專利名稱：血管緊張素受體拮抗劑和nep抑制劑的藥物組合產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙重作用的復(fù)合物(compound)以及血管緊張素受體阻斷 劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑的組合產(chǎn)品，特別是雙重作用的分子，其中血管緊 張素受體阻斷劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑通過(guò)非共價(jià)鍵連接，或者是血管緊張 素受體阻斷劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑的超分子^^物(complexe),也稱為連 接的前藥，例如混合的鹽或共結(jié)晶體，本發(fā)明還涉及含有此類雙重作用的 復(fù)合物或組合產(chǎn)品的藥物組合產(chǎn)品、制備此類雙重作用的復(fù)合物的方法以 及采用此類雙重作用的復(fù)合物或組合產(chǎn)品治療患者的方法。特別的是，本 發(fā)明涉及雙重作用復(fù)合物或在一種分子中具有相同或不同作用模式的兩種 活性成分的超分子絡(luò)合物。
背景技術(shù)：
血管緊張素n是引起血管收縮的激素，而血管收縮又導(dǎo)致高血壓和心 臟勞損。人們已經(jīng)知道血管緊張素n能夠與靶細(xì)胞表面上的受體相互作用。
目前已經(jīng)鑒別出血管緊張素II的兩種受體亞型，稱為AT1和AT2。最近 一段時(shí)間，人們付出了巨大的努力鑒定能夠與ATI受體結(jié)合的物質(zhì)?，F(xiàn) 在已經(jīng)知道，血管緊張素受體阻斷劑(ARBs，血管緊張素II拮抗劑)能夠 通過(guò)阻止血管緊張素II與其在血管壁上的受體結(jié)合，從而導(dǎo)致血壓降4氐。 由于能夠抑制ATI受體，所以此類拮抗劑可以用于抗高血壓，或者用于 治療充血性心衰以及其它適應(yīng)癥。
中性內(nèi)肽酶(EC 3.4.24.11;腦啡肽酶；atriop印tidase; NEP)為^"的 金屬蛋白酶，它能夠裂解各種疏水殘基的氨基端上的肽底物參見 7Vi"nn"a //^v， Vol. 45, p. 87(1993)1。該酶的底物包括但不限于心房利鈉肽 (ANP，也稱為ANF)、腦利鈉肽(BNP)、曱硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽、 緩激肽、神經(jīng)激肽A、內(nèi)皮縮血管肽-l和P物質(zhì)。ANP為強(qiáng)有力的血管舒張藥和促尿鈉排泄藥參見/^Kperte"s, Vol. 19， p. 1923 (2001)。向正常受 試者輸注ANP導(dǎo)致尿鈉排泄和利尿的可重現(xiàn)性的顯著地增加，包括鈉排泄 分?jǐn)?shù)、尿的流速和腎小球?yàn)V過(guò)率的增加[參見/ C7/w /^"f7Maa /， Vol. 27， p. 927(1987)。然而，ANP具有較短的循環(huán)半衰期，并且腎臟皮質(zhì)膜中的NEP 是能夠降解該肽的重要的酶參見尸印^fcs， Vol. 9， p. 173(1988)。所以，NEP 抑制劑(中性內(nèi)肽酶抑制劑，NEPi)能夠降低ANP的血漿水平，因而能夠?qū)?致促尿鈉排泄和利尿作用。
所以，藥物(例如血管緊張素受體阻斷劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑)可以用 于控制高血壓。原發(fā)性高血壓為多基因疾病，靠單一治療無(wú)法完全控制。 2000年，在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家約33300萬(wàn)成人、美國(guó)約6500萬(wàn)(三分之一的成 人)患有高血壓[參見1"/icW，第365巻，第217頁(yè)(2005)以及/(v/^^附/o", 第44巻，第398頁(yè)(2004)。長(zhǎng)期和不受控制的高血壓血管疾病最終將導(dǎo)致 靶器官(例如心臟和腎臟)的病理性改變。持續(xù)的高血壓也能夠?qū)е轮酗L(fēng)的 發(fā)病率增加。所以，除了降低血壓的效果外，還迫切需要對(duì)抗高血壓治療 的效果、另外的心血管終點(diǎn)(endpoints)加以評(píng)估，從而進(jìn)一步判斷組合治 療的益處。
高血壓血管疾病的性質(zhì)為多因素的。在某些情況下，不同作用機(jī)制的 藥物可以聯(lián)合應(yīng)用。然而，僅考慮不同作用模式的藥物的任意聯(lián)合不一定 會(huì)得到具有很好效果的組合。因此，既需要有效的組合治療同時(shí)它又不會(huì) 產(chǎn)生有害的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
在第一方面，本發(fā)明涉及雙重作用的復(fù)合物，例如超分子^物，包
括
(a) 血管緊張素受體拮抗劑；
(b) 中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEPi);和任選的
(c) 藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子。
本發(fā)明也涉及雙重作用的復(fù)合物，例如超分子絡(luò)合物，可通過(guò)下列步 驟獲得
(i) 將血管緊張素受體拮抗劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEPi)溶于適當(dāng)?shù)娜?br> 劑；
(ii) 將Cat堿性化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇?，其中Cat為陽(yáng)離子；
(iii) 將步驟(i)和(ii)獲得的溶液混合；
(iv) 固體沉淀并干燥得到雙重作用的復(fù)合物；或者
通過(guò)下列步驟并將步驟(i)和(ii)使用的溶劑交換得到雙重作用的復(fù)合
物
(iva)將得到的溶液蒸發(fā)至干； (va)將固體重新溶于適當(dāng)?shù)娜軇?(via)固體沉淀并干燥得到雙重作用的復(fù)合物。 本發(fā)明也涉及連接的前藥，包括
(a) 血管緊張素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；和
(b) NEPi或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中血管緊張素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與NEPi或其藥學(xué) 上可接受的鹽通過(guò)連接基團(tuán)連接。
本發(fā)明也涉及下列組合產(chǎn)品，包括
(a) 血管緊張素受體拮抗劑的藥學(xué)上可接受的鹽；和
(b) 中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEPi)的藥學(xué)上可接受的鹽； 其中血管緊張素受體拮抗劑和NEPi的藥學(xué)上可接受的鹽為相同的，
并選自Na、 K或NH4鹽。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，血管緊張素受體拮抗劑和NEPi具有酸性基團(tuán)， 該基團(tuán)有助于形成雙重作用復(fù)合物，例如本發(fā)明的超分子絡(luò)合物。
優(yōu)選，血管緊張素受體拮抗劑選自纈沙坦、氯沙坦、伊貝沙坦、替米 沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、沙普利沙坦(saprisartan)、他索 沙坦、依利沙坦及其組合。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，NEPi選自下列物質(zhì)SQ 28,603; A47V"1(5> 絲-3-苯基丙基-(5)-苯丙氨?；?/b>-CS)-異絲氨酸；iV-iV-[((15)-絲-2-苯基) 乙基-(5)-苯丙氨酰基-P-丙氨酸;iV-2(5)-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙?；?/b>
蛋氨酸；(c/s-4-[[[l-[2-絲-3-(2-甲軋基乙氧基)丙基-環(huán)戊基絲絲-環(huán)
己烷羧酸)；thiorphan; retro-thiorphan;膦酰二肽；SQ 29072;〗V-(3-羧 基-l-氧代丙基)-(45>對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2及-曱基丁酸乙酯； (5)_&_4-1-[2-(5-茚滿基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基-l-環(huán)戊烷甲酰 胺基I-l-環(huán)己烷羧酸；3-(l-[6-內(nèi)-羥基甲基雙環(huán)[2，2，l庚烷-2-夕卜氨曱酰基
環(huán)戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸；7V-(l-(3-(7V-叔-丁氧基羰基-(5)-脯氨?；?基)-2(5)-叔-丁氧基-羰基丙基)環(huán)戊烷羰基)-0-爺基-(5)-絲氨酸甲酯； 4-[2-(巰基甲基)-l-氧代-3-苯基丙基l氨基苯甲酸；3-[l-(ds-4-羧基羰基 -" s-3-丁基環(huán)己基-r-l-氨甲酰基)環(huán)戊基-2&(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸； 7V-((25)-2-(4-聯(lián)苯基甲基)-4-g-5-苯氧基戊?；?甘氨酸；iV-(l-(A^羥基氨 甲?；谆?稱l-環(huán)戊烷羰基)-I-苯基丙氨酸;(S)-(2-聯(lián)苯漏4-基)-l-(lH-四唑-5誦 基)乙基氨基)甲基膦酸；(5)-5-(A42-(膦?；谆被?-3-(4-聯(lián)苯基)丙酰 基)-2-氨基乙基)四唑；P-丙氨酸；3-l,l'-聯(lián)苯基]-4-基-iV-[二苯氧基氧膦基 (phosphinyl)甲基-l-丙氨?；?V-(2-羧基-4-瘞吩基)-3-巰基-2-節(jié)基丙酰 胺；2-(2-巰基甲基-3-苯基丙酰^J0噻唑-4-基羧酸；(Z)-(l-((2,2-二甲基-l，3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-丄-苯丙氨酰基)-P-丙氨酸； A4AM()-[l-[(2，2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基l羰基卜2-苯基乙基]-Z:-苯丙氨?；?及)-丙氨酸；iV-[iV-[(丄)-1-羧基-2-苯基乙基]-丄-苯丙氨酰 基H及)-丙氨酸；^-2-乙酰1^IL甲基-3-(2-甲基-苯基)丙?；?/b>-蛋氨酸乙酯； TV-[2-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；?/b>-蛋氨酸；iV-[2(5>巰基甲基-3-(2-甲基 苯基)丙?；鵋A-異絲氨酸；^-(5)-[3-巰基-2-(2-曱基苯基)丙酰基-(5)-2-甲 氧基-(R)-丙氨酸；iV-[l-[l(5)-節(jié)基氧基羰基-3-苯基丙基氨基環(huán)戊基羰
