專利名稱：：異戊烯基黃酮衍生物、制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一系列異戊烯基黃酮衍生物。藥理實(shí)驗(yàn)表明這些化合物可抑制cGMP特異性磷酸二酯酶，尤其能有效地抑制磷酸二酯酶V(PDE5)，并在治療或預(yù)防性功能障礙及與改善血管收縮有關(guān)疾病方面有廣泛的用途。同時，為藥物研發(fā)提供了理論依據(jù)，具有較大的應(yīng)用和開發(fā)價值。
背景技術(shù)：
：男性勃起功能障礙(ED)是中老年男性的常見病、多發(fā)病。近年來的研究表明，一氧化氮在陰莖勃起過程中起重要作用。隨著一氧化氮的生理作用和.NO/cGMP途徑的闡明，治療ED藥物的研究和開發(fā)取得了突破性進(jìn)展。同時，對磷酸二酯酶(PDE)各同功酶作用機(jī)制的研究，明確了磷酸二酯酶V(PDE5)抑制劑是治療ED的有效藥物。sildenafilcitrate(西地那非)是由Pfizer公司開發(fā)，并于1998年3月上市的第一個治療ED的口服藥。但由于臨床上存在頭痛與面部潮紅、視覺障礙等副作用。所以，具備高活性和高選擇性的PDE5抑制劑是目前研究開發(fā)防治性功能障礙藥物的熱點(diǎn)。異戊烯基黃酮具有廣泛的生物活性，如抗菌、抗腫瘤、抗HIV、抗氧化和對一些酶的抑制作用，如抑制磷酸二酯酶。盡管異戊烯基黃酮在植物內(nèi)分布并不廣泛，但由于其在一些植物中含量較高，結(jié)構(gòu)多樣且具有一定生物活性而受到廣泛重視，如淫羊藿等。淫羊藿為小檗科淫羊藿屬(Ep^^'腦)多種植物的總稱，亦稱"仙靈脾"，是我國傳統(tǒng)中藥滋補(bǔ)強(qiáng)壯劑處方中常用的成分。該屬植物許多品種在我國民間均有藥用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》列為中品，歷代本草均有記載，為補(bǔ)精強(qiáng)壯藥?！侗静菥V目》中稱其有"益精氣、堅(jiān)筋骨、補(bǔ)腰膝、強(qiáng)心力"的功效。關(guān)于生藥淫羊藿或其提取物的化學(xué)成分以及藥理作用已有很多研究。目前已有研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可用于治療性功能障礙性疾病(CN1282584A)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供具有良好PDE5抑制活性的異戊烯基黃酮衍生物；本發(fā)明的再一目的為該類衍生物的制備方法；本發(fā)明另一目的為該類衍生物的用途。寶藿苷一I、寶藿苷一II、淫羊藿素、去甲淫羊藿素等異戊烯基黃酮，同時，將淫羊藿苷一I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)現(xiàn)這些化合物能有效地抑制磷酸二酯酶V(PDE5)。因此這些化合物能用來治療或預(yù)防哺乳動物(包括人類)的多種血管障礙性疾病，包括雄(男)性勃起功能障礙、雌(女)性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不穩(wěn)定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動脈粥樣硬化、中風(fēng)、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、以及特征為腸蠕動障礙的疾病(例如應(yīng)激性腸綜合癥)。本發(fā)明提供的異戊烯基黃酮衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽具有如下結(jié)構(gòu)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中A環(huán)為含有五個碳、六個碳的單糖(如D-木糖、D-核糖、L-阿拉伯糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、L-鼠李糖等)或二糖類(如蕓香糖、龍膽二糖、槐糖等)衍生物，糖類化合物與黃酮環(huán)共同組成式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)禾Q(VIA)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>L-鼠李糖苷龍膽一-糖苷VAVIA其中，R為A環(huán)上羥基的取代基，n表示取代基個數(shù)，n=l-7;R,獨(dú)立選自以下取代基團(tuán)H、d-CV烷基、C3-Cs環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6的脂肪?；rC,2的芳?；?