專利名稱：：西布曲明的無機(jī)酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用如下化學(xué)式1表示的新的西布曲明(N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲丁胺)的無機(jī)酸鹽及其晶體形式。本發(fā)明也涉及包括作為有效成分的所述化合物的藥物組合物、制備所述化合物的方法和所述化合物的應(yīng)用。[化學(xué)式1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>
背景技術(shù)：
：西布曲明(N-[l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基]-N,N-二甲胺)，其為5-羥色胺和去甲腎上腺素在體內(nèi)重攝取的抑制劑(Neuropharmacology,28，pl29-134)，對治療抑郁癥、帕金森病、肥胖癥、胰島素非依賴型糖尿病、癲癇和類似病是有用的。此外，西布曲明通過增強(qiáng)過飽感而減少食物攝取和通過刺激熱產(chǎn)生而增加能量消耗的雙重作用，降低體重的增加(Int.J.Obesity,19，pl45;Brit.J.Pharmacol.114，p388)。因?yàn)槲鞑记鞯牡腿埸c(diǎn)，其難以純化，因此為了制備含有西布曲明的藥物組合物，優(yōu)選使用能夠通過重結(jié)晶而純化的結(jié)晶材料。韓國專利公布第1990-0000274號公開了西布曲明作為與酸形成的鹽被利用，提供了含有藥學(xué)上可接受陰離子的無毒的酸式鹽，例如，鹽酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽(glutmate)的形式。然而，由于西布曲明鹽酸鹽的吸濕特性，其在藥學(xué)上難以處理，因此不能期望用西布曲明鹽酸鹽制備藥劑。在藥劑的制備過程中，恒量的活性化合物應(yīng)被包含在每一劑型中，但是有效成分從周圍環(huán)境中吸水使其難以實(shí)現(xiàn)這樣的一致性。韓國專利公布第94-8913號公開當(dāng)西布曲明鹽酸鹽以一水化物的形式被制備時，獲得不吸濕的產(chǎn)品，其適合用于制備膠囊、片劑和其它的藥物劑型。西布曲明在抑郁癥方面的治療應(yīng)用在英國專利第2098602號中被描述。西布曲明在帕金森病方面的治療應(yīng)用在國際專利公布第WO88/06444號中被公開。西布曲明在腦功能紊亂方面的治療應(yīng)用在美國專利第4,939,175號中被公開。西布曲明鹽酸鹽用于治療肥胖癥的應(yīng)用在歐洲專利第397831號中被公開。同樣，國際專利公布第WO95/20949號公開了西布曲明用于改善葡萄糖耐量異常和患有胰島素非依賴型糖尿病的患者中的葡萄糖耐量方面的應(yīng)用。此外，巴西專利公布第0105486號公開了一種新型西布曲明鹽，西布曲明硫酸鹽，其中2摩爾的西布曲明和1摩爾的硫酸結(jié)合。然而，該化合物結(jié)構(gòu)上不同于本發(fā)明的西布曲明硫酸氫鹽(其中1摩爾的西布曲明和l摩爾的硫酸結(jié)合)。特別是，該巴西專利公布從未提到晶體形式或物性，諸如新型鹽的溶解性和穩(wěn)定性。通常，具有藥學(xué)上有用物性的鹽的制備，必須滿足下述的物理化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(1)良好的溶解性，(2)良好的穩(wěn)定性，(3)良好的不吸濕性和(4)可壓縮成片狀的性能。然而，韓國專利公布第94-8913號說明已經(jīng)知道，西布曲明鹽酸鹽含有變化數(shù)量的水并因此是可吸濕的，以及通過制備一水化物形式的西布曲明鹽酸鹽可獲得不吸濕的西布曲明。西布曲明鹽酸鹽的一水化物通過使其與由水組成的介質(zhì)或含有水的介質(zhì)接觸而制得。因此，西布曲明鹽酸鹽的一水化物通過一個復(fù)雜的過程制得，其包括加入預(yù)定數(shù)量的水到反應(yīng)混合物中，或包括制備西布曲明鹽酸鹽脫水物和一邊攪拌一邊懸置西布曲明鹽酸鹽脫水物于含水溶劑中一長時間。此外，因?yàn)楫?dāng)前可獲得的西布曲明鹽酸鹽的一水化物，在pH值1.0到pH值7.4之間具有相當(dāng)?shù)偷娜芙舛?，因此為了改進(jìn)西布曲明的生物利用率，具有更好溶解性的替代鹽需要被開發(fā)。本文所用的術(shù)語"西布曲明(sibutramine)"，除非另外指出，指外消旋的西布曲明。