基I-0S)-異絲氨酸;A4i-iCS)-n-3-苯基丙基i絲卜環(huán)戊基絲H外異絲
氨酸；1，1'-二硫代二-2(5)-(2-甲基芐基)-1-氧代-3，1-丙烷二基-二(5)-異絲 氨酸；1，1'-[二硫代二-[2(5)-(2-曱基芐基)-1-氧代-3，1-丙烷二基-二(5)-蛋氨 酸；iV-(3-苯基-2-(巰基甲基)-丙?；?-CS)-4-(曱基巰基)蛋氨酸；iV-2-乙跣基 甲硫基-3-苯基-丙?；?/b>-3-絲苯曱酸；iV-[2-巰基甲基-3-苯基-丙酰基-3-氨 基苯甲酸；Aqi-(2-絲-4-苯基丁基)-環(huán)戊烷-n-CS)-異絲氨酸；iV-l-(乙 ?；鸺谆?環(huán)戊烷-l基-CS)-蛋氨酸乙酯；3(5>[2-(乙?；鸺谆?-3-苯基-丙?；鵯氨基-s-己內(nèi)酰胺；iV-(2-乙酰^i^t甲基-3-(2-甲基苯基)丙酖基)-蛋氨 酸乙酯；或其組合。優(yōu)選，雙重作用的復(fù)合物或其組合(特別是超分子^ 物)為混合的鹽或共結(jié)晶體。也優(yōu)選連接的前藥為混合的鹽或共結(jié)晶體。 在第二方面，本發(fā)明涉及藥用組合物，包括下列成分
(a) 前述雙重作用的復(fù)合物或其組合，例如前述絡(luò)合物；和
(b) 至少 一種藥學(xué)上可接受的添加劑。
本發(fā)明還涉及含有連接的前藥的藥用組合物，包括下列成分
(a) 血管緊張素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；
(b) NEPi或其藥學(xué)上可接受的鹽；
其中血管緊張素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與NEPi或其藥學(xué) 上可接受的鹽通過(guò)連接基團(tuán)連接；和
(c) 至少一種藥學(xué)上可接受的添加劑。
在第三方面，本發(fā)明涉及制備雙重作用的復(fù)合物的方法，所述復(fù)合物 特別是超分子*物，包括
(a) 血管緊張素受體拮抗劑；
(b) 中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEPi);和任選的
(c) 藥學(xué)上可接受的選自Na、 K和NH4的陽(yáng)離子。 所述方法包括下列步驟
(i) 將血管緊張素受體拮抗劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEPi)溶于適當(dāng)?shù)娜?br> 劑；
(ii) 將Cat堿性化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇?，其中Cat代表陽(yáng)離子；
(iii) 將步驟(i)和(ii)獲得的溶液合并；
(iv) 固體沉淀并干燥得到雙重作用的復(fù)合物；或者
通過(guò)下列步驟并將步驟(i)和(ii)使用的溶劑交換得到雙重作用的復(fù)合
物
(iva)將得到的溶液蒸發(fā)至干； (va)將固體重新溶于適當(dāng)?shù)娜軇?(via)固體沉淀并千燥得到雙重作用的復(fù)合物。 本發(fā)明也涉及制備連接的前藥的方法，所述前藥包括 (a)血管緊張素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；
(b)NEPi或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中血管緊張素受體拮抗劑或其藥 學(xué)上可接受的鹽和NEPi或其藥學(xué)上可接受的鹽通過(guò)連接基團(tuán)連接；所述 方法包括向血管緊張素受體拮抗劑和NEPi的混合物中加入連接基團(tuán)和溶
劑；
(d)分離連接的前藥。
在第四方面，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，所述疾病或 病癥為例如高血壓、心衰(急性和慢性)、充血性心衰、左心室功能不全和 肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房顫、心房 樸動(dòng)、有害的血管重塑、心M^使塞及其后遺癥、動(dòng)脈硬化癥、心絞痛(不穩(wěn) 定或穩(wěn)定型)、腎功能不全(糖尿病和非糖尿病性)、心衰、心絞痛、糖尿病、 繼發(fā)性醛齒酮過(guò)多癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、腎衰疾病(例如糖尿病性 腎病、血管球性腎炎、硬皮病、腎小^化、原發(fā)性腎病蛋白尿以及腎血 管高血壓)、糖尿病性視網(wǎng)膜病，其它血管疾病，例如偏頭痛、外周血管疾 病、雷諾氏病、luminal hyperplasia,認(rèn)知障礙(例如阿爾茨海默氏的認(rèn)知 障礙)、青光眼和中風(fēng)，所述方法包括給予給予需要此類治療的患者前述雙 重作用的復(fù)合物或其組合物，特別是給予超分子絡(luò)合物或前述連接的前藥， 優(yōu)選給予復(fù)合物。


圖1為3-((15"，3i )-l-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙猛絲-l-丁基氨甲酰基)丙 酸-(5)-3，-甲基-2，-(戊酰基口，，-(四唑-5-ylate)聯(lián)苯-4，-基甲基)絲)丁酸三鈉 半五水合物超分子^^物的晶胞(cell)圖示，它包括兩個(gè)不對(duì)稱單位。采用
下列顏色標(biāo)記灰色=碳原子；蘭色=氮原子；紅色二氧原子；紫色=
鈉原子。 詳述
本發(fā)明涉及雙重作用的復(fù)合物或其組合產(chǎn)品，特別是超分子^物或 連接的前藥，或者特別是具有不同作用機(jī)制的兩種活性成分的超分子^ 物，所述活性成分為血管緊張素受體拮抗劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑，它們可
以形成獨(dú)特的分子體用于治療患有各種心血管和/或腎臟疾病的患者。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及物理組合產(chǎn)品，包括
(a) 血管緊張素受體拮抗劑的藥學(xué)上可接受的鹽；和
(b) 中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEPi)的藥學(xué)上可接受的鹽； 其中血管緊張素受體拮抗劑和NEPi的藥學(xué)上可接受的鹽為相同的并
選自Na、 K或NH4鹽。
特別是，優(yōu)選兩種活性成分彼此組合以形成單一的雙重作用的復(fù)合物， 尤其是超分子絡(luò)合物。如此，則形成新的分子或超分子體，它們具有明顯 不同于上述物理組合的性質(zhì)。
所以，本發(fā)明涉及雙重作用的復(fù)合物，特別是超分子^^物，包括
(a) 血管緊張素受體拮抗劑；
(b) 中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEPi);和
(c) 藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子，優(yōu)選選自Na、 K和NH" 本發(fā)明也涉及雙重作用的復(fù)合物，特別是超分子洛合物，可通過(guò)下列
步驟獲得
(i) 將血管緊張素受體拮抗劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEPi)溶于適當(dāng)?shù)娜?br> 劑；
(ii) 將Cat堿性化合物例如(Cat)OH、 (Cat)2C03、 (Cat)HC(V溶于適當(dāng) 的溶劑，其中Cat代表陽(yáng)離子，優(yōu)選選自Na、 K和NH4;
(iii) 將步驟(i)和(ii)獲得的溶液合并；
(iv) 固體沉淀并干燥得到雙重作用的復(fù)合物；或者
通過(guò)下列步驟并將步驟(i)和(ii)使用的溶劑交換得到雙重作用的復(fù)合
物
(iva)將得到的溶液蒸發(fā)至干； (va)將固體重新溶于適當(dāng)?shù)娜軇?(via)固體沉淀并干燥得到雙重作用的復(fù)合物。 本發(fā)明另外涉及連接的前藥，包括
(a) 血管緊張素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；和
(b) NEPi或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中血管緊張素受體結(jié)抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和NEPi或其藥學(xué) 上可接受的鹽通過(guò)連接基團(tuán)連接。
兩種成分均連接到連接基團(tuán)上，從而形成連接的前藥。優(yōu)選，連接的
前藥為基本上純的；此處所用"基本上純的"是指純度至少為90%,更優(yōu)
