專利名稱：：鹽酸西布曲明咀嚼片及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種含有鹽酸西布曲明藥理活性組分的咀嚼片及其制備方法。
背景技術：
：肥胖是一種常見慢性疾患，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。肥胖增加動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、糖尿病、痛風、脂肪肝等疾病的發(fā)病危險。肥胖癥本身及與之密切并發(fā)的高血壓、血脂紊亂、n型糖尿病、冠心病及部分腫瘤等已嚴重影響人們的生活質量并縮短壽命。目前公認體重降低5％-10％就能明顯改善上述與肥胖癥相關的危險因素，對經(jīng)控制飲食和加強運動而體重減輕效果不夠顯著的患者需短期加用有效的藥物。西布曲明于1997年11月獲FDA批準，2000年被中國國家藥監(jiān)局批準為第一個減肥處方藥。西布曲明主要的作用機制為抑制神經(jīng)細胞對5-羥色胺、去甲腎上腺素的再攝?。豢梢韵抡{β-腎上腺素受體結合能力及去甲腎上腺素受體刺激腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)。這是一種雙向作用模式，可以通過增加飽食感而減少進食量；同時通過誘導產(chǎn)熱作用而增加能量消耗。其應用于不伴有其他疾病的單純肥胖病人，每天給藥10mg即可產(chǎn)生顯著作用。在持續(xù)8-12周的臨床研究中服用西布曲明10-20mg/d，患者體重大約減少5-7.5Kg。高血壓肥胖者給予短期的西布曲明可以降低體重；西布曲明對于伴有II型糖尿病患者也有減重作用，但減重的數(shù)據(jù)不如單純肥胖患者的試驗數(shù)據(jù)大。西布曲明對血脂的影響尚沒有嚴格的統(tǒng)計學數(shù)據(jù)，但結果表明，體重下降越多，血脂指標的改善越好。西布曲明是目前全球科技領先的具有獨特雙重作用機理的，是經(jīng)歷了時間考驗的，被證明是收益大，風險小，安全有效的減肥藥物，是目前治療肥胖病的重要手段。在國內數(shù)家重點醫(yī)院的臨床研究證實，西布曲明在減重，改善高血脂癥和高胰島素血癥的同時，亦可降低血漿內啡呔、血清瘦素和可溶性粘附分子水平。具有減肥效果確切，服用安全，反彈率低等優(yōu)點。目前國內外市售的主要為鹽酸西布曲明普通片劑、膠囊劑。而現(xiàn)有的普通片劑、膠囊劑具有下述的不足之處1、鹽酸西布曲明普通片劑、膠囊劑中的藥物在人體被吸收，需經(jīng)崩解溶散過程，故吸收慢、起效慢。2、鹽酸西布曲明普通片劑、膠囊劑服用時，需用水送服，故在無飲水供應及飲水有困難的場合服藥有一定的困難。3、據(jù)估計，約有50％的人對吞服片劑或者膠囊有困難，同時普通片劑和膠囊劑服用后常引起腸胃不適感，影響了藥物治療的順應性。故在醫(yī)藥學領域，對能在水中溶解或懸浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固體制劑有很大的需求。咀嚼片作為一種新的劑型，它通過在口中咀嚼或吮吸而被慢慢服用，可以使其中的藥物不用水而被口服，藥物可通過口腔或食道內的黏膜吸收，可用于吞服普通片劑有困難的病人，具有味甘甜且有香氣、起效快、生物利用度高的優(yōu)點。目前國內外市售的主要為鹽酸西布曲明普通片劑、膠囊劑，還沒有咀嚼片制劑出現(xiàn)，所以有必要設計一種藥物順應性好、生物利用度高、服用方便且口感好的鹽酸西布曲明咀嚼片制劑。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是在于克服現(xiàn)有技術中鹽酸西布曲明普通片劑、膠囊劑吞服不便、崩解慢、吸收慢、藥物順應性差、生物利用度低的缺點，提供一種藥物順應性好、無崩解過程、吸收快、生物利用度高、口感好的鹽酸西布曲明咀嚼片及其制備方法。