專利名稱：無(wú)定形他克莫司及其制劑的制作方法
無(wú)定形他克莫司及其制劑 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及游離藥物顆粒形式的無(wú)定形他克莫司、制備無(wú)
定形他克莫司的新方法和含無(wú)定形他克莫司的片劑。
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求分別于2005年1月5日和2005年8月3曰提 交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)60/641,868和60/705,681的權(quán)益,其內(nèi)容通 過(guò)引用而整體結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯類是具有一個(gè)或多個(gè)脫氧糖為取代基的多元內(nèi)酯 環(huán)。紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素是具有抑菌和/或殺菌活性的大環(huán) 內(nèi)酯類。子囊霉素、他克莫司和吡美莫司也是大環(huán)內(nèi)酯類。他克莫司(FK 506)是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，也是免疫抑制 劑，由筑波鏈霉菌(iS^e;^owyes "^M^e"w'力制備。其化學(xué)名為3 S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)]，4S*，5R*,8S*,9E,12R*,14R*，15S*,16R*,18S*,19S *,26aR*]]-5,6,8,l 1,12,13,14,15,16,17，18,19,24,25，26,26a陽(yáng)十六氫-5,19畫二
羥基-3-[2-(4-羥基-3-曱氧基環(huán)己基)-l-曱基乙烯基]-14,16-二甲氧基-4， 10,12,18-四曱基-8-(2-丙稀基)-15,19-環(huán)氧-3H-吡咬并[2,l-c][l,4]氧雜氮 雜環(huán)二十三因(cyclotricosine)-1 ，7，20,21 (4H,23H)-四酮 一 水合物，其化 學(xué)式為他克莫司((^441169]\012'1120) MW: 822.05他克莫司具有比環(huán)孢菌素更有效的選擇性抑制T-淋巴細(xì)
胞的作用。本發(fā)明涉及他克莫司的固態(tài)物理性質(zhì)。可通過(guò)控制獲得固 體形式的他克莫司的條件，來(lái)影響這些性質(zhì)。固態(tài)物理性質(zhì)包括例 如已粉碎固體的流動(dòng)性。在加工成藥物產(chǎn)品期間，流動(dòng)性會(huì)使原料 處理變的容易。當(dāng)粉狀化合物的顆粒不容易互相流過(guò)時(shí)，制劑專家 在開發(fā)片劑或膠嚢劑時(shí)必須考慮該情況，這可能需要使用助流劑， 例如膠體二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸鈣。藥物化合物的另 一種重要的固態(tài)性質(zhì)是它在水性流體中的 溶出速率?；钚猿煞衷诨颊呶敢褐械娜艹鏊俾士删哂兄委熃Y(jié)果，因 為它賦予口服活性成分可到達(dá)患者血流的速率上限。在配制糖漿劑、 酏劑和其它液體藥劑中，也要考慮溶出速率?；衔锏墓虘B(tài)形式也 可影響它的壓縮行為和它的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。藥用化合物新形式的發(fā)現(xiàn)提供了改善藥物產(chǎn)品性能特征的 新機(jī)會(huì)。它擴(kuò)大了制劑科學(xué)家可用于設(shè)計(jì)，例如具有靶向釋放特征 或其它所期望特征的藥物劑型的原料范圍。本領(lǐng)域?qū)ζ渌问降乃?克莫司和/或它們的制備方法存在需要。
發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供游離藥物顆粒形式的無(wú)定 形他克莫司。該無(wú)定形他克莫司^6選含不超過(guò)約5%的晶型他克莫司， 該晶型他克莫司的特征在于在約10.5、 11.3和13.8±0.2度26有峰 的粉末XRD。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備無(wú)定形他克莫司
的方法，所述方法包括將他克莫司溶于有機(jī)極性溶劑，并除去所述 有機(jī)極性溶劑?？芍貜?fù)該過(guò)程，產(chǎn)生無(wú)定形他克莫司。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物制劑，該藥物