選至少為95%，最優(yōu)選至少為98%。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，連接的前藥具有的結(jié)構(gòu)應(yīng)4吏得通 過(guò)連接基團(tuán)連接兩種成分能夠形成超分子絡(luò)合物。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"雙重作用的復(fù)合物"是指這些復(fù)合物在一種復(fù)合 物中具有兩種不同的作用模式， 一種為產(chǎn)生自ARB分子部分的血管緊張 素受體阻斷，另一種為產(chǎn)生自NEPi分子部分的中性內(nèi)肽酶抑制。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"復(fù)合物"是指在兩種藥物活性成分內(nèi)包含共價(jià)鍵 并且在這兩種藥物活性成分(ARB和NEPi分子部分)之間存在非共價(jià)相互 作用的化學(xué)物質(zhì)。通常，在兩種藥物活性成分(ARB和NEPi分子部分)之 間可以觀察到氯鍵。在陽(yáng)離子和兩種藥物活性成分(ARB和NEPi分子部分) 之一或兩者之間可能存在離子鍵。在復(fù)合物中有可能存在其它類型的鍵， 例如范德華力。為方侵J兌明，本發(fā)明雙重作用的復(fù)合物可以如下所示
(ARB)-(L)nr(證i)
其中L為連接基團(tuán)，例如陽(yáng)離子或非共價(jià)鍵，m為1或大于1的整數(shù)。 或者，ARB和NEPi部分可以通過(guò)非共價(jià)鍵連接，例如通過(guò)氫鍵?；蛘?， 它們可以通過(guò)連接基團(tuán)例如陽(yáng)離子連接。
在一個(gè)實(shí)施方案中，雙重作用的復(fù)合物可以是連接的前藥，即通過(guò)連 接基團(tuán)例如陽(yáng)離子連接兩個(gè)藥物活性成分(ARB和NEPi)形成這些成分的 前藥，當(dāng)連接的前藥被攝取和吸收時(shí)，它們能夠被立即釋放。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，雙重作用的復(fù)合物為^物，特別是超分子絡(luò) 合物。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"超分子^物"是指兩種藥物活性成分、陽(yáng)離子 及任何其它物質(zhì)(例如溶劑，尤其是水)之間的相互作用，它們之間通過(guò)非 共價(jià)分子間鍵而相互作用。這些相互作用導(dǎo)致超分子絡(luò)合物中存在的成分 相互結(jié)合，該結(jié)合使得該^^物不同于這些成分的物理混合物。
非共價(jià)分子間的鍵可以是本領(lǐng)域中已知的任何能夠形成此類超分子絡(luò) 合物的相互作用，例如氫鍵、范德華力和丌-5T堆積。也可以存在離子鍵。 優(yōu)選存在離子鍵和另外的氳鍵從而在絡(luò)合物中形成相互作用的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。 超分子絡(luò)合物優(yōu)選以固態(tài)存在，但也可以以液態(tài)存在。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施 方案中，絡(luò)合物為結(jié)晶體，在此情況下，優(yōu)選為混合的結(jié)晶體或共結(jié)晶體。
通常，雙重作用的復(fù)合物、特別是超分子*物表現(xiàn)的性質(zhì)(例如熔點(diǎn)、 IR光鐠等)不同于它們的物理混合物。
優(yōu)選，雙重作用的復(fù)合物、特別是超分子*物，在兩種藥物活性成 分和任何溶劑(如果存在的話，優(yōu)選水)之間具有非共價(jià)鍵(尤其是氫鍵)的網(wǎng) 狀結(jié)構(gòu)。并且更優(yōu)選，雙重作用的復(fù)合物、特別是超分子絡(luò)合物，在兩種 藥物活性成分和任何溶劑(如果存在的話，優(yōu)選水)之間具有非共價(jià)鍵(尤其 是離子鍵和氬鍵)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。陽(yáng)離子優(yōu)選與多個(gè)氧配基結(jié)合，從而在這些 氧配基之間形成連接。氧配基來(lái)自兩種藥物活性成分的 和羧酸鹽/酯基 團(tuán)，優(yōu)選也來(lái)自任何溶劑，如果溶劑存在，優(yōu)選水。
雙重作用的復(fù)合物含有血管緊張素受體拮抗劑的分子部分。這意味著 衍生自血管緊張素受體拮抗劑的分子部分參與了雙重作用的復(fù)合物的構(gòu)
建。血管緊張素受體拮抗劑為復(fù)合物的一部分，并與NEP抑制劑直接連 接或者通過(guò)非共價(jià)鍵間接連接。為方便起見，在本申請(qǐng)中，當(dāng)描述復(fù)合物 的該部分時(shí)可以采用術(shù)語(yǔ)"血管緊張素受體拮抗劑"。適用于本發(fā)明的血 管緊張素受體拮抗劑(ARBs)包括但不限于纈沙坦、氯沙坦、伊貝沙坦、替 米沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、沙普利沙坦(saprisartan)、他 索沙坦、依利沙坦、具有下式的稱為E-1477的化合物<formula>formula see original document page 21</formula>具有下式的稱為SC-52458的化合物
<formula>formula see original document page 21</formula>
具有下式的稱為ZD-8731的化合物
<formula>formula see original document page 21</formula>
適當(dāng)?shù)难芫o張素II受體拮抗劑也包括但不限于乙酸沙拉新、坎地沙
坦酯、CGP-63170、 EMD-66397、 KT3-671、 LR-B/081、纈沙坦、A-81282、 BIBR誦363、 BIBS-222、 BMS-184698、坎地沙坦、CV-11194、 EXP-3174、 KW國(guó)3433、 L-161177、 L-162154、 LR-B/057、 LY-235656、 PD-150304、 U-96849、 U誦97018、 UP-275-22、 WAY-126227、 WK-1492.2K、 YM-31472、
氯沙坦鉀、E-4177、 EMD-73495、依普羅沙坦、HN-65021、伊貝沙坦、 L-159282、 ME-3221 、 SL-91.0102、他索沙坦、替米沙坦、UP-269-6、 YM-358、 CGP-49870、 GA畫0056、 L-159689、 L畫162234、 L國(guó)162441 、 L-163007、 PD-123177、 A畫81988、 BMS-180560、 CGP腸38560A、 CGP-48369、 DA-2079、 DE畫3489、 DuP-167、 EXP畫063 、 EXP-6155、 EXP-6803、 EXP-7711 、 EXP-9270 、 FK-739 、 HR-720 、 ICI-D6888 、 ICI國(guó)D7155 、 ICI-D8731 、 isoteoline 、 KRI國(guó)1177 、 L隱158809、 L-158978、 L國(guó)159874、 LR B087、 LY-285434、 LY-302289、 LY-315995、 RG畫13647、 RWJ-38970、 RWJ-46458、 S-8307、 S畫8308、沙 普利沙坦、沙拉新、Sarmesin、 WK漏1360、 X-6803、 ZD畫6888、 ZD曙7155、 ZD-8731、 BIBS39、 CI國(guó)996、 DMP-811、 DuP-532、 EXP畫929、 L畫163017、 LY-301875、 XH-148、 XR-510、佐拉沙坦和PD-123319。
上面的ARBs的組合也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
用于制備本發(fā)明組合產(chǎn)品或^物的ARBs可以購(gòu)自商業(yè)，或者可以 根據(jù)已知的方法制備。ARBs可以其游離形式以及任何適當(dāng)?shù)柠}或酯的形 式用于本發(fā)明。
優(yōu)選的鹽的形式包括酸加成鹽。具有至少一個(gè)酸性基團(tuán)(例如，COOH 或5-四唑基)的復(fù)合物也可以與堿形成鹽。與堿形成的適當(dāng)?shù)柠}為，例如， 金屬鹽(例如堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鈣或鎂鹽)，或與氨或有機(jī) 胺形成的鹽(例如嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、單-、二-或三-低級(jí)烷基 胺(如，乙基-、叔-丁基-、二乙基-、二異丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲 基丙基胺)或單-、二-或三羥基低級(jí)烷基胺(如，單-、二-或三-乙醇胺).也 可以形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。也包括不適用于藥用但可以用于如游離化合物I或 其藥學(xué)上可接受的鹽的分離或純化的鹽。更優(yōu)選的鹽為例如選自無(wú)定形單 鈉鹽、無(wú)定形或結(jié)晶形纈沙坦的二鈉鹽(特別是其水合物形式)、無(wú)定形纈 沙坦的單鉀鹽、無(wú)定形或結(jié)晶形纈沙坦的二鉀鹽(特別是其7jc合物形式)、 結(jié)晶形纈沙坦的鈣鹽(特別是其水合物形式，主要是四水合物)、結(jié)晶形纈 沙坦的鎂鹽(特別是其水合物形式，主要是六水合物)、結(jié)晶形纈沙坦的鈣/ 鎂混合鹽(特別是其水合物形式)、結(jié)晶形纈沙坦的雙-二丙基銨鹽(特別是其 水合物形式，主要是半水合物)、無(wú)定形纈沙坦的單-l-精氨酸鹽、無(wú)定形
纈沙坦的雙-l-精氨酸鹽、無(wú)定形纈沙坦的單-l-賴氨酸鹽、無(wú)定形纈沙坦的 雙-l-賴氨酸鹽。
當(dāng)制備雙重作用的復(fù)合物、特別是本發(fā)明的^物時(shí)，優(yōu)選采用ARB 的游離形式。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，用于本發(fā)明組合產(chǎn)品和^物的血管緊 張素受體阻斷劑為纈沙坦，其分子結(jié)構(gòu)如下所示
纈沙坦可以是外消旋形式，或者是下面所示的兩種異構(gòu)體之一:
優(yōu)選 ^二N7 。