本發(fā)明采用的技術方案是一種鹽酸西布曲明咀嚼片，由藥物活性成分鹽酸西布曲明與輔料組成，其中鹽酸西布曲明與輔料的重量百分比為鹽酸西布曲明0.1-20％、輔料80-99.9％。所述的輔料可以包含下述的任意一種、兩種或兩種以上填充劑、固體分散載體、矯味劑、潤滑劑、粘合劑、食用色素等。鹽酸西布曲明咀嚼片按重量百分比含有以下成份0.1-20％的主藥鹽酸西布曲明，20-99.9％的填充劑，0-70％的固體分散載體，0-30％的矯味劑，0-10％潤滑劑，0-10％的粘合劑，0-10％食用色素。鹽酸西布曲明一次服用劑量為幾至十幾毫克，故制成咀嚼片時需加入適量的填充劑。所述的填充劑可以選用乳糖、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、糊精、麥芽糖糊精、氧化鎂、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纖維素、赤蘚醇、淀粉、可壓性淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素或其它適宜的填充劑?？梢赃x用其中的一種或一種以上。其中優(yōu)選乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇。所述的固體分散載體可以選用聚乙烯毗咯烷酮類、聚乙二醇類、環(huán)糊精類、表面活性劑類、脲類、有機酸類、糖類或其它適宜的固體分散載體，可以選用其中的一種或一種以上。鹽酸西布曲明與載體的重量比為1∶5-1∶100。其中優(yōu)選PEG4000、PEG6000。所述的矯味劑用來矯正主藥或者輔料帶來的不良口味，使咀嚼片具有宜人的口味，所述的矯味劑包括甜味劑、芳香劑、泡騰劑、調酸劑等。加入適量的甜味劑、芳香劑可以使制得的咀嚼片具有適宜的香甜味；加入適量的泡騰劑，可以使制得的咀嚼片頗具風味和富于情趣；加入適量的調酸劑，可以增加爽口的感覺。甜味劑可以選用甜蜜素、阿司帕坦、甘草甜素、糖精鈉(鈣)、甜菊素、蛋白糖、環(huán)己烷氨基磺酸(鈉)或其它適宜的甜味劑，可以選用其中的一種或一種以上，其中優(yōu)選阿司帕坦、甜菊素、甜蜜素；芳香劑可以選用香蘭素、薄荷腦、各種香精、肉桂及各種果味料，所述的香精采用粉未香精為宜，優(yōu)選香蘭素、薄荷香精；泡騰劑可以選用枸椽酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、水溶性氨基酸、酸式鹽類(枸櫞酸二氫鉀、酒石酸氫鉀、富馬酸鈉等)或其它適宜的酸源，可以選用碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、甘氨酸碳酸鈉或其它適宜的堿源，可以選用其中的一種或一種以上，酸源優(yōu)選枸櫞酸、酒石酸，堿源優(yōu)選碳酸氫鈉；酸劑可以選用泡騰劑酸源中所用的酸、維生素C或其它適宜的調酸劑，其中優(yōu)選枸櫞酸、維生素C。所述的潤滑劑用來增加藥物的流動性，減少藥物與沖模之間的摩擦力，可以選用微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇、月桂醇硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸、氫氧化鋁凝膠或其它適宜的潤滑劑?？梢赃x用其中的一種或一種以上。其中優(yōu)選微粉硅膠、硬脂酸鎂。所述粘合劑可以選用水、不同濃度的乙醇、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明膠、黃原膠、糖漿、淀粉漿或其它適宜的粘合劑，可以選用其中的一種或一種以上。