專利名稱：：酒石酸托特羅定的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明包括制備酒石酸托特羅定的方法。
背景技術(shù)：
：托特羅定是用于治療急迫性尿失禁和膀胱過(guò)度活動(dòng)癥其它癥狀的毒蕈堿受體拮抗劑。當(dāng)與足夠強(qiáng)的酸反應(yīng)時(shí)，托特羅定作為胺形成酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。優(yōu)選的托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽為酒石酸鹽，即L-酒石酸(R)-托特羅定。L-(+)-酒石酸(+)-(R)-3-(2-羥基-5-曱基苯基)-N,N-二異丙基-3-苯基丙胺的結(jié)構(gòu)式如下式I所示。式I酒石酸托特羅定及其制備方法首次在美國(guó)專利號(hào)5,382,600中公開(kāi)。該'600專利公開(kāi)了通過(guò)用三溴化硼脫去式II二異丙基-[3-(2-曱氧基曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺的曱醚保護(hù)基，保持2-5天，然后用堿萃取式m托特羅定^5咸，然后再用L-(+)-酒石酸的醇溶液拆分對(duì)映體，制備托特羅定。式式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>但是，該方法需要昂貴和危險(xiǎn)的試劑例如三溴化硼；幾天的反應(yīng)時(shí)間和不必要的反應(yīng)步驟，例如在拆分托特羅定對(duì)映體前分離托特羅定堿。美國(guó)專利號(hào)5,922,914公開(kāi)了通過(guò)以下方法制備托特羅定用氬化二異丁基鋁(稱為DIBAL-H)還原酮，得到式IV化合物，然后在曱醇中經(jīng)披鈀碳，用二異丙胺和氫氣將該化合物還原，得到式V托特羅定鹽酸鹽，然后用堿萃取式III托特羅定堿，然后再用L-(+)-酒石酸的醇溶液拆分對(duì)映體。式I此外，在該溶劑無(wú)該方法需要昂貴和危險(xiǎn)的試劑例如氫化二異丁基鋁。拆分步驟前，萃取式m托特羅定堿，使用二氯曱烷溶劑法用于大規(guī)模生產(chǎn)。二氯甲烷的密度大于水；因此，在同一反應(yīng)器中無(wú)法完成加入L-酒石酸前所進(jìn)行的萃取。美國(guó)專利號(hào)6,822,119(WO公布號(hào)03/014060)通過(guò)醚裂解制備托特羅定，該方法包括用氬溴酸、三溴化硼或催化氫化，然后親核取代，得到含托特羅定氫溴酸鹽的產(chǎn)物混合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式I但是，該方法需要約2天或3天完成反應(yīng)。該'119專利未提供有關(guān)拆分步驟的信息。因此，本領(lǐng)域中需要制備酒石酸托特羅定的方法，該方法能夠克服以上專利方法的局限性。發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括制備式m托特羅定堿的方法，式LII該方法用堿和選自以下的溶劑洗滌托特羅定HBr:水、C2.5酯、C2.6醚、<37.1()芳烴及其混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通過(guò)式III托特羅定堿的旋光拆分方法，得到式I酒石酸R-托特羅定的方法，式I該方法用l-酒石酸的Cm醇溶液和式ni托特羅定堿的溶劑溶液，所述溶劑選自水、Cw酯、(:2.6醚、c^。芳烴及其混合物。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通過(guò)以下步驟制備式i酒石酸R-托特羅定的方法使式II(N，N-二異丙基-[3-(2-甲氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺)富馬酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其式IIa鹽的曱醚裂解；用堿和選自以下的溶劑洗滌水、Cw酯、(32.6醚、C^。