用于本發(fā)明的翔沙坦((5)-iy-戊?；?7V-U2，-(l好-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基l- 甲基}-纈氨酸)可以購(gòu)自商業(yè)，或者可以根據(jù)已知的方法制備。例如，纈沙
坦的制備描述于美國(guó)專利號(hào)5,399,578和EP 0 443 983中，它們均以其全部 公開引入本文作為參考。纈沙坦可以其游離酸的形式以及任何適當(dāng)?shù)柠}的 形式用于本發(fā)明。另外，氛基的酯或其它衍生物可以用于連接的前藥的合 成，同樣也可以采用四唑的鹽和衍生物。提及ARBs時(shí)也包括其藥學(xué)上可 接受的鹽。
優(yōu)選，ARB為雙質(zhì)子酸。所以根據(jù)溶液的pH，血管緊張素受體阻斷 劑的荷電為0、 l或2。
在本發(fā)明的組合產(chǎn)品中，ARB為藥學(xué)上可接受的鹽的形式，所述鹽選 自Na、 K或NH4鹽，優(yōu)選為Na鹽。它包括這些陽(yáng)離子的單-和二-鹽，優(yōu) 選二_鹽。特別是在纈沙坦的實(shí)例中，這意味著羧酸部分和四唑部分均成鹽。
在雙重作用的復(fù)合物(特別是本發(fā)明的超分子*物)中，在制備中通 常采用ARB的游離形式，絡(luò)合物中的陽(yáng)離子部分可以通過(guò)采用堿如 (Cat)OH引入。
雙重作用的復(fù)合物包含中性內(nèi)肽酶抑制劑的分子部分。這意味著衍生 自中性內(nèi)肽酶抑制劑的分子部分參與了雙重作用的復(fù)合物的構(gòu)建。中性內(nèi) 肽酶抑制劑為復(fù)合物的一部分并且與ARB直接相連或通過(guò)非共價(jià)鍵間接 相連。為方便起見，在本申請(qǐng)中，當(dāng)描述復(fù)合物的這一部分時(shí)，采用術(shù)語(yǔ) "中性內(nèi)肽酶抑制劑"。適用于本發(fā)明的中性內(nèi)肽酶抑制劑包括下式(I)的 這些化合物
<formula>formula see original document page 24</formula>
其中
R2為l-7個(gè)碳的烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、-(CH^ -4-苯基或-(CH2h—4-取代的苯基；
R3為氫、l-7個(gè)碳的烷基、苯基、取代的苯基、-( 12)1-4-苯基 或-(CH2)p 4-取代的苯基；
&為羥基、1 - 7個(gè)碳的烷氧基或NH2;
n為1 - 15的整數(shù)；
術(shù)語(yǔ)取代的苯基中的取代基選自1 - 4個(gè)碳的低級(jí)烷基、1 - 4個(gè)碳的 低級(jí)烷氧基、l-4個(gè)碳的低級(jí)烷硫基、羥基、Cl、 Br或F。
優(yōu)選的式(I)中性內(nèi)肽酶抑制劑包括其中基團(tuán)如下定義的化合物
R2為芐基；
R3為氫；
n為l-9的整數(shù)；且 Ri為羥基。
另 一個(gè)優(yōu)選的中性內(nèi)肽酶抑制劑為(3S,2，R)-3-(l-2，-(乙氧基羰基)-4，-苯基-丁基卜環(huán)戊-l-絲氨基}-2,3,4,5-四氫-2-氧代-lH-l-苯并氮雜萆-l-乙酸 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
適用于本發(fā)明的中性內(nèi)肽酶抑制劑包括但不限于下列物質(zhì)SQ 28，603; 7V-[7V-[l(5)-羧基-3-苯基丙基-CS)-苯丙氨?；?/b>-(5)-異絲氨酸； A47V-[((15)-^^-2-苯基)乙基l-OS)-苯丙氨酰基-P-丙氨酸；A^-2(5)-巰基甲 基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基l蛋氨酸；(ds-4-[[[l-[2-羧基-3-(2-曱氧基乙氧基) 丙基I-環(huán)戊基l羰基I氨基-環(huán)己烷羧酸)；thiorphan; retro-thiorphan;膦酰 二肽；SQ 29072; (2及，45)-5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-^J^丙錄^J0-2-甲基-戊酸 乙酯；iV-(3-絲-l-氧代丙基)-(45)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-狄-2及-甲基丁酸； (5)-ds-4-[l-[2-(5-茚滿基氣基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基-l-環(huán)戊烷曱酰 胺基-l-環(huán)己烷羧酸；3-(1-[6-內(nèi)-羥基甲基雙環(huán)[2,2，1〗庚烷-2-夕卜氨甲?；?/b>
環(huán)戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸；7V-(l-(3-(7V-叔-丁絲羰基-(5>脯氨酰基氨 基)-2(5)-叔-丁氧基-羰基丙基)環(huán)戊烷羰基)-0-芐基-(5)-絲氨酸甲酯； 4-[2-(巰基甲基)-l-氧代-3-苯基丙基氨基l苯甲酸；3-l-("'s-4-羧基羰基 -ds-3-丁基環(huán)己基-r-l-氨甲酰基)環(huán)戊基-2^(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸； iV-((25)-2-(4-聯(lián)苯基甲基)-4-絲-5-苯緣戊酰基)甘氨酸；AKl-(iV-羥基氨 甲?；谆?-l-環(huán)戊烷羰基)-Z-苯基丙氨酸;(5)-(2-聯(lián)苯-4-基)-1-(1^-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸；(5)-5-(A42-(膦?；鶗趸被?-3-(4-聯(lián)苯基)丙酰 基)-2-脈乙基)四唑；P-丙氨酸；3-[l，l，-聯(lián)苯基l-4-基-iV-二苯緣氧膦基l 甲基-丄-丙氨酰基；7V-(2-^J^4-噻吩基)-3-巰基-2-芐基丙酰胺；2-(2-巰基 甲基-3-苯基丙酰M)噻唑-4-基羧酸；(丄)-(1-((2,2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-
基)國(guó)甲氧基)絲)-2-苯基乙基)-￡畫苯丙氨?；?-|3-丙氨酸；iV-iV-[(￡Hl-[(2，2-二甲基-l，3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基羰基-2-苯基乙基-￡-苯丙氨?；?/b>-(及)-
丙氨酸；iV-[AM(丄)-l-羧基-2-苯基乙基-丄-苯丙氨酰基H及)-丙氨酸；iV-2-乙?；蚣谆?3-(2-甲基-苯基)丙酰基-蛋氨酸乙酯；W-2-巰基甲基-3-(2-甲 基苯基)丙?；鵌-蛋氨酸；豕2(5>巰基甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；鵋A-異絲 氨酸；7\^"-3-巰基-2-(2-甲基苯基)丙?；?/b>-(5>2-甲氧基-(及)-丙氨酸； 7V-l-[[l(5)-芐基氧基羰基-3-苯基丙基氨基環(huán)戊基羰基-(5)-異絲氨酸；
7V-[l-l(5)-織-3-苯基丙基絲-環(huán)戊基絲-G5)-異絲氨酸；1，1，-二硫代 二-2(5)-(2-甲基芐基)-1-氧代-3，1-丙烷二基-二(5)-異絲氨酸；l，l'-[二硫代
二-[2(5>(2-甲基芐基)-1-氧代-3，1-丙烷二基1-二-(5>蛋氨酸；7V-(3-苯基 -2-(巰基甲基)-丙?；?-(5)-4-(甲基巰基)蛋氨酸；TV-[2-乙跣^ML甲基-3-苯基 -丙?；?/b>-3-氨基苯甲酸；iV-2-巰基甲基-3-苯基-丙?；鵌-3-氨基苯甲酸； iV-l-(2"^-4-苯基丁基)-環(huán)戊烷-縣H^)-異絲氨酸；Aqi-(乙酰^i^克曱基) 環(huán)戊烷-皿-(^)-蛋氨酸乙酯；3CS)-[2-(乙?；鸺谆?-3-苯基-丙?；?/b>M -s-己內(nèi)酰胺；iV-(2-乙?；蚣谆?3-(2-甲基苯基)丙?；?-蛋氨酸乙酯；及 其組合。
中性內(nèi)肽酶抑制劑可以購(gòu)自商業(yè)，或者可以才艮據(jù)已知的方法制備，例 如下列文獻(xiàn)中所迷的方法U.S.專利號(hào)4,722,810、 U.S.專利號(hào)5,223,516、 U.S.專利號(hào)4，610，816、 U.S.專利號(hào)4,929,641、南美專利申請(qǐng)84/0670、 UK 69578、 U.S.專利號(hào)5,217,996、 EP 00342850、 GB 02218983、 WO 92/14706、 EP 00343911、 JP 06234754、 EP 00361365、 WO 90/09374、 JP 07157459、 WO 94/15卯8、 U.S.專利號(hào)5，273，990、 U.S.專利號(hào)5，294，632、 U.S.專利號(hào) 5,250,522、 EP 00636621、 WO 93/09101、 EP 005卯442、 WO 93/10773、 U.S.專利號(hào)5,217,996，以上每個(gè)公開均在此引入作為參考。中性內(nèi)肽酶抑 制劑可以其游離形式或者以任何適當(dāng)?shù)柠}的形式用于本發(fā)明。提及中性內(nèi) 肽酶抑制劑也包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
另外，任何g基團(tuán)的酯或其它衍生物以及任何其它酸性基團(tuán)的鹽和 衍生物也可以用于連接的前藥的合成。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中， NEPi為式(II)的5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-^^-丙?；?gt;11^)-2-甲基-戊酸乙酯或者 是水解形式5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-羧基-丙?；被?-2-甲基-戊酸。
式(II)化合物可以是(2及，4S)、 (2及，4S)、 (2及，45)或(2及，45)異構(gòu)體的形式。 優(yōu)選下面所示的(2及，45)-5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-^-丙酰基#^)-2-甲基-戊酸乙
