專利名稱：西布曲明的磺酸鹽的制作方法
技術領域：

本發(fā)明涉及西布曲明的新型磺酸鹽，制備此化合物的方法，和包含此化合物作為有效成分的藥物組合物。

背景技術：

西布曲明(N-[1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基]-N，N-二甲胺)是體內(nèi)5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取的抑制劑(Neuropharmacology，28，p129-134)，其用于抑郁癥、帕金森病、肥胖癥、非胰島素依賴型糖尿病、癲癇及其他類似病的治療。此外，西布曲明通過增強飽腹感而減少食物攝入量以及通過刺激熱產(chǎn)生而增加能量消耗的雙重作用來降低體重(Int.J.Obesity，19，p145；Brit.J.Pharmacol.114，p388)。西布曲明在抑郁癥上的治療應用描述在英國專利說明書2098602中。西布曲明在帕金森病上的治療應用公開在國際專利公布第WO88/06444號中。西布曲明在腦功能障礙上的治療應用公開在美國專利第4,939,175號中。鹽酸西布曲明在肥胖癥治療上的應用公開在歐洲專利第397831號中。同樣，國際專利公布第WO95/20949號中公開了西布曲明的用途，其用于改善葡萄糖耐量異?；蚧加蟹且葝u素依賴型糖尿病患者的葡萄糖耐量。

典型地，具有藥學上有用的物理性質(zhì)的鹽的制備必須滿足如下物理化學標準(1)優(yōu)良的溶解性，(2)優(yōu)良的穩(wěn)定性，(3)優(yōu)良的不吸濕性和(4)可壓縮成片形的能力。

因為由于其低熔點，西布曲明難于純化，所以利用能夠通過重結(jié)晶被純化的晶體材料是優(yōu)選的，以便制備包含西布曲明的藥物組合物。韓國專利公布第1990-0000274號公開了西布曲明作為與酸形成的鹽被利用，其提供了含有藥學上可接受的陰離子的無毒酸式鹽，例如以鹽酸化物、蘋果酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽的形式。

然而，因為鹽酸西布曲明難于在藥學上進行處理，原因在于其吸濕性質(zhì)，因此使用鹽酸西布曲明制備藥物是不期望的。在藥物的制備中，恒定分量的活性化合物應當包含在每一劑型中，但是活性成分從周圍環(huán)境中吸收水使得難以達到這種一致性。韓國專利公布第94-8913號公開了，當鹽酸西布曲明以一水合物的形式被制備時，得到不吸濕產(chǎn)物，該產(chǎn)品適合膠囊、片劑和其他藥物劑型的制備。此專利公布描述了，鹽酸西布曲明一水合物可以通過使鹽酸西布曲明與由水組成的介質(zhì)或者含有水的介質(zhì)相接觸來制備，所述介質(zhì)是水不混溶性溶劑或水混溶性溶劑。

目前使用的鹽酸西布曲明一水合物是利用一個復雜過程制備的，該過程包括將預定量的水加入反應混合物，或包括制備無水鹽酸西布曲明(sibutramine hydrochloride anhydrate)并將該無水鹽酸西布曲明在攪拌下長時間懸浮于含水溶劑中。同樣，由于難于提供完全不吸濕的恰當?shù)囊凰衔?，此過程是不利的。

在這方面，本發(fā)明人對新型西布曲明鹽的開發(fā)進行了廣泛和詳盡的研究，該新型的西布曲明鹽能夠解決在現(xiàn)有技術中遇到的難題，該研究導致如下發(fā)現(xiàn)在西布曲明的磺酸鹽中，苯磺酸鹽(苯磺酸鹽(besylate))、樟腦磺酸鹽((+)-(1S)-樟腦-10-磺酸鹽，樟腦磺酸鹽(camsylate))、對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)和乙二磺酸鹽(1，2-乙烷二磺酸鹽，乙二磺酸鹽(edisylate))——它們處于無水形式，不需要制備含有一定量水的水合物所需的復雜步驟——具備優(yōu)良的物理化學性質(zhì)(溶解性、不吸濕性和穩(wěn)定性)。同樣，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，西布曲明磺酸鹽中的水合形式、乙磺酸鹽(乙磺酸鹽(esylate))半水合物與鹽酸西布曲明一水合物相比具有顯著高的水溶性，并且也表現(xiàn)出不吸濕性和穩(wěn)定性。