；R2、R3獨(dú)立選自以下取代基團(tuán)H、Q-C6烷基；R4、R5、R6、R7、R8、R9和R!o可各自獨(dú)立地為-H、-COCmH2m+1、-CmH2m+l，其中m為1-6;本發(fā)明包括式(I)化合物的放射標(biāo)記衍生物，這些衍生物可用于生物學(xué)研究。本發(fā)明式(I)的化合物可與堿反應(yīng)提供的藥用金屬鹽，特別是無毒金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽)。根據(jù)本發(fā)明，淫羊藿苷、淫羊藿苷一I是從淫羊藿提取物中通過有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水的混合溶劑分離提取得到?？墒褂玫挠袡C(jī)溶劑包括醇類如甲醇、乙醇、丁醇等、鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿等、醚類如乙醚、酮類如丙酮、酯類如乙酸乙酯、烴類如石油醚、JH己烷等。根據(jù)本發(fā)明，淫羊藿苷一I還可以從淫羊藿苷水解條件下得到，水解時所用的催化劑包括硫酸、對甲基苯磺酸、鹽酸、磷酸、醋酸等，所用的溶劑包括甲醇、乙醇、DMF和水等。本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括3,5-二羥基-4'-甲氧基-8-(3，3-二甲基丙烯基)黃酮-7-0-P-D-葡萄糖苷(TPN1217)3,5,4'-三甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黃酮-7-0-卩-D-葡萄糖苷(TPN1258)3,4'-二甲氧基-5-羥基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黃酮-7-0-p-D-葡萄糖苷(TPN1259)3-乙氧基-5-羥基-4'-甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黃酮-7-0-p-D-葡萄糖苷(TPN1271)3-乙氧基-5,4'-二甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黃酮-7-0-P-D-葡萄糖苷(TPN1273)3-乙酰氧基-5-羥基-4'-二甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黃酮-7-0-p-D-葡萄糖苷(TPN1277)3-乙酰氧基-5,4'-二甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黃酮-7-0-p-D-葡萄糖苷(TPN1278)本發(fā)明提供了式(I)化合物的制備方法。同時，本發(fā)明還包括制備過程中的任何新的中間體及其制備方法，例如下述式(II)的化合物及其制備方法。合成路線式(I)化合物可由式(II)化合物制備，其中A環(huán)為糖環(huán)上羥基被取代或未被取代的糖類衍生物，R為A環(huán)上的取代基，n代表取代基個數(shù)，n=l-7，R,代表H或d-C6烷基。OHOII式(I)化合物可由式(II)化合物來制備(其中R、A、n、R,如權(quán)利要求l中所述定義)，黃酮環(huán)上的酚羥基或糖環(huán)上的醇羥基通過酰化反應(yīng)或垸基化反應(yīng)得到的黃酮衍生物，?；噭┌ㄋ狒磅Ｂ龋瑑?yōu)選醋酐，溶劑主要包括無水吡啶、無水三乙胺、無水二氯甲烷、無水氯仿、無水二氧六環(huán)及無水四氫呋喃等，優(yōu)選無水吡啶或無水二氯甲垸，催化劑包括吡啶、三乙胺及4-(N,N-二甲胺基)吡啶等，優(yōu)選吡啶，反應(yīng)溫度一般為10GC-25GC，反應(yīng)時間一般為1-12小時；烷基化試劑包括鹵代經(jīng)(如碘甲垸、溴乙烷等)及硫酸酯(硫酸二甲酯和硫酸二乙酯等)，溶劑為丙酮及N，N-二甲基甲酰胺等，催化劑為無機(jī)堿(如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀及氫氧化鈉等)，反應(yīng)溫度一般為25QC-60QC，反應(yīng)時間一般為2-20小時。本發(fā)明提供了異戊烯基黃酮衍生物在制備用來治療或預(yù)防勃起功能障礙、雌性的性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不穩(wěn)定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動脈粥樣硬化、中風(fēng)、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、以及特征為腸蠕動障礙的疾病(例如應(yīng)激性腸綜合癥)的人用(或動物用)藥物中的用途。