式(II)化合物是NEP的特異性抑制劑，公開于U.S.專利號(hào)5,217,996。 它可以購(gòu)自商業(yè)，或者根據(jù)已知的方法制備。式(II)化合物可以其游離形式 或任何適當(dāng)?shù)柠}或酯的形式用于本發(fā)明。
優(yōu)選NEPi為單質(zhì)子酸。所以，根據(jù)溶液的pH， NEPi荷電為O或l。
在本發(fā)明的組合產(chǎn)品中，NEPi為藥學(xué)上可接受的鹽的形式，選自Na、 K或NHU鹽，優(yōu)選Na鹽。
在雙重作用的復(fù)合物中(特別是本發(fā)明的超分子^物中)，在制備中 通常采用NEPi的游離形式，^^物中的陽(yáng)離子可以通過(guò)采用堿(Cat)OH 引入。
雙重作用的復(fù)合物優(yōu)選在ARB和NEPi之間為非共價(jià)鍵。另外，它任 選含有連接基團(tuán)，例如藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子。
連接基團(tuán)包括但不限于通常為認(rèn)為是安全的(GRAS)化合物或其它藥 理學(xué)上可接受的化合物。連接基團(tuán)可以是離子或中性分子。在其中連接基 團(tuán)為離子的情況下，連接的前藥為鹽，當(dāng)連接基團(tuán)為中性分子時(shí)，連接的 前藥為共結(jié)晶體。不受任何特定理論的束縛，ARB和NEPi的酸性部分貢 獻(xiàn)出質(zhì)子給堿性連接基團(tuán)，從而使得所有的三種成分結(jié)合形成一個(gè)分子。 當(dāng)連接的前藥被需要治療的宿主攝入后，偏酸性的消化環(huán)境使得連接的前 藥分離為單個(gè)成分，所以隨著攝入和吸收它轉(zhuǎn)化為活性成分，從而提供其 有益的生物學(xué)作用以治療相應(yīng)的疾病，
在連接的前藥鹽或雙重作用的復(fù)合物的情況下，連接部分或陽(yáng)離子分 別優(yōu)選為帶有單-、二-或三-價(jià)陽(yáng)離子、有機(jī)喊或氨基酸。優(yōu)選用于連接的 前藥和雙重作用的復(fù)合物(尤其是^物)的陽(yáng)離子(Cat)為堿性陽(yáng)離子，更 優(yōu)選為金屬陽(yáng)離子。優(yōu)選的金屬陽(yáng)離子包括但不限于Na、 K、 Ca、 Mg、 Zn、 Fe或NH4。也可以胺堿和成鹽試劑，例如，N， N，-雙芐基乙撐二胺 (benzathine)* hydrabamine、 乙二胺、n畫n-二爺基國(guó)乙二胺、L-精氨酸、氬 氧化膽堿、N-甲基-葡糖胺(葡甲胺)、L-賴氨酸、二甲基^J^乙醇(Deano1)、 叔-丁基胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、 Thromethanine(TRIS)、 4-乙酰^J^苯酚、2-#^-2-甲基-1，3-丙二醇、2-氨 基-2-甲基-丙醇、千基胺、環(huán)己基胺、二乙醇胺、乙醇胺、咪唑、哌溱和三 乙醇胺。
最優(yōu)選的陽(yáng)離子為Na、 K或NHU，例如Na。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu) 選Ca。
當(dāng)連接的前藥為共結(jié)晶體時(shí)，連接部分也可以為能夠提供氬鍵官能度 的中性分子。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明連接的前藥入下面所示，其中圖示(1)和(2) 代表鹽，圖示(3)代表共結(jié)晶體
NEPi Xa* ARB 圖示(l)
NEPi XaYb* ARB 圖示(2)NEP"Zc爭(zhēng)ARB 圖示(3)，
其中
X為Ca、 Mg、 Zn或Fe; Y為Na、 K或NH4; Z為中性分子；且
A、 b和c代表連接的前藥的化合價(jià)，優(yōu)選a、 b和c為l+、 2+ 或3+價(jià)。
在上述圖示(1)和(2)的連接的前藥中，優(yōu)選NEPi為單質(zhì)子酸且ARB 為二質(zhì)子酸。根據(jù)溶液的pH，血管緊張素受體阻斷劑荷電為0、 l或2， NEPi荷電為O或l，因而整個(gè)分子是中性的。ARB與NEPi的比例為1:1、 1:2、 1:3、 3:1、 2:1、 1:1，優(yōu)選為1:1、 1:2或1:3,最優(yōu)選為1:1。
多成分鹽(特別是鋅和鈣的鹽)在文獻(xiàn)中已有報(bào)道例如，C7iem尸/m環(huán) 5w〃，第53巻，第654頁(yè)(2005)。這些離子需要配位幾何構(gòu)型以有助于多成 分體系的結(jié)晶。金屬離子均具有由原子軌道決定的配位幾何構(gòu)型。
纈沙坦含有兩種酸性基團(tuán)羧酸和四唑。在本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施 方案中，纈沙坦和NEPi的連接的前藥的分子結(jié)構(gòu)中包含羧酸和連接基團(tuán) 之間的鍵合或者包含四唑基團(tuán)和連接基團(tuán)之間鍵合。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 連接的前藥包含連接纈沙坦羧^J^團(tuán)、四喳基團(tuán)和NEPi的三價(jià)連接基團(tuán)。
在本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，纈沙坦通過(guò)鉀鹽離子連接 (2及,4 )-5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-絲-丙?；被?-2-甲基-戊酸乙酯。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，在組合產(chǎn)品和超分子^物中血管緊張 素受體拮抗劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑之間的摩爾比為1:1、 1:2、 1:3、 3:1、 2:1， 更優(yōu)選為1:1。在連接的前藥中也是如此。并且，在絡(luò)合物中，血管緊張素 受體拮抗劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑和陽(yáng)離子之間的摩爾比為1:1:1、 1:1:2、 1:1:3，更優(yōu)選為1:1:3。這同樣適用于連接的前藥。
組合產(chǎn)品或雙重作用的復(fù)合物，特別是本發(fā)明的^^物，可以含有溶 劑。在雙重作用的復(fù)合物(特別是絡(luò)合物)中更特別優(yōu)選如此，其中溶劑可 以有助于分子內(nèi)結(jié)構(gòu)，例如超分子相互作用。優(yōu)選的溶劑包括水、曱醇、 乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基-叔-丁基醚、乙腈、甲苯和二氯甲烷，
優(yōu)選水。如果溶劑存在，則活性成分的每個(gè)分子的一或多個(gè)分子也可以存 在。為此，也就是說(shuō)當(dāng)溶劑的化學(xué)計(jì)量的量存在時(shí)，則相應(yīng)于每個(gè)活性成
分分子，優(yōu)選存在l、 2、 3、 4或5(更優(yōu)選為3)個(gè)溶劑(例如水)分子?；蛘?， 溶劑可以以非化學(xué)計(jì)量的量存在。這意味著可以優(yōu)選任何化學(xué)計(jì)量的溶劑， 例如，相應(yīng)于每個(gè)活性成分的分子，可以存在0.25、 0.5、 0.75、 1.25、 1.5、 1.75、 2.25、 2.5、 2.75、 3.25、 3.5、 3.75、 4.25、 4.5和4.75(優(yōu)選2.5)個(gè)溶 劑(例如水)分子。如果雙重作用的復(fù)合物(特別是*物)為結(jié)晶形式，則溶 劑可以作為分子的一部分被填充和截留在晶格中。
所以在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，雙重作用的復(fù)合物(特別是超分子絡(luò) 合物)如下面通式所述\608~33>2.51120—致 實(shí)測(cè)值C: 60.05% H: 6.24%N: 8.80%計(jì)算值*: C: 60.18% H: 6.31%N: 8.77%
紅外光譜
采用傅里葉變換衰減全反射紅外光鐠法(ATR-FTIR)光鐠儀(Nicolet Magna-IR560)獲得樣品的紅外吸收光鐠，下面列出重要光帶，以波長(zhǎng)的倒 數(shù)表示(cnT1):
2956(w)， 1711(st)， 1637(st)， 1597(st)， 1488(w), 1459(m)， 1401(st), 1357(w)， 1295(m), 1266(m), 1176(w), 1085(m)， 1010(w), 1942(w), 907(w), 862(w)， 763(st), 742(m)， 698(m), 533(st)。
ATR-IR的所有的吸收光帶的誤差為土2 cm"。
吸收光帶的強(qiáng)度表示如下(w"弱；(m)-中；(st)=強(qiáng)。
拉曼光譜
具有785 nm激光激發(fā)源的擴(kuò)散拉曼光鐠儀(Kaiser Optical Systems, Inc.)測(cè)定的樣品的拉曼光鐠具有下列以波長(zhǎng)倒數(shù)(cnT1 )表示的光帶
3061(m), 2930(m，寬)，1612(st)， 1523(m)， 1461(w)， 1427(w)， 1287(st)， U95(w)， U08(w), U053(w)， 1041(w)， lOll(w), 997(m)， 866(w)， 850(w), 822(w), 808(w)， 735(w)， 715(w)， 669(w)， 643(w)， 631(w)， 618(w)， 602(w)， 557(w)， 522(w)， 453(w)， 410(w), 328(w)。
所有的拉曼光帶的誤差為土 2cm—1.
吸收光帶的強(qiáng)度表示如下(w)-弱；(m)-中；和(st"強(qiáng)。 高分辯率CP-MAS 13C NMR光謙
