專利名稱：L－酒石酸托特羅定的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物合成技術領域，具體涉及(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺.L-酒石酸氫鹽的合成方法。
背景技術：
膀胱活動過度是一個普遍而又令人痛苦的問題，是影響不同年齡者正常生活的-種常見病，男性和女性都有發(fā)生，尤其是婦女和老年人，目前這種病發(fā)病率很高，據我國北京地區(qū)調查顯示50歲以上男性尿失禁發(fā)生率為16.4％，18歲以上女性混合性尿失禁和急迫性尿失禁的總發(fā)生率高達40.4％，隨著我國進入老年化國家行列，與其相關的膀胱過度活動癥的增加將明顯影響老年人的生活質量。
毒蕈堿受體拮抗劑奧昔布寧作為治療不穩(wěn)定膀胱的藥物已用于臨床，但有抗毒蕈堿的副作用，包括口干、眼調節(jié)困難和心率加快，常因副反應嚴重而導致治療中斷。

發(fā)明內容
L-酒石酸托特羅定是一種新型強效毒蕈堿受體拮抗劑，對膀胱的選擇性高于唾液腺，能降低副作用。本品在效果和耐受性上均優(yōu)于奧昔布寧。本品吸收迅速耐受性好，可用作長期治療。
L-酒石酸托特羅定的合成方法已有文獻報道JonssonNilsAke等(EPO325571)報道以反式肉桂酸和對甲酚為原料，經縮合環(huán)化，雙甲基化，酯的LiAlH4還原，和對甲苯磺?；Ｗo羥基，胺化、脫甲基、拆分成鹽而得。但是此路線所用試劑鋰鋁氫、吡啶、對甲苯磺酰氯和三溴化硼等價格昂貴。鋰鋁氫在回流的乙醚中還原酯時間長、易燃爆，三溴化硼脫甲基操作要求高，難以工業(yè)化大生產?？偸章始s8％。Pher G.Andersson等(J.O.C.1998.63(22).8067--)報道了一條銅試劑催化的不對稱合成方法，此路線不僅步驟長，試劑昂貴.而且操作非常煩瑣，對設備要求高，根本無法工業(yè)生產?？偸章始s8.5％。
Pharmacia & up john公司(WO9829402)報道一條路線，也是用反式肉桂酸和對甲基酚為原料經環(huán)合，DIBAL還原羰基，Pd/c催化加成，拆分成鹽而制得。此路線雖短，但是所用試劑DIBAL價貴，操作要求高，需無水和低溫-20℃～-25℃下操作，Pd/c價貴，工業(yè)生產有困難。
本發(fā)明目的在于克服上述缺點，研制一條適合工業(yè)化生產的合成方法。
本發(fā)明提供了一種L-酒石酸托特羅定的合成方法。
本發(fā)明的方法是以反式肉桂酸和對甲酚為原料，經硫酸脫水環(huán)合而成6-甲基-4-苯基-3，4二氫香豆素[I]，其反應溶劑可為甲苯亦可不用溶劑，反應溫度范圍在120-150℃；[I]經硫酸二甲酯單甲基化而成3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸[II]，其反應溶劑可為與水互溶的醇類或丙酮；[II]經二氯亞砜氯化和二異丙胺胺化而成N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺[III]；[III]經鉀硼氫和一種路易氏酸，如二氯化鋅或三氯化鋁等在四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯等溶劑中，在80-100℃條件下還原酰胺而成N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺[IV]；[IV]用＞40％的氫溴酸在溫度120-150℃范圍內脫甲基而成N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5甲基苯基)-3-苯基丙胺[V]；[V]和L-酒石酸在醇類或含5-10％水的醇中拆分成鹽最后精制而得L-酒石酸托特羅定。見反應式如下 本發(fā)明原料價廉易得，操作簡單，反應周期短，不需特殊設備，三廢較少，成本大大下降，總收率＞11％。成品質量穩(wěn)定適合工業(yè)化大生產。
具體實施例方式(1 3.5g，0.05mol)和SOCl2(50ml)混和，加熱回流攪拌3小時，蒸去過量SOCl2，得棕色酰氯，所得酰氯溶于二氯甲烷(50ml)中，0℃下滴加到二異丙胺(20.2g，0.20mol)的100ml二氯甲烷溶液中，攪拌2-4小時，TLC(同上)，蒸去溶劑后，投入冰水中，濾出固體，水洗后干燥，得淺黃色固體[III]14g，收率79％。
