專利名稱：同載血管抑制劑及其增效劑的抗癌藥物緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方抗癌藥物緩釋注射劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種含血管抑制劑和/或其增效劑的復(fù)方抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
背景技術(shù)：
目前癌癥的治療仍主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。其中手術(shù)治療不能清除散在的瘤細(xì)胞，因此常復(fù)發(fā)或?qū)е履[瘤細(xì)胞因手術(shù)刺激而擴(kuò)散轉(zhuǎn)移；放療和傳統(tǒng)的化療不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應(yīng)的限制。參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(yè)(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
化療藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應(yīng)。大量體內(nèi)外試驗(yàn)已顯示出對(duì)實(shí)體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(yè)(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑治愈大鼠原發(fā)腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(yè)(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。還可參見中國(guó)專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請(qǐng)?zhí)?01111264、001111272)及美國(guó)發(fā)明專利(專利號(hào)6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，實(shí)體腫瘤由腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)組成，其中腫瘤間質(zhì)中的血管不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了支架及必不可少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(yè)(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。不僅如此，腫瘤間質(zhì)中的血管對(duì)常規(guī)化療藥物并不敏感，常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤(rùn)性生長(zhǎng)”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤(rùn)能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國(guó)際癌癥雜志》111期484-93頁(yè)(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
因此，研制一種有效的抗癌藥物或治療方法便成為當(dāng)前的一項(xiàng)重要課題。本發(fā)明正是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的抗癌藥物組合物，可有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并能夠增強(qiáng)其它藥物的治療腫瘤效果，減少?gòu)?fù)發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種復(fù)方血管抑制劑緩釋劑。具體而言，本發(fā)明提供一種含血管抑制劑和/或其增效劑的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
血管抑制劑作為一種新的抗癌藥物，國(guó)外主要用于治療卵巢癌、肺癌等實(shí)體腫瘤。然而在應(yīng)用過(guò)程中仍表現(xiàn)出明顯的全身毒性，因而極大地限制了該類藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，有的抗癌藥物與血管抑制劑合用可使其抗癌作用相互加強(qiáng)，以下將能使血管抑制劑抗癌作用相互增加的藥物稱之為血管抑制劑增效劑，主要為細(xì)胞毒藥物；除此之外，將血管抑制劑或血管抑制劑增效劑制成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對(duì)正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用?？拱┧幬锍芤种颇[瘤生長(zhǎng)外，還能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性。血管抑制劑可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管的形成，進(jìn)而不僅使腫瘤細(xì)胞失去生長(zhǎng)所需的支架及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的來(lái)源，還促進(jìn)了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明血管抑制劑緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為血管抑制劑和/或其增效劑，血管抑制劑增效劑選自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、嘧啶類似物和/或DNA修復(fù)酶抑制劑；緩釋輔料選自聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
血管抑制劑主要選自血管抑制劑以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內(nèi)翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚滿酮、司馬斯尼、吡咯內(nèi)酯吲哚滿酮、內(nèi)酰胺吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮、3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮、亞芳基2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮或E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬為優(yōu)選。
上述血管抑制劑可單選或多選，以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬為最優(yōu)選。
上述血管抑制劑在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，2％-30％為最佳。
磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，簡(jiǎn)稱PI3K)抑制劑選自下列之一或組合7-(氫氧基-星狀孢子素(7-hydroxyl-staurosporine，UCN-01)、7-O-烷基-星狀孢子素(UCN-02)、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿(alkylphosphocholines)、六癸基磷酸膽堿(hexadecyl phosphocholine，MIL、HPC，Miltefosine)、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽(Octadecyl-(1，1-dimethyl-4-piperidylio)phosphate，perifosine，D-21266)、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(AMG-PC，1-O-hexadecyl-2-O-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine，ET-16-OCH3)、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(1-O-Octadecyl-2-O-methyl-rac-glycerophosphocholine，ET-18-OCH3，edelfosine)、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿(1-O-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine，ilmofosine，L-ET-18-OCH(3))、肌醇聚磷酸鹽(inositol polyphosphates)、十四(烷)基磷酸膽堿(Tetradecyl phosphocholine，TPC)、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺(hexadecylphospho(N-N-N-trimethyl)hexanolamine，HPC6)、十八基磷酸膽堿(octadecylphosphocholine，OPC)、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽(octadecyl-[2-(N-methyl piperidinio)ethyl]-phosphate，D-20133或OMPEP)。