采用Bruker-BioSpin AVANCE 500 NMR色譜儀，通過(guò)高分辨率 CP畫MAS(Cross Polarization Magic Angle Spinning)13C NMR光i普學(xué)測(cè)定 樣品，所述色鐠儀裝配有300瓦高能量'H、兩個(gè)500瓦高能量X-放大器(必 須的高能量預(yù)-放大器)、 一個(gè)"MAS"控制器和4 mm BioSolids高分辨率 Bruker探針。
將每一個(gè)樣品填充到4mm Zr02轉(zhuǎn)子中。關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)參數(shù)為3 msec 13C 接觸時(shí)間、12 KHz的魔角旋轉(zhuǎn)速度，"ramped"接觸時(shí)間，采用"SPINAL64" iH去偶合方案，循環(huán)延遲時(shí)間為10秒，于293 degK進(jìn)行1024次掃描。 以于176.04 ppm處的甘氨酸羰基作外標(biāo)測(cè)定化學(xué)位移。
高分辨率CP-MAS 13C NMR顯示下列重要的峰(ppm):
179.0， 177.9 177.0， 176.7， 162.0， 141,0,137.2, 129.6， 129.1,126.7,125.3， 64.0， 61.5， 60.4, 50.2， 46.4， 40.6， 38.6， 33.5, 32.4， 29.8， 28.7， 22.3， 20.2， 19.1， 17.8,16.8， 13.1,12.1,11.1。
纈沙坦和(2及，45)-5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-絲-丙?；z)-2-曱基-戊酸乙酯 的單獨(dú)鈉鹽的物理混合物顯示兩種鹽的簡(jiǎn)單惰性混合物。然而，與1:1的 鈉鹽混合物相比，實(shí)施例1中制備的*物樣品具有明顯不同的光譜特征。
DSC和TGA
采用Q1000(TAInstruments)儀器，通過(guò)差示掃描量熱法(DSC)測(cè)定， 樣品的熔融起始溫度和最高峰溫度分別為139 *€和145X:。
DSC和熱重分析法(TGA)顯示，當(dāng)加熱時(shí)，7jc合的水通過(guò)兩步釋放
笫一步發(fā)生在ioox:以下，第二步發(fā)生在120x:以上，
DSC和TGA儀器的加熱速度為10 K/分鐘。 實(shí)施例4
流程(l)中連接的前藥的制備
纈沙坦鉤鹽和(2及，45>5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-絲-丙?；?-2-甲基-戊酸 乙酯的連接的前藥制備如下于室溫下，將114 mg的纈沙坦鈣鹽和86 mg 的(27 ,45>5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-1^-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯游離酸溶于 2mL甲醇中，然后將甲醇蒸發(fā)。隨后向玻璃狀固體殘留物中加入3mL乙腈 并平衡10分鐘。超聲處理，然后磁力攪拌20小時(shí)。過(guò)濾收集約120mg白色 固體。液相色鐠(LC)和元素分析表明(2/ ，45)-5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-^J^丙酖基 #J0-2-甲基-戊酸乙酯和纈沙坦之間的比例為1:1 。 X-射線粉末衍射表明樣 品為無(wú)定形。
流程(2)中連接的前藥的制備
纈沙坦鈣鹽和(2/ ，4S)-5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-絲-丙?；z)-2-甲基-戊酸 乙酯和Tris的連接的前藥制備如下將57 mg的纈沙坦鈣鹽、43 mg的 (2及，45>5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-羧基-丙?；被?-2-甲基-戊酸乙酯游離酸和12.6 mg的三(羥基甲基)氨基甲烷(Tris)溶于2 mL甲醇中，然后將甲醇蒸發(fā)。隨 后，向玻璃狀固體殘留物中加7OmL乙腈并平衡10分鐘，超聲處理，然后
磁力攪拌20小時(shí)。過(guò)濾收集約83 mg的白色固體。LC和元素分析表明 (2及,45)-5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-絲-丙?；鵡J^)-2-甲基-戊酸乙酯和纈沙坦之間 的比例為l:l。 X-射線粉末衍射表明樣品為無(wú)定形。
通過(guò)上面特定的實(shí)施方案說(shuō)明了本發(fā)明，樹艮顯然，在不背離本公開 發(fā)明理念的情況下，可以采用多種變化、改變和變通方法。因此，所有的 此類變化、改變和變通方法都包含在附加的權(quán)利要求的精神和范圍內(nèi)。本 文所引用的所有的專利申請(qǐng)、專利以及其它出版物均以其全部?jī)?nèi)容引入作 為參考。
權(quán)利要求
1.雙重作用的復(fù)合物，包括(a)血管緊張素受體拮抗劑；(b)中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEPi)；和任選的(c)藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子。
2. ^物形式的權(quán)利要求1的復(fù)合物。
3. 超分子絡(luò)合物形式的權(quán)利要求2的復(fù)合物。
4. 權(quán)利要求1 - 3中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中血管緊張素受體拮抗劑和 NEPi通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合連接。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中血管緊張素受體拮抗劑和 NEPi通過(guò)藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子連接。
6. 權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中血管緊張素受體拮抗劑選 自纈沙坦、氯沙坦、伊貝沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦、奧 美沙坦及其組合。
7. 權(quán)利要求6的復(fù)合物，其中血管緊張素受體拮抗劑為纈沙坦。
8. 權(quán)利要求1 - 7中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中NEPi為下式的(2及，45>5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-羧基- 丙酰基11^)-2-甲基-戊酸乙酯<formula>formula see original document page 2</formula>
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中NEPi為 (3S，2，R)-3-(l-2，-(乙氧基羰基)-4，-苯基-丁基-環(huán)戊-l-羰基氨基卜2，3，4，5國(guó)四 氬-2-氧代-lH-l-苯并氮雜萆-l-乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10. 權(quán)利要求l-9中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中陽(yáng)離子選自Na、K和NH4。
11. 權(quán)利要求10的復(fù)合物，其中藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子為Na。
12. 權(quán)利要求l-ll中任一項(xiàng)的復(fù)合物，為結(jié)晶、部分結(jié)晶、無(wú)定形 或多晶型形式，優(yōu)選結(jié)晶形式。
13. 權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的復(fù)合物，為溶劑化物的形式。
14. 權(quán)利要求13的復(fù)合物，為水合物的形式。
15. 權(quán)利要求1 - 14中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中血管緊張素受體拮抗劑 和中性內(nèi)肽酶抑制劑以1:1的摩爾比存在。
16. 權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中血管緊張素受體拮抗劑、 中性內(nèi)肽酶抑制劑和陽(yáng)離子以1:1:3的摩爾比存在。
17. 權(quán)利要求1 — 16中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其通式為ARB(NEPi)Naw xH20，其中x為0-3，例如2.5。
18. 權(quán)利要求l - 17中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其通式為(7V-戊?；?7V-{2 四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基}-纈氨酸)(5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-絲誦丙 酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)Na3 x H20，其中x為0 - 3。
19. 權(quán)利要求18的復(fù)合物，其通式為[((5)-iV-戊?；?iV-([2，-(l」B-四唑 -5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基}-纈氨酸)((2及，45)-5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-^^-丙?；?基)-2-甲基-戊酸乙酯)Na3 x H20,其中x為0 - 3。
20，權(quán)利要求18或19的復(fù)合物，其中x為2.5。
