專利名稱：抑制胃酸分泌的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于抑制胃酸分泌的新的口服組合物，其含有質(zhì)f ^ 抑制劑，和一種或多種足以激活壁細(xì)胞的量的小的單羧酸，二羧 或 三羧酸。本發(fā)明更進(jìn)一步地涉及一種使用這種組合物減少哺乳動^/中 胃酸分泌的方法。
背景技術(shù)：
大量病理狀態(tài)的特征在于需要抑制胃酸分泌。這些疾病包括， <旦 不限于，卓一艾氏綜合征(ZES),胃食管反流病(GERD)，消化性潰嫁,，
十二指腸潰瘍，食管炎，等等。如消化性潰瘍等疾病可能具有嚴(yán) 白勺 并發(fā)癥，而且代表了工業(yè)化國家的一些最流行的疾病。
目前，用于治療GERD和消化性潰瘍病的主要療法包括，例女PT :iM 過利用組胺H2-受體拮抗體或質(zhì)子泵抑制劑(PPI)降低胃酸度的藥^7 。
1通過抑制負(fù)責(zé)由這些細(xì)胞分泌酸的壁細(xì)胞的11+/1^ ATP酶質(zhì)子^ ^ 作用。PPI，如奧美拉唑及其藥學(xué)上可接受的鹽公開于例如EP 05129 ， EP 124495和美國專利4，255，431中。
PPI劑是酸不穩(wěn)定的前藥，通常以腸包衣顆粒的形式施用，而l i 弱堿性的。在PPI由小腸吸附后，PPI優(yōu)選聚集在分泌酸的壁細(xì)胞白勺， 環(huán)境中。壁細(xì)胞的酸環(huán)境內(nèi)的酸性環(huán)境將前藥轉(zhuǎn)變成活性亞磺酰月安，
其是結(jié)合并抑制壁細(xì)胞11+/&+ ATP酶泵的活性劑。因此，壁細(xì)胞的預(yù)
先激活是PPI轉(zhuǎn)變成它的活性質(zhì)子化形式所需要的。壁細(xì)胞的預(yù)先激活 通常通過啟動胃泌素依賴的壁細(xì)胞激活的食物攝取來完成。確實(shí)，患 者被指示在食物攝取之前1小時服用PPI，以確保當(dāng)PPI經(jīng)由血流到達(dá) 壁細(xì)胞時，壁細(xì)胞是激活的。
盡管PPI具有得到證實(shí)的良好功效，但仍然有顯著的局限性。PPI 轉(zhuǎn)變成它的活化形式需要壁細(xì)胞的預(yù)先激活。壁細(xì)胞的預(yù)先激活通常 通過攝取食物來完成。因此，PPI必須在攝取食物之前食用，以便使壁 細(xì)胞的預(yù)先激活與血液中PPI的吸收同步化。此外，PPI的起藥理作用 相對較慢并且可能需要幾天才能實(shí)現(xiàn)最大的酸性抑制以及癥狀緩解，
由此限制了其在即時需要的GERD治療中的應(yīng)用(Sachs G， Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13 Suppl 1:S35-41)。
而且，PPI不能提供24 h抑制胃酸以及引起GERD患者胃灼熱疼 痛的夜間酸突破，并且甚至兩次日劑量給藥PPI仍然發(fā)生(Tytgat GN， Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13 Suppl l:S29-33; Shaker R.等，Am. J. of Gastroenterology, 98 (7), 2003)。最后，這些藥物顯示出患者之間藥代 動力學(xué)的顯著差異性，并且與其他藥物可能具有顯著的相互作用 (Hatlebakk等，Clin Pharmacokinet. 1996; 31(5):386-楊)。因此，PPI介 導(dǎo)的活性的改善是腸胃病學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的挑戰(zhàn)。
馬來酸與琥珀酸，其化學(xué)特征為4-碳二羧酸，被認(rèn)為是胃酸分泌 的強(qiáng)刺激劑(Teyssen等，J. Clin Invest. 1999 103(5):707-713)。 Teyssen等 研究了通過發(fā)酵生產(chǎn)的發(fā)酵酒精飲料(例如啤酒與葡萄酒)中胃酸分泌 的刺激。有趣的是，例如由啤酒，香檳酒，酒與pentagastrin(—種強(qiáng)的 外源刺激物以誘導(dǎo)酸分泌)產(chǎn)生的馬來酸與琥珀酸發(fā)現(xiàn)能在人體中刺激 胃酸產(chǎn)量，，而沒有胃泌素作為它們作用的介體。
美國專利5,559,152公開了，琥珀酸與檸檬酸的混合物以3.5 mg/kg
的劑量能在狗中誘導(dǎo)胃酸分泌，如在空胃中給藥40 min后測定的胃液 pH的明顯降低所反映的。該專利更進(jìn)一步地公開了，琥珀酸與擰檬酸 在健康的人類志愿者中刺激酸分泌。
Pokrovskiy等(Physiologicheskiy Z'urnal 10:1567-1573， 1973)也公 開了，涉及線粒體呼吸循環(huán)(Krebs循環(huán))的分子如丙酮酸鹽，琥珀酸鹽， a-酮戊二酸，蘋果酸或葡萄糖，在蛙粘膜的離體模型中可能刺激質(zhì)子 分泌。
Phillips的美國專利6,489,346; 6,645,988和6，699,885(聯(lián)合為 "Phillips專利")公開了使用由PPI，至少一種緩沖劑與特異性的壁細(xì) 胞活化劑組成的口服組合物，治療由酸引起的胃腸機(jī)能紊亂的藥物組 合物和方法。Phillips的專利中公開的壁細(xì)胞激活劑包括，例如，巧克 力，碳酸氫鈉，鈣，薄荷油，留蘭香油，咖啡，茶與可樂，咖啡因， 茶堿，可可堿和氨基酸殘基。如Phillips的專利中所述的，所有這些建 議的壁細(xì)胞激活劑誘導(dǎo)了內(nèi)源胃泌素的釋放，其導(dǎo)致對酸分泌的刺激 作用。