芳烴及其混合物；用酒石酸溶液進(jìn)行旋光拆分，形成酒石酸托特羅定；和使酒石酸R-托特羅定結(jié)晶。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>發(fā)明詳述本發(fā)明包括制備式III托特羅定堿的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>用堿和選自以下的溶劑洗滌托特羅定HBr:水、(32.5酯、(32.6醚、C.芳烴及其混合物。可通過(guò)以下步驟洗滌托特羅定HBr:使托特羅定HBr與堿和選自以下的溶劑混合水、Cw酯、Cw醚、C7.1()芳烴及其混合物，形成混合物，優(yōu)選將混合物在約15。C-約3(TC，更優(yōu)選在約2(TC-約25。C下保持約15分鐘-約30分鐘，更優(yōu)選同時(shí)攪拌，然后回收式III托特羅定石威。優(yōu)選，C^酯是乙酸乙酯或乙酸異丁酯。優(yōu)選的(32_6醚是二異丙基醚。優(yōu)選，Cw。芳烴是曱苯。更優(yōu)選，溶劑是乙酸乙酯。優(yōu)選，堿是有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿。優(yōu)選的有機(jī)堿是三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或嗎啉。優(yōu)選，4安水溶液的形式加入無(wú)機(jī)石威。優(yōu)選，無(wú)機(jī)堿是堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽。優(yōu)選的堿金屬氬氧化物是氫氧化鉀或氬氧化鈉。優(yōu)選的堿金屬碳酸鹽是碳酸鉀或碳酸鈉。更優(yōu)選，無(wú)機(jī)-威是氫氧化鉀。最優(yōu)選的堿是氫氧化鉀。優(yōu)選，在攪拌的同時(shí)加入石咸?？赏ㄟ^(guò)將有機(jī)層分離和用水洗滌，回收式III托特羅定堿。本發(fā)明還包括通過(guò)式III托特羅定堿的旋光拆分法，得到式I酒石酸R-托特羅定的方法，l-(+)-酒石酸式I該方法用L-酒石酸的CM醇溶液和式III托特羅定堿的溶劑溶液，所述溶劑選自水、Cw酯、0:2.6醚、Cw。芳烴及其混合物。優(yōu)選，直接從式ni托特羅定堿溶液中拆分式i的R-托特羅定。優(yōu)選，Cm醇是乙醇或甲醇，更優(yōu)選乙醇。優(yōu)選，C2.5酯是乙酸乙酯或乙酸異丁酯。優(yōu)選的(32-6醚是二異丙基醚。優(yōu)選，Cwo芳烴是曱苯。更優(yōu)選，溶劑是乙酸乙酯?？蓪-酒石酸溶液加入托特羅定堿溶液中，或可將托特羅定磁^溶液加入L-酒石酸溶液中。可一夸L-酒石酸溶液一次性全部加入托特羅定堿溶液中，一次性表示同時(shí)或在一段時(shí)間內(nèi)。如果加入時(shí)間延長(zhǎng)，優(yōu)選加入時(shí)間小于3小時(shí)?？稍诩s室溫至約7CTC下，將反應(yīng)溶液合并，優(yōu)選在約室溫下將溶液合并，得到漿狀物?？蓪{狀物冷卻至5'C至約-5'C,保持約5-約17小時(shí)。可將漿狀物過(guò)濾，洗滌，干燥，得到酒石酸托特羅定。優(yōu)選，用抽濾使?jié){狀物過(guò)濾，用冷乙醇洗滌兩次，和在6(TC下真空干燥約3-約14小時(shí)。酒石酸R-托特羅定可在無(wú)水乙醇中重結(jié)晶。該過(guò)程可分步或同時(shí)進(jìn)行，即在拆分步驟前不分離托特羅定堿。優(yōu)選，在旋光拆分前同時(shí)進(jìn)行該過(guò)程。與通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)方法得到的產(chǎn)品相比，本發(fā)明制備基本上純的式I酒石酸托特羅定的方法無(wú)需昂貴和危險(xiǎn)的試劑和延長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，即可完成。