專利名稱：山香圓合劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別是涉及山香圓合劑，同時(shí)涉及該藥的制備方法。
背景技術(shù)：
急性咽、喉炎，扁桃體炎為常見多發(fā)的喉部疾病，中醫(yī)認(rèn)為喉部疾病多有不同程度的氣滯血瘀，經(jīng)脈痹阻的病機(jī)。病因多由風(fēng)熱邪毒上壅咽喉，導(dǎo)致咽喉氣血壅滯，經(jīng)脈不暢，腫痹不利，治宜疏風(fēng)清熱，消腫止痛，清利咽喉。山香圓葉是省沽油科植物山香圓(Turpiniaarguta Seem)的干燥葉，治療喉部急性疾病的草藥，為《江西省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》1996年版收載，在江西省安遠(yuǎn)民間沿用已久，并根據(jù)其作用取名為“蛾子藥”。《全國中草藥匯編》記載山香圓葉，味苦，性寒。能活血散瘀、消腫止痛。山香圓葉質(zhì)輕浮上達(dá)，故有疏風(fēng)清熱、解毒利咽的作用；又能活血散瘀消腫止痛；故山香圓葉對(duì)風(fēng)熱喉痹、風(fēng)熱乳蛾等都有較好的療效。山香圓葉的單方制劑現(xiàn)有片劑、顆粒劑，存在著以下缺點(diǎn)1.山香圓葉中的有效成分主為酚類、黃酮類等物質(zhì)，易氧化變質(zhì)而失去活性。山香圓片劑和顆粒，均為固體制劑，在工藝過程中，須經(jīng)濃縮干燥步驟，受熱時(shí)間長，導(dǎo)致部分山香圓葉中的有效成分失活，療效降低。
2.山香圓片為糖衣片，崩解緩慢，吸收慢，顯效慢，口服吸收分布至局部病灶部位發(fā)揮作用需時(shí)久。
3.由于患者多有咽喉腫痛不適的癥狀，吞咽固體制劑可加重患處痛楚，導(dǎo)致患者用藥順應(yīng)性降低。且片劑常引起胃腸不適，同時(shí)在使用過程中要用手接觸藥品，又存在一定的衛(wèi)生隱患。
4.山香圓顆粒服用時(shí)需開水沖服，一次沖服量在100ml以上，服用量大，不方便。
5.山香圓顆粒輔料用量大，含糖量高，不適于糖尿病人及其他不宜食用蔗糖的病人服用。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于以上原因，我們提供一種新的口服液體制劑——山香圓合劑，不僅克服了現(xiàn)有制劑的不足，而且所制得的產(chǎn)品具有以下優(yōu)點(diǎn)1.由于為液體口服制劑，生產(chǎn)過程中無需干燥步驟，受熱時(shí)間短，故有效成分破壞少，療效更好。
2.吸收快，起效快，生物利用率高，療效好。
3.服用方便，不需開水沖服，無片劑服用后常引起的咽喉不適、腸胃不適感，對(duì)吞咽不便的病人尤為適宜。
4.所制的合劑可以含糖也可不含糖，以滿足不同用藥人群的需求。
一種山香圓合劑，該合劑為山香圓葉的單方制劑，由山香圓葉提取物及適量輔料組成，一次服用劑量相當(dāng)于山香圓葉5-50g。
山香圓合劑處方組成(以一次服用量10ml，配制總量1000ml為例)山香圓葉 500-5000g矯味劑0-700g防腐劑0-30g抗氧劑0-30gpH調(diào)節(jié)劑 適量水適量所用的輔料可以包含下述的任意一種、兩種或兩種以上矯味劑、防腐劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑等。
矯味劑包括甜劑、芳香劑、膠漿劑、泡騰劑等，可以選用其中的一種或一種以上。甜劑可以選用阿斯帕坦、甜菊素、甘草酸二鈉、蔗糖、蜂蜜、糖精鈉、異麥芽酮糖、低聚果糖、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、果葡糖漿、甜味素、索馬甜、三氯蔗糖、甜蜜素、安賽蜜或其它適宜的矯味劑，可以選用其中的一種或一種以上；芳香劑可以選用香蘭素、薄荷腦、薄荷香精、巧克力香精、玫瑰香精、水果香精或其它適宜的食用香精；膠漿劑可以選用羧甲基纖維素鈉、明膠、阿拉伯膠、果膠、西黃芪膠、海藻酸鈉、瓊脂、甲基纖維素或其它適宜的膠漿劑，可以選用其中的一種或一種以上；泡騰劑可以選用檸檬酸、酒石酸、磷酸二氫鈉、焦磷酸二氫鈉、亞硫酸氫鈉或其它適宜的酸源，可以選用碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、甘氨酸碳酸鈉或其它適宜的堿源，可以選用其中的一種或一種以上。
