氯過(guò)氧苯甲酸(1g)，再攪拌混合物8小時(shí)，然后加入PS-二碳酸銨凈化劑(0.045mol；Novabiochem，3.7mmol/g)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾凈化劑并蒸發(fā)濾液，得到中間體11。
根據(jù)A3.b制備中間體 實(shí)施例A4 a.制備中間體12
在室溫下攪拌于THF，p.a.(20ml)中的中間體10(根據(jù)A3.a制得)(0.003mol)和Et3N(0.0039mol)混合物，滴加雙(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯(0.0033mol)，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，并蒸發(fā)溶劑。殘留物在H2O中攪拌并干燥。產(chǎn)量1.100g中間體12(100％)。
b.制備中間體13
在室溫下攪拌于CH2Cl2(50ml)和CH3OH(5ml)中的中間體12(根據(jù)A4.a制得)(0.003mol)混合物，然后滴加3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.006mol，70％)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，利用等摩爾的NaHCO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量1.157g中間體13(95％)。
實(shí)施例A5 a.制備中間體14
在存在噻吩溶液(4％v/v，于DIPE中)(1ml)的條件下，利用Pt/C5％(2g)作為催化劑，氫化于Et3N(10ml)和THF(250ml)中的
(根據(jù)A2.a制得)(0.036mol)混合物。在攝取H2(3當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘留物收集在最小量的2-丙酮/CH3OH(9/1)中，利用HCl/2-丙醇酸化所得混合物。攪拌混合物過(guò)周末，過(guò)濾，得到濾液和過(guò)濾殘留物。干燥過(guò)濾殘留物。產(chǎn)量8.00g中間體14(72％)。
b.制備中間體15
在室溫下攪拌于乙酸p.a.(60ml)和1N HCl，p.a.(20ml)中的中間體14(根據(jù)A5.a制得)(0.028mol)混合物，然后滴加于H2O(去除礦物質(zhì))(20ml)中的硝酸、鈉鹽(0.030mol)混合物。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，利用冰水(40ml)稀釋，然后過(guò)濾。干燥過(guò)濾殘留物，得到中間體15。
c.制備中間體16
在室溫下攪拌于CH2Cl2(80ml)和CH3OH(20ml)中的中間體15(根據(jù)A5.b制得)(0.010mol)，滴加3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.024mol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后加入于H2O中的NaHCO3(0.025mol)混合物，強(qiáng)力攪拌所得混合物。當(dāng)停止產(chǎn)生氣體時(shí)，分層，干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。利用少量CH3CN攪拌于DIPE中的殘留物，然后過(guò)濾并干燥沉淀物。產(chǎn)量1.218g中間體16(39％)。
根據(jù)A5.c制備下列中間體 實(shí)施例A6 a.制備中間體17
利用Pd/C 10％(3g)作為催化劑，氫化于THF(150ml)和CH3OH(150ml)中的中間體
(根據(jù)A2.a制得)(0.056mol)。攝取H2(3當(dāng)量)，過(guò)濾催化劑并蒸發(fā)濾液。由CH3CN/H2O懸浮殘留物，過(guò)濾所得產(chǎn)物，洗滌并干燥(真空)。產(chǎn)量4.3g中間體17。
b.制備中間體18
向于乙酸(115ml)中的中間體17(根據(jù)A6.a制得)(0.015mol)和1NHCl(0.015mol)溶液中滴加于H2O(17ml)中的NaNO2(0.018mol)混合物，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物數(shù)小時(shí)。過(guò)濾所得沉淀物，洗滌并干燥(真空)。產(chǎn)量3.6g中間體18。
c.制備中間體19
通過(guò)加熱，將中間體18(根據(jù)A6.b制得)(0.0017mol)溶解在乙酸(35ml)中，滴加H2O2(30％，于H2O中)(0.0044mol)，然后在60℃下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，蒸發(fā)溶劑。將所得殘留物懸浮在DIPE和少量CH3CN中，然后過(guò)濾所得沉淀物，洗滌并干燥(真空)。產(chǎn)量0.350g中間體19。
根據(jù)A6.c制備下述中間體 實(shí)施例A7 a.制備中間體20
在N2下反應(yīng)將NaH(0.07mol)滴加至于冰浴上冷卻的2-甲氧基乙醇(200ml)，然后滴加于2-甲氧基乙醇(q.s.)中的1-(氯甲基)-3-硝基苯(0.058mol)溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。過(guò)濾所得沉淀物并蒸發(fā)濾液，得到中間體20。
b.制備中間體21
在存在噻吩溶液(4％v/v，于DIPE中)(1ml)的條件下，利用Pt/C 5％(2g)作為催化劑，氫化于CH3OH(150ml)中的中間體20(根據(jù)A7.a制得)(0.050mol)混合物。在攝取H2(3當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑并蒸發(fā)濾液，得到中間體21(就此用于下一反應(yīng)步驟)。
