專利名稱：桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及(E)-1-{4-[(3，4，5’-三甲氧基肉桂?；?]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法和用途。
2、背景技術(shù)馬來酸桂哌齊特(Cinepazide Maleate)是一種具有多種藥物作用的新藥，療效確切、不良反應(yīng)小，最先在法國上市，由法國迪朗藥廠生產(chǎn)，并在歐洲、日本等發(fā)達(dá)國家廣泛應(yīng)用。具有擴(kuò)張腦血管和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)代謝的雙重作用，近兩年在國內(nèi)已開始應(yīng)用于心腦血管疾病的治療。馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量；能增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP數(shù)量增加；還能提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形性，提高其通過細(xì)小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環(huán)；可通過提高腦血管的血流量，改善腦的代謝。臨床可用于下列疾病的治療(1)腦血管疾病腦動脈硬化，一過性腦缺血發(fā)作，腦血栓形成，腦栓塞、腦出血后遺癥和腦外傷后遺癥；(2)心血管疾病冠心病、心絞痛，如用于治療心肌梗塞，應(yīng)配合有關(guān)藥物綜合治療；(3)外周血管疾病下肢動脈粥樣硬化病，血栓閉塞性脈管炎，動脈炎、雷諾氏病等。
馬來酸桂哌齊特目前有注射液上市，其注射液對光極不穩(wěn)定，很易變色，給臨床應(yīng)用帶來不便和安全隱患。
3、發(fā)明內(nèi)容為了解決上述問題，本發(fā)明人研制了桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽，并提供了其制備方法。本發(fā)明提供的桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽與上市的馬來酸鹽相比，穩(wěn)定性有了明顯的提高。
本發(fā)明提供了如通式(I)所示的(E)-1-{4-[(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂?；?]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，R為無機(jī)酸或有機(jī)酸，優(yōu)選為氫溴酸或富馬酸；n為1～5的整數(shù)，優(yōu)選為1、2或3，最佳為1。
本發(fā)明還提供了一種桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選制備方法將桂哌齊特溶于溶劑中，滴加無機(jī)酸或有機(jī)酸，靜置成鹽，析晶，得粗品；將粗品重結(jié)晶，即得。
上述的桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法中，桂哌齊特與無機(jī)酸或有機(jī)酸的摩爾配比為1∶1～1∶5，無機(jī)酸可以為硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、碳酸，有機(jī)酸可以為富馬酸、甲磺酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸；溶劑為含水的低級醇、酮、酯或有機(jī)溶劑；制備時需在低溫或常溫下靜置0.1～10h；制備過程中的所有操作均須在避光下進(jìn)行。
氫溴酸桂哌齊特可用以下方法制備取桂哌齊特，投入反應(yīng)瓶中，然后加入乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加氫溴酸/乙醇，滴加完畢后靜置，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色氫溴酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到乙醇-水溶液中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后，溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末。
通過上述制備方法，桂哌齊特與氫溴酸的摩爾配比不同時，分別可以得到如下所示氫溴酸桂哌齊特 氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·HBr) 氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·2HBr) 氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·3HBr)富馬酸桂哌齊特可用以下方法制備取桂哌齊特，投入反應(yīng)瓶中，然后加入乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加富馬酸/乙醇，滴加完畢后靜置，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色富馬酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到乙醇中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末。
通過上述制備方法，桂哌齊特與富馬酸的摩爾配比不同時，分別可以得到如下所示富馬酸桂哌齊特 富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·C4H4O4) 富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·2C4H4O4) 富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·3C4H4O4)本發(fā)明還提供了桂哌齊特的新的藥用鹽在制備治療和/或預(yù)防心腦血管疾病和外周血管疾病的藥物中的應(yīng)用，桂哌齊特的新的藥用鹽具有獨(dú)特的內(nèi)源性腺苷增效作用，溫和的鈣拮抗作用，可以改善血液流變學(xué)，增加紅細(xì)胞的柔韌性及降低血液粘度，抑制血小板聚集。