防腐劑可以選用尼泊金、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉或其它適宜的防腐劑?？梢赃x用其中的一種或一種以上。
抗氧劑包括還原劑、阻滯劑、協(xié)同劑、絡(luò)合劑等，可以選用其中的一種或一種以上?？梢赃x用亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、異抗壞血酸、半胱氨酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉或其它適宜的抗氧劑?？梢赃x用其中的一種或一種以上。
pH調(diào)節(jié)劑可以選用酸、堿、緩沖鹽等，可以選用檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、醋酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、緩沖劑磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉或其它適宜的pH調(diào)節(jié)劑，可以選用其中的一種或一種以上。
山香圓合劑的制備工藝，包含以下步驟A、取山香圓葉加水提取；B、對(duì)水提液進(jìn)行精制；C、所得的藥液按常規(guī)方法制成山香圓合劑。
工藝中山香圓葉水煎提的條件為加6-15倍量的水，煎煮1-3次，每次1-3小時(shí)；最佳為加10倍量的水，煎煮2次，每次1.5小時(shí)。
工藝中水提液可以采用醇沉、超濾、加入澄清劑、冷藏等方法進(jìn)行精制，可以單獨(dú)采用一種方法，也可以兩種或幾種方法配合應(yīng)用。
醇沉的方法為水提液濾過，濃縮至適量，加乙醇使含醇量為40-75％進(jìn)行醇沉；最佳為水提液濾過，濃縮至相對(duì)濃度為1.20-1.30(50-60℃)，放冷，加乙醇使含醇量為50-60％進(jìn)行醇沉。
超濾的方法為先將水提液濾過，濾液高速離心，上清液進(jìn)行超濾，壓力100-200kPa，采用CA-3型膜、UF型膜或其它適宜的膜。
澄清劑可采用明膠、阿拉伯膠、ZTC天然澄清劑、101果汁澄清劑、甲殼素衍生物類或其它適宜的澄清劑。
冷藏溫度在10℃以下，最佳為3-8℃。
由于合劑有澄明度要求，又由于50-70％乙醇提取液具有較強(qiáng)的抑菌活性，故采用醇沉方法精制時(shí)，水提液濃縮至適量，加醇至50-60％除去雜質(zhì)。
對(duì)灌裝前的藥液進(jìn)行冷藏處理，將經(jīng)冷藏處理的藥液與未經(jīng)冷藏處理的藥液進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明，冷藏處理可以明顯的防止或減少貯存過程中沉淀的產(chǎn)生。
山香圓葉水液有一定的苦味，并有一定的特嗅，故處方中需加入適量的矯味劑。甜劑的用量按常規(guī)用量即可達(dá)到較好的效果，優(yōu)選阿斯帕坦、甜菊素等非蔗糖類甜劑；芳香劑優(yōu)選香蘭素、薄荷香精、水果香精；加入適量的膠漿劑如羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、西黃芪膠、海藻酸鈉、甲基纖維素等可改善口感，并可增加溶液的穩(wěn)定性。
山香圓葉中的抗菌消炎的有效成分為酚類、黃酮類等物質(zhì)，易氧化變質(zhì)而失去活性，在初期產(chǎn)品試制時(shí)，未采取抗氧化措施，結(jié)果產(chǎn)品放置不久便產(chǎn)生大量沉淀且色澤變得很深，為此以沉淀、色澤、口感為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)抗氧化條件的優(yōu)選。結(jié)果表明，亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、半胱氨酸、乙二胺四乙酸二鈉等對(duì)本品均能產(chǎn)生良好的抗氧化效果，其中酸性抗氧劑焦亞硫酸鈉與金屬絡(luò)合劑二乙胺四乙酸二鈉聯(lián)用效果較好。