發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明的目的是提供西布曲明的新型磺酸鹽。

本發(fā)明的另一個目的是提供制備該西布曲明磺酸鹽的方法。

本發(fā)明進一步的目的是提供用于治療和預防肥胖及相關病癥的病理狀態(tài)的藥物組合物，其包含西布曲明磺酸鹽作為有效成分。本發(fā)明的又一個目的是提供用于治療抑郁癥、帕金森病、非胰島素依賴型糖尿病或癲癇的藥物組合物，其包含西布曲明的磺酸鹽作為有效成分。

本發(fā)明的又一個目的是提供治療和預防肥胖及相關病癥的病理狀態(tài)的方法，以及治療抑郁癥、帕金森病、非胰島素依賴型糖尿病或癲癇的方法，這些方法均基于給予包含西布曲明的磺酸鹽作為有效成分的藥物組合物。
附圖簡述
根據(jù)下面的詳細描述，結(jié)合附圖，本發(fā)明的上述及其他目的、特征和其他優(yōu)勢將會被更清楚地理解，其中


圖1是根據(jù)本發(fā)明的西布曲明苯磺酸鹽的X射線衍射光譜；
圖2是根據(jù)本發(fā)明的西布曲明苯磺酸鹽的差示掃描量熱分析圖；
圖3是根據(jù)本發(fā)明的西布曲明樟腦磺酸鹽的X射線衍射光譜；
圖4是根據(jù)本發(fā)明的西布曲明樟腦磺酸鹽的差示掃描量熱分析圖；
圖5是根據(jù)本發(fā)明的西布曲明甲苯磺酸鹽的X射線衍射光譜；
圖6是根據(jù)本發(fā)明的西布曲明甲苯磺酸鹽的差示掃描量熱分析圖；
圖7是根據(jù)本發(fā)明的西布曲明乙二磺酸鹽的X射線衍射光譜；
圖8是根據(jù)本發(fā)明的西布曲明乙二磺酸鹽的差示掃描量熱分析圖；
圖9是根據(jù)本發(fā)明的西布曲明乙磺酸鹽半水合物的X射線衍射光譜；
圖10是根據(jù)本發(fā)明的西布曲明乙磺酸鹽半水合物的差示掃描量熱分析圖。

具體實施例方式
在一方面，本發(fā)明涉及西布曲明的磺酸鹽，其選自西布曲明苯磺酸鹽、西布曲明樟腦磺酸鹽、西布曲明甲苯磺酸鹽、西布曲明乙二磺酸鹽和西布曲明乙磺酸鹽半水合物。

西布曲明的苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙二磺酸鹽和乙磺酸鹽半水合物由下面化學式1表示。
化學式1

根據(jù)本發(fā)明的西布曲明的苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和乙二磺酸鹽具有不吸濕性、化學與熱力學穩(wěn)定性以及可配制性(formulability)，等同或優(yōu)于商業(yè)可得的鹽酸西布曲明一水合物。同樣，西布曲明的這些鹽形式比鹽酸西布曲明一水合物具有稍低的溶解度，但是當它們與藥學上可接受的稀釋劑液或載體混合以提供藥物組合物時，它們展現(xiàn)出的溶解性足夠避免關于藥物釋放或生物利用率的問題。根據(jù)本發(fā)明的西布曲明的樟腦磺酸鹽和乙磺酸鹽半水合物展示出溶解性、不吸濕性、化學與熱力學穩(wěn)定性以及可配制性，等同于或優(yōu)于鹽酸西布曲明一水合物。特別地，西布曲明乙磺酸鹽半水合物在pH1.2、pH4.0、pH5.3、pH6.8和pH7.4的蒸餾水和水溶液中表現(xiàn)出極好的溶解性，比鹽酸西布曲明的溶解度高兩倍。關于不吸濕性，上述西布曲明的磺酸鹽，當它們暴露于10％、75％和90％的相對濕度七天或更長的一段時間時，在含水量上未顯示增加或減少。關于穩(wěn)定性，上述西布曲明的磺酸鹽，即使當它們暴露于60℃高溫一個月或更長的一段時間時，沒有產(chǎn)生雜質(zhì)并且含量沒有改變。西布曲明的磺酸鹽也表現(xiàn)出優(yōu)良的耐光性。