生物活性試驗(yàn)1、異戊烯基黃酮的PDE5抑制活性測試參照文獻(xiàn)(MethOdsEnzymOl1988，159,457-470)方法，測定了異戊烯基黃酮對人血小板PDE5的抑制活性，測定結(jié)果如下表所示表l異戊烯基黃酮對磷酸二酯酶V活性的抑制作用N.O.IC50(mOl/l)TPN12171.57x10"TPN12582.29x10-/TPN12595.68xl(T72、大鼠陰莖勃起試驗(yàn)為了證實(shí)異戊烯基黃酮對陰莖是否有勃起的功效，根據(jù)UenO-Segawa等人(InternationalJOumalOflmpOtenceResearch,2002，14，251-255)、Chen等人(J.UrOl.，1992，147，1124-1128)的方法，使用正常大鼠模型進(jìn)行了陰莖勃起試驗(yàn)。將受試化合物懸浮于0.5%的甲基纖維素中，以200mg/kg的單一劑量給大鼠口服。給藥后，持續(xù)觀察3小時內(nèi)大鼠陰莖海綿體內(nèi)壓(ICP)和動脈血壓(MBp)。通過Chart數(shù)據(jù)處理軟件(市售)分析用藥前后ICP和MBp變化，采用ICP與MBp的比值綜合評價藥物對神經(jīng)刺激誘發(fā)勃起的效果，最后用SPSS10.0軟件(市售)進(jìn)行t檢驗(yàn)。給每個組分配三個以上的大鼠，對于另外兩個組的鼠，只給服等量的0.5。/。甲基纖維素或20mg/kg的西地那非檸檬酸鹽，作為陰性對照組和陽性對照組，測定結(jié)果如下表所示表2西地那非、TPN1217、TPN1258和TPN1259對大鼠ICP和BP的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)果，空白組動物口服給予0.5%CMC-Na，刺激神經(jīng)后對ICP/BP無影響，西地那非組(20mg/kgig.)和TPN1217組200mg/kgig.)可以增加ICP/BP值，TPN1259(200mg/kgig.)組則可以顯著增加ICP/BP，而TPN1258組在給藥前后對大鼠海綿體內(nèi)壓的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體實(shí)施方式下列制備例和實(shí)施例用來更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但并不意味本發(fā)明僅限于此。本發(fā)明的'H-NMR在Mercury-400核磁共振波譜儀(Varian公司)上完成，'H-NMR的觀測頻率為400.144MHz。質(zhì)譜測定在MAT-95型質(zhì)譜儀(ThermOFinnigan公司)上完成，電離方式EI70V，源溫200°C，LR分辨率IOOO。高壓液相色譜儀Agilent1100series,分析柱ZORBAXEclipseXDB-C84.6x150mm，半制備柱GLSciencesInertsilPREP-ODS10x250mm。室溫指20-25。C。制備例l淫羊藿不同溶劑提取物的制備取干燥的2公斤淫羊藿提取物，加水和甲醇混懸后，用等體積的石油醚提取3次，水層減壓濃縮除去甲醇后，加等體積的二氯甲烷萃取4次，合并二氯甲烷層減壓濃縮，回收二氯甲垸,得二氯甲垸提取物；二氯甲烷萃取后的水層用等體積的乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓濃縮，回收乙酸乙酯，得乙酸乙酯提取物；乙酸乙酯萃取后的水層用等體積的正丁醇萃取4次，合并正丁醇層，減壓濃縮，回收正丁醇，得正丁醇提取物。制備例2淫羊藿苷一I的分離取制備例1制備的4.5克淫羊藿乙酸乙酯提取物吸附在9克硅膠上，干燥后上已備好的硅膠柱(4x70cm)，以氯仿/甲醇=9/1、8/2、3/2的順序溶出，收集含有淫羊藿苷一I的溶出液。減壓濃縮后，經(jīng)過HPLC分離及甲醇重結(jié)晶，得71毫克淫羊藿苷一I。制備例3淫羊藿苷的分離取制備例1制備的50克淫羊藿正丁醇提取物吸附在100克硅膠上，干燥后上已備好的硅膠柱(6x80cm)，以氯仿/甲醇=8/2、3/2的順序溶出，收集含有淫羊藿苷部分的溶出液，濃縮后用甲醇重結(jié)晶并經(jīng)'H-NMR確證、HPLC分析，得6.025克淫羊藿苷。實(shí)施例l淫羊藿苷—I的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>于500毫升燒瓶中依次加入1.50克淫羊藿苷，110毫升乙醇，110毫升5%硫酸水溶液，于5(A:下攪拌24小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去乙醇，加入100毫升飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取三次(每次200毫升)，乙酸乙酯層用飽和NaHC03水溶液洗滌兩次(每次200毫升)，200毫升飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，甲醇重結(jié)晶得1.03克淫羊藿苷一I，產(chǎn)率88%。