pH值對(duì)本制劑的穩(wěn)定性影響很大，本品在偏堿性時(shí)，不僅色澤深，且口味不佳，故對(duì)本品的pH值范圍進(jìn)行優(yōu)選。在pH3.0-8.5之間設(shè)數(shù)個(gè)數(shù)值(間隔0.5個(gè)pH)，進(jìn)行穩(wěn)定加速破壞驗(yàn)，以溶液的色澤及是否有沉淀產(chǎn)生為評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果表明，pH值在3.5-7.0之間色澤淺，沉淀少。
糖漿劑是指含有藥物、藥材提取物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液，其含糖量不低于60％(g/ml)，口感佳，深受兒童歡迎。在山香圓合劑的制備中，如甜劑采用蔗糖，并使用高濃度，則可制得山香圓糖漿。其在藥理、毒理、藥效學(xué)方面與山香圓合劑相同。
山香圓合劑藥理、毒理、藥效學(xué)研究1、山香圓合劑、片劑與顆粒劑在相同濃度抑菌作用比較(抑菌圈mm)表1 抑菌作用比較結(jié)果

注濃度均配成每ml含生藥0.9g。
結(jié)果表明，山香圓合劑體外抑菌作用明顯優(yōu)于片劑、顆粒劑，統(tǒng)計(jì)分析具有非常顯著差異。
2、山香圓合劑、片劑與顆粒劑對(duì)小鼠痛閾的影響采用小鼠熱板法測(cè)痛閾。取雌性健康小鼠剔除喜跳者或不敏感者，隨機(jī)分成五組，相隔五分鐘測(cè)痛閾取其平均值作為給藥前正常值，然后分別按表1灌胃給藥，對(duì)照組給同體積生理鹽水，給藥后20′、40′、60′及90′即將小鼠投入55±0.5℃的熱板中。以添后足，踢后腿跳躍作為疼痛指標(biāo)，超過一分鐘不發(fā)生者以60秒為計(jì)，以評(píng)價(jià)藥物作用。結(jié)果見表2表2 山香圓對(duì)小鼠痛閾的影響


表2、乳酸芽孢桿菌耐鹽度試驗(yàn)

表3、乳酸芽孢桿菌耐酸度試驗(yàn)

從表1、表2、表3可見，乳酸芽孢桿菌能夠耐酸、耐熱、耐鹽，可以抵抗動(dòng)物體內(nèi)不良環(huán)境因子對(duì)其的影響，活著進(jìn)入腸道，克服了現(xiàn)有微生態(tài)制劑存在活菌數(shù)衰減的問題。
實(shí)施例3 芽孢乳酸桿菌db-1安全性毒理學(xué)試驗(yàn)一、材料昆明種小鼠(中山醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心提供)，桿菌(db-1)發(fā)酵液二、方法以Karber氏法測(cè)定小鼠經(jīng)口LD50，選用18-22g健康昆明小鼠50只，隨機(jī)<p>取健康小鼠64只，隨機(jī)分五組連續(xù)灌胃三天，一次1日，分別按表3灌胃給藥，給藥一小時(shí)后在小鼠右耳部均勻抹上巴豆油混合液0.05ml(2％巴豆油，73％乙酶，20％乙醇及5％蒸餾水)，四小時(shí)后將小鼠處死，用直徑為6.5mm沖子沖下雙耳對(duì)稱處耳片，用左右耳垂重量差表示腫脹度，結(jié)果見表4。
表4 山香圓對(duì)巴豆油性耳腫脹的影響

結(jié)果表明，合劑組能明顯對(duì)抗巴豆油性急性耳腫脹與片劑比較P＜0.05，片劑組反而有增強(qiáng)腫脹趨勢(shì)，合劑組劑量小，則作用弱。
5、山香圓毒理試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)山香圓合劑小鼠最大耐受量80ml/kg體重，按體重計(jì)算此劑量相當(dāng)于成人一日量的120倍。
慢性毒性試驗(yàn)按人用劑量的5、10、25倍給大鼠灌胃連續(xù)28天，結(jié)果山香圓合劑對(duì)大鼠體重增長、血液學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)，血液生化主要指標(biāo)均未產(chǎn)生顯著性變化，對(duì)重要臟器組織也未產(chǎn)生顯著性病理變化。