現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的促進(jìn)PPI活性的所有壁細(xì)胞激活劑，是胃泌素類 似物或誘導(dǎo)內(nèi)源胃泌素釋放的壁細(xì)胞激活劑。申請人意外地發(fā)現(xiàn)了， 以不依賴胃泌素的方式有效地促進(jìn)PPI的抑制活性，而不激活胃泌激素 -組胺途徑的組合物和方法。現(xiàn)有技術(shù)沒有教導(dǎo)或暗示，促進(jìn)PPI的抑 制作用的不依賴胃泌素的方式。
對需要抑制胃酸分泌的病理開展有效的不依賴胃泌素的治療，將 是長期的需要。盡管PPI已經(jīng)廣泛使用，仍然需要增強(qiáng)PPI的功效，例 如，延長的作用以控制夜間酸突破，以降低的劑量和不依賴食物的給 藥獲得更大的效果。這里公開的申請人的發(fā)明滿足了許多這些長期的需要。
發(fā)明概述
本發(fā)明的目的是提供基于PPI的組合物，其具有增強(qiáng)的抑制胃酸 分泌的活性。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物，其含有作為胃酸抑制劑 的取代的苯并咪唑11+/1^ ATP酶質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，和作為壁細(xì)胞激 活劑的一種或多種飽和的或不飽和的小單羧酸，二羧酸或三羧酸，及 其鹽或衍生物。用作壁細(xì)胞激活劑的優(yōu)選酸類是涉及線粒體呼吸循環(huán) (Krebs循環(huán))的單羧酸，二羧酸或三羧酸。出乎意料地，本發(fā)明的組合 物能增強(qiáng)PPI在胃中的抗酸活性。本組合物可用于治療遭受慢性或急性 紊亂的需要抑制胃中的酸分泌的個體。
本發(fā)明的取代的苯并咪唑質(zhì)子泵抑制劑，是在胃壁細(xì)胞中抑制 H+ZK+腺苷三磷酸酶(ATP酶)質(zhì)子泵的活性的化合物。在它的前藥形式， PPI是非電離的，而且因此能通過壁細(xì)胞的細(xì)胞膜。 一旦到達(dá)壁細(xì)胞， 非電離的PPI遷移到激活的壁細(xì)胞的酸分泌部分，分泌小管中。小管中 捕獲的PPI變成質(zhì)子化的，從而轉(zhuǎn)變成活性的亞磺酰胺形式，其能與質(zhì) 子泵的a亞基中的半胱氨酸殘基形成二硫共價鍵，從而不可逆地抑制 該質(zhì)子泵。
本發(fā)明是基于發(fā)明人令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，涉及線粒體呼吸循環(huán)(Krebs 循環(huán))的小的單羧酸，二羧酸或三羧酸分子，如馬來酸和琥珀酸，可增 強(qiáng)質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌的活性。這種小的飽和或不飽和二羧酸 可激活壁細(xì)胞。激活的壁細(xì)胞具有酸性pH，其是PPI轉(zhuǎn)變成活性的質(zhì) 子化的亞磺酰胺形式所需要的。因此，通過本發(fā)明的小分子同步激活 壁細(xì)胞最大化了 PPI對泵的抑制。
與已知的旨在減少胃酸分泌的基于PPI的組合物相比，本發(fā)明的 組合物顯示了以下優(yōu)點(diǎn)。本組合物允許通過本發(fā)明的壁細(xì)胞激活劑分 子，而不是食品攝取來預(yù)先激活壁細(xì)胞。通過這些分子預(yù)先激活壁細(xì)
胞促進(jìn)了 PPI轉(zhuǎn)變成活性的亞磺酰胺形式。而且，本組合物在胃中以不 依賴食物的方式顯示了抗酸活性，因為食物對于壁細(xì)胞的預(yù)先激活是
不再需要的。因此，本組合物的組合活性劑提供了一種對GERD患者
睡覺期間PPI給藥的有效解決方法，該患者不再被指示在睡覺期間攝取 食物。
本發(fā)明的組合物可包括足以激活胃腔中壁細(xì)胞的量的任何小的單
羧酸，二羧酸或三羧酸，及其鹽或衍生物。優(yōu)選的羧酸類是涉及Krebs 循環(huán)的小的飽和或不飽和單羧酸，二羧酸或三羧酸。最優(yōu)選的小的二 羧酸是飽和或不飽和的二羧酸或三羧酸如馬來酸，琥珀酸或擰檬酸， 或其任何衍生物或鹽。涉及Krebs循環(huán)的其他的小羧酸分子如例如丙酮 酸鹽，a-酮戊二酸，琥珀酰-輔酶A，延胡索酸鹽或丁酮二酸鹽也包括 在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選是口服組合物，但是，腸胃外的組合物也包 括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的活性成分可以單次口服劑量的形式， 優(yōu)選固體劑型配制。在這種情況下，調(diào)節(jié)PPI和小的羧酸類的釋放，以 便獲得壁細(xì)胞的激活與PPI在血液中吸收的同步化。因此，在一個實(shí)施 方案中，本發(fā)明的PPI與壁細(xì)胞激活劑可以配制成多層片劑，懸浮物片 劑，泡騰片劑，粉劑，丸劑，顆粒，含有多個珠子的硬膠囊，或包含 基于脂質(zhì)載體的軟膠囊。液體劑型如懸浮物也可以使用。
根據(jù)一個實(shí)施方案，本發(fā)明的固體劑型是膠囊劑或多層片劑，其 含有涂有腸pH依賴釋放的聚合物或非腸時間依賴釋放的聚合物的PPI 顆粒，與本發(fā)明的壁細(xì)胞激活劑的顆粒。為了確保小的羧酸類對壁細(xì) 胞的激活與PPI在小腸的近端(proximal part)中的吸收同步，單個口服 劑量形式可包括涂有時間依賴釋放的聚合物的小的羧酸類珠子，該聚 合物能延長在胃中的釋放時間。具體地說，小的羧酸類在胃中的延遲 釋放，允許羧酸類作為壁細(xì)胞激活劑的活性與系統(tǒng)循環(huán)中PPI的吸收同 步，接著PPI在激活的壁細(xì)胞內(nèi)部轉(zhuǎn)變成它的質(zhì)子化形式。
本發(fā)明的活性成分也可以配制成單獨(dú)的劑型。例如，本發(fā)明的小 羧酸類可以配制成口服懸浮物或固體劑型如膠囊，片劑，懸浮物片劑， 或泡騰片劑，PPI可以配制成單獨(dú)的固體劑型，優(yōu)選含有帶有腸pH依 賴釋放的聚合物或非腸的時間依賴釋放聚合物的珠子的膠囊或片劑。 單獨(dú)的劑型可以提供作為試劑盒，其含有單劑量形式的小羧酸類的珠 子與單獨(dú)的劑量形式的PPI的珠子。在這種情況下，小的羧酸類與PPI