用來制備西布曲明磺酸鹽的苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸、乙烷二磺酸和乙磺酸是有機酸，它們已經(jīng)被美國食品及藥物管理局(American FDA)批準作為藥物用途，并且通常用在許多藥物中。因為這些酸是低毒酸，已經(jīng)被證明長期使用是安全的，因此新型的西布曲明磺酸鹽可以適合長期給藥。

如同鹽酸西布曲明，根據(jù)本發(fā)明的西布曲明磺酸鹽為外消旋化合物，是西布曲明磺酸鹽的旋光純(+)和(-)對映異構(gòu)體的大約1∶1的混合物。

根據(jù)本發(fā)明的西布曲明的苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙二磺酸鹽和乙磺酸鹽半水合物鹽可以是結(jié)晶或非結(jié)晶的。關于物理性質(zhì)如不吸濕性、熱力學穩(wěn)定性和流動性，晶形的西布曲明磺酸鹽是優(yōu)選的。

詳細地，西布曲明苯磺酸鹽的特征是具有這樣的X射線衍射圖案，在該圖案中具有200或更大強度的峰出現(xiàn)在如下2θ值處6.6、10.9、13.4、14.5、16.2、17.1、17.4、19.7、20.1、21.4、22.0、22.7、23.5、24.6、24.9、25.7、26.6、27.3和32.9。

西布曲明樟腦磺酸鹽的特征是具有這樣的X射線衍射圖案，在該圖案中具有200或更大強度的峰出現(xiàn)在如下2θ值處6.7、8.1、12.5、12.8、13.3、15.0、16.0、16.6、18.4、19.0、20.0、21.3、22.5、22.8、24.2、24.7、25.0、26.6、28.3和33.8。

西布曲明甲苯磺酸鹽的特征是具有這樣的X射線衍射圖案，在該圖案中具有200或更大強度的峰出現(xiàn)在如下2θ值處6.4、11.0、11.1、12.3、12.8、14.2、16.5、17.1、19.2、19.8、21.3、22.1、24.1、24.9、26.3、26.5和27.8。

西布曲明乙二磺酸鹽的特征是具有這樣的X射線衍射圖案，在該圖案中具有200或更大強度的峰出現(xiàn)在如下2θ值處6.6、10.2、11.2、12.2、12.8、13.7、14.0、16.4、18.0、18.5、19.2、19.8、20.9、21.3、22.0、22.6、23.7、24.4、25.0、26.5、27.3、29.0和30.3。

西布曲明乙磺酸鹽半水合物的特征是具有這樣的X射線衍射圖案，在該圖案中具有200或更大強度的峰出現(xiàn)在如下2θ值處8.0、10.4、11.1、11.7、12.7、14.9、16.0、16.5、17.6、18.0、18.4、20.1、20.8、22.3、23.2、23.4、23.6、24.1、25.0、25.9、27.2、28.6、30.0和33.8。

在另一方面，本發(fā)明涉及制備西布曲明的磺酸鹽的方法。

詳細地，本發(fā)明包括制備西布曲明的磺酸鹽的方法，其包括使西布曲明與選自苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸、乙烷二磺酸和乙磺酸的磺酸在惰性溶劑中反應。

詳細地，根據(jù)下面的反應1發(fā)生反應。
[反應1]

作為反應物的西布曲明是(-)-西布曲明和(+)-西布曲明的1∶1混合物。在磺酸中，樟腦磺酸可以是外消旋化合物或者旋光純的物質(zhì)，并且優(yōu)選為旋光純(+)-(1S)-樟腦磺酸。