根據(jù)此背景，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)西布曲明硫酸氫鹽和溴酸鹽在水中具有相當(dāng)高的溶解度，同時也具有不吸濕性和穩(wěn)定性，并且發(fā)現(xiàn)西布曲明磷酸鹽水合物，即使當(dāng)它以含水的形式存在時，與常規(guī)的西布曲明鹽酸鹽水合物相比，也具有大大提高的溶解度，因此產(chǎn)生了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容在這點(diǎn)上，本發(fā)明者所進(jìn)行的、能夠解決現(xiàn)有技術(shù)所遇到問題的對于新型西布曲明鹽開發(fā)的廣泛和深入的研究，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了西布曲明無機(jī)酸鹽，特別是硫酸氫鹽、溴酸鹽和磷酸鹽一水合物，具有良好的物化性質(zhì)(溶解性、不吸濕性和穩(wěn)定性)。本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)可以制備西布曲明無水鹽，而沒有為制備含水形式西布曲明而加入預(yù)定量水的額外復(fù)雜過程，并且該西布曲明無水鹽盡管它處于無水的形式，同時無吸濕性，但是具有相當(dāng)高的溶度，以及所用的無機(jī)酸是已經(jīng)用于多種藥劑的較小毒性酸，從而產(chǎn)生了本發(fā)明。因此，本發(fā)明的目的是提供藥物組合物，用于治療和預(yù)防肥胖癥和相關(guān)病癥的病理狀態(tài)，其包含西布曲明無機(jī)酸鹽，該鹽作為有效成分具有增加的水溶性、不吸濕性和對熱的穩(wěn)定性。本發(fā)明的另一目的是提供西布曲明無機(jī)酸鹽及其制備方法。本發(fā)明還有一個目的是提供不含水晶體和含水晶體形式的西布曲明無機(jī)酸鹽。本發(fā)明的再一個目的是提供藥物組合物，其包括作為有效成分的西布曲明無機(jī)酸鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明進(jìn)一步的另一個目的是提供用西布曲明無機(jī)酸鹽作為有效成分，治療肥胖癥、抑郁癥、帕金森病、胰島素非依賴型糖尿病和癲癇的方法。附圖簡述本發(fā)明的上述和其它目的、特征及其它優(yōu)點(diǎn)，將通過下述詳細(xì)描述，結(jié)合附圖而被清楚地理解，其中是根據(jù)實(shí)施例1，第一種結(jié)晶的西布曲明硫酸氫鹽的X射是根據(jù)實(shí)施例2，第一種結(jié)晶的西布曲明硫酸氫鹽的X射是根據(jù)實(shí)施例3，第一種結(jié)晶的西布曲明硫酸氫鹽的X射是根據(jù)實(shí)施例4，第一種結(jié)晶的西布曲明硫酸氫鹽的X射是根據(jù)實(shí)施例5，第一種結(jié)晶的西布曲明硫酸氫鹽的X射是根據(jù)實(shí)施例6，第一種結(jié)晶的西布曲明硫酸氫鹽的X射是根據(jù)實(shí)施例7，第二種結(jié)晶的西布曲明硫酸氫鹽的X射是根據(jù)實(shí)施例8，第三種結(jié)晶的西布曲明硫酸氫鹽的X射是根據(jù)實(shí)施例9，結(jié)晶的西布曲明溴酸鹽的X射線衍射光譜；和圖10是根據(jù)實(shí)施例10，結(jié)晶的西布曲明水合磷酸鹽的X射線衍射光譜。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了西布曲明無機(jī)酸鹽，優(yōu)選無水形式的結(jié)晶的西布曲明硫酸氫鹽和結(jié)晶的西布曲明溴酸鹽，和含水形式的結(jié)晶的一水西布曲明磷酸鹽。本發(fā)明也提供了制備西布曲明無機(jī)酸鹽的方法，其包括在惰性溶劑中，將西布曲明與選自硫酸、溴酸和磷酸中的無機(jī)酸反應(yīng)。本發(fā)明還提供了制備無水晶體形式和含水晶體形式的西布曲明無機(jī)酸鹽的方法。本發(fā)明迸一步提供了用于治療肥胖癥的藥物組合物，其包括治圖1線衍射光譜;圖2線衍射光譜;圖3線衍射光譜;圖4線衍射光譜;圖5線衍射光譜;圖6線衍射光譜;圖7線衍射光譜;圖8線衍射光譜;圖9療有效量的西布曲明無機(jī)酸鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明提供了治療肥胖癥的方法，其包括給予治療有效量的西布曲明無機(jī)酸鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于治療抑郁癥的藥物組合物，其包括治療有效量的西布曲明無機(jī)酸鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明提供了治療抑郁癥的方法，其包括給予治療有效量的西布曲明無機(jī)酸鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于治療帕金森病的藥物組合物，其包括治療有效量的西布曲明無機(jī)酸鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