其中優(yōu)選乙醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮。為了讓咀嚼片的外觀更漂亮，可在鹽酸西布曲明咀嚼片的組份中加入適量的的食用色素，作為著色劑，用來改善本制劑的外觀。鹽酸西布曲明咀嚼片的制備方法可按常規(guī)的片劑制備方法制得，即將活性藥物成分鹽酸西布曲明與適量輔料混勻，采用粉未直接壓片法制成咀嚼片或制粒后再壓片。其中優(yōu)選粉未直接壓片法。制?？刹捎脻穹ㄖ屏！⒏煞ㄖ屏！⒁徊街屏；蚱渌闹屏７椒ǎ瑑?yōu)選以乙醇為粘合劑制粒。鹽酸西布曲明咀嚼片中的活性成分鹽酸西布曲明所占的比例小，為幾毫克至十幾毫克，故在制備過程，將鹽酸西布曲明與其它輔料充分混勻是提高其含量均勻度的重要步驟，除可以采用常規(guī)的混合方法與器械外，還可以采用下述方法1、可先將鹽酸西布曲明與部分輔料混勻，制粒后，再與其余輔料混勻，按常規(guī)方法制成咀嚼片；2、可先將鹽酸西布曲明與固體分散體載體制成固體分散體粉未后，再與其余輔料混勻，按常規(guī)方法制成咀嚼片。所制得的鹽酸西布曲明咀嚼片可以用適宜的材料包衣也可不包衣，優(yōu)選包薄膜衣；所制得的鹽酸西布曲明咀嚼片可以為普通片也可為異型片，優(yōu)選制成異型片；所制得的鹽酸西布曲明咀嚼片片重0.1-4g，優(yōu)選0.2-3g。所述的鹽酸西布曲明咀嚼片可按照以下處方制成鹽酸西布曲明1-30g填充劑50-5000g矯味劑0.02-100g潤滑劑0.1-100g粘合劑0-100g食用色素0-100g制成1000片，片重0.2-3g。上述鹽酸西布曲明咀嚼片配比中優(yōu)選的處方組方為鹽酸西布曲明2-20g乳糖50-1500g可壓性淀粉5-500g甘露醇7-700g甜菊素0.1-2g硬脂酸鎂0.1-2g制成1000片，片重0.2-2.8g。上述鹽酸西布曲明咀嚼片配比中更優(yōu)選的組方為鹽酸西布曲明5g乳糖150g可壓性淀粉70g甘露醇75g甜菊素0.3g硬脂酸鎂0.5g共制成1000片可由下述方法制得制法1(1)取鹽酸西布曲明與上述輔料混勻；(2)直接壓片。制法2(1)取鹽酸西布曲明、填充劑、甜味劑混勻，制粒，干燥；(2)加入潤滑劑，混勻，壓片。制法3(1)取鹽酸西布曲明、甜味劑、部分填充劑混勻，制粒，干燥；(2)與剩余的填充劑、潤滑劑混勻，壓片。干燥的溫度在40-80℃為宜。如組方中加入了食用色素，則可在步驟(1)中加入；如組方中加入了粉未香精等矯臭劑，則可在壓片前加入潤滑劑的同時加入矯臭劑；所制得的片劑可以包衣也可不包衣。本發(fā)明所述的鹽酸西布曲明咀嚼片及其制備方法的有益效果主要體現(xiàn)在1、可用于吞服普通片劑、膠囊劑有困難的病人，藥物順應性好；2、放入口中咀嚼或含化，能夠溶解在唾液中，藥物可通過口腔或食道內的黏膜吸收，生物利用度高；3、味道甘甜口感好，在進行的隨機走訪中，患者多表示更樂意接受咀嚼片；4、不需飲用水亦可服用，服用方便且便于攜帶，在外出、旅游等情況下更體現(xiàn)其優(yōu)勢所在5、可采用直接壓片法制備，藥物穩(wěn)定性好，且生產(chǎn)工藝簡單、成本低。具體實施例方式下述實施例用于進一步說明本發(fā)明，但并不由此限制本發(fā)明的范圍。實施例11、組方鹽酸西布曲明5g乳糖150g可壓性淀粉70g甘露醇75g甜菊素0.3g硬脂酸鎂0.5g共制成1000片2、制法取鹽酸西布曲明與乳糖、可壓性淀粉、甘露醇、甜菊素混勻，用5％PVP乙醇液制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣。鹽酸西布曲明與上述輔料均過120目篩?；靹驎r，先采用等量遞增法將物料基本混勻后，放入球磨機中充分混勻。制粒時還可采用50％的乙醇，干燥的溫度控制在40-60℃。測定所制得片劑的含量均勻度，結果符合規(guī)定。