一起給藥，以便在它們的生理活性中至少存在一些時序上的重疊。PPI 與小的羧酸類可以同時和/或順序給藥。
本發(fā)明的活性成分也可以配制成適于腸胃外投藥如靜脈內(nèi)給藥和 皮下注射的劑型。 一種活性成分口服給藥(如片劑或膠囊)，第二種活性 成分通過靜脈內(nèi)或皮下注射腸胃外投藥也是可能的。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療遭受需要抑制胃酸分 泌的紊亂，或通常通過抑制胃酸分泌來治療該紊亂的個體的方法。該 方法包括對個體施用藥物組合物，該藥物組合物含有作為胃酸分泌抑 制劑的PPI，和作為壁細(xì)胞激活劑的一種或多種小羧酸類。
本發(fā)明的組合物可用于在需要抑制胃酸分泌的哺乳動物的預(yù)防或 治療病理。哺乳動物優(yōu)選是人。本發(fā)明的組合物在治療病理，和癥狀 發(fā)病之前最小化這種病理發(fā)展的風(fēng)險中都是有效的。
本發(fā)明的藥物組合物可用于可通過抑制胃酸分泌治療的大量病理 疾病。這些疾病包括，但不限于卓一艾氏綜合征(ZES)，胃食管反流疾
病(GERD)，食管炎，消化性潰瘍病，十二指腸潰瘍，胃炎和胃腐蝕， 消化不良，NSAID誘導(dǎo)的胃病，等等。
本發(fā)明還包括一種藥物試劑盒，優(yōu)選一種口服的藥物試劑盒。該 試劑盒一般包括藥學(xué)有效量的作為活性成分的(i)本發(fā)明的一種或多
種小的羧酸類；和(^)取代的苯并咪唑11+/1^ ATP酶質(zhì)子泵抑制劑。在
一個實(shí)施方案中，活性成分以單獨(dú)的劑量單位形式配制。該試劑盒可 用于治療或預(yù)防個體中的紊亂，其中需要通過施用活性成分給個體來 抑制胃酸分泌。 一種或多種小的羧酸類一般可在施用PPI同時，之前或 之后施用。
本發(fā)明還包括一種口服藥物組合物，其含有藥學(xué)有效量的作為活
性成分的(i)延遲釋放制劑中一種或多種壁細(xì)胞激活劑；和(ii)延遲釋 放制劑中取代的苯并咪唑H+/K+ -ATP酶質(zhì)子泵抑制劑，其中壁細(xì)胞激 活劑從組合物的釋放延遲，以便使壁細(xì)胞中的壁細(xì)胞激活劑的活性與 血液中PPI的吸收之間同步。壁細(xì)胞激活劑在PPI從組合物釋放之前釋 放是優(yōu)選的，以確保當(dāng)已經(jīng)通過壁細(xì)胞激活劑激活時，PPI將通過血流 到達(dá)壁細(xì)胞。然而，根據(jù)其他的實(shí)施方案，PPI可以在壁細(xì)胞激活劑釋 放之前釋放，其中PPI在血液中保持較長的時間，以確保與壁細(xì)胞激活 劑的活性重疊。同步是關(guān)鍵的，以最大化通過PPI抑制H+ZK+ATP酶 質(zhì)子泵。PPI與壁細(xì)胞激活劑的顆?？梢远纪坑心c溶包衣的聚合物(pH 依賴釋放的聚合物)或非腸溶包衣的聚合物(時間依賴釋放的聚合物)。
這些和更進(jìn)一步的實(shí)施方案從下面的詳細(xì)說明與實(shí)施例將是顯而 易見的。
附圖簡述


圖1證明了琥珀酸能在小鼠中誘導(dǎo)胃酸分泌。
圖2證明了與單獨(dú)的泮托拉唑相比，施用泮托拉唑(panto)與琥珀 酸(ScA)導(dǎo)致胃液樣品中較高的pH值。
圖3證明了與單獨(dú)的泮托拉唑(panto)相比，施用泮托拉唑與琥珀 酸(panto-ScA)導(dǎo)致胃中較低的胃液產(chǎn)量。
圖4證明了琥珀酸與馬來酸都可促進(jìn)泮托拉唑?qū)ξ杆岱置诘淖饔谩?br> 圖5證明了當(dāng)施用給幽門綁扎的小鼠時，琥珀酸能誘導(dǎo)胃酸分泌。
發(fā)明詳述
壁細(xì)胞激活是PPI前藥轉(zhuǎn)變成活性形式所需要的，該活性形式用
作胃H+/K+ ATP酶質(zhì)子泵的不可逆的抑制劑。本發(fā)明的組合物提供了
一種活性劑的獨(dú)特的組合，其增強(qiáng)PPI抑制胃酸分泌的功效，而不需要 攝取食物。
本發(fā)明的組合物可用于在需要抑制胃酸分泌的哺乳動物中預(yù)防或 治療病理。本發(fā)明的組合物在治療病理，和發(fā)病之前最小化這種病理
發(fā)展的風(fēng)險中都是有效的。這種病理包括例如反流性食管炎，胃炎， 十二指腸炎，胃潰瘍與十二指腸潰瘍。此外，本發(fā)明的組合物可用于 治療或預(yù)防其他的胃腸機(jī)能紊亂，其中胃酸抑制作用是合乎需要的，
例如，在進(jìn)行非甾類抗炎藥(NSA1D)治療(包括低劑量阿司匹林)的患者 中，在患有非潰瘍性消化不良的患者中，在患有有癥狀的胃食管反流 疾病(GERD)的患者中，以及患有胃泌素瘤的患者中。它們也可用于處 于重病特別護(hù)理狀況的患者，患有急性上胃腸道出血的患者，用于手 術(shù)前和手術(shù)后的情況中以預(yù)防胃酸吸入和預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍。更 進(jìn)一步地，它們可用于治療螺旋桿菌感染以及相關(guān)疾病。很適合治療 的其他的疾病包括，但不限于卓-艾氏綜合征(ZES)，維納綜合征，和全 身性肥大細(xì)胞增生癥。
本發(fā)明的壁細(xì)胞激活劑優(yōu)選是一種或多種小的單羧酸，二羧酸或 三羧酸，或其任何活性的衍生物或鹽。優(yōu)選的酸分子是涉及Krebs循環(huán) 的小的羧酸類。特別優(yōu)選的酸分子是飽和脂族二羧酸和不飽和的二羧 酸，其可用作本發(fā)明的壁細(xì)胞激活劑。小的脂肪族二羧酸可通過通式 表示H02C-(CH2)n-C02H(其中n = 0至lj 5)。特定的小的飽和脂肪族 二羧酸是草酸(11 = 0)，丙二酸(11 = 1)，琥珀酸(11 = 2)，戊二酸(n = 3)， 己二酸(11 = 4)和庚二酸(n = 5)。可用作本發(fā)明的壁細(xì)胞激活劑的優(yōu)選 的脂肪族二羧酸，是具有2到6個碳原子，更優(yōu)選4個碳原子的脂肪 族二羧酸如琥珀酸。用作本發(fā)明的壁細(xì)胞激活劑的優(yōu)選的不飽和二羧 酸是4碳的馬來酸和富馬酸。代替游離的二羧酸，可以使用對應(yīng)的二