明提供了治療帕金森病的方法，其包括給予治療有效量的西布曲明無機(jī)酸鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于治療胰島素非依賴型糖尿病的藥物組合物，其包括治療有效量的西布曲明無機(jī)酸鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明提供了治療胰島素非依賴型糖尿病的方法，其包括給予治療有效量的西布曲明無機(jī)酸鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于治療癲癇的藥物組合物，其包括治療有效量的西布曲明無機(jī)酸鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明提供了治療癲癇的方法，其包括給予治療有效量的西布曲明無機(jī)酸鹽。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選制成片劑或膠囊。在下文中，本發(fā)明將被更加詳細(xì)地描述。本發(fā)明涉及化學(xué)式l表示的西布曲明無機(jī)酸鹽。[化學(xué)式2]根據(jù)本發(fā)明的無水西布曲明溴酸鹽顯示出的可溶性、不吸濕性、可配制性(foraiulability)和化學(xué)穩(wěn)定性，等同或優(yōu)于商業(yè)上可獲得的、由化學(xué)式2表示的一水西布曲明鹽酸鹽。西布曲明硫酸氫鹽和水合西布曲明磷酸鹽展示出的不吸濕性、可配制性、化學(xué)穩(wěn)定性和流動性，等同或優(yōu)于一水合西布曲明鹽酸鹽，并且特別地，在蒸餾水中和pH為1.2、pH為4.0、pH為5.3、pH為6.8和pH為7.4的緩沖液中顯示出大約至少高10倍的溶度。至于不吸濕性，當(dāng)上述西布曲明無機(jī)酸鹽暴露在相對濕度為10%、75%和90%環(huán)境中7天或更長時間時，它們顯示出無吸濕和在含水率上無減少。至于穩(wěn)定性，當(dāng)西布曲明無機(jī)酸鹽暴露在6(TC的高溫一個月或更長時間時，它們不產(chǎn)生雜質(zhì)，并且含量上無變化。西布曲明無機(jī)酸鹽也顯示出優(yōu)良的耐光性。本發(fā)明者了解包含在根據(jù)本發(fā)明的西布曲明無機(jī)酸鹽中的硫酸、磷酸和溴酸通常被用于多種藥劑中，并且是已經(jīng)被證明是長期使用安全的較小毒性酸，同時本發(fā)明者推斷新型西布曲明無機(jī)酸鹽適合長期服用，因此產(chǎn)生了本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明，西布曲明無機(jī)酸鹽可以是晶體的或非晶體的。對于物性諸如不吸濕性和熱力學(xué)穩(wěn)定性，晶體形式的西布曲明無機(jī)酸鹽被優(yōu)選。本發(fā)明包括制備西布曲明無機(jī)酸鹽的方法。也就是說，本發(fā)明包括制備西布曲明無機(jī)酸鹽的方法，其包括在惰性溶劑中將西布曲明與無機(jī)酸反應(yīng)。使用所用無機(jī)酸中的硫酸的反應(yīng)按照下面的反應(yīng)1發(fā)生。在用作反應(yīng)物的無機(jī)酸中，硫酸具有被報道為2,140mg/kg的大鼠口服給藥LDso，且已被用于多種藥劑中，包括氯吡格雷、頭孢菌屬、安非他明、舒喘寧和慶大霉素。在一種實(shí)施方式中，根據(jù)本方法，第一種結(jié)晶的西布曲明硫酸氫鹽用丙酮、乙酸乙酯、乙醇、乙腈、丁酮或二氯甲烷作為惰性溶劑制備。該化合物的特征在于具有的X射線衍射圖中峰(I/IQ200)出現(xiàn)在下列20值處6.50，12.18，12.38，12.58，13.06，14.00，16.76,17.04，18.06，19.68，20.32，20.63，21.34，21.82，22.28，22.54，23.32，24.50，25.80，26.42，28.24，28.64，29.28和33.34。在另一種實(shí)施方式中，根據(jù)本方法，用異丙醚作為惰性溶劑制備第二種結(jié)晶的西布曲明硫酸氫鹽。該化合物的特征在于具有的X射線衍射圖中峰(I/Io^OO)出現(xiàn)在下列20值處5.73，6,49，12.18，12.51，13.13，14.02，14.79，16.97，17.38，20.62，21.40，21.83，22,31，22.68，24.51，24.88，25.82，26.45和31.60。在又一種實(shí)施方式中，根據(jù)本方法，用甲醇和異丙醚作為惰性溶劑混合物制備第三種結(jié)晶的西布曲明硫酸氫鹽。