專利名稱：作為肝臟x受體調(diào)節(jié)劑的5-硫代-1,5-二氫-2h-吡咯-2-酮衍生物的制作方法
作為肝臟X受體調(diào)節(jié)劑的5-硫代-l，5-二氫-2H-吡咯-2-酮衍生物 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一些新的、取代的5-硫代-l，5-二氫-2H-吡咯-2-酮，制 備這些化合物的方法，它們在調(diào)節(jié)核激素受體肝臟X受體(LXR) a (NR1H3)和/或(3 (NR1H2)中的應(yīng)用及在治療臨床疾病包括心血管 疾病例如動脈粥樣硬化；炎癥疾病、阿爾茨海默氏病、無論與胰烏素 抗性是否有關(guān)的脂類病癥(血脂異常)、II型糖尿病和代謝綜合征的 其他表現(xiàn)中的應(yīng)用，它們臨床應(yīng)用的方法和包含它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
膽固醇和脂肪酸內(nèi)穩(wěn)態(tài)的異常情況會通過不同的血脂異常反映出 來，該異常情況是動脈粥樣硬化及因此發(fā)生的心血管疾病(CVD)的 病因。該疾病是工業(yè)化國家的主要健康問題之一，在發(fā)展中國家的成 年人中達(dá)到了相同的發(fā)病率。大多數(shù)研究表明，他汀類藥物將低密度 脂蛋白(LDL)膽固醇降低了 25-30%，將冠狀事件的相對危險降低了 約30%。盡管該有益效果是顯著的，但實際上在治療的人群中仍然有 70%沒有改變危險性。這要求進行緊張的研究，以鑒定出脂代謝的其 他常見異常情況，如果其得到有效治療就可以改善現(xiàn)在CVD治療的結(jié) 果。
核激素受體LXR a和p使用氧代甾醇作為天然配體。它們似乎是作 為靶基因的膽固醇感受體，其中靶基因是膽固醇從巨噬細(xì)胞例如ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子Al ( ABCA1)和apoE以及基因產(chǎn)物例如膽固醇酯轉(zhuǎn)移酶 蛋白(CETP)和磷脂運輸?shù)鞍?PLTP)中流出所需要的，是高密度 月旨蛋白(HDL)在膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(reverse cholesterol transport) 的功能中所需要的。此外，LXR在肝和巨噬細(xì)胞中向上調(diào)節(jié)脂蛋白脂 酶，其為可以刺激脂肪酸攝取和改造極低密度脂蛋白(VLDL)的功能。 在肝中，LXR配體似乎刺激膽固醇的肝膽管分泌，這是一種通過 ABCG5和ABCG8控制的途徑。相同的膽固醇轉(zhuǎn)運子似乎降^氐了腸細(xì) 胞中的膽固醇吸收，因此影響了整個身體的膽固醇平衡。LXR刺激的 這些效果可以解釋其在數(shù)種動物模型中觀測到的顯著的抗動脈粥樣硬
化性質(zhì)。
近來沖艮道了合成的LXR配體GW3965 (Glaxo)和T-0901317 (Tularik)在喂食脂肪的肥胖小鼠中提高葡萄糖耐受，這可以解釋為 是由于肝葡萄糖異生降低和脂細(xì)胞中葡萄糖攝取增加引起的。Lafitte BA等人(Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Apr 29; 100 ( 9 ) :5419-24 )。 LXR的激活通過在肝和脂肪組織中協(xié)同調(diào)控葡萄糖代謝而改善了葡萄 糖耐受。
WO 00/21927披露了作為GSK-3抑制劑的吡咯-2，5-二酮，要求保 護其用于治療癡呆例如阿爾茨海默氏病、躁狂抑郁和糖尿病的用途。 其沒有提示這些化合物具有LXR調(diào)節(jié)劑的活性。
本文中使用的術(shù)語"LXR調(diào)節(jié)劑"是指調(diào)節(jié)LXR a和/或LXR (3 的生物活性的小分子。更特別地，這些LXR調(diào)節(jié)劑增強或抑制LXR 的生物活性。如果一種調(diào)節(jié)劑部分或完全地增強LXR的生物活性，它 就分別是部分或完全的LXR激動劑。本發(fā)明的目的是提供LXR調(diào)節(jié) 劑。本發(fā)明的另一個目的是提供作為LXR激動劑的LXR調(diào)節(jié)劑化合物。
發(fā)明描述
根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，提供式I的化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>
式I
其中-.
R1選自苯基(l-4C )烷基，其中笨基任選被(l-4C )烷氧基羰基 或式NRaRb的基團所取代，其中Ra和Rb獨立地代表H或(l-4C )烷 基；雜芳基(1-4C)烷基，其中雜芳基任選被(l-4C)烷基或式NRaRb 的基團所取代，其中Ra和Rb獨立地代表H或(l-4C)烷基；或任選 被一個或多個下列基團取代的(1-6C)烷基氟、(l-4C)烷氧基羰 基、任選被一個或多個氟取代的(l-3C)烷硫基或(l-3C)烷氧基；
Rz是苯基；
113選自分別被一個或多個下列基團任選取代的苯基、丐l哚基或苯 并呋喃基(l-3C)烷?；?、任選被一個或多個氟取代的(l-4C)烷 氧基；(l-3C)烷硫基；或式NRaRb的基團，其中Ra和Rb獨立地代 表H、 (l-3C)烷基或(l-3C)烷?；騌a和Rb與連接它們的氮原
子一起代表嗎啉代；
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物。
術(shù)語雜芳基是指吡啶基、呋喃基或異喵唑基，分別任選被一個或 多個下列基團取代(l-4C)烷基或式NRaRb的基團，其中Ra和R11 獨立地代表H或(l-4C)烷基。
現(xiàn)在指出R1、 112和113的進一步的值。可以理解的是，當(dāng)在上下文 定義的定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨钢泻线m時，可以使用這些值。
在第一組式I的化合物中，W選自甲基、乙基、丙基、丁基、2，2,2-三氟乙基、芐基、2-甲氧乙基、3-吡啶基曱基、4-吡啶基曱基或6-氨基 -3-吡咬基曱基；
W是苯基；
W選自4-曱氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-嗎啉代苯基； 在第二組式I的化合物中，
Ri選自曱基、乙基、2，2，2-三氟乙基、芐基、3-吡啶基甲基或6-氨 基-3-吡啶基曱基； W是苯基；
113選自4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-嗎啉代苯基； 在第四組式I的化合物中，
Ri選自乙基、2，2，2-三氟乙基、芐基、3-吡啶基甲基、6-氨基-3-吡 啶基曱基；
W是苯基；
RS選自4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-嗎啉代苯基； 在第五組式I的化合物中，
W選自甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲 基、4-吡啶基曱基； W是苯基；
W選自4-曱氧基苯基；
在第六組式I的化合物中，
W選自2-曱氧基乙基或6-氨基-3-吡咬基甲基； W是苯基；
W選自4-曱氧基苯基或4-二氟甲氧基苯基；
式I的化合物具有藥物的活性。特別地，式I的化合物是LXR激 動劑。
本發(fā)明的一個具體的化合物是l-[ (6-氨基吡啶-3-基)甲基-3-{〖4-(二氟甲氧基)苯基]氨基卜4-苯基-5-硫代-l，5-二氫-2H-吡咯-2-酮或其 藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物。
本發(fā)明的一些化合物可以作為互變異構(gòu)體存在?？梢岳斫?，本發(fā) 明包括所有這些互變異構(gòu)體。
制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明化合物可以根據(jù)下列的概述制備。但是，本發(fā)明并不限于 這些方法。這些化合物也可以根據(jù)所述的本領(lǐng)域結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物的 方法來制備?？梢愿鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)方法或在實驗部分所述來進行該反應(yīng)。
可以制備式i的化合物，包括將式n的化合物
<formula>formula see original document page 10</formula>II
其中R1、 112和113如前定義，與硫化劑例如Lawesson's試劑反應(yīng)，任 選在惰性有機液體例如芳香烴，如甲苯或有機液體例如酸，如二"惡烷 存在下，溫度范圍為OTC到200TC。可以用約等摩爾量的硫化劑制備式 I的化合物。
制備式II的化合物，包括將式III的化合物
<formula>formula see original document page 11</formula>
其中112和113如前定義，與式IV的化合物
R丄OH IV
其中Ri如前定義，在二烷基偶氮二羧酸酯例如二乙基偶氮二羧酸酯和 膦例如三苯基膦存在下反應(yīng)，任選在惰性有機液體例如醚，如四氫呋 喃存在下，溫度范圍是01C到200匸。
式II的化合物，也可以通過如下反應(yīng)制備將式V的化合物
<formula>formula see original document page 11</formula>
其中Ri和I^如前定義和Y是離去基團例如鹵素，如C1、 Br或I，與 式VI的化合物
R3NH2 VI
其中W如前定義，任選在惰性有機液體例如二甲基甲酰胺存在下，和 任選在堿例如碳酸鉀存在下反應(yīng)，溫度范圍是OTC到250匸。
式III的化合物，也可以通過如下反應(yīng)制備包括將式VII的化合
物<formula>formula see original document page 12</formula>其中R如前定義和Y是離去基團例如卣素，如C1、 Br或I，與式VI 的化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 12</formula>
其中RS如前定義，任選在惰性有機液體例如二甲基曱酰胺存在下，和 任選在堿例如三乙胺存在下反應(yīng)，溫度范圍是01C到2S0"C。
式IV和VI的化合物是商業(yè)可供的，或可以本領(lǐng)域已知的方法制備。
式V的化合物可如下制備，將式VIII的化合物
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中W如前定義和Y是離去基團例如鹵素，如C1、 Br或I，與式IX 的化合物
RNH2
其中W如前定義，任選在有機液體例如冰醋酸存在下反應(yīng)，溫度范圍 是O"C到200TC。
式V的化合物，也可以如下制備將式VII的化合物與式XII的 化合物其中Ri如前定義和L是離去基團例如卣素，如溴，在惰性有機液體例
如二曱基曱酰胺存在下和任選在堿例如碳酸鉀存在下反應(yīng)，溫度范圍 是-78"C到2001C。
式VII的化合物可以如下制備將式X的化合物
HO
H X
其中R如前定義，與卣化劑例如草酰氯，任選在惰性有機液體例如二 氯曱烷存在下和任選在催化量的二曱基曱酰胺存在下反應(yīng)，溫度范圍 是OIC到200TC。
式VIII的化合物可以如下制備包括將式XI的化合物
XI
其中112如前定義，與卣化劑例如亞硫酰氯，任選在惰性有機液體例如 二氯甲烷存在下和任選在堿例如吡啶存在下反應(yīng)，溫度范圍是0TC到 200 "C。
式IX、 X、 XI和XII的化合物是商業(yè)可供的，或可以本領(lǐng)域已知
的方法制備。
一些式III和V的化合物在制備式I的化合物中是有用的中間體，