已知用于本發(fā)明的制備方法中的磺酸具有如下的LD50和LDL0值苯磺酸具有的大鼠口服給藥LD50為1,157mg/kg，樟腦磺酸具有的小鼠皮下給藥LD50為2,502mg/kg，對甲苯磺酸具有的大鼠口服給藥LD50為2,480mg/kg，乙烷二磺酸具有的小鼠靜脈內(nèi)給藥LDL0為68mg/kg，以及乙磺酸具有的小鼠靜脈內(nèi)給藥LDL0為48mg/kg。這些有機酸已被美國食品及藥物管理局批準用于藥物應用，且已經(jīng)被用在多種藥物中。特別地，這些酸在具有不同應用的藥物中已經(jīng)安全使用了很長一段時間，例如抗高血壓氨氯地平和舒它西林、托氟沙星(tosufloxacin)、chlomethiazole和麥角毒堿。

在本發(fā)明的制備方法中可用的惰性溶劑包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、己烷、異丙醚和甲基叔丁基醚。優(yōu)選乙酸乙酯或乙醇。這些惰性溶劑可以單獨或結(jié)合使用。

在惰性溶劑中，1當量的西布曲明可以與1至2當量、優(yōu)選與1.02至1.2當量的磺酸，在-5℃至40℃溫度下，優(yōu)選20℃至30℃，反應0.5至5小時，優(yōu)選1至2小時。

本發(fā)明的制備方法可以以高于90％的收率和99％以上的高純度提供西布曲明磺酸鹽。

本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含治療上有效量的西布曲明磺酸鹽和藥學上可接受的稀釋劑或載體，以及涉及通過給予該組合物來治療或預防疾病的方法。一方面，本發(fā)明包括用于治療或預防肥胖及其相關病癥的病理狀態(tài)的藥物組合物，其包含治療上有效量的西布曲明磺酸鹽和藥學上可接受的稀釋劑或載體，以及使用該組合物治療或預防肥胖及其相關病癥的病理狀態(tài)的方法。

本發(fā)明也包括用于治療抑郁癥的藥物組合物，其包含治療上有效量的西布曲明磺酸鹽和藥學上可接受的稀釋劑或載體，以及通過給予該組合物治療抑郁癥的方法。

本發(fā)明進一步包括用于治療或預防帕金森病的藥物組合物，其包含治療上有效量的西布曲明磺酸鹽和藥學上可接受的稀釋劑或載體，以及通過給予該組合物來治療或預防帕金森病的方法。

本發(fā)明進一步包括用于治療非胰島素依賴型糖尿病的藥物組合物，其包含治療上有效量的西布曲明磺酸鹽和藥學上可接受的稀釋劑或載體，以及通過給予該組合物來治療非胰島素依賴型糖尿病的方法。

本發(fā)明進一步包括用于治療癲癇的藥物組合物，其包含治療上有效量的西布曲明磺酸鹽和藥學上可接受的稀釋劑或載體，以及通過給予該組合物治療癲癇的方法。

包含根據(jù)本發(fā)明的西布曲明磺酸鹽作為有效成分的藥物組合物可以優(yōu)選口服給藥，例如以片劑或膠囊的形式。

片劑可以通過將有效成分與載體、稀釋劑或賦形劑混合并將混合物壓成藥片來制備。合適的載體、稀釋劑或賦形劑的例子包括崩解劑如淀粉、糖和甘露醇；填料和增量劑如磷酸鈣和硅衍生物；粘結(jié)劑如羥甲基纖維素和其他的纖維素衍生物、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；和潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂、以及固體聚乙二醇。同樣，含有有效成分，帶有或不帶有添加劑如載體、稀釋劑或賦形劑的硬或軟明膠膠囊可以根據(jù)常規(guī)方法制備。

所述藥物組合物優(yōu)選包括由化學式1表示的結(jié)晶西布曲明磺酸鹽作為有效成分，其量基于按重量計250份的組合物為1至50重量份。例如，根據(jù)本發(fā)明的總重量為250mg的藥物組合物可以以此種方式制備，使其可含有10mg(基于西布曲明的含量)由化學式1表示的結(jié)晶西布曲明磺酸鹽、115mg微晶纖維素、115mg乳糖、5mg二氧化硅和5mg硬脂酸鎂。然而，該藥物組合物的組成是例證性的，因此，本發(fā)明的范圍并不限于此。