另外，在本發(fā)明方法中，在拆分對(duì)映體得到需要的(R)-托特羅定對(duì)映體前，無(wú)需分離托特羅定堿。通過(guò)使用例如無(wú)水氫渙酸的乙酸溶液避免了使用危險(xiǎn)試劑，對(duì)于醚裂解來(lái)講，無(wú)水氳溴酸的乙酸溶液容易處理。另外，本發(fā)明方法通過(guò)在同一發(fā)應(yīng)器中萃取托特羅定堿和拆分對(duì)映體，制備(R)-托特羅定對(duì)映體，無(wú)需分離托特羅定堿中間體。因此，本發(fā)明方法成本效率佳，可適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。按美國(guó)專利號(hào)5,382,600中所述制備托特羅定，該專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明還包括通過(guò)以下步驟制備式I酒石酸R-托特羅定的方法使式II(N，N-二異丙基-[3-(2-曱氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基]-胺)富馬酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式IIa用》威和選自以下的溶劑洗滌水、。2.5酯、。2.6醚、Cw。芳烴及其混合物；用酒石酸溶液進(jìn)行旋光拆分；和使酒石酸R-托特羅定結(jié)晶。通過(guò)以上方法得到的酒石酸R-托特羅定含有的總雜質(zhì)按HPLC面積計(jì)小于約0.5%，更優(yōu)選小于0.3%。本發(fā)明裂解步驟進(jìn)行如下用氫溴酸的乙酸溶液處理式II或IIa化合物，得到溶液，將該溶液加熱至約7CTC-約12(TC,得到以下結(jié)構(gòu)的托特羅定HBr鹽優(yōu)選，氬溴酸的乙酸溶液濃度為約30%-約33%。優(yōu)選，反應(yīng)可在約75。C-約85。C下進(jìn)行約14小時(shí)。優(yōu)選，在反應(yīng)期間攪拌溶液?？赏ㄟ^(guò)以下步驟回收托特羅定HBr鹽將溶液冷卻至約15。C-約30°C，優(yōu)選約2(TC-約25°C，然后加入水，優(yōu)選水水，形成漿狀物；然后將漿狀物冷卻至約5。C至約-5'C,同時(shí)攪拌約半小時(shí)-約24小時(shí)，然后過(guò)濾，用水洗滌，干燥，得到托特羅定氬溴酸鹽；優(yōu)選用抽濾器使?jié){狀物過(guò)濾，并用水水洗滌兩次；優(yōu)選，在約6(TC-約65。C下進(jìn)行真空干燥。優(yōu)選，通過(guò)本發(fā)明方法得到的托特羅定氬溴酸鹽具有按HPLC面積計(jì)約98%-約100%的純度，更優(yōu)選按HPLC面積計(jì)約99%-約100%的純度。實(shí)施例實(shí)施例l:制備托特羅定氫溴酸鹽通過(guò)在玻璃反應(yīng)器中，使結(jié)構(gòu)式IIN,N-二異丙基-[3-(2-曱氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺的富馬酸鹽(200g,0.439mol)和HBr的乙酸溶液(33%,500ml)混合，在約ll(TC-約115。C下攪拌14小時(shí)，形成溶液。將溶液冷卻至室溫，加入水水(2000ml),形成漿狀物。將漿狀物冷卻至5。C土5。C，攪拌半小時(shí)。用抽濾器過(guò)濾漿狀物，用水水(2x200ml)洗滌，在約65。C下真空干燥3天，得到托特羅定氬溴酸鹽(164.4g),經(jīng)HPLC測(cè)定，純度99.26%。實(shí)施例2:制備托特羅定氫溴酸鹽通過(guò)在玻璃反應(yīng)器中，使結(jié)構(gòu)式II^^1-二異丙基-[3-(2-曱氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺的富馬酸鹽(50g,0.110mol，HPLC純度99.56%)與HBr的乙酸溶液(33%,125ml)混合，在75。