本發(fā)明的桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽，可以加一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，以口服、鼻吸入或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時，可將其制成常規(guī)的固體制劑或液體制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊、分散片、口服液、顆粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、糖漿、口服液等；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、水或油懸浮劑等，如水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液等。優(yōu)選注射劑或口服制劑，如粉針、水針、輸液和片、膠囊、顆粒等。
本發(fā)明的桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽的制劑可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
本發(fā)明的氫溴酸桂哌齊特和富馬酸鹽與馬來酸桂哌齊特相比，溶解度相近，但對高溫和光照的穩(wěn)定性有顯著的改善。以下是本發(fā)明的氫溴酸桂哌齊特和富馬酸鹽與已上市的馬來酸桂哌齊特在高溫40℃、60℃的條件下放置10天的穩(wěn)定性結(jié)果，考察指標(biāo)主要為性狀和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表1。
表1 穩(wěn)定性的比較(10天)
本發(fā)明的氫溴酸桂哌齊特和富馬酸桂哌齊特與馬來酸桂哌齊特相比，在水溶液中的光穩(wěn)定性有了顯著的提高，在光照4500Lx的條件下放置10天進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果見表2。
表2 水溶液的光照穩(wěn)定性的比較(光照4500Lx，10天)
以上結(jié)果說明，本發(fā)明的氫溴酸桂哌齊特和富馬酸桂哌齊特的水溶液與已上市的馬來酸桂哌齊特的水溶液比較，對光的穩(wěn)定性有了顯著的提高。
以上結(jié)果說明，本發(fā)明的氫溴酸桂哌齊特和富馬酸桂哌齊特與已上市的馬來酸桂哌齊特比較，在高溫和光照條件下穩(wěn)定性有了顯著的提高，尤其是對光照的穩(wěn)定性有明顯的提高，遇光放置穩(wěn)定性提高，出現(xiàn)了意想不到的效果。
本發(fā)明的桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下意想不到的優(yōu)點(diǎn)(1)首次提供了氫溴酸桂哌齊特和富馬酸桂哌齊特，與上市的馬來酸桂哌齊特相比，原料在高溫40℃、60℃，水溶液在光照4500LX的試驗(yàn)條件下，穩(wěn)定性有了顯著的提高；(2)首次提供了桂哌齊特新的藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其工藝簡單，得率高，成本低，而且純度高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但不應(yīng)將此理解為對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1 氫溴酸桂哌齊特的制備氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·HBr)的制備取桂哌齊特20g(48mmol)，投入反應(yīng)瓶中，然后加入100ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加9.7g氫溴酸(≥40％，約48mmol)/10ml乙醇，滴加完畢后靜置30min，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色氫溴酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到150ml/20ml乙醇-水溶液中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后，溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末21.0g，收率87.9％。
元素分析(C22H31N3O5·HBr)C，52.98％；H，6.48％；Br，16.01％；N，8.44％(理論C，53.02％；H，6.47％；Br，16.03％；N，8.43％)1H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.03[m，4H]，2.07[brs，1H]，2.72[m，4H]，3.09[m，4H]，3.35[s，2H]，3.52[m，4H]，3.84[s，9H]，6.34[s，2H]，7.15[d，1H]，7.62[d，1H]IR(KBr)cm-13439，2954，2937，2835，1654，1606，1492，1427，1231，1064，845，577，524氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·2HBr)的制備取桂哌齊特20g(48mmol)，投入反應(yīng)瓶中，然后加入100ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加19.4g氫溴酸(≥40％，約96mmol)/20ml乙醇，滴加完畢后靜置1h，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色氫溴酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到200ml/25ml乙醇-水溶液中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后，溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末23.3g，收率83.9％。
元素分析(C22H31N3O5·2HBr)C45.54％H5.79％N7.19％Br27.51％(理論C45.61％H5.74％N7.25％Br27.59％)1H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.05[m，4H]，2.12[brs，2H]，2.75[m，4H]，3.15[m，4H]，3.34[s，2H]，3.56[m，4H]，3.84[s，9H]，6.38[s，2H]，7.16[d，1H]，7.62[d，1H]IR(KBr)cm-13422，2956，2935，2843，1649，1609，1500，1422，1238，1066，849，577，519
氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·3HBr)的制備取桂哌齊特20g(48mmol)，投入反應(yīng)瓶中，然后加入100ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加29.1g氫溴酸(≥40％，約96mmol)/20ml乙醇，滴加完畢后攪拌30min，靜置1h，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色氫溴酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到200ml/30ml乙醇-水溶液中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后，溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末25.6g，收率80.9％。
元素分析(C22H31N3O5·3HBr)C，39.97％；H，5.25％；Br，36.29％；N，6.35％(理論C，40.02％；H，5.19％；Br，36.31％；N，6.36％)1H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.06[m，4H]，2.14[brs，3H]，2.76[m，4H]，3.18[m，4H]，3.37[s，2H]，3.56[m，4H]，3.88[s，9H]，6.37[s，2H]，7.09[d，1H]，7.67[d，1H]IR(KBr)cm-13424，2963，2931，2848，1645，1607，1505，1426，1239，1065，847，574，522實(shí)施例2 氫溴酸桂哌齊特注射液的制備1、處方處方1氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·HBr) 62.5g(以桂哌齊特計(jì))依地酸鈣鈉0.4g注射用水 加至2000ml制備 1000支處方2氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·2HBr) 125g(以桂哌齊特計(jì))依地酸鈣鈉0.4g注射用水 加至5000ml制備 1000支處方3氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·HBr) 250g(以桂哌齊特計(jì))依地酸鈣鈉0.4g注射用水 加至2000ml制備 1000支處方4氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·3HBr) 250g(以桂哌齊特計(jì))依地酸鈣鈉0.4g注射用水 加至5000ml制備 1000支2、制備工藝(1)將生產(chǎn)用安瓿配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原；按處方稱取原料和輔料；(2)取依地酸鈣鈉加配液量80％的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05％的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；(3)向溶液中加入氫溴酸桂哌齊特，攪拌溶解；測溶液的pH值，調(diào)pH值3.5～4.5；(4)補(bǔ)加注射用水至全量，定容；(5)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；(6)半成品檢驗(yàn)；(7)將藥液裝于安瓿中；(8)100℃流通蒸汽滅菌30min；檢漏，燈檢；(9)成品檢驗(yàn)，包裝。
實(shí)施例3 氫溴酸桂哌齊特氯化鈉注射液的制備1、處方處方1氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·HBr) 62.5g(以桂哌齊特計(jì))氯化鈉 2250g注射用水 加至250L制備 1000瓶處方2氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·HBr) 250g(以桂哌齊特計(jì))氯化鈉 2250g注射用水 加至250L制備 1000瓶處方3氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·3HBr) 62.5g(以桂哌齊特計(jì))氯化鈉 2250g注射用水 加至250L制備 1000瓶處方4氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·2HBr) 62.5g(以桂哌齊特計(jì))氯化鈉 2250g注射用水 加至250L制備 1000瓶2、制備工藝(1)將配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原；按處方稱取原料和輔料；(2)取氯化鈉加配液量80％的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05％的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；(3)向溶液中加入氫溴酸桂哌齊特，攪拌溶解；測溶液的pH值，必要時用調(diào)pH值約4.0～5.0；
(4)補(bǔ)加注射用水至全量，定容；(5)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；(6)半成品檢驗(yàn)；(7)將藥液裝于輸液瓶中，250ml/瓶；(8)115℃熱壓滅菌30min；檢漏，燈檢；(9)成品檢驗(yàn)，包裝。