該化合物的特征在于具有的X射線衍射圖中峰(I/IoS00)出現(xiàn)在下列20處6.64，10.24，13.03，15.04，17.00，17.53，17.08，19.06，20.52，22.72，23.23，24.23，25.70，26.40和27.57。使用所用無機(jī)酸中的溴酸進(jìn)行的反應(yīng)按照如下的反應(yīng)2發(fā)生。[反應(yīng)2]用作反應(yīng)物的溴酸具有被報道為2,700mg/kg的小鼠口服給藥LD5。，且己被用于多種藥劑中，包括西酞普蘭、右美沙芬、酚丙喘寧、加蘭他敏和東莨菪堿。詳細(xì)地，反應(yīng)2的產(chǎn)物，晶體西布曲明溴酸鹽的特征在于具有的X射線衍射圖中峰(I/IQ200)出現(xiàn)在下列20值處:6.96，11.48，13.88，16.64，17.14，18.14，19.68，20.92，21.32，21.86，22.16，22.86，24.30，26.16，26.40，27.42，28.06，28.32，29.52，31.58，32.94，34.54，37.42和37.82。使用所用無機(jī)酸中的磷酸進(jìn)行的反應(yīng)按照如下的反應(yīng)3發(fā)生。[反應(yīng)3]用作反應(yīng)物的磷酸具有被報道為1,530mg/kg的大鼠口服給藥LD5。，且己被用于多種藥劑中，包括氯林可霉素、氯奎、可待因、雙異丙吡胺、甲硝唑(metromidazole)和竹桃霉素。詳細(xì)地，反應(yīng)3的產(chǎn)物，晶體西布曲明磷酸鹽的特征在于具有的X射線衍射圖中峰(I/I0200)出現(xiàn)在下列20值處:7.66，10.68，11.06，11.50，14.46，15.40，15.74，17.22，17.84，18.08，18.98，19.68，21.18，21.50，21.88，22.84，23,18，23.62，24.42，24.72，25.98，27.52，28.38，28.64禾口29.28。用于反應(yīng)1、2和3的無機(jī)酸，己經(jīng)被證明是長期服用安全的較小毒性酸。可用于本發(fā)明制備方法中的惰性溶劑包括丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、異丙醚、丁酮和二氯乙烷。優(yōu)選丙酮和乙酸乙酯。在惰性溶劑中，1當(dāng)量的西布曲明可以與1到2當(dāng)量、優(yōu)選1.02到1.2當(dāng)量的濃硫酸，在-5"C到4(TC、優(yōu)選2(TC到3(TC的溫度下，反應(yīng)0.5到5小時、優(yōu)選2到3小時。于此，濃硫酸在被惰性溶劑稀釋后被應(yīng)用。本發(fā)明的制備方法可以高于90.0%的產(chǎn)率和大于99.0%的高純度提供西布曲明無機(jī)酸鹽。本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防肥胖癥和相關(guān)病癥病理狀態(tài)的藥物組合物，其包括治療有效量的西布曲明的硫酸氫鹽、溴酸鹽或一水磷酸鹽和在藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，和提供通過給予此組合物治療或預(yù)防肥胖癥和相關(guān)病癥病理狀態(tài)的方法。本發(fā)明也提供了用于治療抑郁癥的藥物組合物，其包括治療有效量的西布曲明的無機(jī)酸鹽和在藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，和通過給予此組合物治療抑郁癥的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種用于治療或預(yù)防帕金森病的藥物組合物，其包括治療有效量的西布曲明的無機(jī)酸鹽和在藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，和通過給予此組合物治療或預(yù)防帕金森病的方法。本發(fā)明更進(jìn)一步提供了一種用于治療胰島素非依賴型糖尿病的藥物組合物，其包括治療有效量的西布曲明的無機(jī)酸鹽和在藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，和通過給予此組合物治療胰島素非依賴型糖尿病的方法。本發(fā)明更進(jìn)一步提供了一種用于治療癲癇的藥物組合物，其包括治療有效量的西布曲明的無機(jī)酸鹽和在藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，和通過給予此組合物治療癲癇的方法。根據(jù)本發(fā)明，含有西布曲明無機(jī)酸鹽作為有效成分的藥物組合物可以優(yōu)選口服給藥，例如以片劑或膠囊的形式。通過將有效成分與載體、稀釋劑或賦形劑一起混合，并壓制混合物成片，可以制得片劑。