C-80。C下攪拌14小時(shí)，形成溶液。將溶液冷卻至室溫，加入水水(2000ml),形成漿狀物。將漿狀物冷卻至5。C±5°C，攪拌半小時(shí)。用抽濾器過(guò)濾漿狀物，用水水(2x250ml)洗滌，在60。C下真空干燥3天，得到托特羅定氫溴酸鹽(166.7g),經(jīng)HPLC測(cè)定，純度98.23%。實(shí)施例3:制備托特羅定氫溴酸鹽通過(guò)在玻璃反應(yīng)器中，使結(jié)構(gòu)式1IN,N-二異丙基-[3-(2-曱氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺的富馬酸鹽(50g,0.110mol,HPLC純度99.67%)與HBr的乙酸溶液(33%,125ml)混合，在75。C-80。C下攪拌14小時(shí)，形成溶液。將溶液冷卻至室溫，加入水(500ml),形成漿狀物。將漿狀物冷卻至5°C±5°C,攪拌約24小時(shí)。用抽濾器過(guò)濾漿狀物，用水水(2x40ml)洗滌，在6(TC下真空干燥約18小時(shí)，得到托特羅定氫溴酸鹽(32.1g),經(jīng)HPLC測(cè)定，純度98.90%。實(shí)施例4:制備酒石酸托特羅定在室溫下，在玻璃反應(yīng)器中，將托特羅定氫溴酸鹽(100g,0.246mol)、乙酸乙酯(2L)和水(500ml)混合，形成混合物。將混合物快速攪拌，同時(shí)加入氫氧化鉀(50%,300ml)。充分?jǐn)嚢杓s15-30分鐘后，形成澄清均勻的兩層。將各層分離，得到有機(jī)相。將有機(jī)相用水(2x500ml)洗滌。在室溫下，將L-酒石酸(38.33g)的乙醇(800ml)溶液一次性快速加入有機(jī)相，形成漿狀物。在2小時(shí)內(nèi)，將漿狀物冷卻至0°C±5°C，在該溫度下保持約15小時(shí)。用抽濾器使?jié){狀物過(guò)濾，用冷乙醇(2x100ml)洗滌，在約60。C下真空干燥約10小時(shí)，得到酒石酸托特羅定(62.6g)。將酒石酸托特羅定在無(wú)水乙醇中重結(jié)晶兩次，得到酒石酸托特羅定(41.2g)，經(jīng)HPLC測(cè)定，純度99.84%。實(shí)施例5:制備酒石酸托特羅定在室溫下，在玻璃反應(yīng)器中，將托特羅定氫溴酸鹽(IOOg,0.246mol)、乙酸乙酯(2L)和水(500ml)混合，形成混合物。將混合物快速攪拌，同時(shí)加入氫氧化鉀(50%,300ml)。充分?jǐn)嚢杓s30分鐘后，形成澄清均勻的兩層。將各層分離，得到有機(jī)相。將有機(jī)相用水(2x500ml)洗滌。在室溫下，將L-酒石酸(38.4g)的乙醇(800ml)溶液一次性快速加入有機(jī)相，形成漿狀物。在約1小時(shí)內(nèi)，將漿狀物冷卻至0。C士5。C,在該溫度下保持約4小時(shí)。用抽濾器使?jié){狀物過(guò)濾，用冷乙醇(2x100ml)洗滌，在約60。C下真空干燥約IO小時(shí)，得到酒石酸托特羅定(65.2g)。將酒石酸托特羅定在無(wú)水乙醇中重結(jié)晶，得到酒石酸托特羅定(41.8g)，經(jīng)HPLC測(cè)定，純度99.97%。實(shí)施例6:制備酒石酸托特羅定在室溫下，在玻璃反應(yīng)器中，將托特羅定氫溴酸鹽(583g,1.434mol)、乙酸乙酯(20L)和水(5L)混合，形成混合物。將混合物快速攪拌，同時(shí)加入氫氧化鉀(50%,1.5L)。充分?jǐn)嚢杓s30分鐘后，形成澄清均勻的兩層。將各層分離，得到有機(jī)相。將有機(jī)相用水(2x5L)洗滌。在室溫下，將L-酒石酸(385g)的乙醇(8L)溶液一次性快速加入有機(jī)相，形成漿狀物。在約1小時(shí)內(nèi)，將漿狀物冷卻至0°C±5°C，在該溫度下保持約12小時(shí)。用抽濾器使?jié){狀物過(guò)濾，用冷乙醇(2xlL)洗滌，在約6(TC下真空干燥3小時(shí)，得到酒石酸托特羅定(310g)。將酒石酸托特羅定在無(wú)水乙醇中重結(jié)晶兩次，得到酒石酸托特羅定(219g)，經(jīng)HPLC測(cè)定，純度99.98%。