羧酸衍生物，例如二羧酸酯，酰胺，鹵化物或二羧酸酸酐。涉及線粒
體呼吸循環(huán)(Krebs循環(huán))的小羧酸分子如例如丙酮酸鹽，擰檬酸，延胡 索酸，a-酮戊二酸，琥珀酰-輔酶A或丁酮二酸鹽也包括在本發(fā)明的范 圍內(nèi)。
本發(fā)明的組合物包括能獲得對壁細(xì)胞的藥理學(xué)作用，而沒有過度 的不良副作用的有效量的一種或多種小的羧酸類或其類似物。組合物 中存在的小羧酸類的標(biāo)準(zhǔn)大約量優(yōu)選為1 - 2500 mg，更優(yōu)選10 - 1000 mg，最優(yōu)選50 - 400mg。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括一種或多種脂肪 族三羧酸，優(yōu)選檸檬酸聯(lián)合一種或多種二羧酸。組合物中存在一種或 多種三羧酸的標(biāo)準(zhǔn)大約量優(yōu)選為1 - 1000 mg，更優(yōu)選10 - 1000 mg，最 優(yōu)選50 - 200 mg。
本發(fā)明的組合物更進(jìn)一步地包括用作胃H+/K+ ATP酶質(zhì)子泵的不 可逆的抑制劑的PPI。用于本發(fā)明的PPI可以是具有H+/K+ ATP酶抑制 活性的任何取代的苯并咪唑化合物。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語"PPI" 應(yīng)該指具有作為H+/K+ ATP酶抑制劑的藥理學(xué)活性的任何取代的苯并 咪唑，包括但不限于奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉哇， dontoprazole， perprazole (s —奧美拉唑鎂)，habeprazole， ransoprazole， pariprazole， tenatoprazole和來明拉唑，中性或者鹽形式，單一對映異 構(gòu)體或異構(gòu)體或其他的衍生物或其對映體的堿性鹽。
可用于本發(fā)明的胃H+/K+ ATP酶質(zhì)子泵抑制劑的實(shí)例如美國專利 6,093,738中公開的，其描述了可有效作為質(zhì)子泵抑制劑的新的噻二唑 化合物。歐洲專利322133和404322公開了作為質(zhì)子泵抑制劑的喹唑 啉衍生物，歐洲專利259174描述了作為質(zhì)子泵抑制劑的喹啉衍生物， WO 91/13337和美國專利5,750,531公開了作為質(zhì)子泵抑制劑的嘧啶衍 生物。合適的質(zhì)子泵抑制劑還公開在例如EP-A1-174726 ，
EP-A1-166287 ， GB 2 163 747和 W090/06925 , W091/19711 ， W091/19712, W094/27988和W095/01977中。
在一個非限制性實(shí)施方案中，小的羧酸分子或其鹽與PPI之間的 比例為大約20:1到大約1:5。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選適于口服。本發(fā)明的口服組合物中的PPI顆 ?？梢允前禄蛘呶窗碌?。包含PPI如奧美拉唑的腸溶包衣顆粒的制 品例如公開在美國專利4，786，505和4,853,230中。
本發(fā)明的組合物包括能獲得藥理學(xué)作用或治療改善，而沒有過度 的不良副作用的有效量的ppi。治療改善包括但不限于提高胃pH，
減少胃腸出血，或改善或者消除癥狀。根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，PPI 的典型日劑量可以改變，而且將取決于各種因素如患者的單獨(dú)需要以 及待治療的疾病。 一般，PPI的日劑量將在1 -400 11^的范圍內(nèi)。存在 于組合物中的PPI的優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)大約量通常為大約20 - 40 mg的奧美拉 唑，大約30mg的蘭索拉唑，大約40mg的泮托拉唑，大約20 mg的 雷貝拉唑，以及藥理學(xué)等效劑量的下列PPI: habeprazole， pariprazole， dontoprazole， ransoprazole， perprazole (s—奧美拉唑鎂)，tenatoprazole 以及來明拉唑。
本發(fā)明的活性成分優(yōu)選配制成包含所有活性成分的單一口服劑 型。本發(fā)明的的組合物可以配制成固體或者液體劑型。應(yīng)當(dāng)注意，鑒 于與液體制劑相比固體制劑穩(wěn)定性的改進(jìn)，以及較好的患者適應(yīng)性， 固體制劑是優(yōu)選的。
在一個實(shí)施方案中，PPI顆粒與一種或多種小的羧酸類被配制成單 個固體劑型如多層片劑，懸浮片劑，泡騰片劑，粉劑，丸劑，顆?；?者含有多個小珠的膠囊。在另一個實(shí)施方案中，活性劑可以配制成單 個液體劑型如包含所有活性成分的懸浮液或者在使用之前重建的干燥
懸浮物。
存在于本組合物中的酸不穩(wěn)定的PPI顆粒優(yōu)選配制成腸溶包衣的 延遲釋放顆粒，以免接觸胃液。不過本發(fā)明的壁細(xì)胞激活劑可以配制 成立即釋放的制劑以快速啟動壁細(xì)胞激活，或者配制成延遲釋放的制 劑以使壁細(xì)胞激活劑的生物學(xué)活性與壁細(xì)胞上的PPI之間較好的同步 化。在這種情況下，PPI與壁細(xì)胞激活劑的顆?？梢远纪坑心c溶包衣的