制劑含游離藥物顆粒形式的無(wú)定形他克莫司和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含無(wú)定形他克莫司的片劑。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含無(wú)定形他克莫司的 片劑，所述無(wú)定形他克莫司含不超過(guò)約5%的晶型他克莫司，其特征 在于在約10.5、 11.3和13.8士0.2度26有峰的粉末XRD。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療革蘭氏陽(yáng)性菌 感染患者的方法，所述方法包括給予患者上述藥物制劑的步驟。也 提供為有需要的患者提供免疫抑制的方法，所述方法包括給予患者 上述藥物制劑的步驟。
附圖簡(jiǎn)述


圖1舉例說(shuō)明游離藥物顆沖立形式的無(wú)定形他克莫司的粉末X-射 線衍射圖譜；
圖2舉例說(shuō)明實(shí)施例2得到的游離藥物顆粒形式無(wú)定形他克莫 司的粉末X-射線衍射圖譜；和
圖3舉例說(shuō)明游離藥物顆粒形式的無(wú)定形他克莫司的顯微鏡圖像。
詳述當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"室溫"是指約15。C至約30。C,優(yōu)選 為約18。C至約25°C。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"游離藥物"是指沒有充分包埋在共 沉淀物中的固體顆粒。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"顆粒"是指一個(gè)或多個(gè)單獨(dú)的粒子。本發(fā)明提供游離藥物顆粒形式的無(wú)定形他克莫司。本發(fā) 明無(wú)定形他克莫司的特征在于基本上如圖1和圖2所示的粉末X-射 線衍射圖i普。游離藥物顆粒形式的無(wú)定形他克莫司的顯微鏡圖像見 圖3所示。本發(fā)明的無(wú)定形他克莫司包含不超過(guò)約5%的晶型他克莫 司，該晶型他克莫司特征在于在約10.5、 11.3和13.8±0.2度26有 峰的粉末XRD。 優(yōu)選，本發(fā)明的無(wú)定形他克莫司包含不超過(guò)約3% 的上述晶型，最優(yōu)選，本發(fā)明的無(wú)定形他克莫司包含不超過(guò)約1%的 所述晶型。無(wú)定形他克莫司具有比結(jié)晶他克莫司更好的物理性質(zhì)， 例如改善的溶出和/或溶解性。用已知方法如X-射線粉末衍射或固態(tài)13C-NMR,可以觀
察結(jié)晶他克莫司在批量活性成分的無(wú)定形形式或在藥用組合物中的 存在。通?？捎糜趯?shí)驗(yàn)室的X-射線粉末衍射或固態(tài)NMR的任何儀 器，均適用于監(jiān)控大量無(wú)定形他克莫司或藥用組合物中的結(jié)晶他克莫司。使用游離藥物顆粒形式的他克莫司比共沉淀他克莫司有 利，因?yàn)榭梢钥刂屏６确植?。本發(fā)明還提供制備無(wú)定形他克莫司的新方法，所述方法 包括將他克莫司溶于有機(jī)極性溶劑，并除去所述有機(jī)極性溶劑以 得到無(wú)定形他克莫司。該過(guò)程可重復(fù)。優(yōu)選，有機(jī)極性溶劑選自C^醇例如甲醇、乙醇、正丙
醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、，權(quán)丁醇和2-丁醇；(:3.8烷基酯例如乙
酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸正丁酯、曱酸乙酯、乙酸正丙酯和乙酸
異丙酯；(^-8烷基酮例如丙酮和曱乙酮；C2_8烷基醚例如四氬呋喃； 乙腈；及其混合物。最優(yōu)選，有機(jī)極性溶劑是乙酸乙酯或丙酮。優(yōu)選，可由本領(lǐng)域已知的任何方法例如蒸發(fā)，除去有機(jī) 極性溶劑。優(yōu)選，將有機(jī)極性溶劑蒸發(fā)，隨后進(jìn)一步冷卻至約室溫。優(yōu)選蒸發(fā)至干燥?？稍谛D(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在減壓或常壓下 蒸發(fā)溶液?？稍谌魏渭訜崛萜骼缧D(zhuǎn)蒸發(fā)器的試管、商用試管中， 在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)，或在任何其它玻璃反應(yīng)器中，在常壓或減壓下 進(jìn)行蒸發(fā)。通過(guò)在減壓下，逐漸加入或連續(xù)加入加熱i殳備內(nèi)，可立 即將全部溶液置于容器內(nèi)。為了得到干燥的泡沫狀無(wú)定形他克莫司， 優(yōu)選熱容量和加入速度相同，或熱容量高于加入速度。當(dāng)熱容量不 足于立即除去溶劑時(shí)，可能需要進(jìn)一步蒸餾溶劑內(nèi)容物。通過(guò)在減壓下，用泵或毛細(xì)管注入可保證連續(xù)溶液輸入。 毛細(xì)管允許溶液緩慢進(jìn)入容器內(nèi)?？捎萌魏涡≈睆降墓芴娲?xì)管。