實施例21、組方鹽酸西布曲明5g乳糖165g可壓性淀粉65g甘露醇60g檸檬酸3g甜菊素0.3g硬脂酸鎂0.5g共制成1000片2、制法取鹽酸西布曲明與乳糖、可壓性淀粉、甘露醇、檸檬酸、甜菊素混勻，加入50％乙醇制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片。鹽酸西布曲明與上述輔料均過120目篩?；靹驎r，先采用等量遞增法將物料基本混勻后，放入球磨機中充分混勻。干燥的溫度控制在40-60℃。測定所制得片劑的含量均勻度，結果符合規(guī)定。實施例31、組方鹽酸西布曲明10g聚乙二醇600050g乳糖250g阿司帕坦10交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50g羧甲基淀粉鈉40g微粉硅膠1g硬酯酸鎂1g共制成1000片2、制法稱取聚乙二醇6000加熱熔融，加入鹽酸西布曲明攪勻，將熔融物低溫驟冷固化，粉碎，加入乳糖、阿司帕坦、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉制粒，加微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻壓片。測定所制得片劑的含量均勻度，結果符合規(guī)定。實施例41、組方鹽酸西布曲明10g乳糖350g甘露醇160g阿司帕坦1g硬脂酸鎂1g薄荷香精1g葉綠色素1g共制成1000片2、制法取鹽酸西布曲明與上述輔料混勻，直接壓片。鹽酸西布曲明與上述輔料均過120目篩?；靹驎r，先采用等量遞增法將物料基本混勻后，放入球磨機中充分混勻。測定所制得片劑的含量均勻度，結果符合規(guī)定。實施例51、組方鹽酸西布曲明5g乳糖300g預膠化淀粉100g甜蜜素3g甘草甜素1g微粉硅膠1g硬脂酸鎂1g橘子香精2g共制成1000片2、制法取鹽酸西布曲明與組方中三分之一量的乳糖混勻，用5％PVP乙醇液制粒，干燥，與剩余的乳糖、可壓性淀粉、甜蜜素、甘草甜素、微粉硅膠、硬脂酸鎂、橘子香精混勻，壓片。鹽酸西布曲明與上述輔料均過120目篩?；靹驎r，采用等量遞增法。測定所制得片劑的含量均勻度，結果符合規(guī)定。實施例61、組方鹽酸西布曲明10g乳糖150g可壓性淀粉70g甘露醇70g甜菊素0.3g香蘭素0.5g硬脂酸鎂0.5g共制成1000片2、制法取鹽酸西布曲明與乳糖、可壓性淀粉、甘露醇、甜菊素混勻，用5％PVP乙醇液制粒，干燥，加入香蘭素、硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣。鹽酸西布曲明與上述輔料均過120目篩?；靹驎r，先采用等量遞增法將物料基本混勻后，放入球磨機中充分混勻。制粒時還可采用50％的乙醇，干燥的溫度控制在40-60℃。測定所制得片劑的含量均勻度，結果符合規(guī)定。實施例7鹽酸西布曲明咀嚼片與普通片療效比較單純性肥胖患者32例，分成兩組，每組16例。一組每天清晨口服10mg鹽酸西布曲明片，另一組每天清晨口服10mg的鹽酸西布曲明咀嚼片(本發(fā)明實施例1的鹽酸西布曲明咀嚼片)。于0、4、8、12、16、20、24周隨訪作相關的體格檢查。于第0、12、24周空腹抽血檢查有關生化指標。減肥療效按以下標準體重減輕大于或等于原體重的10％為顯效，體重減輕占原體重的5％-9.9％為有效，體重減輕占原體重的5％以下為無效。從表1、表2的試驗數(shù)據(jù)可見，鹽酸西布曲明咀嚼片與鹽酸西布曲明普通片均有明顯的減肥效果，患者的三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白顯著降低，高密度脂蛋白明顯升高，脂肪率明顯降低。鹽酸西布曲明咀嚼片的顯效率為44％，有效率為38％。鹽酸西布曲明普通片的顯效率為41％，有效率為36％。