實(shí)施例7:制備酒石酸托特羅定在室溫下，在玻璃反應(yīng)器中，將托特羅定氫渙酸鹽(20g,0.049mol)、乙酸乙酯(400ml)和水(100ml)混合，形成混合物。將混合物快速攪拌，同時(shí)加入氫氧化鉀(50%,35ml)。充分?jǐn)嚢杓s30分鐘后，形成澄清均勻的兩層。將各層分離，得到有機(jī)相。將有機(jī)相用水(2x100ml)洗滌。在室溫下，在約30分鐘內(nèi)，將有機(jī)相加入L-酒石酸(7.7g)的乙醇(160ml)溶液中，形成漿狀物。在約2小時(shí)內(nèi)，將漿狀物冷卻至0。C土5。C，在該溫度下保持約4小時(shí)。用抽濾器使?jié){狀物過(guò)濾，用冷乙醇(2x20ml)洗滌，在約60。C下真空干燥約14小時(shí)，得到酒石酸托特羅定(12.5g)。將酒石酸托特羅定(8.5g)在無(wú)水乙醇中重結(jié)晶兩次，得到酒石酸托特羅定(6.0g),經(jīng)HPLC測(cè)定，純度99.98%。實(shí)施例8:制備酒石酸托特羅定在玻璃反應(yīng)器中，在室溫下，將托特羅定氫溴酸鹽(20g,0.049mol)、乙酸乙酯(400ml)和水(100ml)混合，形成混合物。將混合物快速攪拌，同時(shí)加入氫氧化鉀(50%,35ml)。充分?jǐn)嚢杓s30分鐘后，形成澄清均勻的兩層。將各層分離，得到有機(jī)相。將有機(jī)相用水(2x100ml)洗滌。在7CTC下，在約2.5小時(shí)內(nèi)，將L-酒石酸(7.7g)的乙醇(160ml)溶液加入有機(jī)相，形成漿狀物。在約3小時(shí)內(nèi)，將漿狀物冷卻至0。C±5°C,在該溫度下保持約14小時(shí)。用抽濾器使?jié){狀物過(guò)濾，用冷乙醇(2x20ml)洗滌，在約6(TC下真空干燥約3小時(shí)，得到酒石酸托特羅定(10.8g)。將酒石酸托特羅定(6.8g)在無(wú)水乙醇中重結(jié)晶兩次，得到酒石酸托特羅定(4.7g)，經(jīng)HPLC測(cè)定，純度99.98%。實(shí)施例9:HPLC分析用以下參數(shù)進(jìn)行純度測(cè)定。柱是ChromsepSSSpherisorb3CN(100x4.6mm,3pm),洗脫液包含兩種混合物?；旌衔顰含有比例為20:80的乙腈和0.02MKH2P04緩沖液(pH:5.0)?；旌衔顱含有0.02MKH2P04緩沖液(pH:5.0)。梯度和時(shí)間列于下表<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>流速為2.0ml/min,運(yùn)行時(shí)間25min。柱溫箱設(shè)為25°C,樣品恒溫箱設(shè)為5°C。檢測(cè)波長(zhǎng)"&為215nm。稀釋液為1:1(體積/體積)的乙腈水。進(jìn)樣體積為lOjnl。檢測(cè)限為0.02%,定量限度為0.05%。必要時(shí)，允許對(duì)流速進(jìn)行^:小的調(diào)整。典型的保留時(shí)間和相對(duì)保留時(shí)間為托特羅定RT:~8minRRT:1.00DIP胺MDPA:RT:—17minRRT:2.0權(quán)利要求1.一種制備式III托特羅定堿的方法，式III所述方法用堿和選自以下的溶劑洗滌托特羅定HBr水、C2-5酯、C2-6醚、C7-10芳烴及其混合物。2.—種得到式I酒石酸R-托特羅定的方法，所述方法使用L-酒石酸的Cm醇溶液和式III托特羅定堿的溶劑溶液，所述溶劑選自水、Cw酯、(32.6醚、C^。芳烴及其混合物。3.—種制備式I酒石酸R-托特羅定的方法，所述方法使式II(N,N-二異丙基-[3-(2-曱氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺)富馬酸鹽式n或其式IIa的鹽的曱醚裂解；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式IIa用堿和選自以下的溶劑洗滌水、(:2.5酯、〇2.6醚、CV,。