實(shí)施例4 氫溴酸桂哌齊特片的制備1、處方處方1氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·HBr) 125g(以桂哌齊特計(jì))微晶纖維素40g預(yù)膠化淀粉80g羥丙纖維素4050％乙醇液適量二氧化硅 6g硬脂酸鎂 3g制備 1000片處方2氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·2HBr) 62.5g(以桂哌齊特計(jì))微晶纖維素20g預(yù)膠化淀粉40g羥丙纖維素2050％乙醇液適量硬脂酸鎂 1.5g二氧化硅 6g制備 1000片處方3氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·3HBr) 62.6g(以桂哌齊特計(jì))微晶纖維素45g預(yù)膠化淀粉90g羥丙纖維素4550％乙醇液適量硬脂酸鎂 3g二氧化硅 6g制備 1000片處方4氫溴酸桂哌齊特(C22H31N3O5·3HBr) 125g(以桂哌齊特計(jì))微晶纖維素40g預(yù)膠化淀粉80g羥丙纖維素4050％乙醇液適量二氧化硅 6g制備 1000片2、制備工藝(1)原料和輔料分別粉碎過80目篩備用；(2)取原料和輔料混勻，加入50％乙醇適量制軟材，20目制粒，50～70℃干燥；(3)顆粒干燥后，18目整粒，加入硬脂酸鎂混勻；(4)顆粒含量測定，確定片重；(5)壓片，隨機(jī)檢測片重；(6)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例5 富馬酸桂哌齊特的制備富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·C4H4O4)的制備取桂哌齊特20g(48mmol)，投入反應(yīng)瓶中，然后加入100ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加5.6g富馬酸(48mmol)/50ml乙醇，滴加完畢后靜置1h，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色富馬酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到80ml乙醇中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末17.2g，收率67.3％。
元素分析(C22H31N3O5·C4H4O4)C58.49％，H6.63％，N7.86％(理論C58.53％，H6.61％，N7.88％)1H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.06[m，4H]，2.75[m，4H]，3.17[m，4H]，3.35[s，2H]，3.58[m，4H]，3.84[s，9H]，6.29[s，2H]，7.06[d，1H]，7.17[t，2H]，7.65[d，1H]，11.34[brs，2H]IR(KBr)cm-13419，2969，2878，2556，1658，1610，1440，1301，1175，978，786，639富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·2C4H4O4)的制備取桂哌齊特20g(48mmol)，投入反應(yīng)瓶中，然后加入100ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加11.2g富馬酸(96mmol)/70ml乙醇，滴加完畢后靜置1h，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色富馬酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到100ml乙醇中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末19.6g，收率63.0％。
元素分析(C22H31N3O5·2C4H4O4)C，55.44％；H，6.11％；N，6.42％(理論C，55.46％；H，6.05％；N，6.47％)1H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.04[m，4H]，2.73[m，4H]，3.17[m，4H]，3.32[s，2H]，3.54[m，4H]，3.85[s，9H]，6.34[s，2H]，7.04[d，1H]，7.14[t，4H]，7.68[d，1H]，11.37[brs，4H]IR(KBr)cm-13424，2956，2848，2546，1657，1612，1448，1315，1165，974，788，636富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·3C4H4O4)的制備取桂哌齊特20g(48mmol)，投入反應(yīng)瓶中，然后加入100ml乙醇，攪拌溶解后，然后在攪拌下滴加16.8g富馬酸(144mmol)/100ml乙醇，滴加完畢后加熱回流1h，靜置1h，然后將反應(yīng)液冷凍析晶，得到類白色富馬酸桂哌齊特粗品。將粗品加入到120ml乙醇中，攪拌加熱至回流，待固體全溶后溶液冷卻析晶，得到白色結(jié)晶性粉末23.4g，收率63.8％。
元素分析(C22H31N3O5·3C4H4O4)C，53.29％；H，5.71％；N，5.47％(理論C，53.33％；H，5.66％；N，5.49％)1H-NMR(600MHz，DMSO)δ2.02[m，4H]，2.71[m，4H]，3.14[m，4H]，3.37[s，2H]，3.53[m，4H]，3.82[s，9H]，6.23[s，2H]，7.08[d，1H]，7.19[t，2H]，7.63[d，1H]，11.41[brs，6H]IR(KBr)cm-13436，2957，2872，2554，1655，1615，1437，1314，1168，975，784，633實(shí)施例6 注射用富馬酸桂哌齊特的制備1、處方處方1富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·C4H4O4) 62.5g(以桂哌齊特計(jì))甘露醇 100g注射用水 2000ml制備 1000支處方2富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·C4H4O4) 250g(以桂哌齊特計(jì))甘露醇 120g注射用水 2000ml制備 1000支處方3富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·2C4H4O4) 62.5g(以桂哌齊特計(jì))甘露醇 100g注射用水 2000ml制備 1000支處方4富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·3C4H4O4) 250g(以桂哌齊特計(jì))甘露醇 150g注射用水 5000ml制備 1000支2、制備工藝(1)將生產(chǎn)所用西林瓶、膠塞及配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原；按處方稱取原料和輔料；(2)將甘露醇加配液量80％注射用水，攪拌溶解；然后加入配液量0.05％的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；(3)向溶液中加入富馬酸桂哌齊特，攪拌溶解，測溶液的pH值，調(diào)pH；(4)補(bǔ)加注射用水至全量，定容；(5)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；(6)半成品檢驗(yàn)；(7)藥液分裝于西林瓶中，半壓塞；(8)將樣品置凍干機(jī)中，凍干；凍干結(jié)束，壓塞、扎蓋；(9)成品檢驗(yàn)，包裝。