c.制備中間體22
將于DMF(70ml)中的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.026mol)溶液冷卻至-50℃，滴加于DMF(10ml)中的中間體21(根據(jù)A7.b制得)(0.026mol)混合物。在所得混合物在-40至-30℃下攪拌2小時(shí)，然后冷卻至-50℃。滴加NaSCH3(0.052mol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入H2O和CH3CN，然后過(guò)濾所得沉淀物，洗滌并干燥(真空)。產(chǎn)量7g中間體22。
d.制備中間體23
利用Pd/C 10％(2g)作為催化劑，在50℃下氫化于CH3OH(250ml)中的中間體22(根據(jù)A7.c制得)(0.02mol)混合物。在攝取H2(3當(dāng)量)后，過(guò)濾催化劑并蒸發(fā)濾液。在玻璃濾紙上柱色譜純化殘留物(洗脫梯度CH2Cl2/CH3OH 99/1-＞98/2)。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑，得到中間體23(就此用于下一反應(yīng)步驟)。
e.制備中間體24
將1N HCl(0.016mol)加入到于乙酸(160ml)中的中間體23(根據(jù)A7.d制得)(0.016mol)溶液中，然后滴加于H2O(18ml)中的NaNO2(0.018mol)混合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，蒸發(fā)溶劑。在玻璃濾紙上柱色譜純化殘留物(洗脫液CH2Cl2)。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑，得到中間體24(就此用于下一反應(yīng)步驟)。
f.制備中間體25
在室溫下，攪拌于CH2Cl2(100ml)中的中間體24(根據(jù)A7.e制得)(0.011mol)和3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.022mol)的混合物過(guò)夜，然后加入另外的3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.022mol)。在室溫下攪拌4小時(shí)，加入于H2O中的NaHCO3溶液。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。在玻璃濾紙上柱色譜純化殘留物(洗脫液CH2Cl2/CH3OH)。收集產(chǎn)物餾分，并蒸發(fā)溶劑。將殘留物懸浮在DIPE中，然后過(guò)濾所需產(chǎn)物，洗滌并干燥(真空)。產(chǎn)量3g中間體25。
B.制備最終化合物 實(shí)施例B1 a.制備化合物1
在80℃下，攪拌于2-甲氧基乙醇(1ml)中的中間體16(根據(jù)A5.c制得)(0.0002mol)和苯胺(0.0002mol；99％)混合物2小時(shí)，然后允許反應(yīng)混合物結(jié)晶過(guò)夜。過(guò)濾所得沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.053g化合物1(81％；熔點(diǎn)218-222℃)。
b.制備化合物2
在100℃下，攪拌于2-甲氧基乙醇(2ml)中的中間體25(根據(jù)A7.f制得)(0.00028mol)和苯胺(0.00055mol)混合物過(guò)夜，加入H2O和CH3CN。結(jié)晶后，過(guò)濾所得沉淀物并干燥(真空)。產(chǎn)量0.0664g化合物2(熔點(diǎn)143℃)。
c.制備化合物3
在100℃下，攪拌于2-甲氧基乙醇(2ml)中的5-甲磺?；?3-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(根據(jù)A2.d制得)(0.0002mol)和苯胺(0.0004mol)混合物3小時(shí)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入H2O和少量CH3CN，加熱混合物，直至完全溶解，然后冷卻至室溫。過(guò)濾所得沉淀物，洗滌并干燥(真空)，得到化合物3(熔點(diǎn)164℃)。
d.制備化合物4
在100℃下，攪拌于2-甲氧基乙醇(3ml，p.a.)中的5-(甲磺?；?-3-苯基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶(0.0005mol)和苯胺(0.001mol，p.a.)混合物2小時(shí)，利用EtOH(3ml)稀釋反應(yīng)混合物。允許所得混合物在攪拌下結(jié)晶，然后過(guò)濾所得沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.100g化合物4(69％，熔點(diǎn)194-198℃)。
e.制備化合物5
在80℃下，攪拌于2-甲氧基乙醇(3ml)中的中間體13(根據(jù)A4.b制得)(0.0003mol)和苯胺(0.0009mol；99％)混合物16小時(shí)，然后加入EtOH(2ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。過(guò)濾所得沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.082g化合物5(65％，熔點(diǎn)196-198℃)。
f.制備化合物6