相比較之下，鹽酸西布曲明咀嚼片有較高的顯效率和有效率。表1服用鹽酸西布曲明咀嚼片前后體重指標變化(X±s)<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="825">指標服藥前服藥12周服藥24周體重(kg)74.2±10.667.4±13.966.2±12.5體重指數(shù)(kg/m2)26.4±2.924.1±3.123.5±3.4腰圍(cm)88.4±7.784.2±11.382.7±10.3</table></tables>表2服用鹽酸西布曲明片前后體重指標變化(X±s)權利要求1.一種鹽酸西布曲明咀嚼片，由藥物活性成分鹽酸西布曲明與輔料組成，其中鹽酸西布曲明與輔料的重量百分比為鹽酸西布曲明0.1-20％、輔料80-99.9％。2.權利要求1中所述的輔料，其特征在于，可以包含下述的任意一種、兩種或兩種以上填充劑、固體分散載體、矯味劑、潤滑劑、粘合劑、食用色素等。3.權利要求1中所述的鹽酸西布曲明咀嚼片，其特征在于，按重量百分比含有以下成份0.1-20％的主藥鹽酸西布曲明，20-99.9％的填充劑，0-70％的固體分散載體，0-30％的矯味劑，0-10％潤滑劑，0-10％的粘合劑，0-10％食用色素。4.權利要求1所述的鹽酸西布曲明咀嚼片的制備方法，其特征在于，可按常規(guī)的片劑制備方法制得。5.權利要求1所述的鹽酸西布曲明咀嚼片的制備方法，其特征在于，除可以采用常規(guī)方法外，還可以采用下述方法a.可先將鹽酸西布曲明與部分輔料混勻，制粒后，再與其余輔料混勻，按常規(guī)方法制成咀嚼片；b.可先將鹽酸西布曲明與固體分散體載體制成固體分散體粉未后，再與其余輔料混勻，按常規(guī)方法制成咀嚼片。6.權利要求1所述的鹽酸西布曲明咀嚼片，其特征在于，所述的鹽酸西布曲明咀嚼片可按照以下處方制成(以制成1000片為例)鹽酸西布曲明1-30g填充劑50-5000g矯味劑0.02-100g潤滑劑0.1-100g粘合劑0-100g食用色素0-100g7.權利要求1所述的鹽酸西布曲明咀嚼片，其特征在于，所述的鹽酸西布曲明咀嚼片可按照以下處方制成(以制成1000片為例)鹽酸西布曲明2-20g乳糖50-1500g可壓性淀粉5-500g甘露醇7-700g甜菊素0.1-2g硬脂酸鎂0.1-2g8.權利要求1所述的鹽酸西布曲明咀嚼片，其特征在于，所述的鹽酸西布曲明咀嚼片可按照以下處方制成(以制成1000片為例)鹽酸西布曲明5g乳糖150g可壓性淀粉70g甘露醇75g甜菊素0.3g硬脂酸鎂0.5g9.權利要求1所述的鹽酸西布曲明咀嚼片，其特征在于，可由下述方法制得方法1a.取鹽酸西布曲明與處方中輔料混勻；b.直接壓片。方法2a.取鹽酸西布曲明、填充劑、甜味劑混勻，制粒，干燥；b.加入潤滑劑，混勻，壓片。方法3a.取鹽酸西布曲明、甜味劑、部分填充劑混勻，制粒，干燥；b.與剩余的填充劑、潤滑劑混勻，壓片。10.權利要求9所述的鹽酸西布曲明咀嚼片制備方法，其特征在于，如組方中加入了食用色素，則可在步驟a中加入；如組方中加入了粉未香精等矯臭劑，則可在壓片前加入潤滑劑的同時加入矯臭劑；所制得的片劑可以包衣也可不包衣。全文摘要本發(fā)明涉及一種鹽酸西布曲明咀嚼片，同時涉及該咀嚼片的制備方法。該鹽酸西布曲明咀嚼片放入口中咀嚼或含化，藥物可通過口腔或食道內的黏膜吸收，可用于吞服普通片劑有困難的病人，藥物順應性好，生物利用度高。該咀嚼片口感好，服用生產(chǎn)攜帶方便，不需水也可服用，在外出、旅游等情況下更體現(xiàn)其優(yōu)勢所在，具有廣大的市場潛力。文檔編號A61P3/04GK1820739SQ20061020022公開日2006年8月23日申請日期2006年3月10日優(yōu)先權日2006年3月10日發(fā)明者毛曉敏申請人:毛曉敏