通過下面的實施例可以得到對本發(fā)明更好的理解，這些實施例被提出用來說明，但并不被解釋為對本發(fā)明的限制。
實施例
西布曲明的苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙二磺酸鹽和乙磺酸鹽半水合物鹽按照本發(fā)明的制備方法制備，并與鹽酸西布曲明水合物在包括吸濕性、溶解性、穩(wěn)定性、耐光性和可結(jié)晶性在內(nèi)的物理性質(zhì)上進行比較。此外，將西布曲明的磺酸鹽配制成膠囊，以便檢驗它們的可配制性(formulability)和釋放模式。
比較例1鹽酸西布曲明一水合物的制備
根據(jù)韓國專利公布第90-00274號中描述的方法制備無水鹽酸西布曲明。然后，根據(jù)韓國專利公布第94-08913號中描述的方法，將10g制備好的無水鹽酸西布曲明溶解于110ml丙酮和1.2ml水的沸騰混合物中，所得溶液熱過濾并蒸餾以移掉80ml的溶劑，從而減少濾液的體積。將濃縮物過濾，回收生成的固體。將所述固體真空干燥，從而獲得9.2g化學式2的化合物(收率87％)，其熔點為195℃。
實施例1西布曲明苯磺酸鹽的制備
西布曲明(22.4g，0.08mol)溶解于224ml乙酸乙酯中，伴隨攪拌。溶液被調(diào)整到25℃后，將124ml乙酸乙酯中的苯磺酸(12.64g，0.08mol)緩慢滴加到該溶液中。將得到的混合物在25℃攪拌2小時以形成沉淀，然后在4℃攪拌1小時。產(chǎn)生的固體通過在壓力下過濾回收，用100ml乙酸乙酯洗滌，40℃下真空中干燥，從而獲得33.99g(收率97.0％)的目標化合物。

對得到的西布曲明苯磺酸鹽進行元素分析和熔點分析，結(jié)果如下。
表1 熔點187℃ NMR(δ，DMSO-d6)8.42(1H，s)，7.63～7.32(9H，m)，3.76(1H，t)，2.83(3H，d)，2.55～2.50(1H，d)，2.32～2.30(2H，m)，2.13(3H，d)，1.90(1H，m)，1.69(2H，m)，1.41(2H，m)，0.99(6H，t)。
實施例2西布曲明樟腦磺酸鹽的制備
西布曲明(30.0g，0.107mol)溶解于300ml乙酸乙酯中，伴隨攪拌。溶液被調(diào)整到25℃之后，將于250ml乙酸乙酯中的(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸(24.9g，0.107mol)緩慢滴加到該溶液中。將得到的混合物在25℃攪拌2小時以形成沉淀，然后在4℃攪拌1小時。產(chǎn)生的固體通過在壓力下過濾回收，用100ml乙酸乙酯洗滌，40℃下真空干燥，從而獲得52.31g(收率95.4％)的目標化合物。

對得到的西布曲明樟腦磺酸鹽進行元素分析和熔點分析，結(jié)果如下。
表2 熔點190℃ NMR(δ，DMSO-d6)8.49(1H，s)，7.56～7.49(4H，m)，3.76(1H，t)，2.87(1H，d)，2.83(3H，d)，2.75(1H，t)，2.55～2.50(1H，d)，2.39(1H，d)，2.32～2.20(3H，m)，2.13(3H，d)，1.95～1.70(6H，m)，1.50～1.28(4H，m)，1.06(3H，s)，0.99(6H，t)，0.76(3H，s)。
實施例3西布曲明甲苯磺酸鹽的制備
西布曲明(22.4g，0.08mol)溶解于224ml乙酸乙酯中，伴隨攪拌。溶液被調(diào)整到25℃之后，將于160ml乙酸乙酯中的對甲苯磺酸一水合物(15.2g，0.08mol)緩慢滴加到該溶液中。得到的混合物在25℃攪拌2小時以形成沉淀，然后在4℃攪拌1小時。產(chǎn)生的固體通過在壓力下過濾回收，用100ml乙酸乙酯洗滌，40℃下真空中燥，從而獲得35.14g(收率97.1％)的目標化合物。