在120℃下，攪拌于2-甲氧基乙醇(2ml)中的金剛烷-1-羧酸3-(5-甲磺?；?[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯甲酰胺(根據(jù)A3.b制得)(0.0002mol)和苯胺(0.0004mol)混合物48小時(shí)，高效液相色譜純化粗產(chǎn)物。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。將所得殘留物溶解在EtOH中，蒸發(fā)溶劑，得到化合物6。
g.制備化合物7
于2-甲氧基乙醇(q.s.)中的N-[3-(5-甲磺?；?[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-芐基]-3-甲基-丁酰胺(根據(jù)A3.b制得)(0.0002mol)、苯胺(0.0004mol)，高效液相色譜純化粗產(chǎn)物。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑(Genevac)。將所得殘留物溶解在CH3OH中，蒸發(fā)溶劑(Genevac)，得到化合物7。
實(shí)施例B2 制備化合物8
在100℃下，攪拌于DMSO(1.5ml)中的中間體19(根據(jù)A6.c制得)(0.00024mol)和苯胺(0.00024mol)混合物3小時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物，加入H2O和CH3CN。結(jié)晶后，過(guò)濾所得沉淀物，洗滌并干燥(真空)。產(chǎn)量0.024g化合物8(熔點(diǎn)241℃)。
實(shí)施例B3 制備化合物9
在室溫下，攪拌于2-丙醇/HCl(6M)(1ml)和二烷/HCl(4M)(3ml)中的化合物5(根據(jù)B1.e制得)(0.00015mol)20小時(shí)，然后過(guò)濾所得沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.055g化合物9(94％，熔點(diǎn)＞260℃)。
表1列舉了根據(jù)上述實(shí)施例(Ex.)之一制得的化合物。
表1 C.分新數(shù)據(jù) 化合物的質(zhì)量利用LCMS(液相色譜質(zhì)譜)記錄。數(shù)據(jù)收集在下述表2中。
LCMS條件 HPLC洗脫液是在45℃下，利用柱加熱裝置，由Waters 600系統(tǒng)提供。柱流分流至Waters 996光電二極管陣(PDA)檢測(cè)器和Waters-Micromass LCT質(zhì)譜儀，所述質(zhì)譜儀帶有以正電荷模式工作的電噴電離源。反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)中進(jìn)行，其流速為1.6ml/分鐘。三種流動(dòng)相Three mobile phases(流動(dòng)相A95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動(dòng)相B乙腈；流動(dòng)相C甲醇)用于操作洗脫液條件，在3分鐘內(nèi)由100％A至35％B和35％C，在3.5分鐘內(nèi)至50％B和50％，在0.5分鐘內(nèi)至100％B，100％B維持1分鐘，并在1.5分鐘內(nèi)利用100％A再平衡。注射體積為10μL。通過(guò)由100掃描至1200，獲得質(zhì)譜。毛細(xì)管狀針的電壓為3kV，其源溫度維持在120℃。將氮?dú)庥米鲊婌F氣體。正電荷模式的錐電壓為10V。利用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)獲得數(shù)據(jù)。
表2LCMS母體峰和保留時(shí)間值 D.藥理實(shí)施例 利用下述試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明化合物的藥理活性。
在室溫下，于含有10mM MgCl2·6H2O、1mM DTT、0.1mg/ml BSA、5％甘油及含有5.7ng/μl GSK3β、5μM生物素化磷酸CREB肽、1μMATP、0.85μCi/ml ATP-P33和適量被試式(I)化合物的100μl 25mM Tris(pH7.4)反應(yīng)體積中進(jìn)行GSK3β測(cè)定。一小時(shí)之后，通過(guò)加入70μl Stop混合物(0.1mM ATP、5mg/ml抗生蛋白鏈菌素包覆的PVT SPA珠，pH11.0)，使反應(yīng)停止。將與磷酸CREB肽相連的珠粒靜置過(guò)夜，在微滴定板閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)珠粒的放射性，并與對(duì)照組實(shí)驗(yàn)(沒(méi)有被試化合物)所得的結(jié)果進(jìn)行比較，從而確定GSK3β的抑制百分?jǐn)?shù)。IC50值，即GSK3β被抑制50％時(shí)的被試化合物濃度(M)，可通過(guò)在存在不同數(shù)量的被試化合物的條件下，由上述GSK3β測(cè)定得到的劑量響應(yīng)曲線計(jì)算獲得。
根據(jù)上述GSK3β測(cè)定相同的方法，進(jìn)行GSK3α測(cè)定，只是GSK3α的濃度為0.25ng/μl。
表3羅列了本發(fā)明化合物上述試驗(yàn)獲得的pIC50值(-log IC50(M))的范圍(例如pIC50＞8；pIC50范圍在7和8之間；pIC50＜7)。
表3
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，
及其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中
環(huán)A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；
R1表示氫；芳基；甲?；籆1-6烷羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基氧基取代的C1-6烷基；
X表示直接的鍵；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；其中
