專利名稱：鹽酸曲馬多與對乙酰氨基酚組合的注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域的臨床上用于鎮(zhèn)痛的一種新的注射 劑，由鹽酸曲馬多與對乙酰氨基酚組合而成。
背景技術(shù)：
疼痛是人類最早能感知的主觀內(nèi)在感覺，也是人類最經(jīng)常 遇見的問題。但由于長期以來人們對疼痛的認識比較片面，認為疼痛只是 疾病的癥狀，只要疾病治好，疼痛就會消失，所以至今還有眾多患者正在 忍受著疼痛的折磨。慢性疼痛作為一種病癥，已引起全世界的高度重視，世界疼痛大會將疼痛確認為繼呼吸、脈搏、體溫和血壓之后的"人類第5大 生命指征"。很多病理性疼痛本身就是一種嚴重影響患者生活質(zhì)量和工作質(zhì) 量的疾病，人們逐漸意識到疼痛的重要性，世界衛(wèi)生組織于2000年就提出 "慢性疼痛是一類疾病"，國際疼痛學(xué)會決定從2004年開始，將每年的10 月11日定為"世界鎮(zhèn)痛日"。據(jù)權(quán)威統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在歐美有35%的人患有 慢性疼痛，而我國對比這一數(shù)字只高不低；世界上每天約550萬人忍受癌 痛的折磨，中國城市居民中大約57%的人經(jīng)歷過不同程度的頭痛。 一些骨 折、創(chuàng)傷、燒傷、癌癥等疾病引發(fā)的急性疼痛(包括銳痛和絞痛)更是嚴 重影響患者生存質(zhì)量的普遍性難題。以癌癥疼痛為例，據(jù)我國衛(wèi)生部統(tǒng)計 數(shù)據(jù)顯示，20世紀(jì)90年代我國腫瘤發(fā)病率己上升為127例/10萬人。近年 來我國每年新增腫瘤患者160萬 170萬人，死于惡性腫瘤人數(shù)達140萬人， 腫瘤患者總數(shù)估計在450萬人左右。腫瘤患者中至少有1/3存在著不同程 度的疼痛，其中晚期患者占60% 90%。
目前醫(yī)學(xué)更加注重病人的生活質(zhì)量，對各種疾病引起疼痛的治療也催生了新的止痛藥市場。據(jù)ims國際咨詢公司預(yù)測，2005年，全球止痛劑市 場總量達800億美元以上。目前，美國、歐洲和日本是全球最大的止痛藥 市場，過去30年來止痛藥銷售額一直處于穩(wěn)步上升狀態(tài)。我國是止痛藥物的消費大國，用藥量每年呈上升趨勢，同時也是止痛 藥物的生產(chǎn)大國，目前，我國已成為亞洲最大、世界第二的解熱鎮(zhèn)痛藥生 產(chǎn)和出口大國。但是產(chǎn)品以撲熱息痛、阿司匹林和安乃近為主，產(chǎn)品科技 含量不高，附加值很低，與國外的大公司相比，我國的解熱鎮(zhèn)痛藥在研發(fā) 創(chuàng)新能力和工藝水平等諸多方面還是很難與之相競爭。近幾年來鑒于止痛 新藥不斷遭受安全性問題，復(fù)方制劑將是鎮(zhèn)痛藥今后新產(chǎn)品開發(fā)的一個重 要方向。 一些新型的復(fù)方制劑正顯示良好的市場前景，目前選擇的重點就 是將一些原來在臨床使用多年，療效確切且安全性高的藥組合在一起。根 據(jù)2005年前三季度典型醫(yī)院用藥情況顯示， 一些復(fù)方制劑增長勢頭明顯， <象氨基比林+安替比林+巴比妥(aminophenazone+phenazone+barbital), 克痛寧+曲馬多+布洛芬(cobratoxin+tramadol+ibuprofen)，羥考酮+對 乙酰氨基酚(oxycodone+paracetamol)等。復(fù)方藥物組合已成為鎮(zhèn)痛藥市場發(fā)展的一個明顯的趨勢，例如散利痛它是 以異丙安替比林為主要組份的復(fù)方制劑，近年來發(fā)展較快，從十大城市醫(yī) 院購藥金額看，1995年為441180元，到2000年已增加到3345859 元，增長了7.5倍。