對得到的西布曲明苯磺酸進行元素分析和熔點分析，結(jié)果如下。
表3 熔點185℃ NMR(δ，DMSO-d6)8.42(1H，s)，7.54～7.48(6H，m)，7.13(2H，d)，3.76(1H，t)，2.83(3H，d)，2.50(1H，d)，2.32～2.30(2H，m)，2.30(3H，d)，2.13(3H，d)，1.90(1H，m)，1.69(2H，m)，1.39(2H，m)，0.99(6H，t)。
實施例4西布曲明乙二磺酸鹽的制備
西布曲明(24.0g，0.086mol)溶解于240ml乙酸乙酯中，伴隨并攪拌。溶液被調(diào)整到25℃之后，將于72ml乙酸乙酯中的1，2-乙烷二磺酸(8.16g，0.043mol)緩慢滴加到該溶液中。得到的混合物在25℃攪拌2小時以形成沉淀，然后在4℃攪拌1小時。產(chǎn)生的固體通過在壓力下過濾回收，用100 ml乙酸乙酯洗滌，40℃下真空干燥，從而獲得27.40g(收率85.0％)的目標化合物。對得到的西布曲明乙二磺酸鹽進行元素分析和熔點分析，結(jié)果如下。
表4 熔點270℃ NMR(δ，DMSO-d6)8.51(1H，s)，7.55～7.49(4H，m)，3.76(1H，t)，2.83(3H，d)，2.68(2H，s)，2.50(2H，d)，2.32(2H，t)，2.13(3H，d)，1.90(1H，m)，1.69(2H，m)，1.39(2H，m)，0.99(6H，t)。
實施例5西布曲明乙磺酸鹽半水合物的制備
在攪拌下將西布曲明(20.0g，0.071mol)溶解于80ml乙酸乙酯、80ml甲基叔丁基醚和2ml蒸餾水的混合物中。溶液被調(diào)整到25℃之后，將乙磺酸(8.68g，0.078mol)緩慢滴加到該溶液中。得到的混合物在25℃攪拌2小時以形成沉淀，然后在4℃攪拌1小時。產(chǎn)生的固體通過在壓力下過濾回收，用100ml乙酸乙酯洗滌，40℃下真空干燥，從而獲得26.0g(收率93.9％)的目標化合物。