合適的載體、稀釋劑或賦形劑的例子包括粉碎物諸如淀粉、糖和甘露醇；填充物和膨脹劑諸如磷酸鈣和硅的衍生物；黏合劑諸如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、明膠和聚乙烯吡咯垸酮；以及滑潤劑諸如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂和固態(tài)聚乙二醇。同樣，硬或軟的明膠膠囊，其含有有效成分，具有或者不具有添加劑諸如載體、稀釋劑或賦形劑，可以根據(jù)常規(guī)方法制得。藥物組合物優(yōu)選包含由化學(xué)式1表示的西布曲明的晶體無機(jī)酸鹽，作為有效成分，基于250份的組合物重量，其含量按重量計(jì)為1到50份。例如，根據(jù)本發(fā)明，具有總重為250mg的藥物組合物可以用這樣的方法制備，使其包括10mg(基于西布曲明的含量)的由化學(xué)式1表示的晶體西布曲明無機(jī)酸鹽、115mg的微晶纖維素、115mg的乳糖、5mg的二氧化硅和5mg的硬脂酸鎂。然而，藥物組合物的該組成是說明性的，并且因此，本發(fā)明的范圍不限于此。通過如下各實(shí)施例可以獲得對本發(fā)明的較好理解，以下的實(shí)施例被提出用于說明，而不解釋為限定本發(fā)明。比較例l:一水西布曲明鹽酸鹽的制備根據(jù)韓國專利第2098602號或韓國專利公布第90-00274號描述的方法，無水西布曲明鹽酸鹽被制備。然后，根據(jù)英國專利第2184122號或韓國申請公布第94-08913號描述的方法，制得的10g無水西布曲明鹽酸鹽被溶解在110ml丙酮和1.2ml水的沸騰混合物中，并且形成的溶液通過熱過濾和蒸餾移出80ml的溶劑，因此減少了濾液的體積。濃縮物被過濾以便回收生成的固體。固體被真空干燥，從而得到9.2g如化學(xué)式2的化合物(產(chǎn)率87%)，其具有195'C的熔點(diǎn)。實(shí)施例根據(jù)本發(fā)明的制備方法，西布曲明的硫酸氫鹽、溴酸鹽和一水磷酸鹽被制備，并且與水合西布曲明鹽酸鹽比較物性，包括吸濕性、溶解性、穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性和可結(jié)晶性。此外，為了研究西布曲明無機(jī)酸鹽的可配制性和釋放方式，將其制成膠囊。實(shí)施例l:用丙酮制備西布曲明硫酸氫鹽邊攪拌邊將西布曲明(17.1g，0.06mol)溶解于150ml的丙酮中。在溶液調(diào)節(jié)至25。C后，將6.0g的濃硫酸用50ml的丙酮稀釋，并加到溶液中。晶體慢慢地形成。形成的混合物在25匸下攪拌2小時，并進(jìn)一步在fC下攪拌l小時。通過在一定的壓力下過濾、用30ml丙酮洗滌和在4(TC下真空干燥，生成的固體被回收，從而得到了21.0g的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率91%)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)施例2:用乙酸乙酯制備西布曲明硫酸氫鹽邊攪拌邊將西布曲明(17.1g，0.06mol)溶解于150ml的乙酸乙酯中。在溶液調(diào)節(jié)至25。C后，將6.0g的濃硫酸用50ml的乙酸乙酯(ethylacetone)稀釋，并加到溶液中。晶體慢慢地形成。形成的混合物在25"C下攪拌2小時，并進(jìn)一步在4'C下攪拌1小時。通過在一定的壓力下過濾、用50ml乙酸乙酯洗滌和在4(TC下真空干燥，生成的固體被回收，從而得到了21.5g的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率94%)。熔點(diǎn)212°C實(shí)施例3:用乙醇制備氯化氫西布曲明(sibutraminehydrogenchloride)邊攪拌邊將西布曲明(17.1g，0.06mol)溶解于70ml的乙醇中。在溶液調(diào)節(jié)至25。C后，將6.0g的濃硫酸用10ml的乙醇稀釋，并加到溶液中，慢慢地形成晶體。形成的混合物在25"C下攪拌2小時，并進(jìn)一步在4T:下攪拌1小時。通過在一定的壓力下過濾、用50ml丙酮洗滌和在4(TC下真空干燥，生成的固體被回收，從而得到了20.3g的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率89.5%)。熔點(diǎn)21TC實(shí)施例4:用乙腈制備氯化氫西布曲明邊攪拌邊將西布曲明(17.1g，0.06mol)溶解于150ml的乙腈中。在溶液調(diào)節(jié)至25"后，將6.0g的濃硫酸用50ml的乙腈稀釋，并加到溶液中。晶體慢慢地形成。