國外以異丙安替比林為主要組份的復(fù)方制劑達200多個，它是一個很有發(fā)展前途的品種。本發(fā)明提出的鹽酸曲馬多與對乙酰氨基酚組合的注射劑是一個新穎的 鎮(zhèn)痛藥物，其組方成分是由阿片類和非甾體類使用最久的鹽酸曲馬多和對 乙酰氨基酚組合在一起的復(fù)方制劑，產(chǎn)品安全性高，止痛效果確切。鹽酸曲馬多(Tramadol Hydrochloride)其化學(xué)名為(±) —反一1— (間一甲氧基苯基)一2— (二甲基氨)一甲基) 一環(huán)己醇的鹽酸鹽。為非 嗎啡類強效鎮(zhèn)痛藥，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與疼痛相關(guān)的特異體。無致 平滑肌痙攣和明顯呼吸抑制作用，鎮(zhèn)痛作用可維持4 6小時?？裳娱L巴比 妥類藥物麻醉持續(xù)時間。與安定類藥物同用可增強鎮(zhèn)痛作用。本品耐受性 和依賴性很低。臨床上廣泛用于用于癌癥疼痛、骨折或術(shù)后疼痛等各種急、 慢性疼痛。乙酰氨基酚(Paracetamol)其化學(xué)名為N-(4-羥基苯基)乙酰胺。為乙酰 苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥.通過抑制環(huán)氧化酶,選擇性抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前 列腺素的合成，導(dǎo)致外周血管擴張、出汗而達到解熱的作用，其解熱作用強度 與阿司匹林相似；通過抑制前列腺素等的合成和釋放,提高痛閾而起到鎮(zhèn)痛 作用，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥,作用較阿司匹林弱,僅對輕、中度疼痛有效。動物實驗證明鹽酸曲馬多與乙酰氨基酚聯(lián)合用藥，兩者具有較好的協(xié) 同增效作用。聯(lián)合用藥比鹽酸曲馬多單獨用藥起效快，緩解疼痛的時間比 撲熱息痛長。不僅維持并加強藥物療效的同時，而且也使曲馬多和對乙酰 氨基酚的用藥劑量減少，進一步降低了藥物的不良反應(yīng)。因此本發(fā)明選用 鹽酸曲馬多與乙酰氨基酚藥物組合制備成注射劑，其特點是緩解疼痛起效 迅速，鎮(zhèn)痛效果明顯，不易耐藥，制備成注射劑同時可以減少口服曲馬多 與乙酰氨基酚單方制劑時常見的惡心、嘔吐、腹痛等共有副作用。本發(fā)明 臨床上可廣泛用于緩解中重度疼痛，特別是重度疼痛。
本發(fā)明方案填補了國內(nèi)外臨床用藥的一項空白，具有很好的市場前景 和開發(fā)價值。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種全新鎮(zhèn)痛用的注射劑，藥品處方及制 備方法如下1、本發(fā)明涉及的注射劑由鹽酸曲馬多與對乙酰氨基酚組合而成。2、 處方量每瓶(支)注射劑中含有鹽酸曲馬多30 90份，對乙酰氨基酚300 700份，最優(yōu)方案為每瓶(支)注射劑中含有鹽酸曲馬多75mg，對乙 酰氨基酚650mg或各組分按此比例減半。同時還可含有注射劑制備時允許 加入的輔料(如助溶劑、穩(wěn)定劑、PH值調(diào)節(jié)劑、粉針的賦形劑等等)3、 本發(fā)明所要求的劑型為注射劑，包括小容量注射液、粉針劑(含凍 干粉針)、大容量注射液；但最優(yōu)為小容量注射液，其次為粉針劑。4、 本發(fā)明的制備方法見具體實施方式
。
具體實施方式