對得到的西布曲明乙磺酸鹽半水合物進行元素分析和熔點分析，結(jié)果如下。
表5 熔點174℃ NMR(δ，DMSO-d6)8.53(1H，s)，7.55～7.48(4H，m)，3.76(1H，t)，2.83(3H，d)，2.51(2H，d)，2.42(2H，q)，2.33(2H，m)，2.13(3H，t)，1.90(1H，m)，1.69(2H，m)，1.39(2H，m)，1.08(3H，t)，0.99(6H，t)。
實施例6含有西布曲明苯磺酸鹽的膠囊的制備
根據(jù)下面表6中描述的組成混合各成分，以制備含有西布曲明苯磺酸鹽的膠囊。
表6
混合所述成分并使用裝膠囊機(Bosche)將其填入硬膠囊中。
實施例7含有西布曲明樟腦磺酸鹽的膠囊的制備
根據(jù)下面表7中描述的組成混合各成分，以制備含有西布曲明樟腦磺酸鹽的膠囊。
表7
混合所述成分并使用裝膠囊機(Bosche)將其填入硬膠囊中。
實施例8含有西布曲明甲苯磺酸鹽的膠囊的制備
根據(jù)下面表8中描述的組成混合各成分，以制備含有西布曲明甲苯磺酸鹽的膠囊。
表8
混合所述成分并使用裝膠囊機(Bosche)將其填入硬膠囊中。
實施例9含有西布曲明乙二磺酸鹽的膠囊的制備
根據(jù)下面表9中描述的組成混合各成分，以制備含有西布曲明乙二磺酸鹽的膠囊。
表9
混合所述成分并使用裝膠囊機(Bosche)將其填入硬膠囊中。
實施例10含有西布曲明乙磺酸鹽半水合物的膠囊的制備
根據(jù)下面表10中描述的組成混合各成分，以制備含有西布曲明乙磺酸鹽半水合物的膠囊。
表10
混合所述成分并使用裝膠囊機(Bosche)將其填入硬膠囊中。
實施例11西布曲明磺酸鹽的吸濕性評價
使實施例1至5中制備的西布曲明磺酸鹽，和鹽酸西布曲明一水合物在25℃暴露于濕環(huán)境(10％，75％和90％RH)三天或一周的時間。然后，測量樣品的含水率(K.F.水％)。結(jié)果示于下表11中。
表11
如表11所示，如同鹽酸西布曲明一水合物一樣，西布曲明的苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙二磺酸鹽和乙磺酸鹽半水合物在濕環(huán)境下表現(xiàn)出含水率幾乎不改變。
實施例12西布曲明磺酸鹽溶解性評價
對實施例1至5中制備的西布曲明磺酸鹽，和鹽酸西布曲明一水合物在具有不同pH值的水溶液中的溶解性進行評價。結(jié)果示于下表12中。
表12
如表12中所示，在蒸餾水(DW)和不同pH值的緩沖液中，與鹽酸西布曲明一水合物相比，西布曲明的苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和乙二磺酸鹽具有稍低的溶解度，但是此溶解度高于足夠用于制備藥物制劑如膠囊的溶解度(3mg/ml)。西布曲明樟腦磺酸鹽表現(xiàn)出類似于鹽酸西布曲明一水合物的溶解性。與鹽酸西布曲明一水合物相比，西布曲明乙磺酸鹽半水合物表現(xiàn)出優(yōu)異的溶解性。此外，當西布曲明的5種磺酸鹽被配制成膠囊并就釋放速率進行評價時，它們均產(chǎn)生與鹽酸西布曲明一水合物相同的結(jié)果。
實施例13西布曲明磺酸鹽的穩(wěn)定性評價
使實施例1至5中制備的西布曲明磺酸鹽，和鹽酸西布曲明一水合物暴露于苛刻的60℃熱處理。結(jié)果總結(jié)在下面表13中。
表13 在下面的條件下進行高效液相色譜(HPLC) 紫外檢測波長225nm 柱十八基硅膠，C18(4.6×150mm，5μm) 流動相磷酸銨一氫化物(ammonium phosphate monohydride)的水溶液(0.05M)(用磷酸調(diào)整pH值到6)∶乙腈＝35∶65 流速1.0ml/min
如表13中所示，如同鹽酸西布曲明一水合物一樣，西布曲明磺酸鹽在苛刻的60℃熱處理下含量上幾乎沒有顯示出改變。這些結(jié)果表明，西布曲明的磺酸鹽如同鹽酸西布曲明一水合物一樣，在高溫下具有優(yōu)良的化學穩(wěn)定性。
實施例14西布曲明磺酸鹽的耐光性評價
如下進行耐光性測試。利用適合ICH指南的耐光試驗箱，使實施例1至5中制備的西布曲明磺酸鹽，和鹽酸西布曲明一水合物在25℃暴露于熒光，儲存時間為1、2和4周。結(jié)果示于下表14中。
表14
如表14所示，當通過HPLC分析西布曲明磺酸鹽的含量變化，以測定其耐光性時，西布曲明磺酸鹽如同鹽酸西布曲明一水合物一樣，顯示出優(yōu)良的耐光性。
工業(yè)適用性
根據(jù)本發(fā)明的西布曲明的苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙二磺酸鹽和乙磺酸鹽半水合物鹽具有優(yōu)良的物理化學性質(zhì)，包括不吸濕性、可溶性、穩(wěn)定性、可配制性(formulability)和可結(jié)晶性。這些西布曲明磺酸鹽不需要制備水合物的附加步驟，并且與鹽酸西布曲明一水合物相比，西布曲明乙磺酸鹽半水合物表現(xiàn)出大大增加的溶解度。因此，根據(jù)本發(fā)明的西布曲明的苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙二磺酸鹽和乙磺酸鹽半水合物具有如下的優(yōu)點它們通過簡單的方法制備，適合長期儲存，保證適合藥物劑型制備的一致性，以及具有提高的生物利用率。