相信是新的，并且在本文中要求作為制備式I的化合物時有用的中間體 受到保護。
可以用常規(guī)技術(shù)將本發(fā)明的化合物從它們的反應(yīng)混合物中分離出來。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到，為了以可替代并且在一些情況下更
有利的方式得到本發(fā)明的化合物，可以以不同的次序進行上文所述及 的各個方法步驟，和/或可以在整個途徑的不同階段進行各個反應(yīng)(即， 可以用與上述特定反應(yīng)有關(guān)的不同中間體進行化學(xué)轉(zhuǎn)換)。
短語"惰性有機液體"是指不與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物以不 利地作用于所需產(chǎn)物的收率的方式反應(yīng)的液體。
藥物制劑
本發(fā)明的化合物通常通過口腔、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或
以其它可注射的方式、口腔(buccal)、直腸、陰道、經(jīng)皮和/或鼻的 途徑和/或通過吸入施用，其為藥物制劑的形式，在藥物可接受的劑型 中包含活性成分或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物，或所述鹽的溶劑 化物。取決于要治療的疾病和患者以及給藥途徑，該組合物可以以不 同的劑量施用。
在人的治療性治療中本發(fā)明的化合物的適當(dāng)?shù)拿咳談┝渴羌s 0.0001-100 mg/kg體重，優(yōu)選0.01-10 mg/kg體重。
口服制劑特別優(yōu)選是片劑或膠嚢，其可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方 法，以使活性化合物劑量范圍為0.007 mg到700 mg,例如1 mg, 3 mg， 5 mg， 10 mg， 25 mg， 50 mg， 100 mg和250 mg。
根據(jù)本發(fā)明一個進一步的方面，因此提供一種藥物制劑，包括任 意的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物，與藥學(xué)可接受的輔 藥、稀釋劑和/或載體混合。
藥理性質(zhì)
式I的化合物可以用于使膽固醇內(nèi)穩(wěn)態(tài)正?；?、減少腸膽固醇吸 收、改善膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運、改善HDL功能、提高HDL-膽固醇水平、 降低LDL-膽固醇水平、降低包含apoB的脂蛋白的膽固醇含量，刺激 膽固醇從血管細(xì)胞中的流出和/或降低血管細(xì)胞的炎癥應(yīng)答。作為這些 性質(zhì)的結(jié)果，期望式I的化合物具有抗動脈粥樣硬化作用。
式I的化合物可以用于在哺乳動物特別是人中預(yù)防或治療心血管 疾病。式I的化合物可以用于在哺乳動物特別是人中預(yù)防或治療動脈粥 樣硬化。
心血管疾病包括但不限于與動脈粥樣硬化、動脈硬化、高膽固醇 血癥有關(guān)的疾病和增加心血管疾病危險的其他類型的血脂異常。特別 地，式I的化合物可以用于預(yù)防或治療心血管疾病，特別是包括動脈粥
樣硬化和高膽固醇血癥。
式I的化合物也用于在臨床表現(xiàn)為絞痛、跛腳、雜音的患動脈粥樣 硬化疾病的患者，患有心肌梗塞或短暫性腦缺血發(fā)作的患者或通過血
管造影術(shù)、超聲檢查或MRI診斷的患者中預(yù)防在組織沉積物例如動脈 粥樣硬化斑塊或黃色瘤中的脂蓄積，或從上述組織沉積物中清除脂。
式I的化合物也可以用于預(yù)防或降低發(fā)展動脈粥樣硬化的危險，以 及其變成臨床事件時用于阻止或減緩動脈粥樣硬化疾病，包括如果適
^物，包括人施用預(yù)防或治療有i量的式I的化合物。
動脈粥樣硬化包括血管疾病和在醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域由醫(yī)師的實踐識別 和了解的癥狀。動脈粥樣硬化的心血管疾病包括血管形成術(shù)后的再狹 窄、冠心病(也稱為冠狀動脈疾病或缺血性心臟病)、腦血管疾病包 括多發(fā)性腦梗死性癡呆、和周圍血管疾病包括勃起功能障礙，它們都 是動脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)，因此，包括在術(shù)語"動脈粥樣硬化，，和
"動脈粥樣硬化疾病"中。
式I的化合物也可以用于預(yù)防和/或治療與動脈粥樣硬化例如內(nèi)源 性或誘導(dǎo)的高膽固醇血癥以及內(nèi)源性或誘導(dǎo)的對胰島素的敏感性降低
(胰島素抗性綜合征也稱作代謝綜合征)有關(guān)的疾病和相關(guān)的代謝性 疾病。這些臨床疾病包括但不限于， 一般肥胖、腹部肥胖、高動脈壓、 高胰島素血癥、高血糖癥、II型糖尿病和特征性顯示胰島素抗性的血 脂異常。這種血脂異常也稱作致動脈粥樣硬化脂蛋白曲線，特征在于 在低密度的LDL顆粒B表型存在下適當(dāng)?shù)卦龈叩奈歹セ舅?、富?VLDL甘油三酯的顆粒增加，較高的ApoB水平，與較低的apoAI水 平有關(guān)的較低的HDL水平。
期望式I的化合物可以用于治療患有組合或混合高脂血癥和血脂 異常，特別是有或沒有代謝綜合癥的其他表現(xiàn)的較低的HDL水平的患 者。
由于它們的抗血脂異常以及抗炎性質(zhì)，期望用式I的化合物治療可 以降低與動脈粥樣硬化有關(guān)的心血管發(fā)病率和死亡率。心血管疾病包 括各種內(nèi)臟器官的大血管病變，導(dǎo)致心肌梗塞、充血性心力衰竭、腦 血管疾病和下肢的周圍動脈機能不全。也期望式I的化合物的胰島素致 敏效應(yīng)可以預(yù)防或延遲代謝綜合征和懷孕的糖尿病發(fā)展成為II型糖尿
病。因此，期望延遲在糖尿病中與慢性高血糖癥有關(guān)的長期并發(fā)癥例 如微血管病導(dǎo)致的腎臟病、腎臟損害和下肢的周圍血管疾病的發(fā)展。
式I的化合物也可以用于預(yù)防或治療炎癥和神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)
障礙。因此，本發(fā)明也提供一種在CNS中預(yù)防或治療炎癥的方法，和 一種預(yù)防或治療特征在于CNS中神經(jīng)變性、神經(jīng)損害或可塑性受損或 炎癥的神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)障礙。特征在于神經(jīng)變性和炎癥的神經(jīng)變 性疾病或神經(jīng)障礙包括但不限于中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、額顳骨癡呆 (Tau蛋白病變)、周圍神經(jīng)病、帕金森氏癥、Lewy體癡呆、亨廷頓 舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化癥。
式I的化合物可以用于預(yù)防或治療炎性疾病或病癥。這些疾病或病 癥包括但不限于動脈粥樣硬化疾病例如心絞痛和心肌梗塞以及炎性腸 病或病癥例如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和遠(yuǎn)端直腸炎。式I的化合物也 可以用于其他肺的炎癥疾病包括哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻 塞性肺疾病和肺支氣管炎。
此外，式I的化合物可以用于治療無論與胰島素抗性是否有關(guān)的心 血管系統(tǒng)外的各種疾病，例如多嚢卵巢綜合征、肥胖和癌癥。
本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防血脂異常、胰島素抗性綜合征和/ 或代謝性疾病(如上定義)的方法，包括給需要的哺乳動物(特別是 人)施用式I的化合物。
本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防H型糖尿病的方法，包括給需要的 哺乳動物(特別是人)施用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防心血管疾病的方法，包括給需要的 哺乳動物(特別是人)施用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化的方法，包括給需要 的哺乳動物(特別是人)施用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥的方法，包括給需要 的哺乳動物(特別是人)施用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防與需要改善膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運有關(guān) 的疾病的方法，包括給需要的哺乳動物(特別是人)施用有效量的式I 的化合物。
本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防與需要減少腸膽固醇吸收有關(guān)的疾 病的方法，包括給需要的哺乳動物(特別是人)施用有效量的式I的化
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合物。
本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防與需要提高HDL-膽固醇水平有關(guān) 的疾病的方法，包括給需要的哺乳動物(特別是人)施用有效量的式I 的化合物。
本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防與需要降低LDL-膽固醇水平有關(guān) 的疾病的方法，包括給需要的哺乳動物(特別是人)施用有效量的式I 的化合物。
本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防炎癥疾病的方法，包括給需要的哺 乳動物(特別是人)施用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防阿爾茨海默氏病的方法，包括給需 要的哺乳動物(特別是人)施用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防動脈硬化的方法，包括給需要的哺 乳動物(特別是人)施用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防與需要改善HDL功能有關(guān)的疾病 的方法，包括給需要的哺乳動物(特別是人)施用有效量的式I的化合 物。
本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防高脂血疾病的方法，包括給需要的 哺乳動物(特別是人)施用有效量的式I的化合物。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物作為藥物的應(yīng)用。 在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備治療和/或
預(yù)防脂代謝障礙疾病的藥物中的應(yīng)用。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備治療和/或
預(yù)防胰島素抗性綜合征和/或代謝性疾病的藥物中的應(yīng)用。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備治療和/或
預(yù)防心血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備治療和/或