從急性、亞急性毒性試驗(yàn)表明山香圓合劑臨床用藥是安全的。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不由此限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例11、組方山香圓葉500g阿斯帕坦1g苯甲酸鈉3g薄荷香精1ml檸檬酸 適量水適量，共制成1000ml2、制法取山香圓葉加水煎煮兩次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.20-1.30(50-60℃)，放冷，加入乙醇使含醇量達(dá)40％，攪勻，靜置，濾液減壓回收乙醇，加適量水，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至3.5-5.5，攪勻，冷藏，濾過，濾液加入阿斯帕坦、苯甲酸鈉、薄荷香精，攪勻，加水制成1000ml，灌裝，滅菌，即得。
實(shí)施例21、組方山香圓葉1000g甜菊素 1.5g橘子香精1ml羥苯乙酯0.5g焦亞硫酸鈉 2g水適量，共制成1000ml2、制法取山香圓葉加水煎煮三次，第一次1.5小時(shí)，第二、三次為1小時(shí)，濾過，濾液離心，上清液進(jìn)行超濾，壓力100-200kPa，采用CA-3型膜，超濾液濃縮至適量，加入甜菊素、羥苯乙酯、焦亞硫酸鈉、橘子香精，攪勻，用酒石酸調(diào)節(jié)pH值至3.5-5.5，攪勻，冷藏，濾過，濾液加水制成1000ml，灌裝，滅菌，即得。
實(shí)施例31、組方山香圓葉2000g蔗糖180g甜菊素 1.0g苯甲酸鈉3g焦亞硫酸鈉 2g乙二胺四乙酸二鈉0.5g薄荷香精適量水適量，共制成1000ml2、制法取山香圓葉加水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.20-1.30(50-60℃)，放冷，加入乙醇使含醇量達(dá)50％，攪勻，靜置48小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇，加適量水，冷藏，濾過，濾液加入蔗糖、甜菊素、二乙胺四乙酸二鈉、焦亞硫酸鈉、苯甲酸鈉，煮沸溶解，濾過，加水至1000ml，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至3.5-5.5，加入適量薄荷香精，攪勻，灌裝，滅菌，即得。
實(shí)施例41、組方山香圓葉5000g單糖漿 250g香蘭素 2g山梨酸鉀3g半胱氨酸1g水適量，共制成1000ml2、制法取山香圓葉加水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，濾過，濾液加入ZTC天然澄清劑液，濾過，濾液濃縮至適量，加入單糖漿、香蘭素、山梨酸鈉、半胱氨酸，攪勻，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3.5-6.5，冷藏，濾過，濾液灌裝，滅菌，即得。
實(shí)施例51、組方山香圓葉 2000g蔗糖 650g苯甲酸鈉 1.5g巧克力香精適量水適量，共制成1000ml2、制法取山香圓葉加水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.18-1.28(50-60℃)，放冷，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，攪勻，靜置48小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至適量。取蔗糖加水煮沸溶解，濾過，濃縮成糖漿，與上述藥液混勻，煮沸，放冷，加入苯甲酸鈉、巧克力香精，加水稀釋至1000ml，即得山香圓糖漿。
實(shí)施例6
1、組方山香圓葉4000g蔗糖400g羥苯乙酯0.3g亞硫酸氫鈉 2g乙二胺四乙酸二鈉0.5g薄荷腦 0.1g桔子香精1ml水適量，共制成1000ml2、制法取山香圓葉加水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.18-1.28(50-60℃)，放冷，加入乙醇使含醇量達(dá)70％，攪勻，靜置24小時(shí)，離心，清液減壓回收乙醇，濃縮至適量。加入蔗糖煮沸，濾過，加入羥苯乙酯、亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉混勻，調(diào)節(jié)pH值至3.5-6.5，加入薄荷、桔子香精，加水至1000ml，混勻，灌裝，即得。
