專利名稱：艾替卡韋藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及一種抗病毒的復方藥物,具體涉及艾替卡韋藥物組合物及 其抗乙肝病毒用途。 背聚技術(shù)
乙型肝炎是一種嚴重危害人民生命健康的傳染病，流行范圍廣、發(fā)病率高是其他傳 染病所不能比擬的。據(jù)有關(guān)報道，亞洲、非洲及南歐地區(qū)人群中乙型肝炎病毒攜帶者髙
達15%,據(jù)統(tǒng)計僅在歐洲每年新增加的乙型肝炎病人就有100萬，中國更是乙肝病毒的 高發(fā)區(qū)。有關(guān)研究現(xiàn)已證實乙型肝炎與肝硬化、原發(fā)性肝癌等密切相關(guān)。全世界每年約 有100-200萬人死于HBV引起的肝癌。病毒性乙型肝炎長期以來一直是難以治愈的傳染 性疾病，在諸多治療方案中，針對病因?qū)嵤┛共《警煼ㄊ且粋€重要方向。干擾素是首先 獲得廣泛認可的抗病毒藥物，也是目前治療乙肝首選藥物，但僅30% 40%的乙肝患者 有長期效果，且所述干擾素價格昂貴。1998年推出的拉米夫定(3TC， H印todin)成 為第一個口服有效的治療慢性乙型肝炎的核苷類藥物，而后阿德福韋也獲得上市許可， 但所述兩藥物經(jīng)觀察，都出現(xiàn)了耐藥性和停藥以后病毒的反跳的情況。2005年3月29 曰，Bristol Myers Squibb公司的艾替卡韋(Entecavir)被FDA批準為又一個新的治 療慢性乙型肝炎的核苷類藥物，根據(jù)臨床試驗，給慢性乙型肝炎病毒感染的病人每曰口 服EntecavirO.l、 0.5、 1.0、劑量，無論以前是否使用過其他它抗病毒藥物，其在降 低病人體內(nèi)病毒負荷和抑制病毒復制方面的作用都要比劑量為100毫克的拉米夫定強。 然而，對于一些拉米夫定治療失敗的病人，使用艾替卡韋的劑量要加大，在經(jīng)過兩年的 治療試驗后，發(fā)現(xiàn)有10%的病人出現(xiàn)了耐藥。所以，核苷類藥物長期使用后出現(xiàn)的毒性， 耐藥性和停藥以后病毒的反跳相當髙等問題是一個尚未解決的難題。
中藥在治療乙肝患者中已漸顯示其獨特的優(yōu)勢,隨著人們對中藥中有效成分的深入 研究，發(fā)現(xiàn)不少中藥的有效成分既具有抗乙肝病毒的作用，又具有抗肝壞死、肝纖維化、 及促進肝細胞修等復保肝作用，且在臨床上，可以看到這些中藥改善病人的肝炎癥狀和 修復肝功能，又能增強機體的免疫功能。但是，迄今為止，單味中藥的抑制病毒的短期 效果還是不能與艾替卡韋相比擬。尋找有效的抗乙肝病毒的中藥極其制劑成為本領(lǐng)域的 研究熱點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有抑制病毒、保肝護肝及免疫調(diào)節(jié)功能的中藥組合物。
具體涉及艾替卡韋藥物組合物。
本發(fā)明的進一步目的是提供上述藥物組合物的抗乙肝病毒的用途。 本發(fā)明將現(xiàn)有臨床使用的療效較好的中藥的有效活性成分(或單體)與式(I )結(jié)
構(gòu)的艾替卡韋(Entecavir)組合制成藥物組合物，使之同時具有抑制病毒、保肝護肝
及免疫調(diào)節(jié)功能。
艾替卡韋(Entecavir), [IS-(I a ， 3a , 4e )]-2-氨基-1, 9-二氨-9-[4-羥基-3_ (羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6—嘌呤-6-酮<formula>formula see original document page 5</formula>本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)，
1、 將艾替卡韋與一個或多個中藥材中分離提取的單體化合物按1:10至1 :200 的比例(w/w)混合為均勻的組合物，然后將該組合物與藥物輔料混勻，按常規(guī)方法制 成口服制劑；包括片劑、顆粒劑、膠囊、粉劑或口服液。