預(yù)防動脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備治療和/或
預(yù)防高膽固醇血癥的藥物中的應(yīng)用。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備治療和/或 預(yù)防與需要改善膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備治療和/或
預(yù)防與需要減少腸膽固醇吸收有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備治療和/或
預(yù)防與需要提高HDL-膽固醇水平有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備治療和/或
預(yù)防與需要降低LDL-膽固醇水平有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備治療和/或
預(yù)防炎癥疾病的藥物中的應(yīng)用。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備治療和/或 預(yù)防阿爾茨海默氏病的藥物中的應(yīng)用。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備治療和/或 預(yù)防動脈硬化的藥物中的應(yīng)用。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備治療和/或 預(yù)防II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備治療和/或 預(yù)防與需要改善HDL功能有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備治療和/或 預(yù)防高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
聯(lián)合治療
本發(fā)明的化合物可以與其它用于治療與動脈粥樣硬化的發(fā)展和惡 化有關(guān)的疾病例如高血壓、高脂血癥、血脂異常、糖尿病、炎癥和肥 胖的治療劑聯(lián)合。本發(fā)明的化合物可以與降低LDL:HDL比例的其他 治療劑或引起LDL-膽固醇的循環(huán)水平降低的試劑聯(lián)合。在糖尿病患者 中，本發(fā)明的化合物也可以與用于治療與微血管病有關(guān)的并發(fā)癥的治 療劑聯(lián)合。
在本發(fā)明的另一個方面，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑 化物，或所述鹽的溶劑化物可以與膽固醇生物合成抑制劑或其藥學(xué)可 接受的鹽，溶劑化物，鹽的溶劑化物或其前藥聯(lián)合施用。適當(dāng)?shù)哪懝?醇生物合成抑制劑包括HMG CoA還原酶抑制劑、鯊烯合成抑制劑和 鯊烯環(huán)氧酶抑制劑。適當(dāng)?shù)孽徬┖铣梢种苿┦墙酋徱炙?，適當(dāng)?shù)孽徬?環(huán)氧酶抑制劑是NB-598。
在本發(fā)明的該方面中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化 物，或所述鹽的溶劑化物可以與HMG CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)可
接受的鹽，溶劑化物，鹽的溶劑化物或其前藥聯(lián)合施用。適當(dāng)?shù)腍MG CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或 其前藥是本領(lǐng)域公知的他汀類藥物。特別的他汀類藥物選自阿伐他 汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、nicostatin、尼伐他 汀、普伐他汀和辛伐他汀或其藥學(xué)可接受的鹽，特別是鈉或鈣鹽，鹽 的溶劑化物或其前藥。特別的他汀類藥物是阿伐他汀或其藥學(xué)可接受 的鹽，溶劑化物，鹽的溶劑化物或其前藥。更特別的他汀類藥物是阿 伐他汀鉀鹽。但是，特別優(yōu)選的他汀類藥物是羅蘇伐他汀或其藥學(xué)可 接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或其前藥。優(yōu)選的具體他汀類藥
物是羅蘇伐他汀鈣鹽。
在本申請中，術(shù)語"膽固醇生物合成抑制劑"也包括HMG CoA
還原酶抑制劑、鯊烯合成抑制劑和鯊烯環(huán)氧酶抑制劑的化學(xué)修飾物， 例如酯、前藥和代謝產(chǎn)物，不論其是活性或無活性的。
在本發(fā)明的另一個方面，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑 化物，或所述鹽的溶劑化物可以與回腸膽汁酸運輸系統(tǒng)(IBAT)抑制 劑或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥聯(lián) 合施用。已經(jīng)描述了具有IBAT抑制活性的適當(dāng)化合物，參見例如在 WO 93/16055， WO 94/18183， WO 94/18184， WO 96/05188, WO 96/08484， WO 96/16051， WO 97/33882, WO 98/07449， WO 98/03818， WO 98/38182， WO 99/32478， WO 99/35135， WO 98/40375， WO 99/35153， WO 99/64409， WO 99/64410， WO 00/01687， WO 00/47568， WO 00/61568, WO 00/62810， WO 01/68906， DE 19825804， WO 00/38725， WO 00/38726， WO 00/38727， WO00/38728, WO 00/38729， WO 01/68906， WO 01/66533， WO 02/32428， WO 02/50051， EP 864 582， EP 489 423， EP 549 967， EP 573 848， EP 624 593， EP 624 594， EP 624 595和EP 624 596中描述的那些，將這些專利申請的內(nèi)容引入 本文作為參考。
進一步的，在WO 94/24087， WO 98/56757， WO 00/20392， WO 00/20393， WO 00/20410， WO 00/20437， WO 01/34570， WO 00/35889， WO 01/68637， WO 02/08211， WO 03/020710， WO 03/022825， WO 03/022830， WO 03/022286， WO 03/091232， WO 03/106482， JP 10072371， US 5070103， EP 251 315， EP 417 725， EP 869 121， EP 1 070
703和EP 5ST7107中描述了具有IBAT抑制活性的適當(dāng)化合物，將這些 專利申請的內(nèi)容引入本文作為參考。
適合在本發(fā)明中使用的具體類型的EBAT抑制劑是苯并塞氮卓 類，該化合物在引入本文作為參考的WO 00/01687， WO 96/08484和 WO 97/33882的權(quán)利要求，特別是權(quán)利要求1中進行了描述。其他適 當(dāng)類型的IBAT抑制劑是1，2-苯并噻氮卓類、1，4-苯并噻氮卓類和1，5-苯并噻氮卓類。進一步適當(dāng)類型的IBAT抑制劑是1，2，5-苯并噻氮卓 類。
具有IBAT抑制活性的一個特別適合的化合物是(3R，5R) -3-丁基 -3-乙基-1，1-二氧-5-苯基-2，3,4，5-四氫-1，4-苯并噻氮卓-8-基0-0-葡糖苷 酸(glucopyranosiduronic acid ) ( EP 864 582 )。具有IB AT抑制活性 的進一步適當(dāng)?shù)幕衔锸荢-8921 (EP 597 107)。
在本發(fā)明的另 一個方面中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶 劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與膽固醇吸收拮抗劑或其藥學(xué)可接 受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥聯(lián)合施用，后者是 例如氮雜環(huán)丁酮類(azetidinones )例如ezetrol (zetia，依澤替米貝) 和在US 5，767，115中描述的那些，引入本文作為參考。具有膽固醇吸 收拮抗活性的適當(dāng)?shù)幕衔镆呀?jīng)有描述，參見例如在引入本文作為參 考的WO 02/50027， WO 02/66464， WO 04/005247， WO 04/000803， WO 04/000804和WO 04/000805中描述的化合物。
在本發(fā)明的另一個方面中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶 劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與膽汁酸多價螯合劑或其藥學(xué)可接 受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥聯(lián)合施用。適當(dāng)?shù)?膽汁酸多價螯合劑包括考來烯胺、考來替泊和cosevelam鹽酸鹽。
在本發(fā)明的另 一個方面中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶 劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與過氧化物酶體增生物激活受體 (PPAR)調(diào)節(jié)劑聯(lián)合施用。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于PPARoc和/或Y 和/或S激動劑，或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物 或其前藥。適當(dāng)?shù)腜PARct和/或Y和/或S激動劑，或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥是本領(lǐng)域公知的。這包括 在WO 01/12187， WO 01/12612， WO 99/62870， WO 99/62872， WO 99/62871 ， WO 98/57941 ， WO 01/40170 ， WO 04/000790 ， WO