21. 權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其特征在于 傅里葉變換衰減全反射紅外光鐠法(ATR-FTIR)光鐠具有下列吸收光帶，以波長(zhǎng)倒數(shù)表示(cm")(士 2cm"): 2956(w)， 1711(st), 1637(st), 1597(st)， 1488(w), 1459(m), 1401(st)， 1357(w)， 1295(m)， 1266(m), 1176(w)， 1085(m)， 1010(w)， 1942(w)， 907(w)， 862(w), 763(st)， 742(m)， 698(m)， 533(st)。
22. 權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其特征在于Scintag XDS2000粉末衍射儀測(cè)定的X-射線粉末衍射圖譜包括下列晶 格平面間隔d [人1(± O.lA): 21.2(s)， 17.0(w)， 7.1(s)， 5.2(w), 4.7(w)， 4.6(w)， 4.2(w)， 3.5(w), 3.3(w)。
23. 可通過(guò)下列步驟獲得的雙重作用的復(fù)合物(i) 將血管緊張素受體拮抗劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEPi)溶于適當(dāng)?shù)娜軇?ii) 將Cat堿性化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇?，其中Cat為陽(yáng)離子；(iii) 將步驟(i)和(ii)獲得的溶液合并；(iv) 固體沉淀并將其干燥，得到雙重作用的復(fù)合物；或者 通過(guò)下列步驟將步驟(i)和(ii)中使用的溶劑交換，得到雙重作用的復(fù)合物(iva)將得到的溶液蒸發(fā)至干； (va)將固體再溶于適當(dāng)?shù)娜軇?(via)固體沉淀并將其千燥，得到雙重作用的復(fù)合物。
24. 權(quán)利要求23的復(fù)合物，為^物的形式。
25. 權(quán)利要求24的復(fù)合物，為超分子^物的形式。
26. 權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中步驟(i)和(iv)中的適當(dāng) 的溶劑為丙酮。
27. 權(quán)利要求23-26中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中(Cat)的堿性化合物為 (Cat)OH、 (Cat)2C03、 (Cat)HC03、 CatOMe、 CatOAc或CatOCHO。
28. 權(quán)利要求23-27中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中血管緊張素受體拮抗劑 選自纈沙坦、氯沙坦、伊貝沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦、奧 美沙坦及其組合。
29. 權(quán)利要求28的復(fù)合物，其中血管緊張素受體拮抗劑為纈沙坦。
30. 權(quán)利要求23-29中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中NEPi為下式的 (2/ ，45)-5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-絲-丙?；鶚?-2-曱基-戊酸乙酯 <formula>formula see original document page 5</formula>
31. 權(quán)利要求23-29中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中NEPi為 (3S，2，R)-3-卩-[2，-(乙氧基羰基)-4，-苯基-丁基l-環(huán)戊-l-羰基氨基卜2，3，4，5誦四 氫-2-氧代-lH-l-苯并氮雜萆-l-乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32. 權(quán)利要求23-31中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中Cat選自Na、K和NH4。
33. 權(quán)利要求32的復(fù)合物，其中Cat為Na。
34. 權(quán)利要求23-33中任一項(xiàng)的復(fù)合物，為結(jié)晶、部分結(jié)晶、無(wú)定形 或多晶型形式，優(yōu)選結(jié)晶形式。
35. 權(quán)利要求23-34中任一項(xiàng)的復(fù)合物，為溶劑化物形式。
36. 權(quán)利要求35的復(fù)合物，為7jc合物形式。
37. 權(quán)利要求23-36中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中血管緊張素受體拮抗劑 和中性內(nèi)肽酶抑制劑以1:1的摩爾比存在。
38. 權(quán)利要求23 — 37中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其中血管緊張素受體拮抗劑、 中性內(nèi)肽酶抑制劑和陽(yáng)離子以1:1:3的摩爾比存在。
39.權(quán)利要求21 - 36中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其通式為ARB(NEPi)]Naw xH20，其中x為0-3，例如2.5。
40.權(quán)利要求21-37中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其通式為(iV-戊?；?-^{2，-(1好-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基}-纈氨酸)(5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-絲-丙 ?；被?-2-甲基-戊酸乙酯)Na3 x H20，其中x為0 - 3。
41. 權(quán)利要求38的復(fù)合物，其通式為[((5)-7V-戊酰基-iV-f2'-(l/r-四唑 -5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基}-纈氨酸)((2及，45>5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-羧基-丙?；?基)-2-甲基-戊酸乙酯)Na"xH20，其中x為0-3。
42. 權(quán)利要求38或39的復(fù)合物，其中x為2.5。
43. 權(quán)利要求38-40中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其特征在于 傅里葉變換衰減全反射紅外光鐠法(ATR-FTIR)光鐠具有下列吸收光帶，以波長(zhǎng)的倒數(shù)表示(cm")(土2cm"): 2956(w), 1711(st)， 1637(st), 1597(st)， 1488(w), 1459(m)， 1401(st)， 1357(w)， 1295(m), 1266(m), 1176(w)， 1085(m)， 1010(w)， 1942(w)，卯7(w)， 862(w)， 763(st)， 742(m)， 698(m)， 533(st)。
44. 權(quán)利要求38-41中任一項(xiàng)的復(fù)合物，其特征在于Scintag XDS2000粉末衍射儀測(cè)定的X-射線粉末衍射圖語(yǔ)包括下列晶 格平面間隔dA(± 0.1 A): 21.2(s), 17.0(w)， 7.1(s), 5.2(w)， 4.7(w)， 4.6(w)， 4.2(w)， 3.5(w), 3.3(w)。
45. 連接的前藥，包括(a) 血管緊張素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b) 中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEPi)或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中血管緊張素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和NEPi或其藥學(xué)上可接受的鹽通過(guò)連接基團(tuán)連接，
46. 權(quán)利要求45的連接的前藥，其中連接基團(tuán)為非共價(jià)鍵。
47. 權(quán)利要求45的連接的前藥，其中連接基團(tuán)為離子。
48. 權(quán)利要求47的連接的前藥，其中離子為金屬離子。
49. 權(quán)利要求48的連接的前藥，其中金屬離子為二價(jià)金屬離子。
50. 權(quán)利要求49的連接的前藥，其中二價(jià)金屬離子為鈣。
51. 權(quán)利要求445的連接的前藥，其中血管緊張素受體拮抗劑選自纈 沙坦、氯沙坦、伊貝沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦 及其組合。
52. 權(quán)利要求51的連接的前藥，其中血管緊張素受體拮抗劑為纈沙坦。
53.權(quán)利要求45的連接的前藥，其中NEPi為下式的(2及,4S)-5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯<formula>formula see original document page 7</formula>
54. 權(quán)利要求45的連接的前藥，具有下列結(jié)構(gòu) NEPi Xa*ARB，其中X選自Ca、 Mg、 Zn和Fe;且 a為l+、 2+或3+。
55. 權(quán)利要求45的連接的前藥，具有下列結(jié)構(gòu) NEP"XaYb ARB，其中X為Ca、 Mg、 Zn或Fe; Y為Na、 K或NHU;且 a和b為l+、 2+或3+。
56. 權(quán)利要求45的連接的前藥，具有下列結(jié)構(gòu) NEPI，Z,ARB，其中Z為能夠提供氫結(jié)合官能度的化合物；且 c為0。
57. 包含下列成分的組合產(chǎn)品(a) 血管緊張素受體拮抗劑的藥學(xué)上可接受的鹽；和(b) 中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEPi)的藥學(xué)上可接受的鹽；其中血管緊張素受體拮抗劑和NEPi的藥學(xué)上可接受的鹽為相同的， 均選自Na、 K或NH4的鹽。