n3表示整數(shù)值1、2、3或4；
n4表示整數(shù)值1或2；
X1a表示O、C(＝O)或NR3；以及
X1b直接的鍵或C1-2烷基；
R2表示C3-7環(huán)烷基；苯基；4，5，6-或7-元單環(huán)雜環(huán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；苯并唑基或下式基團(tuán)，
其中-B-C-表示下式二價(jià)基團(tuán)
-CH2-CH2-CH2- (b-1)；
-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)；
-X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)；
-X1-CH2-(CH2)n-X1-(b-4)；
-X1-(CH2)n′-CH＝CH- (b-5)；
-CH＝N-X1-(b-6)；
其中X1表示O或NR3；
n表示整數(shù)值0、1、2或3；
n′表示整數(shù)值0或1；
其中所述R2取代基，如果可能的話，可任意地被選自下述的至少一個(gè)取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；C2-6鏈烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；多鹵C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；C1-6烷氧基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；多鹵C1-6烷氧基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；C1-6烷硫基；多鹵C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；多鹵C1-6烷羰基；氰基、羧基；NR4R3；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)m-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN；-NR3-CN；芳基氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C1-4烷基；芳基C1-4烷氧基；5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子，且所述5-或6-元單環(huán)雜環(huán)任意地被選自R7或下式基團(tuán)的取代基取代
其中n2表示整數(shù)值0、1、2、3或4；
X2表示O、NR3或直接的鍵；
X3表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基；
R3表示氫；C1-4烷基或C2-4鏈烯基；
R4和R5各自獨(dú)立地表示氫；氰基；任意地被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷羰基；金剛烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR3-取代的C1-4烷基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多鹵-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR4aR5a或
的取代基取代，其中X4表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基；
R4a和R5a各自獨(dú)立地表示氫；C1-4烷基；C1-4烷羰基或5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；
R6表示任意地被羥基取代的C1-4烷基；多鹵C1-4烷基或NR4R5；
R7表示鹵素；羥基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；C2-6鏈烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；多鹵C1-6烷基；任意地被羧基取代的C1-6烷氧基；多鹵C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多鹵C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；氰基；羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)nl-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN或-NR3-CN；
R8表示羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R3、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6；
nl表示整數(shù)值1或2；
芳基表示苯基或被至少一個(gè)選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基或多鹵C1-6烷氧基的取代基取代的苯基，條件是N，3-聯(lián)苯基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺不包括在內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其條件是當(dāng)環(huán)A為苯基，X為直接的鍵且R2為苯基時(shí)，所述R2苯基必須被取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其條件是當(dāng)X為直接的鍵且R2為苯基時(shí)，所述R2苯基必須被取代。