04/000295， WO 04/000294， WO 03/051822， WO 03/051821， WO 02/096863， WO 03/051826， WO 02/085844， WO 01/40172， J Med Chem， 1996， 39， 665， Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5)， 623-634 (特別是在634頁列出的專利申請中描述的化合物)和J Med Chem， 2000， 43， 527中描述的那些化合物，將其全部引入本文作為 參考。特別的PPARoc和/或Y和/或S激動劑是muraglitazar ( BMS 298585 ) 、 rivoglitazone ( CS-011 ) 、 netoglitazone ( MCC國555 )、 balaglitazone (DRF-2593, NN-2344)、氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝 特、吉非貝齊、環(huán)丙貝特、吡格列酮、羅格列酮、AVE-0847、 AVE-8134、 CLX-0921、 DRF-10945、 DRF國4832、 LY-518674、 LY-818、 LY-929、 641597、 GW-590 735、 GW-677954、 GW-501516、 MBX國102、 ONO-5129、 KRP畫lOl、 R 483( BM1312 58 ) 、 TAK-559或TAK-654。特別的PPARa 和/或Y和/或S激動劑是tesaglitazar ( (S) -2-乙氧基-3-[4- (2-{4-甲磺酰 基-氧苯基}乙氧基)苯基丙酸)和其藥學(xué)可接受的鹽。
在本發(fā)明的另 一個方面中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶 劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)抑制
劑或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥， 或核受體例如視黃醇類X受體(RXR)的調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)可接受的鹽， 溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的另一個方面中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶 劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制 劑或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥聯(lián) 合施用，后者是例如參考文獻中和引入本文作為參考的WO 00/38725 的第7頁第22行-第10頁第17行描述的那些。
在本發(fā)明的另一個方面中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶 劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與微粒體轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑 或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥聯(lián)合 施用，后者是例如英普他派和在WO 03/004020， WO 03/002533， WO 02/083658和WO 00/242291中描述的那些，并將這些專利申請的內(nèi)容 引入本文作為參考，以及在引入本文作為參考的Science, 282， 7S1-54, 1998中描述的那些。
在本發(fā)明的另一個方面中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶
劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與煙酸衍生物或其藥學(xué)可接受的 鹽，溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥聯(lián)合施用，后者包括緩
釋和組合產(chǎn)品，例如煙酸(尼亞辛)、阿西莫司、尼可呋糖、NIASPAN 和戊四煙酸(niceritrol)。
在本發(fā)明的另一個方面中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶 劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與酰基輔酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶 (ACAT)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，或所述鹽的溶劑化 物或其前藥聯(lián)合施用，后者是例如CS-505、 eflucimibe (F-12511)和 SMP-797。
在本發(fā)明的另 一個方面中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶 劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與核受體例如類法尼醇X受體 (FXR)的調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，或所述鹽的溶劑 化物或其前藥聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的另一個方面中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶 劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與植物甾醇化合物或其藥學(xué)可接受 的鹽，溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥例如植物固醇(stanol) 聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的另一個方面中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶 劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與其他治療代謝綜合癥或II型糖尿 病及其相關(guān)并發(fā)癥的治療劑聯(lián)合施用，這些治療劑包括雙胍類藥物例 如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍，胰島素(合成的胰烏素類似物，糊 精)和口服抗高血糖藥(分為膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和a-葡萄糖苷酶抑制 劑)。a-葡萄糖苷酶抑制劑的例子是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列 醇。膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑的例子是瑞格列奈或那格列奈。
在本發(fā)明的另一個方面中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶 劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與磺胺脲類聯(lián)合施用，其中磺胺脲 類是例如格列美脲、格列本脲(glyburide)、格列齊特、格列吡溱、 格列喹酮、氯丙酰胺(chloropropamide)、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、 glycopyramide、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噢哇、glibuzole、 格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲。 優(yōu)選磺胺脲類是格列美脲或格列本脲(glyburide)。更優(yōu)選磺胺脲類 是格列美脲。因此，本發(fā)明包括聯(lián)合施用本發(fā)明的化合物和一種、兩
種或更多種在本段中描述的已存在的治療劑。其他治療n型糖尿病及 其相關(guān)并發(fā)癥的其他已存在的治療劑的劑量是本領(lǐng)域已知的，通過了
調(diào)控體例如FDA的認(rèn)可可以使用，并且可以在FDA出版的Orange Book中發(fā)現(xiàn)?？商娲?，作為組合產(chǎn)生的有益效果，可以使用較^f氐的 劑量。
在本發(fā)明的另一個方面中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶 劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與抗高血壓化合物聯(lián)合施用，其中 抗高血壓化合物是例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張 素II受體拮抗劑、腎上腺素能神經(jīng)阻滯劑、oc腎上腺素能神經(jīng)阻滯劑、 P腎上腺素能神經(jīng)阻滯劑、混合型a/J3腎上腺素能神經(jīng)阻滯劑、腎上腺 素能刺激劑、鈣通道阻滯劑、AT-1阻滯劑、促尿食鹽排泄劑、利尿藥 或血管擴張劑或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物 或其前藥。特別的ACE抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，或所 述鹽的溶劑化物或其前藥包括可以與式I的化合物聯(lián)合使用的活性代 謝物，包括但不限于下列的化合物阿拉普利、alatriopril、 ancovenin、 貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利拉、苯曱?？ㄍ衅绽⒖ㄍ衅绽?、 卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、ceranopril、西拉普利、西 拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、enapril、 epicaptopril、 甲鞋米辛、fosfenopril、 fosenopril、 fosenopril鈉、福辛 普利、福辛普利鈉、福辛普利拉、fosinoprilic acid、血衍嗎啡素-4 (hemorphin-4)、咪達(dá)普利、吲哚普利、吲哚普利拉、賴諾普利、枸 杞素A、枸杞素B、莫昔普利、莫昔普利拉、胞壁色因A、胞壁色因B、 胞壁色因C、噴托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普 利、會那普利、鹽酸全那普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、 螺普禾'、鹽酸:^、普禾'J、螺普矛J拉、spiropril、 spiropril hydrochloride、 替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、佐芬 普利和佐芬普利拉。優(yōu)選在本發(fā)明中使用的ACE抑制劑是雷米普利、 雷米普利拉、賴諾普利、依那普利和依那普利拉。更優(yōu)選在本發(fā)明中 使用的ACE抑制劑是雷米普利和雷米普利拉。優(yōu)選與式I的化合物聯(lián) 合使用的血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物， 或所述鹽的溶劑化物或其前藥包括但不限于下列化合物坎地沙坦、 坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、依貝沙坦、替米沙坦和依普沙坦。
特別優(yōu)選的在本發(fā)明中使用的血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)可接 受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