58. 權(quán)利要求57的組合產(chǎn)品，其中血管緊張素受體拮抗劑選自纈沙坦、 氯沙坦、伊貝沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦及其組 合。
59. 權(quán)利要求58的組合產(chǎn)品，其中血管緊張素受體拮抗劑為纈沙坦。
60. 權(quán)利要求57-59中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品，其中NEPi為下式的 (2及,45)-5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-羧基-丙?；被?-2-甲基-戊酸乙酯
61. 權(quán)利要求57 - 59中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品，其中NEPi為 (3S,2，R)-3-U-[2，-(乙氧基羰基)-4，-苯基-丁基-環(huán)戊-l-羰基絲卜2,3A5-四 氫-2-氧代-111-1-苯并氮雜萆-1-乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
62. 權(quán)利要求57-61中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品，其中藥學(xué)上可接受的鹽為 Na鹽。
63. 權(quán)利要求57-62中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品，其中血管緊張素受體拮抗 劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑以1:1的摩爾比存在。
64. 包含下列成分的藥用組合物(a) 權(quán)利要求1 - 44的復(fù)合物或權(quán)利要求45 - 56的連接的前藥或權(quán)利 要求57-63的組合產(chǎn)品；和(b) 至少一種藥學(xué)上可接受的添加劑。
65. 權(quán)利要求64的藥用組合物，其中藥學(xué)上可接受的添加劑選自稀 釋劑或填充劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、著色劑及其組合。
66. 制備雙重作用的復(fù)合物的方法，所述復(fù)合物包括 (a) 血管緊張素受體拮抗劑；(b) 中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEPi);和(c) 藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子； 所述方法包括下列步驟(i) 將血管緊張素受體拮抗劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEPi)溶于適當(dāng)?shù)娜軇?ii) 將Cat堿性化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇?，其中Cat為陽(yáng)離子；(iii) 將步驟(i)和(ii)得到的溶液合并；(iv) 固體沉淀并將其干燥，得到雙重作用的復(fù)合物；或者 通過(guò)下列步驟使步驟(i)和(ii)中使用的溶劑交換得到雙重作用的復(fù)合物(iva)將得到的溶液蒸發(fā)至干； (va)將固體再溶于適當(dāng)?shù)娜軇?(via)固體沉淀并將其干燥，得到雙重作用的復(fù)合物。
67. 權(quán)利要求66的方法，其中步驟(i)和/或(iva)中適當(dāng)?shù)娜軇楸?br> 68. 權(quán)利要求66或67的方法，其中(Cat)的堿性化合物為(Cat)OH、 (Cat)2C03、 (Cat)HC03、 CatOMe、 CatOAc或CatOCHO。
69. 權(quán)利要求66-68中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(i)中血管緊張素受體 拮抗劑選自纈沙坦、氯沙坦、伊貝沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、坎地沙 坦、奧美沙坦及其組合。
70. 權(quán)利要求69的方法，其中步驟(i)中血管緊張素受⑩抗劑為纈沙坦。
71. 權(quán)利要求66-70中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(i)中NEPi為下式 (2及，45)-5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-絲-丙?；被?-2-甲基-戊酸乙酯
72. 權(quán)利要求66 - 70中任一項(xiàng)的方法，其中NEPi為 (3S，2，R)-3-U-2，-(乙氧基羰基)陽(yáng)4，-苯基-丁基畫環(huán)戊-l-羰基氨基〉誦2，3，4，5-四 氫-2-氧代-111-1-苯并氮雜萆-1-乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
73. 權(quán)利要求66-72中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(ii)中陽(yáng)離子(c)和Cat 選自Na、 K和NH4。
74. 權(quán)利要求73的方法，其中步驟(ii)中Cat為Na,
75. 制備連接的前藥的方法，所述前藥包括血管緊張素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和NEPi或其藥學(xué)上可 接受的鹽，其中血管緊張素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和NEPi或 其藥學(xué)上可接受的鹽通過(guò)連接基團(tuán)連接，所述方法包括下列步驟(a) 將無(wú)機(jī)鹽形成試劑加至溶劑中，形成連接的前藥的鹽形成溶液；(b) 將鹽形成溶液加到血管緊張素受體阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽 和NEPi或其藥學(xué)上可接受的鹽的混合物中，使得ARB和NEPi形成連接 的前藥；和(c) 分離連接的前藥。
76. 權(quán)利要求75的方法，其中無(wú)機(jī)鹽形成試劑選自氫氧化鉤、氫氧化 鋅、甲醇鈣、乙酸釣、碳酸氫鈣、甲酸鉀、氫氧化鎂、乙酸鎂、甲酸鎂或 碳酸氫鎂。
77. 權(quán)利要求75的方法，其中溶劑選自水、曱醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、甲基-叔-丁基醚、乙腈、甲苯和二氯甲烷以及此類溶劑的混合物。
78. 權(quán)利要求75的方法，其中分離步驟為色鐠方法。
79. 用于合成纈沙坦和(2及，45)-5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯的連接的前藥的方法，它包括使纈沙坦的鈞鹽與(2及，4S)-S-聯(lián)笨_4-基-5-(3-羧基-丙?；被?-2-甲基-戊酸乙酯的鈉鹽反應(yīng)并通過(guò)選擇 性結(jié)晶分離混合的鹽。
80. 權(quán)利要求79的方法，其中分離步驟包括采用配體特異性樹脂、反 相樹脂或離子交換樹脂色謙方法。
81. 治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自高血壓、心 衰(急性和慢性)、充血性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病 性心肌病、室上型和心室型心律失常、房顫、心房樸動(dòng)、有害的血管重塑、 心肌梗塞及其后遺癥、動(dòng)Ji^化癥、絞痛(不穩(wěn)定或穩(wěn)定型)、腎功能不全(糖 尿病和非糖尿病性)、心衰、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛甾酮過(guò)多癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、糖尿病性腎病、血管球性腎炎、硬皮病、腎小球石更 化、原發(fā)性腎病蛋白尿、腎血管高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病、偏頭痛、外 周血管疾病、雷諾氏病、luminal hyperplasia,認(rèn)知障礙、青光眼和中風(fēng)， 所述方法包括給予需要此類治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1-44 的復(fù)合物或權(quán)利要求45 一 56的連接的前藥或權(quán)利要求57 — 63的組合物。
82. 權(quán)利要求81的方法，用于治療高血壓。
83. 藥用組合物，它包含(a) 權(quán)利要求1 一 44的復(fù)合物或權(quán)利要求45 一 56的連接的前藥或權(quán)利 要求57-63的組合產(chǎn) 品;(b) 治療藥物，選自抗糖尿病藥、降血脂藥、抗肥胖藥和抗高血壓藥；和(c) 至少一種藥學(xué)上可接受的添加劑。
84. 權(quán)利要求83的藥用組合物，其中治療藥物為氨氯地平P黃酸鹽。 85.權(quán)利要求83的藥用組合物，其中治療藥物為氫氯噻嗪。
全文摘要
本發(fā)明公開特定的組合產(chǎn)品、連接的前藥或血管緊張素受體拮抗劑和NEPi的復(fù)合物，它們可以用于治療高血壓。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101098689SQ200680001733
公開日2008年1月2日 申請(qǐng)日期2006年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月9日
發(fā)明者M·J·吉爾吉斯, M·普拉沙德, P·A·薩頓, P·卡普因斯基, S·E·格特弗雷德森, 馮麗麗, 劉玉剛, 斌 胡 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司