聚合物(pH依賴釋放的聚合物)或非腸溶包衣的聚合物(時間依賴釋放的
聚合物)。例如，如果使用包衣的PPI顆粒導(dǎo)致血液吸收的延遲，最好 也對壁細(xì)胞激活劑顆粒包衣以延遲它的釋放與吸收。在一個特定的實(shí)
施方案中，PPI顆粒包有厚的非腸溶層以便PPI的釋放被優(yōu)選延遲40 -100min,更優(yōu)選40 - 80 min，最優(yōu)選60 - 80 min，而且壁細(xì)胞激活劑 顆粒包有薄的非腸溶聚合物層，以便壁細(xì)胞激活劑的釋放與PPI的釋放 同步，并被優(yōu)選延遲20 - 80 min，最優(yōu)選30 - 60 min。這些條件可以在 達(dá)到PPI的藥理學(xué)血漿濃度之前就使壁細(xì)胞可以被壁細(xì)胞激活劑預(yù)先 激活。
用于本發(fā)明的合適的pH依賴的腸溶包衣聚合物的非限制性實(shí)例
為鄰苯二甲酸醋酸纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，鄰苯 二甲酸聚乙烯乙酸酯，甲基丙烯酸共聚物，蟲膠，羥丙基甲基纖維素 琥珀酸酯，醋酸偏苯三酸纖維素酯以及上述的任何混合物。合適的市 售腸溶包衣材料，例如，以商標(biāo)EudragitL 100 - 55銷售。這種包衣可 以被噴霧包在基質(zhì)上。
非腸溶包衣的時間依賴釋放的聚合物包括，例如， 一種或多種在 胃中通過從胃液吸水膨脹由此提高顆粒的大小產(chǎn)生厚涂層的聚合物。 時間依賴釋放的包衣通常具有與外部水性介質(zhì)的pH無關(guān)的腐蝕和/或 擴(kuò)散特性。因此，活性成分通過擴(kuò)散或者在胃中的顆粒慢慢腐蝕后從 顆粒慢慢釋放。
，胃中聚合物的腐蝕特性主要由 聚合物分子量和藥物/聚合物比例決定。為了確保壁細(xì)胞激活劑與PPI
的釋放延遲大約10min到大約60min，聚合物的分子量最好為大約105 到大約107克/摩爾。此外，壁細(xì)胞激活劑與聚合物或PPI與聚合物之 間的比例最好為大約2:3到大約9:1，優(yōu)選大約3:2到9:1，最優(yōu)選大約 4:1到9:1。
適合的非腸溶時間依賴釋放的包衣例如為成膜化合物如纖維素 衍生物，如甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥乙基纖維素， 和/或丙烯酸類聚合物包括非腸溶形式的商標(biāo)為Eudragit的聚合物。其 他的成膜材料可以單獨(dú)使用，或者彼此聯(lián)合，或者與上述物質(zhì)之一組 合使用。這些其他的的成膜材料通常包括聚(乙烯吡咯烷酮)，玉米酉享溶 蛋白，聚(乙二醇)，聚(環(huán)氧乙烷)，聚(乙烯醇)，聚(醋酸乙烯酯)，以及 乙基纖維素，及其他藥學(xué)上可接受的親水性和疏水性成膜材料。這些 成膜材料可以使用水或者溶劑系統(tǒng)作為介質(zhì)用于基質(zhì)核心。也可以采 用水-乙醇系統(tǒng)作為成膜的介質(zhì)。
其他適于制備本發(fā)明的時間依賴釋放的包衣的材料包括，例如并 且不限于，水溶性的多糖樹膠如角叉菜膠，巖藻依聚糖，茄替膠，黃 蓍膠，阿拉伯半乳聚糖，果膠以及黃原膠；多糖樹膠的水溶鹽如'海藻 酸鈉，黃蓍質(zhì)鈉，以及茄替膠鈉；水溶性的羥基垸基纖維素，其中'烷 基為1到7碳的直鏈或者支鏈，如羥甲基纖維素，羥乙基纖維素以及 羥丙基纖維素；基于水溶性纖維素的合成薄片形成物(lamina former)鄉(xiāng)口 甲基纖維素及其羥烷基甲基纖維素纖維素衍生物如選自羥乙基甲基纟千 維素，羥丙基甲基纖維素，以及羥丁基甲基纖維素；其他的纖維素聚 合物如羧甲基纖維素鈉；及其他本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的材料。其 他可用于該目的的薄片形成材料包括聚(乙烯吡咯烷酮)，聚乙烯醇，聚 環(huán)氧乙烷，明膠與聚乙烯吡咯烷酮的混合物，明膠，葡萄糖，糖，聚 乙烯基吡咯烷酮(povidone)，共聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯基吡咯烷酮))-聚(醋酸乙烯酯))共聚物。
在一個特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物被配制成在硬膠囊中 含有多個小珠的單一劑型。該膠囊包含混合的選自如下的小珠群包括 腸溶包衣的PPI的小珠，或者包括包有時間依賴釋放的聚合物的PPI 的小珠，以及包括包有羥丙基甲基纖維素或者海藻酸鹽的一種或多種 小羧酸類的小珠。羧酸類釋放的速率由羥丙基甲基纖維素的厚度以及 腐蝕速率決定。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物被配制成壓縮包衣或含有 一層是腸溶包衣的PPI，另一層是包有羥丙基甲基纖維素的小羧酸類的 雙層片劑。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以配制成填充到硬膠囊 中的雙層非水相半固體，其中PPI溶解在室溫以上為液體但是在冷卻后 形成半固體的脂類基體中(非水相，迅速釋放)，由此被填充到硬膠囊中。
本發(fā)明的活性成分可以配制成多個口服劑型，其中壁細(xì)胞激活劑 以單獨(dú)的劑型而非與PPI結(jié)合的方式施用。例如，壁細(xì)胞激活劑可以配
制成口服懸浮液或固體劑型如膠囊，片劑，懸浮片劑，或泡騰片劑，
而且PPI可以配制成單獨(dú)的固體劑型，優(yōu)選膠囊或片劑中含有的腸溶包
衣的小珠或時間依賴釋放的小珠。
當(dāng)使用多個口服劑型時，壁細(xì)胞激活劑可以在PPI之前，同時或 之后施用。在順序施用中，壁細(xì)胞激活劑與PPI施用之間可能有一些顯 著的延遲(例如幾分鐘或甚至幾小時)，只要當(dāng)施用PPI或其變成活性時， 壁細(xì)胞激活劑己經(jīng)發(fā)揮了一些生理效應(yīng)。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中， 施用的PPI是腸溶包衣的或時間依賴釋放的形式。根據(jù)該實(shí)施方案，優(yōu) 選PPI的施用先于壁細(xì)胞激活劑的施用，以確保小腸的最接近部分吸收