實(shí)施例23,4'-二甲氧基-5-羥基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黃酮-7-0-(3-D-葡萄糖苷的合成OH0OHO于1升燒瓶中加入3.3克淫羊藿苷一I，用500毫升丙酮溶解后依次加入17.4克碳酸鉀、6.0毫升硫酸二甲酯，加熱(40QC)攪拌11小時，降溫至室溫，將反應(yīng)液過濾，固體用丙酮洗滌，濾液減壓濃縮，吡啶水溶液重結(jié)晶得產(chǎn)物1.93克，產(chǎn)率56%。'HNMR(400MHz,DMSO-^):S1.60(3H，s,H-4"),1.72(3H,s，H-5"),3.16(1H,br,H-glc),3.30(2H，br,H-l"),3.44(3H，br,H-glc),3.66(1H,br,H國glc)，3.80(3H，s,-OCH3),3.84(1H,br,H-glc),3.85(3H,s,-OCH3)，5.00(1H,br,H-glc),5.17(1H,t,J=6.9Hz,H-2"),6.61(1H,s，H-6)，7.15(2H,9.0Hz,H-3'，5'),8.02(2H,d，/=9.0Hz,H-2',6'),12.41(1H,s,-OH).EI陽MSw/z544.實(shí)施例33,5，4'-三甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黃酮-7-0-P-D-葡萄糖苷的合成OHOOCH30于1升燒瓶中加入5.0克淫羊藿苷一I，用500毫升丙酮溶解后先后加入26.0克碳酸鉀、18.0毫升硫酸二甲酯，加熱回流12小時。反應(yīng)液降溫至室溫，向其中加入水，過濾，固體用稀鹽酸水溶液洗滌。過濾得到的固體通過硅膠柱層析分離純化得產(chǎn)物3.3克，產(chǎn)率63%。'HNMR(400MHz，DMSO-A):51.61(3H,s,H-4"),1.73(3H,s,H-5"),3.12(1H,br,H陽glc)，3.32(2H,d,J=6.6Hz,H-l"),3.42(3H,br,H-glc)，3.65(1H,br,H-glc),3.73(3H，s，-OCH3)，3.74(1H,br，H-glc),3.85(6H，s，-OCH3),5.03(1H,(!，/=7.9Hz，H-glc),5.17(1H,t,J=6.6Hz,H-2")，6.78(1H,s,H-6),7.13(2H，d，J=9.0Hz,H-3'，5'),7.99(2H，9.0Hz，H-2',6').EI-MSw/z558.實(shí)施例43-乙酰氧基-5-羥基-4'-甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黃酮-7-0-p-D-葡萄糖苷的合成OHOOH0將0.6克淫羊藿苷一I、20毫升無水吡啶和25毫升無水二氯甲烷依次加入到100毫升圓底燒瓶中，冰鹽浴下攪拌，將0.12毫升醋酸酐滴加到反應(yīng)液中，內(nèi)溫維持5GC以下，反應(yīng)9小時。反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液加入50毫升飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，硅膠柱層析分離純化得產(chǎn)物0.31克，產(chǎn)率48%。畫R(400MHz,DMSO-d6):51.62(3H，s,H-4"),1.72(3H,s,H-5"),2.34(3H,s,-OAc),3.17(1H，m，H-glc),3.32(2H,(!，/=7.2Hz，H-l"),3.46(3H,br,H-glc),3.62(1H,dd，J=6.6Hz，J=14.0Hz,H-glc),3.70(1H,d,J=10.3Hz,H-glc)，3.86(3H,s,-OCH3),5.02(1H,d,J=7.5Hz,H-glc)，5.18(IH，t，《/=7.2Hz,H-2")，6.78(1H,s,H-6),7.16(2H,d,J=9.0Hz，H-3'，5'),7.87(2H,9.0Hz,H-2',6')，12.14(IH，s,C5-OH).EI-MS572.實(shí)施例53-乙酰氧基-5,4'-二甲氧基-8-(3，3-二甲基丙烯萄黃酮-7-0-P-D-葡萄糖苷的合成OH0OCH30將0.1克實(shí)施例4化合物、18毫升丙酮、0.12克無水碳酸鉀和0.083毫升硫酸二甲酯依次加入到50毫升圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流攪拌20小時。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液濃縮，向其中加入20毫升飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，過濾濃縮，硅膠柱層析純化得產(chǎn)物0.05克，產(chǎn)率49%。