芳烴及其混合物；進(jìn)行旋光拆分；和使酒石酸R-托特羅定結(jié)晶。4.權(quán)利要求l、2或3的方法，其中所述C2.s酯是乙酸乙酯或乙酸異丁酯。5.權(quán)利要求4的方法，其中所述C2.5酯是乙酸乙酯。6.權(quán)利要求l、2或3的方法，其中所述(^2.6醚是二異丙基醚。7.權(quán)利要求l、2或3的方法，其中所述Cw。芳烴是曱苯。8.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)使托特羅定HBr與堿和溶劑混合，得到混合物，所述溶劑選自水、Cw酯、<:2-6醚、C^。芳烴及其混合物。9.權(quán)利要求8的方法，其中將所述混合物在約15。C-約30。C下保持約15分鐘至約30分鐘。10.權(quán)利要求9的方法，其中將所述混合物在約2(TC-約25。C下保持約15分鐘至約30分鐘。11.權(quán)利要求8的方法，其中保持所述混合物的同時(shí)進(jìn)行攪拌。12.權(quán)利要求1或3的方法，其中所述堿是無(wú)機(jī)堿或有積"喊。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述有才;u成是三乙胺、二異丙基乙胺、p比啶或嗎啉。14.權(quán)利要求12的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿以水溶液的形式加入。15.權(quán)利要求12的方法，其中所述無(wú)積J威是堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽。16.權(quán)利要求12的方法，其中所述堿金屬氫氧化物是氬氧化鈉或氫氧化鉀。17.權(quán)利要求12的方法，其中所述堿金屬碳酸鹽是碳酸鈉或碳18.權(quán)利要求12的方法，其中所述堿是氫氧化鉀。19.權(quán)利要求1或3的方法，其中在加入所述堿的同時(shí)進(jìn)行攪拌。20.權(quán)利要求3的方法，其中無(wú)需分離式m托特羅定堿即可拆分式I的R-托特羅定。.21.權(quán)利要求3的方法，其中所述旋光拆分包括使用酒石酸和CM醇的溶液。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述CV4醇是曱醇或乙醇。23.權(quán)利要求21的方法，其中所述Cm醇是乙醇。24.權(quán)利要求21的方法，其中將所述L-酒石酸溶液加入所述托特羅定堿溶液中。25.權(quán)利要求21的方法，其中將所述托特羅定堿溶液加入所述L-酒石酸溶液中。26.權(quán)利要求25的方法，其中將所述L-酒石酸溶液一次性全部加入。27.權(quán)利要求26的方法，其中在一段時(shí)間內(nèi)加入所述L-酒石酸溶液。28.權(quán)利要求27的方法，其中在少于約3小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入所述L-酒石酸溶液。29.權(quán)利要求2的方法，其中在約室溫至約7CTC下，將所迷L-酒石酸的C"醇溶液與式III托特羅定堿的溶劑溶液合并，所述溶劑選自水、<:2.5酯、(32.6醚、Cw。芳烴及其混合物。30.權(quán)利要求29的方法，其中將所述溶液合并形成漿狀物。31.權(quán)利要求29的方法，其中將所述漿狀物冷卻至約5。C至約-5°C，保持約5小時(shí)至約17小時(shí)。32.權(quán)利要求3的方法，其中在旋光拆分前的操作步驟同時(shí)進(jìn)行。全文摘要本發(fā)明包括制備酒石酸托特羅定的方法。文檔編號(hào)A61P13/00GK101102995SQ200680001945公開(kāi)日2008年1月9日申請(qǐng)日期2006年1月10日優(yōu)先權(quán)日2005年1月10日發(fā)明者C·紹博,C·辛格,E·M·莫爾納恩,L·Z·科瓦奇申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司