以上磷酸肌醇3-激酶抑制劑中，以7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽。其中以7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿為優(yōu)選。
嘧啶類似物主要選自O(shè)4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪、2-氨基-O4-芐基喋啶的一種或多種。
DNA修復(fù)酶抑制劑可為任何一種DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑和/或聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑，但以咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑(AT)和丁基硫堇硫肟為優(yōu)選。
當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為血管抑制劑或其增效劑時(shí)，抗癌緩釋注射劑的應(yīng)用及增效方式為(1)含血管抑制劑的緩釋注射劑局部注射，血管抑制劑增效劑其他途徑應(yīng)用；(2)局部注射含血管抑制劑增效劑的緩釋注射劑，其他途徑應(yīng)用血管抑制劑；(3)局部注射含血管抑制劑的緩釋注射劑與含血管抑制劑增效劑的緩釋注射劑；或(4)局部注射含血管抑制劑和增效劑的緩釋注射劑。
局部應(yīng)用的抗癌緩釋注射劑還用于對(duì)放療或其它療法的增效。其他途徑指，但不限于，動(dòng)脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內(nèi)給藥。
血管抑制劑增效劑在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。血管抑制劑和血管抑制劑增效劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9。以1-2∶1為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(a)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；(b)1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿；(c)1-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶；(d)1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑或丁基硫堇硫肟；(e)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿的組合；(f)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶的組合；(j)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的組合。
緩釋輔料優(yōu)選聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物、聚(富馬酸-癸二酸)共聚物、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)之一或其組合。
當(dāng)選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時(shí)，PLA和PLGA含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對(duì)羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國(guó)專利(專利號(hào)4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁(yè)，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國(guó)發(fā)明專利(專利號(hào)5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或。
C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必需嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或土溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應(yīng)的溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說(shuō)明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。如此黏度適用于18-22號(hào)注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過(guò)直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國(guó)專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋植入劑中的抗癌有效成分及重量百分比優(yōu)選如下(a)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；(b)1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿；(c)1-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶；(d)1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑或丁基硫堇硫肟；(e)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿的組合；(f)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶的組合；(j)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的組合。
當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為血管抑制劑或其增效劑時(shí)，抗癌緩釋植入劑的應(yīng)用及增效方式同緩釋注射劑。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動(dòng)脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過(guò)如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)1、不同方式應(yīng)用血管抑制劑(吉非替尼)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg吉非替尼。測(cè)定不同時(shí)間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)，結(jié)果表明，吉非替尼經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。
試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用血管抑制劑(厄洛替尼)后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg厄洛替尼。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，厄洛替尼經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗(yàn)3、含血管抑制劑和血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，藥物均經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結(jié)果表明，血管抑制劑(吉非替尼)及所用血管抑制劑增效劑-磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑(其中UCN-017-氫氧基-星狀孢子素；UCN-027-O-烷基-星狀孢子素；MILMiltefosine；D-21266十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽或perifosine)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)4、血管抑制劑和血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將血管抑制劑和血管抑制劑增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果見表2所示。