在本發(fā)明的另一個方面中，式I的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽或 溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與抗肥胖化合物或其藥學(xué)可接受 的鹽，溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥聯(lián)合施用，后者是例
如胰脂酶抑制劑如奧利司他(EP 129,748)或食欲(飽足)控制物例如 西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629 )，大麻素1 ( CB1)拮抗劑 或反激動劑或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或 其前藥，例如利默那班(rimonabantl) ( EP 656354 )和在WO 01/70700 中描述的那些黑色素濃集激素(MCH)拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽， 溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥，例如在WO 04/004726中描 述的那些。
在本發(fā)明的另一個方面中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶 劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與抗炎劑例如糖皮質(zhì)激素、非甾體 抗炎藥(NSAID)或腸抗炎劑或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，或所 述鹽的溶劑化物或其前藥聯(lián)合施用。適當(dāng)?shù)奶瞧べ|(zhì)激素包括但不限于 倍他米松、地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍、氫 化可的松、可的松和布地奈德。適當(dāng)?shù)姆晴摅w抗炎藥包括但不限于吲 哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、以及乙酰水楊酸。適當(dāng)?shù)哪c抗炎劑包括 但不限于氨基水楊酸類例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、澳沙拉嗪和巴柳 氮。
在本發(fā)明的另一個方面中，式I的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽或 溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物可以與膽堿酯酶抑制劑或N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，或 所述鹽的溶劑化物或其前藥，例如多奈哌齊、利凡斯的明或加蘭他敏 或美金剛聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血動物例 如人中治療和/或預(yù)防代謝性疾病的方法，包括給所述動物同時、順序 或分別施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或 所述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合部分所述的一種其他的化合物或 其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥。
在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血動物例
如人中治療和/或預(yù)防血脂異常的方法，包括給所述動物同時、順序或 分別施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所 述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合部分所述的一種其他的化合物或其 藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥。
在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血動物例 如人中治療和/或預(yù)防胰島素抗性綜合征的方法，包括給所述動物同 時、順序或分別施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑 化物，或所述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合部分所述的一種其他的 化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前 藥。
因此，在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血
動物例如人中治療和/或預(yù)防n型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的方法，包括 給所述動物同時、順序或分別施用有效量的式i的化合物或其藥學(xué)可接 受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合部分所述 的一種其他的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶 劑化物或其前藥。
因此，在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血 動物例如人中治療和/或預(yù)防高脂血癥的方法，包括給所述動物同時、 順序或分別施用有效量的式i的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化 物，或所述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前 藥。
在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血動物例 如人中治療和/或預(yù)防心血管疾病的方法，包括給所述動物同時、順序 或分別施用有效量的式i的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或 所述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合部分所述的一種其他的化合物或 其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥。
在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血動物例 如人中治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化的方法，包括給所述動物同時、順 序或分別施用有效量的式i的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化 物，或所述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前
藥。
在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血動物例 如人中治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥的方法，包括給所述動物同時、順 序或分別施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化 物，或所述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前 藥。
在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血動物例 如人中治療和/或預(yù)防與需要改善膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運有關(guān)的疾病的方 法，包括給所述動物同時、順序或分別施用有效量的式I的化合物或其 藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合 部分所述的一種其他的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所 述鹽的溶劑化物或其前藥。
在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血動物例 如人中治療和/或預(yù)防與需要減少腸膽固醇吸收有關(guān)的疾病的方法，包 括給所述動物同時、順序或分別施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可 接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合部分所 述的一種其他的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的 溶劑化物或其前藥。
在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血動物例
如人中治療和/或預(yù)防與需要提高HDL-膽固醇水平有關(guān)的疾病的方 法，包括給所述動物同時、順序或分別施用有效量的式I的化合物或其 藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合 部分所述的一種其他的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所 述鹽的溶劑化物或其前藥。
在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血動物例 如人中治療和/或預(yù)防與需要降低LDL-膽固醇水平有關(guān)的疾病的方 法，包括給所述動物同時、順序或分別施用有效量的式I的化合物或其 藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合 部分所述的一種其他的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所 述鹽的溶劑化物或其前藥。
在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血動物例
如人中治療和/或預(yù)防炎癥疾病的方法，包括給所述動物同時、順序或 分別施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所 述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合部分所述的一種其他的化合物或其 藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥。
在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血動物例 如人中治療和/或預(yù)防阿爾茨海默氏病的方法，包括給所述動物同時、 順序或分別施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化 物，或所述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前 藥。