本發(fā)明可用下面實施例加以說明 實施例1 本發(fā)明產(chǎn)品1000支3ml注射液的制備-鹽酸曲馬多 37. 5克對乙酰氨基酚 325克藥用輔料 適量注射用水 3000ml制成 1000瓶制備方法1、 按以上處方比例精密稱取鹽酸曲馬多、乙酰氨基酚原料。2、 將鹽酸曲馬多投入到600ml加熱至6(TC左右的注射用水中，攪拌至 完全溶解，調(diào)節(jié)PH值至4.5 6.5，得A液備用。3、 將對乙酰氨基酚投入到1500ml注射用水中，攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié) ra值至4. 5 6. 5，得B液備用。4、 將A液、B液均勻混合，加水至全量3000ml。5、 加入0.03%的針劑用活性炭除熱源，攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥 液再經(jīng)0.45um和0.22um微孔濾膜過濾后，測定含量與PH值，合格后定 量分裝于3ml安剖瓶中，封口后于105"C滅菌30分鐘，檢査合格后即得每 支3ml的本發(fā)明注射液產(chǎn)品。實施例2 本發(fā)明產(chǎn)品凍干粉針的制備-鹽酸曲馬多 75克對乙酰氨基酚 650克藥用輔料 適量 注射用水 5000ml制成 1000瓶制備方法1、 按以上處方比例精密稱取鹽酸曲馬多、乙酰氨基酚原料。2、 將鹽酸曲馬多投入到1200ml加熱至6(TC左右的注射用水中，攪拌至 完全溶解，調(diào)節(jié)ra值至4.5 6.5，得A液備用。3、 將對乙酰氨基酚投入到3000ml注射用水中，攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié)
PH值至4.5 6.5，得B液備用。
4、 將A液、B液均勻混合，加水至全量3000ml。
5、 加入0. 01-0. 5%的針劑用活性炭除熱源，攪拌30分鐘，濾除活性炭，
藥液再經(jīng)0.45um和0.22um微孔濾膜過濾后，測定含量與PH值，合格后 濾液定量分裝于西林瓶中。
6、 將分裝好的藥液置于冷凍干燥機中，降溫至-25°C -3(TC保持2小
時后，再降溫至-40°C -45°C，開啟真空，緩緩升溫至-5。C 0'C升華干燥， 至水分小于1%停止干燥，冷凍干燥畢，壓蓋包裝即得本發(fā)明產(chǎn)品凍干粉針 藥品。
在生產(chǎn)過程中，還可以加賦型劑、助溶劑、PH調(diào)節(jié)劑、抗氧化及金屬 絡(luò)合劑等穩(wěn)定劑。
本發(fā)明不限于以上具體實施方法。
權(quán)利要求
1、本發(fā)明涉及的注射劑由鹽酸曲馬多(Tramadol Hydrochloride)與對乙酰氨基酚(Paracetamol)組合而成。
2、 本發(fā)明涉及的注射劑的處方量每瓶(支)注射劑中含有鹽酸曲馬 多30 90份，對乙酰氨基酚300 700份，最優(yōu)方案為每瓶(支)注射劑 中含有鹽酸曲馬多75mg，對乙酰氨基酚650mg或各組分按此比例減半。同 時還可含有注射劑制備時允許加入的輔料(如助溶劑、穩(wěn)定劑、PH值調(diào) 節(jié)劑、粉針的賦形劑等等)。
3、 本發(fā)明所要求的劑型為注射劑，包括小容量注射液、粉針劑(含凍 千粉針)、大容量注射液；但最優(yōu)為小容量注射液，其次為粉針劑。
全文摘要
本發(fā)明提出的鹽酸曲馬多與對乙酰氨基酚組合的注射劑是一個新穎的鎮(zhèn)痛藥物，其組方成分是由阿片類和非甾體類使用最久的鹽酸曲馬多和對乙酰氨基酚組合在一起的復(fù)方制劑。其特點是緩解疼痛起效迅速，鎮(zhèn)痛效果明顯，不易耐藥，制備成注射劑同時可以減少口服鹽酸曲馬多與對乙酰氨基酚單方制劑時常見的惡心、嘔吐、腹痛等共有副作用。本發(fā)明臨床上可廣泛用于緩解中重度疼痛，特別是重度疼痛。本發(fā)明方案填補了國內(nèi)外臨床用藥的一項空白，具有很好的市場前景。
文檔編號A61K31/167GK101147731SQ200610145890
公開日2008年3月26日 申請日期2006年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月22日
發(fā)明者陳旭良 申請人:陳旭良