實(shí)施例7 富馬酸桂哌齊特葡萄糖注射液的制備1、處方處方1富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·C4H4O4) 250g(以桂哌齊特計(jì))葡萄糖 25kg注射用水加至250L制備1000瓶處方2富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·C4H4O4) 62.6g(以桂哌齊特計(jì))葡萄糖 25kg注射用水加至250L制備1000瓶處方3富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·2C4H4O4) 125.2g(以桂哌齊特計(jì))葡萄糖 25kg注射用水 加至250L制備 1000瓶處方4富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·3C4H4O4) 62.5g(以桂哌齊特計(jì))葡萄糖 25kg注射用水 加至250L制備 1000瓶2、制備工藝(1)將配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原；按處方稱取原料和輔料；(2)取葡萄糖加配液量80％的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05％的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；(3)向溶液中加入富馬酸桂哌齊特，攪拌溶解；測溶液的pH值，必要時用調(diào)pH值；(4)補(bǔ)加注射用水至全量，定容；(5)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；(6)半成品檢驗(yàn)；(7)將藥液裝于輸液瓶中，250ml/瓶；(8)115℃熱壓滅菌30min；檢漏，燈檢；(9)成品檢驗(yàn)，包裝。
實(shí)施例8 富馬酸桂哌齊特膠囊的制備1、處方處方1富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·C4H4O4) 125g(以桂哌齊特計(jì))微晶纖維素 40g預(yù)膠化淀粉 80g淀粉4050％乙醇液 適量硬脂酸鎂3g制備1000粒處方2富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·3C4H4O4) 62.6g(以桂哌齊特計(jì))微晶纖維素 45g預(yù)膠化淀粉 90g淀粉 4550％乙醇液 適量硬脂酸鎂 3g制備 1000粒處方3富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·2C4H4O4) 250g(以桂哌齊特計(jì))微晶纖維素 60g預(yù)膠化淀粉 90g淀粉 50g50％乙醇液 適量硬脂酸鎂 3.3g制備 1000粒處方4富馬酸桂哌齊特(C22H31N3O5·C4H4O4) 62.5g(以桂哌齊特計(jì))微晶纖維素 20g預(yù)膠化淀粉 40g淀粉20g50％乙醇液 適量硬脂酸鎂3.3g制備1000粒2、制備工藝(1)原料和輔料分別粉碎過80目篩備用；(2)取原輔料混勻，加入50％乙醇適量制軟材，20目制粒，50～70℃干燥；(3)顆粒干燥后，18目整粒，加入硬脂酸鎂混勻；(4)顆粒含量測定；(5)膠囊填充，隨機(jī)檢測裝量；(6)成品全檢，包裝入庫。
權(quán)利要求
1.如通式(I)所示的(E)-1-{4-[(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂?；?]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，R為無機(jī)酸或有機(jī)酸，n為1～5的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫溴酸或富馬酸。
3.如權(quán)利要求2所述的桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽，其中，n為1、2或3。
4.如權(quán)利要求3所述的桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽，其中，n為1。
5.如權(quán)利要求1-4所述的任一桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法為將桂哌齊特溶于溶劑中，滴加無機(jī)酸或有機(jī)酸，靜置成鹽，析晶，得粗品；將粗品重結(jié)晶，即得。
6.如權(quán)利要求5所述的桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，桂哌齊特與酸的摩爾配比為1∶1～1∶5；所述的溶劑為含水的低級醇、酮、酯或有機(jī)溶劑；所述的靜置為低溫或常溫下放置0.1～10h。
7.如權(quán)利要求5所述的桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所有操作應(yīng)在避光下進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求1-4所述的任一桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和/或預(yù)防心腦血管疾病和外周血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求1-4所述的任一桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽，可與藥學(xué)上可接受的輔料制成任一臨床上可接受的劑型。
10.如權(quán)利要求9所述的臨床上可接受的劑型為注射劑或口服制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了(E)－1－{4－[(3’，4’，5’－三甲氧基肉桂酰基)]－1－哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法和用途，尤其是氫溴酸鹽和富馬酸鹽。桂哌齊特的新的藥學(xué)上可接受的鹽對高溫和光照更加穩(wěn)定，更便于儲存和臨床應(yīng)用。
文檔編號A61K31/496GK101058567SQ200610110550
公開日2007年10月24日 申請日期2006年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日
發(fā)明者郭維城 申請人:郭維城