在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血動物例 如人中治療和/或預(yù)防動脈硬化的方法，包括給所述動物同時、順序或 分別施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所 述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合部分所述的一種其他的化合物或其 藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥。
在本發(fā)明的一個附加特征中，提供一種在需要治療的溫血動物例
如人中治療和/或預(yù)防與需要改善HDL功能有關(guān)的疾病的方法，包括給 所述動物同時、順序或分別施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受 的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和有效量的在聯(lián)合部分所述的 一種其他的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑 化物或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明一個進一步的方面，提供一種藥物組合物，包含式I 的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物，和 在聯(lián)合部分所述的一種其他的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化 物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥，與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體結(jié) 合。
根據(jù)本發(fā)明一個進一步的方面，提供一種試劑盒，包含式I的化合 物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物，和在聯(lián)合 部分所述的一種其他的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所 述鹽的溶劑化物或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明一個進一步的方面，提供一種試劑盒，包含a)在第 一單位劑型中的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述
鹽的溶劑化物；b)在第二單位劑型中的在聯(lián)合部分所述的一種其他的 化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前 藥；和c)包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明一個進一步的方面，提供一種試劑盒，包含a)在笫 一單位劑型中的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述 鹽的溶劑化物和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體；b)在第二單位劑型中的 在聯(lián)合部分所述的一種其他的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化 物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥；和c)包含所述笫一和笫二劑型的
容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥 在制備用于溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防代謝性疾病的藥物中的應(yīng) 用。
根據(jù)本發(fā)明的另 一個特征，提供式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥 在制備用于溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防血脂異常的藥物中的應(yīng) 用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥
在制備用于溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防代謝綜合征或n型糖尿病 及其相關(guān)并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另 一個特征，提供式i的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥 在制備用于溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防高脂血癥的藥物中的應(yīng) 用。
根據(jù)本發(fā)明的另 一個特征，提供式i的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥
在制備用于溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物中的應(yīng) 用。
根據(jù)本發(fā)明的另 一個特征，提供式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥 在制備用于溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化的藥物中的 應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥 在制備用于溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥的藥物中的 應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥 在制備用于溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防與需要改善膽固醇的逆向 轉(zhuǎn)運有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥 在制備用于溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防與需要減少腸膽固醇吸收 有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另 一個特征，提供式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥
在制備用于溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防與需要提高HDL-膽固醇 水平有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另 一個特征，提供式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥 在制備用于溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防與需要降低LDL-膽固醇 水平有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥 在制備用于溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防炎癥疾病的藥物中的應(yīng) 用。
根據(jù)本發(fā)明的另 一個特征，提供式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥 在制備用于溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防阿爾茨海默氏病的藥物中 的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥 在制備用于溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防動脈硬化的藥物中的應(yīng) 用。
根據(jù)本發(fā)明的另 一個特征，提供式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物和在聯(lián)合部分所述的一種其他的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其前藥
在制備用于溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防與需要改善HDL功能有 關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明一個進一步的方面，提供一種治療組合，包括給需要 該治療性療法的溫血動物例如人施用任選與藥學(xué)可接受的稀釋劑或栽 體結(jié)合在一起的有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化 物，或所述鹽的溶劑化物，并同時、順序或分別施用任選與藥學(xué)可接 受的稀釋劑或載體結(jié)合在一起的有效量的在聯(lián)合部分所述的一種其他 的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物或其 前藥。
實施例
縮寫
DCM 二氯甲烷
DMF N，N-二曱基甲酰胺DMSO 二甲亞砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HPLC 高效液相色譜
NMR 核磁共振
TFA 三氟醋酸
THF 四氫呋喃
UV 紫外線
h 小時
min. 分鐘
rt 室溫
br 寬
bs 寬單峰
bt 寬的三重峰
d 雙
dd 二重雙峰
m 多重峰
q 四重峰
s 單峰
t 三重峰
一般的實驗方法
快速柱色譜法使用正相硅膠60 (0.040-0.063 mm, Merck)或1ST Isolute SPE柱正相硅膠。純化是在具有裝配了 ACE C8 5 jum 250 mm x 20 mm柱的UV觸發(fā)器分段收集器的Gilson制備HPLC系統(tǒng)上或在 裝配了 ACE C8 5 jum 250 mm x 50 mm柱或ACE C8 5 250 mm x 20 mm柱的Waters制備HPLC系統(tǒng)上進行的。在Varian Unity Plus, 400 MHz上獲得^ NMR譜，在9.3 T下操作，裝配有具有內(nèi)X-線團的5 mm 可變換探針，在300K時溶液在CDC13中(殘留的CHC13( SH 7.23卯m ) 作為內(nèi)標(biāo)物)，或DMSO-d6 (殘留的DMSO (5H 2.50卯m)作為內(nèi)標(biāo) 物)?；瘜W(xué)位移以ppm給出。用來自Personal Chemistry, Uppsala, Sweden的Smith Creator中的單波節(jié)加熱進行微波加熱。Lawesson，s
試劑是2，4-二 (4-甲氧基苯基)-1，3，2,4-&11113(11 1108卩11"3116-2，4-二硫化物。
原料和中間體的合成 3-羥基-4-苯基-lH-吡咯-2，5-二酮
根據(jù)下列文獻的方法制備C. S. Rooney等人；J. Med. Chem.， Vol.26 ( 1983) pp 700-714。