NMR(400MHz,C5D5N):51.43(3H，s,H-4")，1.61(3H，s,H-5")，3.50(3H,s,-OAc)，3.76(1H，m,H-glc)，3.78(6H，s,-OCH3)，4.02(2H,(!，■/=7.2Hz,H誦l"),4.15(4H，br，H-glc)，4.44(1H,d，J=11.4Hz，H-glc)，5.40(1H，t,/=7.2Hz,H-2")，5.53(1H,d，J=7.2Hz，H-glc)，6.91(2H，d,/=9.0Hz,H-3',5'),7.10(1H,s,H-6),8.02(2H,9.0Hz，H-2',6').EI-MSw/z586.實(shí)施例63-乙氧基-5-羥基-4'-甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黃酮-7-0-(3-D-葡萄糖苷的.合成OHOOHO于100毫升燒瓶中依次加入0.2克淫羊藿苷—I、50毫升丙酮、1克無水碳酸鉀、0.125克碘化鉀和0.5毫升溴乙烷，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱(40QC)攪拌20小時。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液濃縮，向其中加入1M稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至7左右，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04干燥后，過濾濃縮，甲醇重結(jié)晶得產(chǎn)物0.19克，產(chǎn)率88%。'HNMR(400MHz，DMSO-d6):51.22(3H，t，J-7.0Hz,-CH2CH3),1.59(3H，s，H-4"),1.71(3H，s,H-5"),3.14(1H，m,H-glc),3.28(2H，d，■/=7.2Hz，H-l"),3.43(3H，br,H-glc)，3.65(1H,dd，■/=6.6Hz，/=14.0Hz,H-glc),3.68(1H，d，■/=10.3Hz,H-glc),3.84(3H,s，-OCH3),4.03(2H,q,J=7.0Hz,-CH2CH3),4.97(1H,d,,/=7.8Hz,H-glc),5.16(1H,t,/=7.2Hz,H-2"),6.77(1H,s,H-6)，7.12(2H,=9.1Hz,H-3',5'),8.02(2H,d,■/=9.1Hz,H-2',6').EI-MSw/z558.實(shí)施例73-乙氧基-5，4'-二甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黃酮-7-0-p-D-葡萄糖苷的合成將0.2克實(shí)施例7化合物、50毫升丙酮、0.5克碳酸鉀和0.34毫升硫酸二甲酯依次加入到100毫升圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流攪拌ll小時。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液濃縮，然后向其中加入lM稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至7左右，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，過濾濃縮，硅膠柱層析分離純化得產(chǎn)物0.043克，產(chǎn)率21.0%。NMR(400MHz,DMSO-d6):S1.21(3H，t,■/=7.1Hz,-CH2CH3),1.60(3H,s,H-4"),1.72(3H,s，H-5"),3.12(1H，m,H-glc)，3.32(2H，d，7.2Hz,H-l")，3.43(3H,br,H-glc)，3.65(1H,dd，J=7.6Hz,J=15.0Hz,H-glc),3.74(1H，d，J=9.7Hz，H-glc),3.84(6H，s,-OCH3),3.97(2H，q，J=7.1Hz,-CH2CH3)，5.03(1H，(!，■/=7.7Hz，H-glc),5.16(1H,t,J=7.2Hz,H-2"),6.59(1H,s,H-6)，7.13(2H，d,■/=8.9Hz，H-3'，5'),8.05(2H,d,/=8.9Hz,H-2'，6').EI-MS油572.實(shí)施例83,2"，3",4"，6"-五乙酰氧基-5-羥基-4'-甲氧基-8-(3，3-二甲基丙烯基)黃酮-7-0+0-葡萄糖苷的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>將0.257克淫羊藿苷一I、IO毫升無水吡啶、30毫克DMAP和0.25毫升醋酸酐依次加入到25毫升圓底燒瓶中，室溫攪拌4h。