形成的混合液在25'C下攪拌2小時，并進(jìn)—步在4。C下攪拌1小時。通過在一定的壓力下過濾、用50ml乙腈洗滌和在4(TC下真空干燥，生成的固體被回收，從而得到了21.0g的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率92%)。熔點(diǎn)211°C實(shí)施例5:用丁酮制備西布曲明硫酸氫鹽邊攪拌邊將西布曲明(17.1g，0.06mol)溶解于150ml的丁酮中。在溶液調(diào)節(jié)至25。C后，將6.0g的濃硫酸用50ml的丁酮稀釋，并加到溶液中。晶體慢慢地形成。形成的混合液在25'C下攪拌2小時，并進(jìn)一步在4。C下攪拌1小時。通過在一定的壓力下過濾、用50ml丁酮洗滌和在4(TC下真空干燥，生成的固體被回收，從而得到了22.0g的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率97%)。熔點(diǎn)212°C實(shí)施例6:用二氯甲烷制備西布曲明硫酸氫鹽邊攪拌邊將西布曲明(17.1g，0.06mol)溶解于150ml的二氯甲烷中。在溶液調(diào)節(jié)至25'C后，將6.0g的濃硫酸用50ml的二氯甲烷稀釋，并加到溶液中。晶體慢慢地形成。形成的混合液在25。C下攪拌2小時，并進(jìn)一步在4"下攪拌1小時。通過在一定的壓力下過濾、用50ml二氯甲烷洗滌和在4(TC下真空干燥，生成的固體被回收，從而得到了20.3g的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率90%)。熔點(diǎn)211°C實(shí)施例7:用異丙醚制備西布曲明硫酸氫鹽邊攪拌邊將西布曲明(n.lg，0.06mol)溶解于150ml的異丙醚中。在溶液調(diào)節(jié)至25'C后，將6.0g的濃硫酸用50ml的異丙醚稀釋，并加到溶液中。在異丙醚加入后，晶體立即形成。形成的混合液在25匸下攪拌2小時，并進(jìn)一步在4r下攪拌1小時。通過在一定的壓力下過濾、用50ml異丙醚洗漆和在4(TC下真空干燥，生成的固體被回收，從而得到了22.1g的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率97%)。熔點(diǎn)207°C實(shí)施例8:用甲醇和異丙醚制備西布曲明硫酸氫鹽邊攪拌邊將西布曲明(n,lg，0.06mol)溶解于50ml的甲醇中。在溶液調(diào)節(jié)至25'C后，將6.0g的濃硫酸用10ml的甲醇稀釋，并加到溶液中。在一定壓力下，反應(yīng)溶液從30ml被濃縮到15ml。在10分鐘內(nèi)將150ml的異丙醚慢慢地滴加到濃縮物中。形成的混合液在25"C下攪拌2小時，并進(jìn)一步在4。C下攪拌1小時。通過在一定的壓力下過濾、用50ml異丙醚洗滌和在4(TC下真空干燥，生成的固體被回收，從而得到了20.3g的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率90%)。熔點(diǎn)210°C實(shí)施例9:西布曲明溴酸鹽的制備邊攪拌邊將西布曲明(28.0g，O.lmol)溶解于280ml的乙酸乙酯中。在溶液調(diào)節(jié)至25'C后，將17.2g、47%的溴酸慢慢地滴加到溶液中以便形成晶體。形成的混合物在25。C下攪拌2小時，并進(jìn)一步在4°C下攪拌1小時。通過在一定的壓力下過濾、用100ml乙酸乙酯洗滌和在4(TC下真空干燥，生成的固體被回收，從而得到了33.1g的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率92%)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例10:西布曲明一水磷酸鹽的制備邊攪拌邊將10g的西布曲明溶解于100ml的乙酸乙酯中。在溶液調(diào)節(jié)至25。C后，將4.13g、85%的磷酸用30ml的乙酸乙酯稀釋，并滴加到溶液中。晶體慢慢地形成。形成的混合物在25'C下攪拌2小時。通過在一定的壓力下過濾并用30ml乙酸乙酯洗滌，生成的固體被回收。洗過的西布曲明無水磷酸鹽與120ml異丙醚、50ml丙酮和1.5ml的水混合，在20-3(TC下攪拌18小時、過濾并真空干燥，從而得到了12.8g的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率90%)。獲得的西布曲明一水磷酸鹽經(jīng)元素分析和熔點(diǎn)分析，結(jié)果如下。