2、 進行體外和鴨乙肝動物模型試驗，結(jié)果顯示，所述的艾替卡韋藥物組合物有 明顯的抗乙肝病毒的藥效，同時顯示了良好的保肝和護肝作用。
所述藥物輔料為賦形劑、填充劑、崩解劑、增溶劑、甜味劑、粘合劑和/或潤 滑劑，分別起到維持片重、片形、崩解、增溶、粘合、著色、潤濕或矯味作用。
所述的填充劑為微晶纖維素、微分化硅酸、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄 糖、淀粉、預膠化淀粉、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、輕質(zhì)氧化鎂及其混合物,其中優(yōu)選 微晶纖維素、乳糖與甘露醇。
所述的崩解劑可選交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀 粉或低取代羥丙基纖維素用其混合物。
所述的增溶劑包括泊洛沙姆(聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物)、吐溫類、司盤類、十 二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、二辛基琥珀酸磺酸鈉、二已基琥珀 酸磺酸鈉、十二垸基磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、甘膽酸鈉、?；悄懰徕c、P-環(huán)糊精和 羥丙基P-環(huán)糊精。
所述助溶劑包括煙酰胺，苯甲酸、苯甲酸鈉及其混合物。
所述的甜味劑為天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨鉀、糖精鈉、新橙皮苷、雙氫査耳 兩及其混合物。
所述的粘合劑與潤滑劑為淀粉漿、聚維酮膠漿、羥丙甲纖維素膠漿、甲基纖維素 (鈉)膠漿、羧甲基纖維素(鈉)膠漿、水或乙醇及其混合物。
本發(fā)明所述的中藥材涉及人參、大棗、大黃、三七、山豆根、女貞子、水飛薊、 水齊、木瓜、地黃、紅花、當歸、決明子、ffl基黃、龍膽草、甘草、北沙參、云芝、五 味子、丹參、烏梅、白術(shù)、白花蛇舌草、冬蟲夏草、補骨脂、麥冬、赤芍、蘆薈、靈 芝、苦味葉下珠、佛手、連翹、陳皮、沙棘、板藍根、郁金、虎杖、澤瀉、苦參、垂盆 草、金銀花、魚腥草、金錢草、敗醬草、貫中、厚樸、茵陳、枸杞子、枳實、胡黃連、 穿心蓮、茯苓、梔子、桃仁、黃連、黃芪、黃芩、甜瓜蒂、青葉膽、柴胡、夏枯草、、 黨參、蒲公英、薏苡仁、墨旱蓮、紫河車、豬苳、淫羊紫、黃柏、黃精、山楂、野菊花、 牛膝和老糖草。
具體涉及中藥材其中的有效活性成分(或單體)，例如水飛薊素及其衍生物、 甘草酸及其衍生物、苦參堿和氧化苦參堿、垂盆草苷、齊墩果酸、胡蘆素B和E、五 味子酯、烏索酸、黃芩苷和丹酷酸B鎂鹽。
本發(fā)明涉及的各種中藥材中分離提取的單體化合物均已上藥典，符合藥典所規(guī)定 標準，并可市購。
本發(fā)明艾替卡韋藥物組合物經(jīng)初步實驗結(jié)果顯示，將成為更安全有效的治療乙型 肝炎的藥物，具有極其廣闊的應用前景和深遠的社會效益
具體實施例方式
實施例1艾替卡韋水飛薊素及其衍生物的組合物
將艾替卡韋與水飛薊素及其衍生物(從菊科植物水飛薊Silybum marianum L. Gaertn 中提取)以一定的比例混合，制成組合物。 進行鴨乙肝模型試驗，結(jié)果顯示，有明顯的抑制DHBV效果，給藥第10天D冊VDNA
被抑制達80%,肝臟病理切片顯示水腫明顯減輕；
經(jīng)多種動物實驗性肝損傷試驗，結(jié)果顯示，上述藥物組合物對實驗性肝損傷有保護 作用，能對抗肝細胞的壞死和減輕脂肪變性，使肝細胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷恢復。 實施例2、艾替卡韋甘草酸及其衍生物的組合物