'
蒸發(fā)過(guò)程優(yōu)選在約4(TC至約6(TC下進(jìn)行。本發(fā)明提供藥物制劑，該藥物制劑含游離藥物顆粒形式
的無(wú)定形他克莫司和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明也提供含無(wú)定形他克莫司的片劑。
本發(fā)明還提供含無(wú)定形他克莫司的片劑，該無(wú)定形他克 莫司包含不超過(guò)約5%的晶型他克莫司，其特征在于在約10.5、 11.3 和3.8±0.2度2 6有峰的粉末XRD。優(yōu)選，該片劑包含含不超過(guò)約 3%的上述晶型他克莫司的無(wú)定形他克莫司，最優(yōu)選，該片劑包含含 不超過(guò)約]%的晶型他克莫司的無(wú)定形他克莫司。本發(fā)明也提供治療革蘭氏陽(yáng)性菌感染患者的方法，該方 法包括給予患者藥物制劑的步驟，該藥物制劑含治療有效量的游離 藥物顆粒形式的無(wú)定形他克莫司。本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案是為有
需要的患者提供免疫抑制的方法，該方法包括給予患者藥物制劑的 步驟，該藥物制劑含治療有效量的游離藥物顆粒形式的無(wú)定形他克莫司。"治療有效量"是指當(dāng)給予患者以治療疾病或其它不適醫(yī) 學(xué)病癥時(shí)，足以對(duì)該疾病或病癥產(chǎn)生有益效果的無(wú)定形形式的量。" 治療有效量"將根據(jù)疾病或病癥及其嚴(yán)重性、所治療患者的年齡、體 重等改變。確定給定的無(wú)定形形式的治療有效量在本領(lǐng)域的普通技 能范圍內(nèi)，至多需要常規(guī)試驗(yàn)確定。除活性成分外，本發(fā)明的藥物制劑可包含一種或多種賦 形劑。為了各種目的，將賦形劑加到制劑中。稀釋劑可加到本發(fā)明的制劑中。稀釋劑增加固體藥用組 合物的體積，并可使含組合物的藥物劑型更易于患者和護(hù)理人員處 理。用于固體組合物的稀釋劑包括例如微晶纖維素(例如AVICEL⑧)、 微粉纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡 萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣、高嶺土、 碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚曱基丙烯酸酯(例如 EUDRAGIT )、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。被壓縮成劑型例如片劑的固體藥用組合物可包含賦形 劑，該賦形劑的功能包括在壓縮后幫助將活性成分和其它賦形劑粘 合在一起。用于固體藥用組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、藻酸、卡 波姆(例如聚羧乙烯)、羧曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、 瓜爾膠、氬化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如 KLUCEL )、羥丙基甲基纖維素(例如METHOCEL )、液體葡萄糖、 硅酸鎂鋁、麥芽糊精、曱基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(例如 KOLLIDON , PLASDONE⑧)、預(yù)膠化淀粉、藻酸鈉和淀粉。通過(guò)將崩解劑加到組合物中，可提高壓縮固體藥用組合
物在患者胃中的溶出速率。崩解劑包括藻酸、羧曱基纖維素鈣、羧 曱基纖維素鈉(例如AC-DI-SOL 、 PRIMELLOSE )、膠體二氧化硅、