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>』H-隨(5,DMSO-d6〉8.14(1H,br,s),7.38~7.30(4H,dd),3.14(1H,t),2.51(1H,d),2.45(1H,d),2.33(1H,m),2.22(5H,t),2.18(3H,t),1.90(1H,m),1,67(1H,m),1.56(lHrm>,1,19(2H,m),0.95(3H,d),0,89(3H,d)實(shí)施例ll:含有西布曲明硫酸氫鹽膠囊的制備根據(jù)如下表4中描述的組成，各組分被混合以制備含有西布曲明硫酸氫鹽的膠囊。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例13:含有西布曲明一水磷酸鹽膠囊的制備根據(jù)如下表6中描述的組成，各組分被混合以制備含有西布曲明一水磷酸鹽的膠囊。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>各組分被混合，并用裝膠囊機(jī)(Bosche)將其裝入硬膠囊內(nèi)。實(shí)施例14:西布曲明無機(jī)酸鹽吸濕性的評價實(shí)施例1、2和3中制備的西布曲明無機(jī)酸鹽和一水西布曲明鹽酸鹽，于25。C暴露在濕度條件(75%和90%RH)下三天或一周。然后，測量樣品的含水率(K.F^K%)。結(jié)果見表7，如下。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>如表7所示，與水合西布曲明鹽酸鹽一樣，在潮濕條件下，西布曲明的硫酸氫鹽、溴酸鹽和水合磷酸鹽的含水率幾乎沒顯示變化。實(shí)施例15:西布曲明無機(jī)酸鹽溶解度的評價實(shí)施例1、2和3中制備的西布曲明無機(jī)酸鹽和一水西布曲明鹽酸鹽的溶解度在溶液中被評價，該溶液為具有不同pH值的溶液。結(jié)果見表8，如下。在表8中，溶解度以每毫升(ml)溶液中溶解的西布曲明的毫克數(shù)(mg)表示。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>如表8所示，在蒸餾水(DW)和不同pH值的緩沖液中，與西布曲明的鹽酸鹽相比，西布曲明的硫酸氫鹽和磷酸鹽具有大大增加的溶解度。這些結(jié)果顯示這些西布曲明的鹽形式可以具有比一水西布曲明鹽酸鹽更好的生物利用率。實(shí)施例16:西布曲明無機(jī)酸鹽穩(wěn)定性的評價實(shí)施例1、2和3中制備的西布曲明無機(jī)酸鹽和一水西布曲明鹽酸鹽，被暴露在嚴(yán)格的60'C熱處理?xiàng)l件下。結(jié)果總結(jié)在表9，如下。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>HPLC(高效液相色譜)優(yōu)選在下述條件下進(jìn)行。紫外檢測波長225nm柱:十八烷基硅膠，C18(4.6xl50mm，5脾)流動相一水磷酸銨(0.05M,用磷酸調(diào)整pH值到6.0):乙腈二35:65流速1.0ml/min如表9所示，在嚴(yán)格的6(TC熱處理下，與西布曲明的一水鹽酸鹽一樣，西布曲明的無機(jī)酸鹽的含量幾乎未顯示出任何變化。這些結(jié)果表明西布曲明的硫酸氫鹽、溴酸鹽和磷酸鹽，與西布曲明的一水鹽酸鹽一樣，在高溫下具有好的化學(xué)穩(wěn)定性。實(shí)施例17:西布曲明無機(jī)酸鹽的光穩(wěn)定性的評價光穩(wěn)定性的測試按下述進(jìn)行。實(shí)施例1、2和3中制備的西布曲明無機(jī)酸鹽和一水西布曲明鹽酸鹽，于25'C暴露熒光下，使用適合ICH準(zhǔn)則的光穩(wěn)定性測試室，存放期間為1、2禾Q4周。結(jié)果見表10，如下。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>如表10所示，當(dāng)用HPLC分析西布曲明無機(jī)酸鹽的含量變化，以測定其光穩(wěn)定性時，與西布曲明的一水鹽酸鹽一樣，西布曲明的無機(jī)酸鹽具有良好的光穩(wěn)定性。工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，西布曲明的硫酸氫鹽、溴酸鹽和一水磷酸鹽具有良好的物化性質(zhì)，包括不吸濕性、可溶性、穩(wěn)定性、可配制性和可結(jié)晶性。西布曲明的硫酸氫鹽和一水磷酸鹽顯示出提高的溶解度，為西布曲明水合鹽酸鹽的IO倍以上。此外，由于它們的不吸濕特性，因?yàn)槲鞑记鞯牧蛩釟潲}、溴酸鹽和一水磷酸鹽在含量上不發(fā)生變化，因此它們非常適合于長期儲存并且可以保證一致性，適用于藥物劑型的制備。此外，由于用于制備新型西布曲明無機(jī)酸鹽的硫酸、溴酸和磷酸是在藥學(xué)上已經(jīng)被證明是長期服用安全的較低毒性酸，因此，西布曲明無機(jī)酸鹽作為西布曲明的新型鹽是有用的。權(quán)利要求1.