將艾替卡韋與甘草酸從豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch或Glycyrr -hiza Glabra的干燥根莖提取)以一定的比例混合，得到組合物，進行鴨乙肝模型 試驗，結(jié)果顯示，動物實驗顯示其抗乙肝病毒作用強。該組合物對實驗動物大鼠肝損 傷的模型有保護作用，可降低ALT，減輕組織學病變，且對實驗動物較深的黃疽也有 明顯改善。
實施例3、艾替卡韋苦參堿和艾替卡韋氧化苦參堿組合物
將艾替卡韋與苦參堿和氧化苦參堿(從苦參Sophorae flavescentis Ait，苦豉 Sophora alopecuroids L和山豆根Sophorae tonkinensis Gapnep中提取)以一定的 比例混合制成組合物。經(jīng)體外H印Ga 2.215細胞試驗，給藥10天可抑制冊sAg 80.5%, 抑制朋eAg68.0^經(jīng)鴨乙肝模型試驗顯示有明顯的抑制DHBV-DNA效果，給藥第10 天DHBV DNA被抑制達70 i以上，經(jīng)大鼠四氯化碳，氨基半乳糖，乙醇等所致肝細胞 損傷和肝纖維化，血清膽紅素90%恢復正常，ALT809t下降，特別對退黃疽有極好的療 效。
實施例4、艾替卡韋垂盆草苷組合物
將艾替卡韋與垂盆草苷(從景天科Sed咖sarmentos咖Buge的全草提取)以一定 的比例混合制成復合物，經(jīng)鴨乙肝模型試驗顯示有明顯的抑制DHBV效果，給藥第IO 天DHBV DNA被抑制達7戰(zhàn)以上，在實驗肝損傷的模型中，可見降低轉(zhuǎn)氨酶和保護肝 損傷的作用。
實施例5、艾替卡韋齊墩果酸組合物
將艾替卡韋與齊墩果酸(OleanolicAcid)(從女貞子Ligustr咖lucidum Ait提 取)以一定的比例混合制成復合物。經(jīng)體外試驗，抑制HbeAg達8096以上，對四緘化 碳引起的動物急性和慢性肝損傷有明顯的保護作用，可使ALT和AST下降，體癥、肝 壞死和間質(zhì)炎癥反應減輕，阻止纖維化形成，促進肝細胞的再生，
實施例6、艾替卡韋胡蘆素B和E組合物
將艾替卡韋與胡蘆素B和E(Cucurbitacin B、E)(從葫蘆科植物甜瓜Cuc咖ismelo L提取)以一定的比例混合制成組合物。經(jīng)鴨乙肝模型試驗顯示有明顯的抑制DHBV
果，可使大鼠的四氣化碳實驗性肝損傷減輕，抑制纖維化形成，使血清內(nèi)ALT下降。 實施例、艾替卡韋五味子酯組合物
將艾替卡韋與五味子酯(從五味子schisandrachinensis Turcz。
Baill提取) 以一定的比例混合制成組合物。經(jīng)鴨乙肝模型試驗顯示有明顯的抑制DHBV效果系， 對四試化碳實驗性肝損傷有明顯的改善作用，可使壞死減輕，核糖核酸和糖原含量增 多。
實施例8、、艾替卡韋烏索酸組合物
將艾替卡韋與烏索酸(UrsclicAcid)(從山植Crataegus pinnatifidaBge提取) 以一定的比例混合制成組合物。經(jīng)鴨乙肝模型試驗顯示有明顯的抑制DHBV效果，對 四拔化碳引起的急性肝損傷大鼠血清SGPT及肝甘油二酯明顯降低，血清甘油三酯和 肝糖原含量增加，并明顯減輕肝細胞變性，壞死。
實施例9、艾替卡韋黃芩苷組合物
將艾替卡韋與黃芩苷(從黃芩Scutellaria baicalensisGeorgi的干燥根提取) 以一定的比例混合制成組合物。經(jīng)鴨乙肝模型試驗顯示有明顯的抑制DHBV效果，對 藥物引起的實驗動物肝損傷有保護作用，可調(diào)節(jié)細胞色素P450的水平，增加肝勻漿 中MDA和GSH的含量，明顯減輕肝細胞的變性和壞死，且有良好的抗氧化作用。
實施例10、艾替卡韋丹酚酸B鎂鹽組合物
將艾替卡韋與丹酚酸B鎂鹽(從丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根 莖提取)。以一定的比例混合制成組合物。經(jīng)鴨乙肝模型試驗顯示有明顯的抑制D冊V 效果，對藥物引起的實驗動物肝損傷有保護作用，明顯減輕肝細胞的變性和壞死。
權(quán)利要求
1、艾替卡韋藥物組合物，其特征是由式(I)結(jié)構(gòu)的艾替卡韋和一個或多個中藥材提取的單體化合物及藥物輔料組成