化合物III(13.6g，0.04mol)溶于四氫呋喃50ml中，投入到KBH49g(0.16mol)和ZnCl2(11.8g，0.08mol)的甲苯150ml中，緩慢升溫至回流，攪拌反應1.5-2小時，冷卻至25℃，過濾，用少量四氫呋喃洗，合并濾液，蒸干溶劑，加水(100ml)和EtOAc(100ml)，分出有機層，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥后蒸EtOAc，得化合物[IV]11.1g，收率82％。
將上步所得[IV](10.8g，0.032mol)溶于氫溴酸(100ml)中，回流攪拌3小時，TLC(乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝1∶4∶0.5)，顯示脫甲基完全后，冷卻至室溫，過濾，濾餅用少量水洗，干燥得淺黃色固體，所得淺黃色固體加入乙醇50ml回流0.5小時，冷卻至0℃，過濾得白色粉末，TLC顯示一個斑點，如果不純應用乙醇再處理一次，用飽和Na2CO3溶液溶解固體，乙酸乙酯l00ml×2提取，乙酸乙酯層水洗，飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥，蒸去乙酸乙酯得粘稠油狀物[V]8.4g，收率81％。
權利要求
1.一種L-酒石酸托特羅定(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)3-苯基丙胺.L-酒石酸氫鹽的合成方法，其特征在于該方法是以反式肉桂酸和對甲酚為原料，經硫酸脫水環(huán)合而成6-甲基-4-苯基-3，4二氫香豆素[I]，其反應溶劑可為甲苯亦可不用溶劑，反應溫度范圍在120-150℃；[I]經硫酸二甲酯單甲基化而成3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸[II]，其反應溶劑可為與水互溶的醇類或丙酮；[II]經二氯亞砜氯化和二異丙胺胺化而成N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺[III]；[III]經鉀硼氫和一種路易氏酸，如二氯化鋅或三氯化鋁等在四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯等溶劑中，在80-100℃條件下還原酰胺而成N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺[IV]；[IV]用＞40％的氫溴酸在溫度120-150℃范圍內脫甲基而成N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5甲基苯基)-3-苯基丙胺[V]；[V]和L-酒石酸在醇類或含5-10％水的醇中拆分成鹽最后精制而得L-酒石酸托特羅定。
2.根據權利要求1所述的L-酒石酸托特羅定的合成方法，其特征在于關鍵中間體化合物II的制備是在可與互溶的醇類或丙酮溶劑中進行的。
3.根據權利要求1所述的L-酒石酸托特羅定的合成方法，其特征在于化合物IV的制備是III經鉀硼氫和一種路易氏酸，如二氯化鋅或三氯化鋁等在四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯等溶劑中，在80-100℃條件下還原而成。
4.根據權利要求1所述的L-酒石酸托特羅定的合成方法其特征在于用[IV]在＞40％的氫溴酸中，在溫度120-150℃范圍內脫甲基而成。
5.根據權利要求1所述的L-酒石酸托特羅定的合成方法其特征在于用[V]和L-酒石酸在醇類或含5-10％水的醇中拆分成鹽最后精制而得L-酒石酸托特羅定。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物合成技術領域,具體涉及L－酒石酸托特羅定的合成方法。本發(fā)明方法的優(yōu)點是原料廉價易得。反應條件溫和,操作簡單,反應周期短,成品質量穩(wěn)定,宜于規(guī)模化工業(yè)生產。
文檔編號C07C213/02GK1379018SQ02111560
公開日2002年11月13日 申請日期2002年4月29日 優(yōu)先權日2002年4月29日
發(fā)明者袁哲東, 俞雄, 王強, 張秀平 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院