的PPI可用于抑制H+/K+ ATP酶泵，而壁細(xì)胞激活劑仍然在壁細(xì)胞中
具有活性。
添加緩沖劑到制劑中以促進(jìn)PPI從腸溶包衣的藥丸釋放，從而增 強(qiáng)血液中PPI的吸收也是可能的。具體地，可以添加足以在胃中提供高
于5的pH的量的緩沖劑如例如碳酸氫鈉。例如，可以添加300到2,000 mg之間的碳酸氫鈉到制劑中。如果在血液中需要快速的PPI吸收，在 本制劑中使用非腸溶的PPI藥丸是可能的。在這種情況下，PPI在胃中 的穩(wěn)定性將由于緩沖劑而保持，該緩沖劑在胃中提供了高于5的pH。 在壁細(xì)胞激活劑具有通過胃腔對壁細(xì)胞的直接活性，或在壁細(xì)胞激活 劑經(jīng)過胃被吸收到系統(tǒng)循環(huán)的情況中，血液中PPI的快速吸收是尤其重 要的。在這種情況下，建議延長壁細(xì)胞激活劑在胃中的滯留，以允許 局部活性或通過胃吸收。
例如通過使用在胃中迅速展開到抵抗從胃中排空的大小的劑型， 來延長壁細(xì)胞激活劑在胃中的保留時間是可能的。這種系統(tǒng)在延長時 間內(nèi)保持其完整性，并且根本不會從胃排空直到分解成小塊。Caldwdl (Caldwell, L. J" Gardener, C. R,, Cargill, R. C. (1988),美國專利 4,767,627)描述了一種由可腐蝕的聚合物制成，并且裝載有折疊并插入 硬膠囊中的藥物的十字形裝置?？诜?，明膠殼分解，而且折疊裝置 展開。1.6cm的最小尺寸，以及5cm的最大尺寸，將不會從幽門通過 胃，直到聚合物腐蝕使得該系統(tǒng)小到可以從胃穿過的程度。
另一種延長壁細(xì)胞激活劑在胃中保留時間的方法是使用親水性可 腐蝕的聚合物系統(tǒng)，如適于施用給人的適當(dāng)大小的聚(環(huán)氧乙烷) (Polyox)以及羥基丙基-甲纖維素(HPMC)。在吸入液體后，系統(tǒng)短期膨 脹到促使延長胃滯留的大小，從而使所含的藥物持續(xù)傳遞到上胃腸道 區(qū)域中的吸收位點(diǎn)。因為這些系統(tǒng)由可腐蝕的親水聚合物或聚合物混 合物制成，所以很容易在適當(dāng)?shù)臅r間內(nèi)腐蝕從而通過胃。膨脹的時間 可以使其不會發(fā)生于食管中，并且如果該系統(tǒng)以部分膨脹的狀態(tài)進(jìn)入 腸，水合聚合物的腐蝕性以及彈性特性將排除由本系統(tǒng)引起的腸梗阻 的可能性。
本發(fā)明的活性成分可以摻入惰性的藥學(xué)上可接受的小珠中。在這 種情況下，藥物可以在包衣到小珠上之前與其他的組分混合。組分包 括，但不限于，粘合劑，表面活性劑，填料，崩解劑，堿性添加劑或 其他的藥學(xué)上可接受的組分，單獨(dú)的或以混合物。粘合劑包括，例如， 纖維素如羥丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉，聚 乙烯基吡咯垸酮，糖，淀粉及其他具有粘合特性的藥學(xué)上可接受的物 質(zhì)。合適的表面活性劑包括藥學(xué)上可接受的非離子或離子型表面活性 劑。合適的表面活性劑的實(shí)例是十二垸基硫酸鈉。
顆粒可以通過傳統(tǒng)方法形成用于吞服的填充團(tuán)塊。例如，顆?？?以利用已知的包膠方法和材料包膠成"硬-填充膠囊"。包膠材料應(yīng)該 高度可溶于胃液，以便在咽下膠囊之后顆?？梢匝杆俜稚⒃谖钢小?br> 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的活性成分被包裝在壓縮片劑中。 術(shù)語"壓縮片劑"通常指普通的用于口服吞服的無包衣的片劑，由單
次壓縮或通過預(yù)壓輕拍(tapping)然后最終壓縮制備而來。這種固體形式 可以本領(lǐng)域公知的技術(shù)制造。片劑可以包括，例如，如下成分的一種 或多種乳糖，甘露糖醇，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，微晶纖維素，阿拉 伯樹膠，明膠，膠體二氧化硅，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，滑石，硬脂酸鎂， 硬脂酸，及其他賦形劑，著色劑，稀釋劑，緩沖劑，潤濕劑，防腐劑， 調(diào)味劑，和藥學(xué)上相容的載體。制造過程可以使用以下的一種或四種
已建立方法的組合(l)干混；(2)直接壓縮；(3)碾磨；和(4)無水顆?；?br> Lachman等， The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)。 這種片劑也可能包含薄膜包衣，其優(yōu)選在口服吞服后或與稀釋劑接觸 后溶解。
或者，本發(fā)明的組合物可以配制成壓縮劑型，如懸浮片劑和泡騰 片劑，以便在與水或其他的稀釋劑反應(yīng)后，產(chǎn)生含水形式的組合物用 于口服。這些形式尤其可用于以在某種意義上比吞咽或咀嚼片劑更易
接受的方式用藥醫(yī)治兒童和老年人和其它人群。本發(fā)明的藥物片劑或 其他的固體劑型只需最小振蕩或攪拌就可分解堿性藥劑。
如這里施用的術(shù)語"懸浮片劑"指在將它們置于水中后迅速分解， 并且容易分散以形成含有精確劑量的PPI和壁細(xì)胞激活劑的懸浮液的 壓縮片劑。為了實(shí)現(xiàn)片劑迅速分解的目的，可以向該制劑中添加崩解 劑如交聯(lián)羧甲纖維素鈉。崩解劑可以單獨(dú)或者與微晶纖維素組合混合 在壓縮片劑中，所述微晶纖維素公知具有改進(jìn)難以壓縮成片劑物質(zhì)的 壓縮性的能力。單獨(dú)或與其他組分共加工的微晶纖維素，也是壓縮片 劑的通用添加劑，并且公知具有改進(jìn)難以壓縮成片劑物質(zhì)的壓縮性的 能力。其以Avicel商標(biāo)市售。