交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮(例如KOLLIDON 、 POLYPLASDONE )、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、曱基纖維素、孩吏晶纖維素、 波拉克林鉀、粉狀纖維素、預(yù)膠化淀粉、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉(例 如EXPLX)TAB⑧)和淀粉?？杉尤胫鲃﹣?lái)改善非壓縮固體組合物的流動(dòng)性，并改 善定量的準(zhǔn)確性?？捎米髦鲃┑馁x形劑包括膠體二氧化硅、三硅 酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和磷酸鈣。當(dāng)通過(guò)壓縮粉狀組合物制備劑型例如片劑時(shí)，該組合物 經(jīng)受沖頭和沖模的壓力。 一 些賦形劑和活性成分具有粘附到?jīng)_頭和 沖模表面的傾向，這可引起產(chǎn)品具有凹陷和其它表面不規(guī)則性?？?將潤(rùn)滑劑加到組合物中，以降低粘附和使產(chǎn)品易于從沖模中釋放。 潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸4丐、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酰硬 脂酸酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯曱酸鈉、 月桂基硫酸鈉、硬脂?；获R酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。矯味劑和鮮味劑使劑型對(duì)患者更適口 。用于本發(fā)明組合 物可包括的藥物產(chǎn)品中的普通^j^味劑和鮮味劑包括麥芽酚、香草醛、 乙基香草醛、薄荷醇、枸櫞酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。也可使用任何藥學(xué)上可接受的著色劑，將固體和液體組 合物染色，以改善它們的外觀和/或有助于患者鑒別產(chǎn)品和單位劑量 水平。本發(fā)明不打算包括他克莫司的純?nèi)芤海摷內(nèi)芤菏チ?新形式的結(jié)構(gòu)和辨別本發(fā)明新形式他克莫司的性質(zhì)。因此，包含本 文公開的新無(wú)定形形式他克莫司的本發(fā)明藥用組合物主要是固體藥 用組合物。然而，使用新形式他克莫司制備溶液(例如為了用液體藥 物制劑釋放他克莫司)認(rèn)為是在本發(fā)明考慮的范圍內(nèi)。在用本發(fā)明的無(wú)定形形式制備的液體藥用組合物中，他 克莫司和任何其它固體賦形劑溶解或懸浮于液體載體，例如水、植
物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液體藥用組合物可包含乳化劑，以將不溶于液體載體的 活性成分或其它賦形劑均勻地分散在組合物中?？捎糜诒景l(fā)明液體 組合物的乳化劑包括例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、 黃蓍膠、角叉菜膠、果膠、曱基纖維素、卡波姆、十八醇十六醇混 合物(cetostearyl alcohol)和鯨蠟醇。液體藥用組合物也可包含增粘劑，以改善產(chǎn)品的口感和/ 或覆蓋胃腸道的內(nèi)層粘膜。這樣的增粘劑包括阿拉伯膠、藻酸膨潤(rùn) 土、卡波姆、羧曱基纖維素鈣或羧曱基纖維素鈉、十八醇十六醇混 合物、曱基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、 羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、麥芽糊精、聚乙烯醇、聚維酮、 碳酸丙烯酯、丙二醇藻酸酯、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉、淀粉、黃蓍 膠和黃原膠。可加入甜味劑例如山梨糖醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿 司帕坦、果糖、甘露醇和轉(zhuǎn)化糖，以改善味覺?？稍跀z取安全水平加入防腐劑和螯合劑例如醇、苯曱酸 鈉、丁基化羥基曱苯、丁基化羥基茴香醚和乙二胺四乙酸，以改善
儲(chǔ)存穩(wěn)定性。液體組合物也可含緩沖劑例如葡萄糖酸、乳酸、枸櫞酸 或乙酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、枸櫞酸鈉或乙酸鈉。制劑科學(xué)家根 據(jù)經(jīng)驗(yàn)和對(duì)標(biāo)準(zhǔn)方法的考慮和參考本領(lǐng)域的工作，可以容易地確定 賦形劑的選擇和使用的量。本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體和壓縮的 組合物。劑量包括適用于口服、口頰、直腸、腸胃外(包括皮下、肌 內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入和眼部給藥的劑量。雖然在任何給出情形下，最 適當(dāng)?shù)慕o藥取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性，但是本發(fā)明的最優(yōu) 選給藥途徑是口服。劑量可以單位劑型方便地提供，并可以藥學(xué)領(lǐng) 域中熟知的任何方法制備。劑型包括固體劑型如片劑、散劑、膠嚢劑、栓劑、小藥