4.根據(jù)先前權(quán)利要求任一的化合物，其中環(huán)A為苯基。
5.根據(jù)先前權(quán)利要求任一的化合物，其中X表示直接的鍵。
6.根據(jù)先前權(quán)利要求任一的化合物，其中R1表示氫。
7根據(jù)先前權(quán)利要求任一的化合物，其中
環(huán)A表示苯基；
R1表示氫；
X表示直接的鍵；
R2表示任意地被鹵素取代的苯基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基或NR4R5取代，其中R4、R5各自獨(dú)立地表示氫；任意地被C1-4烷氧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷基-羰基；金剛烷基羰基。
8.根據(jù)先前任一權(quán)利要求的化合物用作藥物的用途。
9.化合物用于制備預(yù)防或治療由GSK3引起的疾病的藥物的用途，其中該化合物為下式化合物，
及其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中
環(huán)A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；
R1表示氫；芳基；甲?；?；C1-6烷羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基氧基取代的C1-6烷基；
X表示直接的鍵；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；其中
n3表示整數(shù)值1、2、3或4；
n4表示整數(shù)值1或2；
X1a表示O、C(＝O)或NR3；以及
X1b直接的鍵或C1-2烷基；
R2表示C3-7環(huán)烷基；苯基；4，5，6-或7-元單環(huán)雜環(huán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；苯并唑基或下式基團(tuán)，
其中-B-C-表示下式二價(jià)基團(tuán)
-CH2-CH2-CH2- (b-1)；
-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)；
-X1-CH2-CH2-(CH2)n-(b-3)；
-X1-CH2-(CH2)n-X1- (b-4)；
-X1-(CH2)n′-CH＝CH-(b-5)；
-CH＝N-X1- (b-6)；
其中X1表示O或NR3；
n表示整數(shù)值0、1、2或3；
n′表示整數(shù)值0或1；
其中所述R2取代基，如果可能的話，可任意地被選自下述的至少一個(gè)取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；C2-6鏈烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；多鹵C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；C1-6烷氧基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；多鹵C1-6烷氧基，其任意地被至少一個(gè)R8取代基取代；C1-6烷硫基；多鹵C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；多鹵C1-6烷羰基；氰基、羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)m-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN；-NR3-CN；芳基氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C1-4烷基；芳基C1-4烷氧基；5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子，且所述5-或6-元單環(huán)雜環(huán)任意地被選自R7或下式基團(tuán)的取代基取代
其中n2表示整數(shù)值0、1、2、3或4；
X2表示O、NR3或直接的鍵；
X3表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基；
R3表示氫；C1-4烷基或C2-4鏈烯基；
R4和R5各自獨(dú)立地表示氫；氰基；任意地被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷羰基；金剛烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR3-取代的C1-4烷基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多鹵-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR4aR5a或
的取代基取代，其中X4表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基；
R4a和R5a各自獨(dú)立地表示氫；C1-4烷基；C1-4烷羰基或5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；
R6表示任意地被羥基取代的C1-4烷基；多鹵C1-4烷基或NR4R5；
R7表示鹵素；羥基；C1-6烷基，其任意地被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；C2-6鏈烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；多鹵C1-6烷基；任意地被羧基取代的C1-6烷氧基；多鹵C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多鹵C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；氰基；羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)nl-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN或-NR3-CN；