除如上所述組分之外，懸浮片劑組合物可以含有其他常常用于藥 物片劑的組分，包括調(diào)味劑，甜味劑，流體助劑，潤滑劑或其他本領(lǐng) 域技術(shù)人員顯而易見的通用片劑助劑。可以使用其他的崩解劑，如交 聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和淀粉羥基乙酸鈉，雖然交聯(lián)羧甲纖維素鈉是優(yōu)選 的。
除了上述組分之外，如上所述的口服劑型也可以含有合適量的藥 物技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)使用的其他物質(zhì)，例如稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，粒 化助劑，著色劑，香味素和助流劑。這些其他物質(zhì)的量足以給目標(biāo)制 劑提供所需效果。可用來配制口服劑型的藥學(xué)上可接受的載體和賦形
劑的具體實(shí)例，描述于美國藥物協(xié)會的藥物賦形劑手冊(1986)中，引入 這里作為參考。
為了進(jìn)行腸胃外投藥，活性成分通過靜脈內(nèi)，皮下或肌內(nèi)注射， 以與藥學(xué)上可接受的介質(zhì)或載體的組合物施用。為了通過注射進(jìn)行施
用，優(yōu)選使用溶于無菌含水載體的溶液形式的活性成分，其還可包含 其他的溶質(zhì)如緩沖劑或防腐劑，以及足夠量的藥學(xué)上可接受的鹽或葡 萄糖，以制備與血液等滲的溶液。在把藥物組合物配制成溶液或懸浮 形式時，可使用本領(lǐng)域通常使用的所有稀釋劑。合適的稀釋劑的實(shí)例 是水，乙醇，丙二醇，乙氧基異硬脂酰醇，聚氧化乙烯山梨糖醇和山 梨聚糖酯。氯化鈉，葡萄糖或甘油可以足以制備等滲溶液的量摻入到 治療劑中。治療劑更進(jìn)一步地可包含普通的溶解助劑，緩沖劑和防腐 劑，而且任選地，著色劑，香味劑，風(fēng)味劑，增甜劑，及其他本領(lǐng)域 已知的藥理學(xué)活性劑。
本發(fā)明的小羧酸分子的劑量范圍為通過腸胃外投藥每天多次劑量 時，取決于疾病的類型，待治療的疾病的嚴(yán)重程度等等每成年人大約1
至lj 100 mg。
下面存在的實(shí)施例是為了更充分地舉例說明本發(fā)明的某些實(shí)施方 案。然而，它們決不應(yīng)該被理解為限制本發(fā)明廣泛的范圍。本領(lǐng)域技 術(shù)人員可以很容易地對這里公開的原理構(gòu)思許多變異以及修飾，而不 背離本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例
實(shí)施例1:大鼠口服給藥琥珀酸鈉之后對胃酸分泌的刺激 使用胃管灌食法對大鼠施用(口服)15 mg/kg的琥珀酸鈉。30分鐘 以后，大鼠用氯胺酮/domitor麻醉，并結(jié)扎幽門。另外的60min之后， 從胃腔收集胃液。通過用NaOH滴定來確定酸產(chǎn)量。以mEqHCl表示 的總酸產(chǎn)量通過樣品體積乘以酸濃度來計算。結(jié)果用來自每個實(shí)驗組 的12個動物的平均值士SEM表示。如圖1中所證明的，口服琥珀酸鈉 顯著增強(qiáng)了幽門結(jié)扎的小鼠中的胃酸分泌。
實(shí)施例2:琥珀酸能增強(qiáng)泮托拉唑?qū)ξ杆岱置诘囊种谱饔?為了研究琥珀酸對通過泮托拉唑抑制胃酸分泌的影響，使用了有 知覺的幽門結(jié)扎大鼠的實(shí)驗?zāi)Ｐ?。該?shí)驗?zāi)Ｐ涂梢苑治鲇兄X的動物 中藥物對胃酸分泌的作用，并避免麻醉對胃酸分泌的作用。單獨(dú)的(io mg/ml)以及與琥珀酸組合的(15 mg/ml)泮托拉唑通過口胃管灌食法施
用。施用水作為空白對照劑。15分鐘過后，動物利用麻藥氣體設(shè)備短 時間麻醉(5分鐘)，其足以進(jìn)行幽門結(jié)扎過程，以及關(guān)閉腹部。動物然
后放回它的籠子中，進(jìn)行另外的90min，之后處死動物。結(jié)扎位于食管 周圍，收集取出的胃和胃內(nèi)容物。離心之后，測定胃液產(chǎn)量和胃液樣 品的pH。數(shù)據(jù)表示為胃液產(chǎn)量和pH值的平均值土SD。每個實(shí)驗組中 動物的數(shù)量為4-8。
如圖2中所看到的，與單獨(dú)的泮托拉唑相比，施用泮托拉唑(panto) 與琥珀酸(ScA)在胃液樣品中導(dǎo)致較高的pH值。圖3更進(jìn)一步地證明 了與單獨(dú)的泮托拉唑相比，施用泮托拉唑與琥珀酸在胃中導(dǎo)致較低值 的胃液產(chǎn)量。這些結(jié)果表明，琥珀酸增強(qiáng)了泮托拉唑在抑制胃酸分泌 中的功效。如圖4所示，馬來酸(14.7 mg/kg)也增強(qiáng)了泮托拉唑(3 mg/kg) 對胃酸分泌的抑制作用。
在動物中測試了琥珀酸經(jīng)由對胃腔的局部作用誘導(dǎo)胃酸分泌的可 能性，其中在幽門結(jié)扎之后施用琥珀酸鈉。在這些情況中，琥珀酸鈉 在胃內(nèi)發(fā)揮局部作用。如圖5中所證明的，如果在結(jié)扎之后施用，琥 珀酸鈉能誘導(dǎo)酸分泌，大概經(jīng)由對胃腔的局部作用。然而，琥珀酸經(jīng) 由胃腔被吸收到系統(tǒng)循環(huán)中是可能的。
實(shí)施例3:含有質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和琥珀酸的口服制劑 硬膠囊
硬膠囊可含有琥珀酸(ScA)和PPI的混合顆粒群體。ScA顆粒處于 立即釋放或延遲釋放的制劑中，PPI配制成腸溶包衣的顆?；驎r間依賴 釋放的包衣(延遲釋放)。顆?？梢韵喈?dāng)于每個膠囊劑40mg PPI和200mg ScA的量包裝到硬膠囊中。