2、 按權(quán)利要求1所述的艾替卡韋藥物組合物，其特征是所述的艾替卡韋與 中藥材中分離提取的單體化合物按1:10至1 :200的比例(w/w)混合。
3、 按權(quán)利要求1所述的艾替卡韋藥物組合物，其特征是所述的中藥材選自 人參、大冬、大黃、三七、山豆根、女貞子、水飛薊、水芹、木瓜、地黃、紅花、 當歸決明子、田基黃、龍膽草、甘草、北沙參、云芝、五味子、丹參、烏梅、白 術(shù)、白花蛇舌草、冬蟲夏草、補骨脂、麥冬赤芍、蘆薈、靈芝、苦味葉下珠、 佛手、連翹、陳皮、沙棘、板藍根、郁金、虎杖、澤瀉、苦參、垂盆草、金銀花、 魚腥草、金錢草、敗醬草、貫中、厚樸、茵陳、枸杞子、枳實、胡黃連、穿心蓮、 茯苳、梔子、桃仁、黃連黃芪、黃芩、甜瓜蒂、青葉膽、柴胡、夏枯草、、黨參、 蒲公英、蕙苡仁、墨旱蓮、紫河車、豬苓、淫羊蜜、黃柏、黃精、山楂、野菊花、 牛膝或老鵝草。
4、 按權(quán)利要求1所述的艾替卡韋藥物組合物，其特征是所述的藥物輔料選自 賦形劑、填充劑、崩解劑、增溶劑、甜味劑、粘合劑和/或潤滑劑。
5、 按權(quán)利要求4所述的艾替卡韋藥物組合物，其特征是所述的填充劑選自微 晶纖維素、微分化硅酸、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、淀粉、預膠化 淀粉、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸鈣或輕質(zhì)氧化鎂及其混合物。
6.按權(quán)利要求4所述的艾替卡韋藥物組合物，其特征是所述的崩解劑選自交 聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉或低取代羥丙基纖 維素其混合物。
7、按權(quán)利要求4所述的艾替卡韋藥物組合物，其特征是所述的增溶劑選自泊 洛沙姆、吐溫類、司盤類、十二烷基硫酸鈉、十六烷基琉酸鈉、十八烷基硫酸鈉、 二辛基琥珀酸磺酸鈉、二已基琥珀酸磺酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基苯磺酸 鈉、甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉或p-環(huán)糊精和羥丙基l3-環(huán)糊精。
8、按權(quán)利要求4所述的艾替卡韋藥物組合物，其特征是所述的粘合劑與潤滑 劑選自淀粉漿、聚維酮膠漿、羥丙甲纖維素膠漿、甲基纖維素膠漿、羧甲基纖維 素膠漿、水或乙醇及其混合物。
9、按權(quán)利要求1所述的艾替卡韋藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物的劑 型為口服給藥的劑型，包括片劑、顆粒劑、膠囊、粉劑和/或口服液。
10、權(quán)利要求1所述的艾替卡韋藥物組合物在制備抗乙杯病毒藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及一種抗病毒的復方藥物，具體涉及艾替卡韋藥物組合物及其抗乙肝病毒用途。本發(fā)明由艾替卡韋(Entecavir)，[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H嘌呤-6-酮和一個或多個中藥材提取的單體化合物及藥物輔料組成。經(jīng)體外和鴨乙肝動物模型試驗，結(jié)果顯示，有明顯的抗乙肝病毒的藥效，同時顯示了良好的保肝和護肝作用。所述的艾替卡韋藥物組合物將成為更安全有效的治療乙型肝炎的藥物，具有極其廣闊的應用前景和深遠的社會效益。
文檔編號A61P31/00GK101112541SQ20061002937
公開日2008年1月30日 申請日期2006年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月25日
發(fā)明者馮美卿, 史訓龍, 珮 周, 孫智華, 戴培興, 李繼揚, 林國強, 海 黃 申請人:復旦大學