嚢、糖錠劑和錠劑，以及液體糖漿、混懸劑和酏劑。可由濕法制粒，制備用于壓片或膠嚢填充的組合物。在 濕法制粒中，將某些或所有的粉狀活性成分和賦形劑共混，然后在 液體一般為水存在下進(jìn)一步混合，這導(dǎo)致粉末凝集成顆粒。將顆粒 過(guò)篩和/或研磨、干燥，然后過(guò)篩和/或研磨至所期望的粒度。然后將 顆粒壓片，或可在壓片前加入其它賦形劑例如助流劑和/或潤(rùn)滑劑。通?？赏ㄟ^(guò)干混制備壓片組合物。例如，可將活性成分 和賦形劑的共混組合物壓成塊或片，然后粉碎成壓縮顆粒。隨后可 將該壓縮顆粒壓成片劑。作為干法制粒的替代，可用直接壓縮技術(shù)將共混的組合 物直接壓成壓縮劑型。直接壓縮制備無(wú)顆粒的更均勻片劑。特別好 地適用于直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、磷 酸二4丐二水合物和膠體二氧化硅。在直接壓片的特別制劑挑戰(zhàn)方面， 有經(jīng)驗(yàn)和技能的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知在直接壓片中適當(dāng)使用這些賦 形劑和其它賦形劑。本發(fā)明的膠嚢填充可包含任何上述共混物和關(guān)于壓片描 述的顆粒，然而，它們不經(jīng)過(guò)最終的壓片步驟。可按照本領(lǐng)域的已知方法，將活性成分和賦形劑配制成 組合物和劑型。本發(fā)明的無(wú)定形他克莫司可作為單一組分或與其它形式 的他克莫司一起形成的混合物，用于藥物制劑或組合物中。然而， 基于制劑或組合物中的他克莫司總量計(jì)，優(yōu)選本發(fā)明的藥物制劑或 組合物包含25-100%重量，特別是50-100%重量的新形式他克莫司。 優(yōu)選，新形式他克莫司的該量為75-100%重量，特別是90-100%重量。 非常優(yōu)選95-100%重量的量。已經(jīng)結(jié)合某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但對(duì)本領(lǐng) 域的技術(shù)人員來(lái)講，通過(guò)本說(shuō)明書的考慮，其它實(shí)施方案將是顯而 易見的。通過(guò)參考下列詳細(xì)描述本發(fā)明組合物的制備和使用方法的
實(shí)施例，進(jìn)一步定義本發(fā)明。對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，可以實(shí)施 許多關(guān)于原料和方法的改進(jìn)而沒有背離本發(fā)明的范圍是顯而易見的。
實(shí)施例 儀器由本發(fā)明的方法制備的無(wú)定形他克莫司可通過(guò)粉末X-射 線衍射(PXRD)進(jìn)行分析，PXRD在X-射線粉末衍射儀、ARL、 0-0 測(cè)角計(jì)、銅-管、帶Peltier冷卻裝置的固態(tài)檢測(cè)器上進(jìn)行。試樣架是 具有圓形零背景的圓形標(biāo)準(zhǔn)鋁試樣架。掃描參數(shù)范圍2-40度2 6, 連續(xù)掃描；速率3度/min。無(wú)定形他克莫司也可以由熱分析法來(lái)分析，熱分析法可 由數(shù)字掃描量熱法(DSC)和由熱重量分析法(TGA)來(lái)進(jìn)行?？稍?DSC822e Mettler Toledo 4義(Advanced Instruments, San Juan, Puerto Rico) 上得到DSC熱分析圖。試樣重量3-5mg;加熱速率10°C/min;坩堝 中的孔數(shù)3。使用標(biāo)準(zhǔn)鋁盤，可在Mettler TGA/SDTA 851儀(Advanced Instruments, San Juan， Puerto Rico)上得到TGA熱分析圖。試樣重量 7-15mg;加熱速率10。C/min。
實(shí)施例1將結(jié)晶他克莫司(2 g)溶于乙酸乙酯(6 ml)，并蒸發(fā)至干 燥。該過(guò)程重復(fù)兩次。將蒸發(fā)所得的泡沫狀物質(zhì)冷卻至室溫。在室 溫下，得到閃光的白色無(wú)定形顆粒(2.00g)。
實(shí)施例2將140 g結(jié)晶他克莫司溶于112 ml丙酮中。將溶液注入 已加熱到40-60"C的空設(shè)備中。該設(shè)備維持在減壓狀態(tài)下。可觀察到 泡沫狀物質(zhì)，然后在35-45。C減壓干燥，直到產(chǎn)物的丙酮含量低于 0.5°/。。得到白色無(wú)定形產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.無(wú)定形他克莫司，所述無(wú)定形他克莫司為游離藥物顆粒形式。