3-氯-4-苯基-lH-吡咯-2，5-二酮
在氮氣氛下向3-羥基-4-苯基-lH-吡咯-2，5-二酮(25.0g， 0.13 mol) 的二氯甲烷(600 mL)混懸液中加入DMF ( 36 mL )。將該混懸液冷 卻至水溫，并用草酰氯(40.0g， 0.32 mol)處理。隨后將反應(yīng)混合物 回流過夜。在冷卻至室溫后，加入硅膠，蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥并進 行快速色譜(己烷:EtOAc， 80:20)。用二氯甲烷研磨，過濾并干燥， 得到(17.6 g， 64% )的標(biāo)題化合物；tHNMR( 400 MHz, CDC13 )S 7.96-7.89 (m, 2H) ， 7.88-7.77 (bs， 1H) ， 7.55-7.45 (m， 3H)。
叔丁基[5-(溴曱基)吡啶-2-基氨基甲酸酯
才艮據(jù)下列文獻的方法制備WO 0066557 Linschoten， M.等人， Astrazeneca AB， Nov. 9， 2000。
叔丁基{5-[ (3-氯-2，5-二氧-4-苯基-2，5-二氫-lH-吡咯-l-基)甲基l 吡啶-2-基}氨基曱酸酯
在氮氣氛下將3-氯-4-苯基-lH-吡咯-2，5-二酮(1.55 g， 7.47 mmol) 溶解于DMF(25mL)中，并在水浴中冷卻。加入叔丁基[5-(溴甲基) 吡啶-2-基氨基曱酸酯(2.14g， 7.47mmo1)，然后加入無水碳酸鉀(1.03 g， 7.47mmo1)。將混合物攪拌1.5小時，然后移除冰浴，將混合物再 攪拌2小時，然后用1。/oHCl中和。加入水(100mL)，用CH2C12 ( 50 mLx3)萃取該混合物。合并萃取液，用水(100mLx2)洗滌，用硫 酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品(3.41g)用于下一步驟而無需進一步 純化;!H匪R( 400 MHz, CDC13 )S 8.32( d， 2s J=2 Hz， 1H ) ， 7.92-7.89 (m， 3H) ， 7.83 (bs， 1H) ， 7.72 (dd， J=9， 2 Hz， 1H) ， 7.49-7.47 (m， 3H) ， 4.71 (s， 2H)和1.52 (s， 9H)。
l-[ (6-氨基吡啶-3-基)甲基卜3-{[4- (二氟甲氧基)苯基氨基}-4-苯基-lH-吡咯-2，5-二酮
將在DMF (4 mL)中的叔丁基{5-[ ( 3-氯-2，5-二氧-4-苯基-2，5-二
氫國lH-吡咯-l-基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸酯(0.70 g， 1.7 mmol)和 4- (二氟曱氧基)苯胺(O.54 g， 3.4 mmol)的混合物在微波反應(yīng)器中 在150TC下加熱8分鐘。蒸發(fā)溶劑，在預(yù)先裝好的Si02柱(Isolute⑧SI， 10 g/70 mL)上，使用CH2C12，然后是CH3OH/CH2Cl2 (1:99， 2:98， 然后是5:95 )作為洗脫液，得到0.4 g ( 54% )的標(biāo)題化合物；iHNMR (400 MHz, CDC13) S 7.99 (bs， 1H) ， 7.67-7.62 (m， 2H) ， 7.14-7.04 (m， 3H) ， 6.91 (d， J=8 Hz， 2H) ， 6.78 (d， J=8 Hz， 1H)， 6.72 (d， J=9Hz， 2H) ， 6.63 ( d， J=9 Hz， 2H) ， 6.33 (t， J=74Hz， 1H)和4.60 (s， 2H)。
實施例 實施例1
l-[ (6-氨基吡啶-3-基)曱基國3-{[4- (二氟甲氧基)苯基氨基}-4-苯基畫5畫硫代-1，5畫二氫畫211誦吡咯-2畫酮
將五硫化膦(1.6g， 3.6mmo1)加入到l-[ ( 6-氨基吡啶-3—基)曱 基-3-{[4- (二氟曱氧基)苯基氨基}-4-苯基-111-吡咯-2，5-二酮(2.83g， 6.5mmo1)的二嚅烷(100mL)溶液中。120TC下將其浸泡到預(yù)熱的油 浴中。將反應(yīng)混合物回流15分鐘，冷卻至室溫并濃縮。用乙腈/水(0.1% TFA)系統(tǒng)通過制備HPLC純化殘留物。室溫下真空除去乙腈，然后 凍干，將所得到的物質(zhì)溶解于DCM(10mL)。然后用NaHC03(2mL， 飽和)和鹽水(1 mL)的混合物在分液漏斗中振搖。分離成兩相，干 燥有機相(Na2S04)并蒸發(fā)。通過柱色譜法(ISOLUTE SI， 5 g/25 mL )， 用DCM， MeOH:DCM (0.5:99.5，然后是1:99 )洗脫進行進一步純化， 得到(2 mg)的標(biāo)題化合物；力NMR (400 MHz, CDC13 ) : S 4.59 (br， 2H) ， 5.04 (s， 2H) ， 6.32 (t， 1H) ， 6.46 (d， 1H) ， 6.60 (d, 2H) ， 6.69 (d， 2H ) ， 6.93-6.96 (m， 3H ) ， 7.06-7.14 ( m， 3H )， 7.60 (dd， 1H) ， 8.19 (d， 2H) ; MS: M-H+451。
生物活性
共活化物補充分析
在大腸桿菌中通過重組技術(shù)制備人LXRa (氨基酸205-447)和 LXRP (氨基酸216-461)的配體結(jié)合域(LBD)。制備人甾體激素受
體共活化物-1 (SRC-I)作為合成肽。用與銪(Eu3+)結(jié)合的抗-6His-抗體識別LXR-LBD上的His-tag，用結(jié)合到抗生物素蛋白鏈菌素上的 別藻藍(lán)蛋白(APC)識別生物素化的SRC-1。結(jié)合到LXRa或LXR(3 上的激動劑增強了 LXR對于SRC-1的親和力，因此使Eu"和APC近 似封閉。Ei^+在337 nm處激活，并在620 nm處發(fā)射光。當(dāng)近似封閉 時該發(fā)射刺激APC在665 nm處發(fā)射光。
將含有在DMSO中的化合物的稀釋板進一步用緩沖液{20 mM[三 (羥基甲基)氨基甲烷pH7.5， 0.125% CHAPS(3-[(3-氯酰氨基丙烷) 二曱基銨]-1-丙磺酸酯}， 2mMDTT ( 二硫蘇糖醇)和0.05% BSA (牛 血清白蛋白)}從0.5^1稀釋成13.5 ^以降低DMSO濃度。為此，加入 6)Lil分析混合物，將這些板(384-孔V-形溝的板)在室溫下培養(yǎng)60到 80分鐘。分析混合物具有下列的最終濃度在緩沖液中LXRa混合物 0.06 |ig/mL Eu-標(biāo)記的抗誦6x His Ab， 1.15 |ug/mL抗生物素蛋白鏈菌素 APC, 30 nM SRC-1肽和0.9嗎/mL LXRoc，及在緩沖液中LXRp混合 物0.06 |ug/mL Eu-標(biāo)記的抗-6x His Ab， 1.15 pg/mL抗生物素蛋白鏈 菌素APC， 90 nM SRC-1肽和0.2 pg/mL LXRp。在Wallac Victor讀數(shù) 器上在665 nm處進行已確定時間的焚光讀數(shù)，然后在6I5 nm處讀數(shù)。 用50pM的LXR配體，22-R羥基膽固醇作為10(T/。對照。
轉(zhuǎn)活分析
制備表達(dá)載體，包括用3'將結(jié)構(gòu)中的人LXRa (氨基酸20S447) 和LXR卩(氨基酸216-461)的配體結(jié)合域cDNA (互補DNA)從真核 表達(dá)載體pSG5 (Stratagene)的多瘤病毒的T-抗原插入到酵母GAL4 轉(zhuǎn)錄因子DNA結(jié)合區(qū)和核定位信號區(qū)。所得到的表達(dá)載體pSGGAL-LXRa和pSGGAL-LXRp用于與pGL3熒光素酶才艮告質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染，其中 該質(zhì)粒包含最低程度的SV40啟動子和UAS GAL4識別位點的5份復(fù) 制體。將2.5 |ng pSGGAL-LXRa或p與在包含約4-9 milj. U2/OS骨肉瘤 細(xì)胞的0.95 mL水冷PBS中的25 pg pGL3 5xUAS和22.5 ng pBluscript 混合。在水上培養(yǎng)5分鐘后，將細(xì)胞/DNA混合物在0.4cm的試管中以 960 jaF， 230 V電穿孔，使用的是BioRad electroporator，并在完全的 DMEM ( Dulbecco，s改進的Eagle培養(yǎng)基)培養(yǎng)基(Gibco 31966-021 ) 中稀釋成0.32milj細(xì)胞/mL。將來自至少兩種電穿孔的細(xì)胞混合，以避 免不同電穿孔之間的差異。將25 pl已稀釋的電穿孔的細(xì)胞植入384-
孔板(0.8 x 104細(xì)胞/孔)中，允許細(xì)胞在細(xì)胞培養(yǎng)器中在37*C ， 5% C02 下粘附2小時。進一步將在DMSO中的化合物的稀釋板在DMEM w/o 苯酚紅(Gibco 11880-028 )中稀釋，DMEM w/o苯酚紅(Gibco 11880-028)中包括1(T/。FBS (胎牛血清)，1% PEST (青霉素，鏈霉 素)，20mMH印es， 2 mM L-谷氨酰胺和0.36%葡萄糖(從2.5 jxl到 97.5 jil)，以降低DMSO濃度。將7 pi的上述物質(zhì)加入到384_孔板中 的電穿孔細(xì)胞中，在細(xì)胞培養(yǎng)器中繼續(xù)培養(yǎng)48小時，然后通過加入32 jal/孔的LucLite熒光素酶底物溶解細(xì)胞。室溫下培養(yǎng)15分鐘后在 Wallac Victor讀數(shù)器中用"發(fā)光384記錄"測定焚光素酶的活性。使 用1 jiM的LXR配體，TularikT0901317作為100%對照。
在共活化物補充分析和/或報道基因分析中，式I的化合物對于 LXRa和/或p的ECs。是小于50 pmo1/1。例如，實施例1的化合物在報 道基因分析中的ECso分別是0.28 |umol/l和0.32 pmo1/1。
此外，本發(fā)明的化合物顯示了改善的物理和/或化學(xué)和/或DMPK (藥物代謝和藥物動力學(xué))性質(zhì)，例如它們在體外顯示了改善的代謝 穩(wěn)定性，和/或在體內(nèi)顯示了優(yōu)良的藥理作用。該化合物也具有有前途 的毒理特征曲線。
權(quán)利要求
1.式I的化合物式I其中R1選自苯基(1-4C)烷基，其中苯基任選被(1-4C)烷氧基羰基或式NRaRb的基團所取代，其中Ra和Rb獨立地代表H或(1-4C)烷基；雜芳基(1-4C)烷基，其中雜芳基任選被(1-4C)烷基或式NRaRb的基團所取代，其中Ra和Rb獨立地代表H或(1-4C)烷基；或任選被一個或多個下列基團取代的(1-6C)烷基氟、(1-4C)烷氧基羰基、任選被一個或多個氟取代的(1-3C)烷硫基或(1-3C)烷氧基；R2是苯基；R3選自分別任選被一個或多個下列基團取代的苯基、吲哚基或苯并呋喃基(1-3C)烷酰基、任選被一個或多個氟取代的(1-4C)烷氧基；(1-3C)烷硫基；或式NRaRb的基團，其中Ra和Rb獨立地代表H、(1-3C)烷基或(1-3C)烷?；騌a和Rb與連接它們的氮原子一起代表嗎啉代；或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中Ri選自甲基、乙基、丙基、丁 基、2-甲氧基乙基、2，2，2-三氟乙基、節(jié)基、4-吡啶基甲基、3-吡啶基曱 基或6-氨基-3-吡啶基甲基。
3. 根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中113是4-曱氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-嗎啉代苯基.