反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液內(nèi)加入飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，過濾濃縮，硅膠柱層析分離純化得產(chǎn)物0.133克，產(chǎn)率37%HNMR(400MHz,CDC13):51.66(3H,s,H-4")1.71(3H,s,H-5"),2.04(3H，s，glc-OAc)，2.05(3H,s,glc-OAc),2.07(3H,s,glc-OAc),2.13(3H，s,glc-OAc)，2.36(3H,s,-OAc)，3.42(2H,d,J-6.6Hz,H-l"),3.89(3H，s,OCH3),3.93(H,ddd力10.0Hz,J:2.2Hz,J=6.0Hz,H-glc)，4.18(1H，dd，J:12.3Hz,J:2.2Hz,H-glc)，4.29(1H,dd,J=12,3Hz,J=6.0Hz,H-glc),5.09(1H,t，J=6.4Hz，H-2"),5.16(1H,dd,/=9.0Hz，J=10.0Hz,H-glc),5.18(1H,d,/=6.9Hz,H-glc),5.32(1H，t,J=9.0Hz，H-glc),5.36(1H,dd,J=6.9Hz，J=9.0Hz,H-glc)，6.54(1H,s,H-6),7.00(2H,d，J=8.8Hz,H-3',5')，7,82(2H,d，■/=8.8Hz,H-2',6')，12.21(1H，s，C5-OH).EI-MSw/z740.實(shí)施例93，2",3",4",6"-五乙酰氧基-5,4'-二甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黃酮-7-O-p-D-葡萄糖苷的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>將74亳克實(shí)施例8化合物、2毫升DMF、50毫克氫氧化鉀和20微升碘甲烷依次加入到IO毫升圓底燒瓶中，室溫攪拌3h。反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相用飽和食鹽水洗漆，經(jīng)無水Na2S04干燥后，過濾濃縮，用硅膠柱層析分離純化得產(chǎn)物21毫克，產(chǎn)率28%。'HNMR(400MHz,CDCl3):S1.66(3H，s,H-4")，1.75(3H,s，H-5"),2.04(3H，s,glc-OAc),2.05(3H，s，glc-OAc),2.07(3H,s，glc-OAc)，2.11(3H，s，glc-OAc)2.46(3H，s,-OAc),3.54(2H,d,J=6.4Hz，H-l"),3.78(3H,s,-OCH3)，3.89(3H，s,-OCH3),3.95(H,ddd,J"=10.0Hz,■/=2.3Hz，J=6.3Hz,H-glc),4.20(1H，12.3Hz,/=2.3Hz,H-glc),4.29(1H,dd,/=12.3Hz,/=6.3Hz,H-glc),5.09(1H,t,/=6.4Hz，H-2"),5.16(1H,dd,J=9.0Hz,/=10.0Hz,H-glc),5.18(IH,d,J=6.9Hz，H-glc),5.32(IH,t，《/=9.0Hz，H-glc)，5.36(1H,dd，7=6.9Hz,J=9.0Hz，H-glc)，6.74(IH,s,H-6)，7.01(2H，d,J=9.0Hz,H-3',5'),8.05(2H，d,/=9.0Hz，H-2',6').EI-MSw/z754.實(shí)施例103-羥基-5,4'-二甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黃酮-7-0-P-D-葡萄糖苷的合成.OCH30OCH30將12毫克實(shí)施例9合物、1毫升甲醇和100微升氫氧化鉀溶液(2摩爾/升)依次加入到IO毫升圓底燒瓶中，室溫攪拌0.5h。反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2S04干燥后，過濾濃縮，甲醇重結(jié)晶得產(chǎn)物8毫克，產(chǎn)率92%。NMR(400MHz，DMSO-d6):S1.62(3H,s,H-4"),1.74(3H,s，H陽5"),3.17(1H,br，H-glc),3.30(2H,br,H-l"),3.46(3H,br,H-glc)，3.65(1H,br,H-glc),3.70(1H,br,H-glc)，3.81(3H,s,-OCH3),3.87(3H,s,-OCH3),5.00(1H,6.0Hz，H-glc),5.19(1H,t,J-6.8Hz，H-2")，6.62(1H，s,H-6),7.17(2H,d,/=9.0Hz,H-3',5'),8.04(2H,d，■/=9.0Hz，H-2',6').EI-MSm/z544.實(shí)施例ll4'-甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黃酮-7-0-(5-D-葡萄糖苷二酚鈉鹽的合成于100毫升燒瓶中加入200毫克淫羊藿苷一I，用20毫升乙醇和2毫升DMF溶解后加入0.5毫升氫氧化鈉溶液(l摩爾/升)室溫攪拌l小時，反應(yīng)液濃縮至小體積有固體析出，過濾得產(chǎn)物185毫克，產(chǎn)率85.5%。