一種西布曲明無機(jī)酸鹽，其具有如下化學(xué)式1的結(jié)構(gòu)，所述無機(jī)酸鹽為硫酸氫鹽、溴酸鹽和一水磷酸鹽。[化學(xué)式1]X＝HSO4，Br，H2PO4·H2O2.權(quán)利要求l所述的西布曲明無機(jī)酸鹽，其中所述的西布曲明硫酸氫鹽為第一種結(jié)晶的西布曲明硫酸氫鹽，其具有的X射線衍射圖中峰出現(xiàn)在下列20值處6.50，12.18，12.38，12.58，13.06，14.00，16.76，17,04，18.06，19.68，20.32，20.63，21.34，21.82，22.28，22,54，23.32，24.50，25.80，26.42，28.24，28.64，29.28和33.34。3.權(quán)利要求1所述的西布曲明無機(jī)酸鹽，其中所述的西布曲明硫酸氫鹽為第二種結(jié)晶的西布曲明硫酸氫鹽，其具有的X射線衍射圖中峰出現(xiàn)在下列20值處5.73，6.49，12.18，12.51，13.13，14,02，14.79，16.97，17.38，20.62，21.40，21.83，22.31，22.68，24.51，24.88，25.82，26.45和31.60。4.權(quán)利要求1所述的西布曲明無機(jī)酸鹽，其中所述的西布曲明硫酸氫鹽為第三種結(jié)晶的西布曲明硫酸氫鹽，其具有的X射線衍射圖中峰出現(xiàn)在下列20值處6.64，10.24，13,03，15.04，17.00，17.53，17.08，19.06，20.52，22.72，23.23，24.23，25.70，26.40和27.57。5.權(quán)利要求1所述的西布曲明無機(jī)酸鹽，其中所述的西布曲明溴酸鹽為結(jié)晶的西布曲明溴酸鹽，其具有的X射線衍射圖中峰出現(xiàn)在下列26>值處6.96，11.48，13.88，16.64，17.14，18.14，19.68，20.92，21.32，21.86，22.16，22.86，24,30，26.16，26.40，27.42，28.06，28.32，29.52，31.58，32.94，34.54，37.42和37.82。6.權(quán)利要求1所述的西布曲明無機(jī)酸鹽，其中所述的西布曲明一水磷酸鹽為結(jié)晶的西布曲明一水磷酸鹽，其具有的X射線衍射圖中峰出現(xiàn)在下列20值處7.66，10.68，11.06，11.50，14.46，15.40，15.74，17.22，17.84，18.08，18.98，19.68，21.18，21.50，21.88，22.84，23.18，23.62，24.42，24.72，25.98，27.52，28.38，28.64和29.28。7.—種制備權(quán)利要求l所述西布曲明硫酸氫鹽的方法，包括將西布曲明與硫酸反應(yīng)。8.—種制備權(quán)利要求l所述西布曲明溴酸鹽的方法，包括將西布曲明與溴酸反應(yīng)。9.一種制備權(quán)利要求1所述西布曲明磷酸鹽和一水磷酸鹽的方法，包括將西布曲明與磷酸反應(yīng)。10.權(quán)利要求7到9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)發(fā)生在選自下述的有機(jī)溶劑中丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、異丙醚、丁酮、二氯乙烷及其組合物。11.一種用于治療或預(yù)防肥胖癥和相關(guān)病癥、抑郁癥、帕金森病、胰島素非依賴型糖尿病或癲癇的藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1所述西布曲明硫酸氫鹽、西布曲明溴酸鹽或西布曲明一水磷酸鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。12.權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述西布曲明硫酸氫鹽、西布曲明溴酸鹽或西布曲明磷酸鹽以lmg到50mg的治療有效量被包含。13.—種治療或預(yù)防肥胖癥和相關(guān)病癥、抑郁癥、帕金森病、胰島素非依賴型糖尿病或癲癇的方法，其包括給予權(quán)利要求11所述的藥物組合物。全文摘要公開了具有良好物化性質(zhì)的新型西布曲明無機(jī)酸鹽及其晶體形式。也公開了包括這些化合物作為有效成分的藥物組合物、制備這些化合物的方法和這些化合物的應(yīng)用。文檔編號A61K31/135GK101098850SQ200680001825公開日2008年1月2日申請日期2006年1月6日優(yōu)先權(quán)日2005年1月6日發(fā)明者尹容植,崔光道,徐惠蘭,林東權(quán),梁銀暎,金昶主,高在敬申請人:希杰株式會社