R8表示羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6；
nl表示整數(shù)值1或2；
芳基表示苯基或被至少一個(gè)選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基或多鹵C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7及權(quán)利要求9任一的化合物用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物的用途，所述疾病包括兩極神經(jīng)細(xì)胞障礙(特別是狂躁抑郁癥)、糖尿病、阿爾茨海姆疾病、白血球減少癥、FTDP-17(與帕金森疾病相關(guān)的額顳骨癡呆癥)、皮質(zhì)基底惡化、進(jìn)行性核上癱瘓、多發(fā)性系統(tǒng)萎縮、皮克病、C型尼曼-皮克病、Pugilistica癡呆、僅具有混亂狀態(tài)的癡呆、具有混亂狀態(tài)和鈣化的癡呆、唐氏綜合征、肌緊張營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、關(guān)島帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙-癡呆綜合征、與艾滋病有關(guān)的癡呆、腦炎后帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙、與混亂狀態(tài)有關(guān)的鋸天牛疾病、亞急性硬化全腦炎、前葉變性(FLD)、嗜銀谷物疾病、亞急性硬化全腦炎(SSPE)(中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒性傳染后期并發(fā)癥)、炎性疾病、抑郁癥、癌癥、皮膚病如光禿、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、疼痛，特別是神經(jīng)疼痛。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物用于預(yù)防或治療阿爾茨海姆疾病、糖尿病、癌癥、炎性疾病、兩極神經(jīng)細(xì)胞障礙、抑郁癥、疼痛的用途。
12.一種藥物組合物，該組合物包括可藥用載體和作為活性成分的治療有效量權(quán)利要求1至7任一的化合物。
13.一種制備權(quán)利要求12的藥物組合物的方法，其特征在于將治療有效量的權(quán)利要求1至7任一的化合物與可藥用載體充分混合。
14.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于
a)將式(II)中間體與式(III)中間體在適宜的溶劑中，任意地在存在適宜堿的條件下反應(yīng)，
其中R1、R2、X和環(huán)A如權(quán)利要求1定義；
b)在存在亞硝酸鹽、適宜酸，及任意存在適宜溶劑的條件下，環(huán)化式(IV)中間體，
其中R1、R2、X和環(huán)A如權(quán)利要求1定義；
c)將式(V)中間體與式(III)中間體在存在適宜溶劑，任意地在存在適宜堿的條件下反應(yīng)，
其中R1、R2、X和環(huán)A如權(quán)利要求1定義；
或者，如果需要的話，根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法，將式(I)化合物相互轉(zhuǎn)化；進(jìn)一步地，如果需要的話，利用酸處理，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成治療活性非毒性酸加成鹽，或者利用堿處理，轉(zhuǎn)化成治療活性非毒性堿加成鹽，相反地，利用堿處理，將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿形式，或者利用酸處理，將堿加成鹽形式轉(zhuǎn)化成游離酸形式；以及如果需要的話，制備其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、季胺或N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中環(huán)A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；R1表示氫；芳基；甲?；籆1-6烷羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基氧基取代的C1-6烷基；X表示直接的鍵；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；R2表示任意取代的環(huán)系；條件是N，3-聯(lián)苯基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺不包括在內(nèi)；其用途、含有它們的藥物組合物及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/519GK101103035SQ200680002258
公開(kāi)日2008年1月9日 申請(qǐng)日期2006年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月14日
發(fā)明者C·J·洛夫, L·P·庫(kù)伊曼斯, N·范德梅森 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司