EI-MSw/z574.權(quán)利要求1.結(jié)構(gòu)如下式(I)的異戊烯基黃酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A環(huán)為含有五個碳、六個碳的單糖(如D-木糖、D-核糖、L-阿拉伯糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、L-鼠李糖等)或二糖類(如蕓香糖、龍膽二糖、槐糖等)衍生物，糖類化合物與黃酮環(huán)共同組成式(I)化合物。R為A環(huán)上羥基的取代基，n表示取代基個數(shù)，n＝1-7；R1獨(dú)立選自以下取代基團(tuán)H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6的脂肪?；?、C7-C12的芳?；?；R2、R3獨(dú)立選自以下取代基團(tuán)H、C1-C6烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的異戊烯基黃酮衍生物，其特征在于權(quán)利要求1中所述的糖類衍生物與黃酮環(huán)共同組成式(IA)、(IIA)、(niA)、(IVA)、(VA)和(VIA)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>L-鼠李糖苷VAOR2O龍膽——.糖苷其中，R為A環(huán)上羥基的取代基，n表示取代基個數(shù)，n=l-7;Ri獨(dú)立選自以下取代基團(tuán):H、d-C6烷基、C3-Cs環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、CVC6的脂肪酰基、C7-C,2的芳酰基；R2、R3獨(dú)立選自以下取代基團(tuán)H、d-C6垸基；R4、R5、R6、R7、R8、R9和R,o可各自獨(dú)立地為-H、-COCmH2m+1、-CmH2m+1，其中m為3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的異戊烯基黃酮衍生物，其中化合物IA中R,，R2各自獨(dú)立地為H或CH3，R3為CEb，R4、R5、R6和R7為H或Ri、R2、R3、R4、R5、R6和R7同時為H時，本發(fā)明只保護(hù)其用途，不保護(hù)化合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的異戊烯基黃酮衍生物或其藥用鹽的制備方法，其特征在于中間體為其中，R,，R，n,A如權(quán)利要求1中所述定義。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的異戊烯基黃酮衍生物或其藥用鹽的制備方法，其特征在于一種制備式(I)化合物的制備方法其中，A、R、n、R，、R2和R3如權(quán)利要求1中的定義。黃酮環(huán)上的酚羥基或糖環(huán)上的醇輕基通過?；磻?yīng)或烷基化反應(yīng)得到的黃酮衍生物。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的異戊烯基黃酮衍生物的制備方法，其特征在于?；噭┌ㄋ狒磅Ｂ确磻?yīng)溶劑為無水吡啶或二氯甲烷；催化劑包括吡啶、三乙胺及4-(N,N-二甲胺基)吡啶。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的異戊烯基黃酮衍生物的制備方法，其特征在于烷基化試劑包括碘甲垸、溴乙烷或硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；反應(yīng)溶劑為丙酮或N,N-二甲基甲酰胺；催化劑為碳酸鉀、氫氧化鈉及氫氧化鉀。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療與cGMP特異性磷酸二酯酶有關(guān)的臨床疾病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一系列異戊烯基黃酮衍生物(I)、它們的制備方法及用途。藥理實(shí)驗(yàn)表明這些化合物可抑制cGMP特異性磷酸二酯酶，尤其能選擇性地抑制磷酸二酯酶V(PDE5)，并在治療或預(yù)防性功能障礙及與改善血管收縮有關(guān)疾病方面有廣泛的用途。文檔編號A61P27/00GK101113157SQ20061002952公開日2008年1月30日申請日期2006年7月28日優(yōu)先權(quán)日2006年7月28日發(fā)明者年亦豐,張樹軍,棘玉榮,沈敬山,趙樹軍,郭洪利,陳新建申請人:上海特化醫(yī)藥科技有限公司;中國科學(xué)院上海藥物研究所;齊齊哈爾大學(xué)