表2
以上結(jié)果表明，所用血管抑制劑(戊柔比星)及血管抑制劑增效劑(O4-BAO4-芐基尿酸；UCN-017-氫氧基-星狀孢子素；UCN-027-O-烷基-星狀孢子素)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)5、血管抑制劑及血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結(jié)果表明，所用血管抑制劑(拉帕替尼)及血管抑制劑增效劑-PI3K抑制劑(其中，AMG-PC1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿；edelfosine1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿；ilmofosine1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿；IDOU5-碘-2’-脫氧鳥苷)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
表VII
a-聚合前在Hb中測(cè)定的試驗(yàn)7、血管抑制劑及血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。血管抑制劑經(jīng)腹腔注射，血管抑制劑增效劑經(jīng)瘤周注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表5)。
表5
以上結(jié)果表明，所用血管抑制劑(培立替尼)及血管抑制劑增效劑-DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑(其中，LY2940022-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮；SU11752激酶抑制劑；SN-387-乙基-10-羥基喜樹堿；OK-10353-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
本申請(qǐng)人做了一系列實(shí)驗(yàn)，可以證明本發(fā)明提供的方法有效可控，制劑穩(wěn)定高效，生產(chǎn)方法簡(jiǎn)單可行。
實(shí)驗(yàn)例1崩解劑的篩選根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)的篩選，在本處方與輔料比例恒定的情況下，將藥物提取物及浸膏粉直接加入不同崩解劑，制粒，壓片，以分散片的重要指標(biāo)崩解時(shí)間作為考察指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1表1崩解劑的選擇
本實(shí)驗(yàn)表明，上述幾種崩解劑中，以低取代羥丙基纖維素(L-HPS)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)崩解時(shí)間最短。但并未完全達(dá)到《中國(guó)藥典》2005年版二部中對(duì)分散片崩解時(shí)間的要求。如上所述我們已根據(jù)藥物自身的性質(zhì)選擇出了合適的優(yōu)質(zhì)崩解劑，考慮各種崩解劑的優(yōu)勢(shì)，我們選用崩解劑聯(lián)用的方式，并找尋不同崩解劑聯(lián)用的適宜比例，并采用合適的加入方法，最大限度的提高分散片的<p>試驗(yàn)9、血管抑制劑和血管抑制劑增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測(cè)定血管抑制劑及血管抑制劑增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長(zhǎng)抑制率見表7。
表7
以上結(jié)果表明，所用血管抑制劑(反應(yīng)停)及血管抑制劑增效劑-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，3-AB3-氨基苯甲酰胺；苯甲酰胺；PD 1287633，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺；AG14361聚合酶抑制劑)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)10、血管抑制劑及血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測(cè)定血管抑制劑及血管抑制劑增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長(zhǎng)抑制率見表8。
表8
以上結(jié)果表明，所用血管抑制劑(司馬斯尼)及血管抑制劑增效劑-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，BZ1-6苯并咪唑-4-羧酰胺；TI1-5三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫；TBC三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)11、血管抑制劑和/或血管抑制劑增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測(cè)定血管抑制劑和/或血管抑制劑增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長(zhǎng)抑制率見表9。
表9
以上結(jié)果表明，所用血管抑制劑(達(dá)薩替尼)及血管抑制劑增效劑-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，PBC2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺；MPBC2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(3-methoxyphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide)；NU10258-羥基-2-甲基喹唑啉酮；NU10852-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)12、血管抑制劑和/或血管抑制劑增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)6所述方法測(cè)定血管抑制劑和/或血管抑制劑增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長(zhǎng)抑制率見表10。
表10
以上結(jié)果表明，所用血管抑制劑(卡那替尼)及血管抑制劑增效劑-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，BSO為丁基硫堇硫肟)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
進(jìn)一步試驗(yàn)表明，吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬可不同程度地增強(qiáng)聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑及其它血管抑制劑增效劑的作用效果。
總之，所用血管抑制劑及各種血管抑制劑增效劑單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為任意一種(或一種以上)血管抑制劑和/或任意一種(或一種以上)血管抑制劑增效劑。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過(guò)以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說(shuō)明。上述實(shí)施例及以下實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，并非對(duì)其內(nèi)容和使用作任何限制。
(四)
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1.
將80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg吉非替尼和7-氫氧基-星狀孢子素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％吉非替尼和10％7-氫氧基-星狀孢子素的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；(2)1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽；或(3)1-40％吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。
實(shí)施例3.