此外，因為用于新型西布曲明磺酸鹽的制備中的苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸、乙烷二磺酸和乙磺酸是低毒酸，它們已經(jīng)被證明長期使用在藥學上是安全的，所以該新型西布曲明磺酸鹽可以適合長期給藥而沒有毒性風險。
權(quán)利要求
1.西布曲明的磺酸鹽，具有下面化學式1的結(jié)構(gòu)
[化學式1]
x-＝
苯磺酸鹽
樟腦磺酸鹽
甲苯磺酸鹽
乙二磺酸鹽
乙磺酸鹽半水合物
2.如權(quán)利要求1所述的西布曲明的磺酸鹽，其為具有這樣的X射線衍射圖案的西布曲明苯磺酸鹽，在所述X射線衍射圖案中，具有200或更大強度的峰出現(xiàn)在以下2θ值處6.6、10.9、13.4、14.5、16.2、17.1、17.4、19.7、20.1、21.4、22.0、22.7、23.5、24.6、24.9、25.7、26.6、27.3和32.9。
3.如權(quán)利要求1所述的西布曲明的磺酸鹽，其為具有這樣的X射線衍射圖案的西布曲明樟腦磺酸鹽，在所述X射線衍射圖案中，具有200或更大強度的峰出現(xiàn)在以下2θ值處6.7、8.1、12.5、12.8、13.3、15.0、16.0、16.6、18.4、19.0、20.0、21.3、22.5、22.8、24.2、24.7、25.0、26.6、28.3和33.8。
4.如權(quán)利要求1所述的西布曲明磺酸鹽，其為具有這樣的X射線衍射圖案的西布曲明甲苯磺酸鹽，在所述X射線衍射圖案中，具有200或更大強度的峰出現(xiàn)在以下2θ值處6.4、11.0、11.1、12.3、12.8、14.2、16.5、17.1、19.2、19.8、21.3、22.1、24.1、24.9、26.3、26.5和27.8。
5.如權(quán)利要求1所述的西布曲明磺酸鹽，其為具有這樣的X射線衍射圖案的西布曲明乙二磺酸鹽，在所述X射線衍射圖案中，具有200或更大強度的峰出現(xiàn)在以下2θ值處6.6、10.2、11.2、12.2、12.8、13.7、14.0、16.4、18.0、18.5、19.2、19.8、20.9、21.3、22.0、22.6、23.7、24.4、25.0、26.5、27.3、29.0和30.3。
6.如權(quán)利要求1所述的西布曲明磺酸鹽，其為具有這樣的X射線衍射圖案的西布曲明乙磺酸鹽，在所述X射線衍射圖案中，具有200或更大強度的峰出現(xiàn)在以下2θ值處8.0、10.4、11.1、11.7、12.7、14.9、16.0、16.5、17.6、18.0、18.4、20.1、20.8、22.3、23.2、23.4、23.6、24.1、25.0、25.9、27.2、28.6、30.0和33.8。
7.制備權(quán)利要求1所述的由化學式1表示的西布曲明磺酸鹽的方法，包括使西布曲明與選自苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸、乙烷二磺酸和乙磺酸的磺酸在惰性溶劑中反應。
8.一種用于治療或預防肥胖及其相關病癥、抑郁癥、帕金森病、非胰島素依賴型糖尿病或癲癇的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的由化學式1表示的西布曲明的磺酸鹽和藥學上可接受的稀釋劑或載體。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其被配制成片劑或膠囊。
10.一種治療或預防肥胖及其相關病癥、抑郁癥、帕金森病、非胰島素依賴型糖尿病或癲癇的方法，包括給予權(quán)利要求8所述的藥物組合物。
全文摘要
公開了西布曲明的新型磺酸鹽，其有優(yōu)良的物理化學性質(zhì)。也公開了制備該化合物的方法以及包含該化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/135GK101098849SQ200680001824
公開日2008年1月2日 申請日期2006年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月6日
發(fā)明者林東權(quán), 梁銀暎, 高在敬, 崔光道, 尹容植, 徐惠蘭, 金昶主 申請人:希杰株式會社