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R"選自甲基、乙基、2，2，2-三 氟乙基、爺基、3-吡啶基曱基或6-氨基-3-吡啶基甲基；W是苯基； RS選自4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-嗎啉代苯基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中W選自乙基、2，2，2-三氟乙基、 節(jié)基、3-吡啶基甲基或6-氨基-3-吡啶基曱基；W是苯基；W選自4-甲氧基苯基、4-二氟曱氧基苯基或4-嗎啉代苯基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W選自曱基、乙基、2，2，2-三 氟乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基曱基或4-吡啶基甲基；W是苯基；R"選自4-曱氧基苯基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W選自2-曱氧基乙基或6-氨基 -3-吡咬基甲基；W是苯基；W選自4-甲氧基苯基或4-二氟甲氧基苯基。
8. l-[ (6-氨基吡啶-3-基)甲基-3-{[4- (二氟甲氧基)苯基]氨基)-4-苯基-5-硫代-l，5-二氫-2H-吡咯-2-酮或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物。
9. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求l-8任一的化合物的方法，其中R1、 R2 和RJ如權(quán)利要求1定義，包括將式II的化合物，<formula>formula see original document page 3</formula>其中112和R3如權(quán)利要求1定義，與硫化劑例如Lawesson，s試劑，任 選在惰性有機液體例如芳香烴，如甲苯存在下反應(yīng)，溫度范圍是01C到 200 "C。
10. —種藥物制劑，包含權(quán)利要求l-8任一的化合物和藥學(xué)可接受的輔藥、稀釋劑和/或載體混合。
11. 根據(jù)權(quán)利要求l-8任一的化合物在治療中的應(yīng)用。
12. 根據(jù)權(quán)利要求l-8任一的化合物在制備調(diào)節(jié)核激素受體LXRot 和/或P的藥物中的應(yīng)用。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物在制備治療和/或預(yù)防心血管 疾病的藥物中的應(yīng)用。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物在制備治療和/或預(yù)防動脈粥 樣硬化的藥物中的應(yīng)用。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物在制備治療和/或預(yù)防高膽固 醇血癥的藥物中的應(yīng)用。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物在制備治療和/或預(yù)防與需要 改善膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物在制備治療和/或預(yù)防與需要 減少腸膽固醇吸收有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物在制備治療和/或預(yù)防與需要 提高HDL-膽固醇水平有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物在制備治療和/或預(yù)防與需要 降低LDL-膽固醇水平有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物在制備治療和/或預(yù)防炎癥疾 病的藥物中的應(yīng)用。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物在制備治療和/或預(yù)防阿爾茨 海默氏病的藥物中的應(yīng)用。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物在制備治療和/或預(yù)防動脈硬 化的藥物中的應(yīng)用。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物在制備治療和/或預(yù)防II型糖 尿病的藥物中的應(yīng)用。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物在制備治療和/或預(yù)防與需要 改善HDL功能有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物在制備治療和/或預(yù)防無論是 否與胰島素抗性有關(guān)的脂類病癥(血脂異常)的藥物中的應(yīng)用。
26. —種治療和/或預(yù)防無論是否與胰島素抗性有關(guān)的脂類病癥 (血脂異常)的方法，包括給需要的哺乳動物施用根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物。
27. —種治療和/或預(yù)防心血管疾病的方法，包括給需要治療的哺 乳動物包括人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物。
28. —種治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化的方法，包括給需要的哺乳 動物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求l-8任一的化合物。
29. —種治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥的方法，包括給需要治療的 哺乳動物包括人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物。
30. —種治療和/或預(yù)防與需要改善膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運有關(guān)的疾病 的方法，包括給需要治療的哺乳動物包括人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要 求l-8任一的化合物。
31. —種治療和/或預(yù)防與需要減少腸膽固醇吸收有關(guān)的疾病的方 法，包括給需要治療的哺乳動物包括人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物。
32. —種治療和/或預(yù)防與提高HDL-膽固醇水平有關(guān)的疾病的方 法，包括給需要治療的哺乳動物包括人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物。
33. —種治療和/或預(yù)防與降低LDL-膽固醇水平有關(guān)的疾病的方 法，包括給需要治療的哺乳動物包括人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物。
34. —種治療和/或預(yù)防炎癥疾病的方法，包括給需要治療的哺乳 動物包括人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求l-8任一的化合物。
35. —種治療和/或預(yù)防阿爾茨海默氏病的方法，包括給需要治療 的哺乳動物包括人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物
36. —種治療和/或預(yù)防動脈硬化的方法，包括給需要治療的哺乳 動物包括人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物。
37. —種治療和/或預(yù)防II型糖尿病的方法，包括給需要治療的哺 乳動物包括人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求l-8任一的化合物。
38. —種治療和/或預(yù)防與需要改善HDL功能有關(guān)的疾病的方法， 包括給需要治療的哺乳動物包括人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8任 一的化合物。
39. —種用于治療或預(yù)防與需要調(diào)節(jié)核激素受體LXR oc和/或(3有 關(guān)的疾病的藥物制劑，包含根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的化合物作為活性成 分，和藥學(xué)可接受的輔藥、稀釋劑或栽體混合。
40. —種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求l-8任一的化合物和用于 治療下列疾病或病癥的其他治療劑的組合，其中所述疾病或病癥與動 脈粥樣硬化的發(fā)展和惡化有關(guān)，例如高血壓、血脂異常、高脂血癥、 高膽固醇血癥、II型糖尿病、炎癥、肥胖以及與需要改善膽固醇的逆 向轉(zhuǎn)運和/或降低腸膽固醇吸收有關(guān)的疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一些新的式(I)的化合物，制備這些化合物的方法，它們在調(diào)節(jié)激素受體肝臟X受體(LXR)α(NR1H3)和/或β(NR1H2)中的應(yīng)用及在治療臨床疾病包括心血管疾病例如動脈粥樣硬化；炎癥疾病、阿爾茨海默氏病、無論與胰島素抗性是否有關(guān)的脂類病癥(血脂異常)、II型糖尿病和代謝綜合征的其他表現(xiàn)中的應(yīng)用，它們臨床應(yīng)用的方法和包含它們的藥物組合物。
文檔編號A61P25/28GK101103015SQ200680002041
公開日2008年1月9日 申請日期2006年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月10日
發(fā)明者L·李, P·霍爾姆 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司