2. 權(quán)利要求1的無(wú)定形他克莫司，所述無(wú)定形他克莫司基本上 如圖I和圖2所示。
3. 權(quán)利要求1的無(wú)定形他克莫司，所述無(wú)定形他克莫司基本上 如圖3所示。
4. 權(quán)利要求1的無(wú)定形他克莫司，所述無(wú)定形他克莫司含有不 多于約5%的晶型他克莫司，其中所述晶型的特征在于在約10.5、 11.3 和13.S ± 0.2度26有峰的粉末XRD圖i普。
5. 權(quán)利要求1的無(wú)定形他克莫司，所述無(wú)定形他克莫司含有不 多于約3%的晶型他克莫司，其中所述晶型的特征在于在約10.5、 11.3 和13.8 ± 0.2度2 6有峰的粉末XRD圖諳。
6. 權(quán)利要求1的無(wú)定形他克莫司，所述無(wú)定形他克莫司含有不 多于約1%的晶型他克莫司，其中所述晶型的特征在于在約10.5、 11.3 和13.8 ± 0.2度2 6有峰的粉末XRD圖譜。
7. —種制備無(wú)定形他克莫司的方法，所述方法包括將他克莫司 溶于有機(jī)極性溶劑中，并且除去所述有機(jī)極性溶劑以得到無(wú)定形他克莫司。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中所述有機(jī)極性溶劑選自Cm醇、C3.8烷基酯、(:2.8烷基酮、<:2.8烷基醚、乙腈及其混合物。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中所述有機(jī)極性溶劑選自甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-丁醇、乙酸乙酯、乙 酸異丁酯、乙酸正丁酯、曱酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、丙 酮、曱乙酮、四氫呋喃、乙腈及其混合物。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中所迷有機(jī)極性溶劑是乙酸乙酯或丙酮。
11. 權(quán)利要求7的方法，所述方法重復(fù)進(jìn)行。
12. 權(quán)利要求7的方法，其中所述溶劑通過(guò)蒸發(fā)除去。
13. 權(quán)利要求8的方法，其中所述蒸發(fā)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 器的試管或商用試管中進(jìn)行。
14. 權(quán)利要求8的方法，其中所述蒸發(fā)在常壓或減壓下進(jìn)行。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述蒸發(fā)在減壓下進(jìn)行。
16. 權(quán)利要求8的方法，其中所述蒸發(fā)在約4(TC至約6(TC下進(jìn)行。
17. —種藥物制劑，所述藥物制劑包含權(quán)利要求1的無(wú)定形他克 莫司和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
18. —種片劑，所述片劑包含無(wú)定形他克莫司。
19. 權(quán)利要求18的片劑，所述片劑含有不多于約5%的晶型他 克莫司，其中所述晶型的特征在于在約10.5、 11.3和13.8 ± 0.2度 2 6有峰的粉末XRD圖譜。
20. 權(quán)利要求18的片劑，所述片劑含有不多于約3%的晶型他 克莫司，其中所述晶型的特征在于在約10.5、 11.3和13.8 ± 0.2度 2 6有峰的粉末XRD圖譜。
21. 權(quán)利要求18的片劑，所述片劑含有不多于約1%的晶型他 克莫司，其中所述晶型的特征在于在約10.5、 11.3和13.8 ± 0.2度 2 6有峰的粉末XRD圖譜。
22. —種治療革蘭氏陽(yáng)性菌感染患者的方法，所述方法包括給予 所述患者權(quán)利要求17的藥物制劑的步驟。
23. —種治療革蘭氏陽(yáng)性菌感染患者的方法，所述方法包括給予 所述患者權(quán)利要求18的片劑的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供游離藥物顆粒形式的無(wú)定形他克莫司。也提供制備無(wú)定形他克莫司的方法和含無(wú)定形他克莫司的片劑。
文檔編號(hào)A61K31/395GK101098875SQ200680001795
公開日2008年1月2日 申請(qǐng)日期2006年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月5日
發(fā)明者A·喬爾瓦西, A·科瓦茨納-梅蔡, E·梅薩羅斯索斯, V·克里 申請(qǐng)人:特瓦藥廠私人有限公司