實(shí)施例71、組方山香圓葉2000g阿斯帕坦1.5g山梨酸鉀3g焦亞硫酸鈉 2g乙二胺四乙酸二鈉0.5g薄荷香精適量水適量，共制成1000ml2、制法取山香圓葉加水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，濾過，濾液濃縮至適量，放冷，加入乙醇使含醇量達(dá)65％，攪勻，靜置24小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇，加入甜菊素、二乙胺四乙酸二鈉、焦亞硫酸鈉、苯甲酸鈉，煮沸溶解，濾過，加水至1000ml，調(diào)節(jié)pH值至3.5-6.5，加入薄荷香精，加水至1000ml，攪勻，靜置，濾過，灌裝，滅菌，即得。
權(quán)利要求
1.一種山香圓合劑，其特征在于，該合劑為山香圓葉的單方制劑，由山香圓葉提取物及適量輔料組成，一次服用劑量相當(dāng)于山香圓葉5-50g。
2.權(quán)利要求1中所述的輔料，其特征在于，可以包含下述的任意一種、兩種或兩種以上矯味劑、防腐劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑等。
3.權(quán)利要求2中所述的輔料，其特征在于，矯味劑包括甜劑、芳香劑、膠漿劑、泡騰劑等，可以選用其中的一種或一種以上；抗氧劑包括還原劑、阻滯劑、協(xié)同劑、絡(luò)合劑等，可以選用其中的一種或一種以上。
4.權(quán)利要求1所述的山香圓合劑的制備工藝，其特征在于，包含以下步驟A、取山香圓葉加水提?。籅、對(duì)水提液進(jìn)行精制；C、所得的藥液按常規(guī)方法制成山香圓合劑。
5.權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟A中山香圓葉加水提取的方法為加6-15倍量的水，煎煮1-3次，每次1-3小時(shí)。
6.權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟B中的精制方法可以采用醇沉、超濾、加入澄清劑、冷藏等方法，可以單獨(dú)采用一種方法，也可以兩種或幾種方法配合應(yīng)用。
7.權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，醇沉的方法為水提液濾過，濃縮至適量，加乙醇使含醇量為40-75％進(jìn)行醇沉；超濾的方法為先將水提液濾過，濾液高速離心，上清液進(jìn)行超濾，壓力100-200kPa，采用CA-3型膜、UF型膜或其它適宜的膜；澄清劑可采用明膠、阿拉伯膠、ZTC天然澄清劑、101果汁澄清劑、甲殼素衍生物類或其它適宜的澄清劑；冷藏溫度在10℃以下，最佳為3-8℃。
8.權(quán)利要求1所述的合劑，其特征在于，pH值在3.5-7.0之間。
9.權(quán)利要求1所述的合劑，其特征在于，在制備中，如甜劑采用蔗糖，并使用高濃度，則可制得山香圓糖漿。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種山香圓合劑，同時(shí)涉及該藥的制備方法。山香圓合劑為山香圓葉的單方制劑，具有清熱解毒，利咽消腫的功能，用于肺胃熱盛，喉痹，乳娥，咽喉腫痛等癥，療效顯著。該合劑克服現(xiàn)有制劑的不足，具有吸收快，起效快，生物利用率高，療效好，服用方便，不需開水沖服，無片劑服用后常引起的咽喉不適、腸胃不適感，對(duì)吞咽不便的病人尤為適宜。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1857341SQ20061020019
公開日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2006年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月3日
發(fā)明者毛曉敏 申請(qǐng)人:毛曉敏