將70mg分子量峰值為65000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg厄洛替尼和15mg7-乙基-10-羥基喜樹堿，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％厄洛替尼和15％7-乙基-10-羥基喜樹堿的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為20-35天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。
實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環(huán)素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；或(2)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環(huán)素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺的組合。
實(shí)施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克拉帕替尼和10毫克苯并咪唑，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％拉帕替尼和10％苯并咪唑的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)1-40％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫、三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺；或(2)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫、三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的組合。
實(shí)施例7.
將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg伏他拉尼和10mg丁基硫堇硫肟，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％伏他拉尼與10％丁基硫堇硫肟的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)1-40％的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋蘭姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素；或(2)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與2-40％的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋蘭姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環(huán)核喜樹堿或四并苯羧酰胺的組合。
實(shí)施例9將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg培立替尼和10mgO4-芐基葉酸，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％培立替尼和10％O4-芐基葉酸的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)10-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶；或(2)10-30％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與10-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶的組合。
實(shí)施例11將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg7-氫氧基-星狀孢子素和20mg達(dá)薩替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％7-氫氧基-星狀孢子素和20％達(dá)薩替尼的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。
實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與10％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿的組合。
實(shí)施例13將70mg分子量峰值為80000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg阿瓦斯丁和20mg新鬼臼霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％阿瓦斯丁和20％新鬼臼霉素的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為25-30天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。
實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與20％的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環(huán)核喜樹堿或四并苯羧酰胺的組合。
實(shí)施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)；g)聚(富馬酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-15相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；
d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
實(shí)施例17加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例11-15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(a)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；(b)1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿；(c)1-40％的O4-芐基葉酸；(d)1-40％的甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、氨基三唑或丁基硫堇硫肟；(e)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿的組合；(f)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的O4-芐基葉酸的組合；(j)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的甲氧胺、羥基胺、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的組合。
以上實(shí)施例僅用于說(shuō)明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種抗癌藥物緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為血管抑制劑和/或其增效劑，血管抑制劑增效劑選自磷酸肌醇3-激酶抑制劑、嘧啶類似物和/或DNA修復(fù)酶抑制劑；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合；助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于血管抑制劑選自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于磷酸肌醇3-激酶抑制劑選自7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽之一或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于嘧啶類似物選自O(shè)4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪、2-氨基-O4-芐基喋啶之一或其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于DNA修復(fù)酶抑制劑選自下列之一或其組合(a)2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基、激酶抑制劑、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環(huán)素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；(b)3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫、三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺；(c)氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環(huán)核喜樹堿或四并苯羧酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分及重量百分比為(a)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；(b)1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿；(c)1-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶；(d)1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑或丁基硫堇硫肟；(e)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿的組合；(f)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶的組合；(j)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)；g)聚(富馬酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑用于制備治療起源于人及動(dòng)物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的混懸注射劑或緩釋植入劑，經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置給藥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述抗癌緩釋植入劑的抗癌有效成分為(a)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；(b)1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿；(c)1-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶；(d)1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑或丁基硫堇硫肟；(e)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿的組合；(f)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶的組合；(j)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、肌醇聚磷酸鹽、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑或丁基硫堇硫肟的組合。緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)；g)聚(富馬酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
全文摘要
一種抗癌藥物緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃榧翘婺帷⒍蚵逄婺?、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、伊馬替尼、反應(yīng)停、雷諾胺、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬等血管抑制劑和/或選自磷酸肌醇3－激酶抑制劑、嘧啶類似物和/或DNA修復(fù)酶抑制劑的細(xì)胞毒藥物；緩釋輔料聚苯丙生等；助懸劑黏度為100cp－3000cp(20℃－30℃時(shí))選自羧甲基纖維素鈉等。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內(nèi)或瘤周注射或放置該緩釋劑可增強(qiáng)放化療等非手術(shù)療法的療效。
文檔編號(hào)A61K47/42GK1861047SQ20061020019
公開日2006年11月15日 申請(qǐng)日期2006年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月6日
發(fā)明者孫中先 申請(qǐng)人:濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司