A)立即釋放的ScA制劑
40 mg腸溶包衣的(Eudragit)或時間依賴釋放的包衣(HPMC) PPI顆粒
200 mg ScA顆?！?稀釋劑-
B)延遲釋放的ScA制劑
40 mg腸溶包衣的或時間依賴釋放的包衣PPI顆粒200 mg ScA顆 粒(HPMC包衣的) 稀釋劑-
為了延遲釋放ScA制劑，ScA溶液在流化床裝置中噴涂到惰性的 小珠上。干燥以后，ScA小珠更進(jìn)一步地用羥丙基甲基纖維素(HPMC) 包衣，以形成最終的顆粒。ScA釋放的速度由HPMC層的厚度和腐蝕 速度決定。ScA旨在施用10min以后從包衣的小珠釋放。
片劑或囊片
藥物組合物可以是片劑的形式，或更優(yōu)選囊片。囊片含有ScA(立 即釋放或延遲釋放，如上所述)，腸溶包衣的或時間依賴釋放的包衣的 PPI(在壓縮壓力下穩(wěn)定的)，以及待壓縮到囊片制劑中的各種常規(guī)壓片 助劑的混合顆粒群體。
硬膠囊中的小片劑(在胃中保持的劑型)
利用Polyox WSR N60與HPMC K100M的組合使ScA使成顆粒 狀。這些顆粒更進(jìn)一步地結(jié)合乳糖與HPMC，稍后壓縮成能快速膨脹 到大到足以啟動胃滯留的大小的小片劑。聚合物基體控制ScA釋放到 胃中。
ScA小片劑與腸溶包衣的PPI丸劑混合，并填充到硬膠囊中。膠 囊的凝膠本體崩解后，PPI丸劑通過胃到達(dá)十二指腸，其中腸溶包衣將 溶解。ScA小片劑保留在胃中，并以控制釋放胃保持的方式緩慢地釋 放它們的內(nèi)含物。
壓縮包衣片劑
片劑的內(nèi)核由ScA和水凝膠的混合物組成，水凝膠的目的是控制 釋放并引起劑型的膨脹。展開的核具有胃保持的特性。樹膠如黃原膠，
潔冷膠，以及纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉或HPMC的混合物可以應(yīng)用。
該核更進(jìn)一步地用由腸溶包衣的PPI丸劑(在壓縮壓力下穩(wěn)定的) 以及合適的填充物組成的外層包衣，該外層在消化以后立即崩解并迅
速地釋放PPI。最終產(chǎn)物是由內(nèi)部控制釋放的ScA核和外層組成的片
劑，該外層是具有腸溶包衣的或時間依賴釋放的包衣的PPI的立即釋放類型。
脈動釋放劑型
硬膠囊用以下物質(zhì)填充
a) ScA顆粒，聯(lián)合HPMC K100M和與氯化鈉結(jié)合的維生素E -TPGS(滲透劑，以吸水到膠囊劑中)。
b) 帶有水凝膠如Polyox WSRN60，羧甲基纖維素的混合物的展 開層。
c) 腸溶包衣的或時間依賴釋放的包衣的PPI丸劑。
d) 任選地，可以添加300到2,000 mg的碳酸氫鈉顆粒。
膠囊劑本體用不溶解的包衣層如乙基纖維素或醋酸纖維素包衣。 消化以后，中間層將水化并展開，以引起PPI丸劑釋放到胃中。ScA將 保留在膠囊劑本體中，其將充當(dāng)胃保持的控制釋放劑型，而釋放由水 凝膠層控制。
用于口服懸浮液的粉末
用于口服懸浮液的粉末包括ScA和腸溶包衣的或時間依賴釋放的 包衣的PPI顆粒。ScA顆粒可處于立即釋放或延遲釋放的制劑中(如上 所述)。PPI可配制成腸溶包衣的或時間依賴釋放的包衣的顆粒(延遲釋 放)。組合物放進(jìn)單獨(dú)的包裝中，以用水重建。當(dāng)與水混合時，粉劑變
成均勻的液體懸浮液。 可注射的制劑
通過把琥珀酸溶解于磷酸緩沖鹽溶液中來制備PPI和琥珀酸液體 溶液。為了制備用于溶解PPI和琥珀酸的生理學(xué)磷酸緩沖鹽溶液，稀釋
磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)的濃縮液(20倍)以獲得lx溶液。20倍PBS溶液 通過在足夠的水中溶解以下試劑來產(chǎn)生l，OOO ml的溶液來制備氯化 鈉，160克；氯化鉀，4.0克；磷酸氫二鈉，23克；磷酸二氫鉀，4.0 克；和任選的酚紅粉末，0.4克。PBS溶液然后通過在15磅壓力下高 壓滅菌15分鐘進(jìn)行滅菌，并在溶解PPI和琥珀酸之前用另外的無菌水 稀釋到l倍濃度。為了制備用于靜脈內(nèi)給藥的劑型，PPI和琥珀酸分別 以0.2 mg和1 mg/ml的濃度溶于1倍PBS，并把得到的溶液(200 ml) 分裝到可密封的半透明塑料袋中，供化合物的靜脈內(nèi)給藥使用。這些 步驟在無菌條件下進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于已經(jīng)在上下文中特別顯 示和描述的內(nèi)容。當(dāng)然，本發(fā)明的范圍由下述的權(quán)利要求書限定。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其含有藥學(xué)有效量的作為活性成分的(i)激活壁細(xì)胞的一種或多種小的羧酸分子，或其任何鹽；和(ii)不可逆的胃H+/K+-ATP酶質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，其中小的羧酸分子的量足以激活位于胃腔中的壁細(xì)胞。
2. 權(quán)利要求1的組合物，其中小的羧酸分子是具有3到6個碳原 子的飽和或不飽和的單羧酸，二羧酸或三羧酸分子。
3. 權(quán)利要求2的組合物，其中小的酸分子是下列分子中的一種或 多種馬來酸，琥珀酸，丙酮酸，檸檬酸，延胡索酸，a-酮戊二酸， 琥珀酰-輔酶A和丁酮二酸，或其任何衍生物或鹽。
4. 權(quán)利要求l的組合物，其中控制活性成分的釋放，以便PPI的 活性與壁細(xì)胞激活劑的活性同步。
5. 權(quán)利要求4的組合物，為適于口服的形式。
6. 權(quán)利要求5的組合物，其中一種或多種小的酸分子的量為50 到300 mg之間。
7. 權(quán)利要求5的組合物，其中活性成分配制成選自以下的單個單 位口服劑型雙層片劑，壓縮包衣片劑，多顆粒膠囊劑，泡騰片劑， 懸浮片劑，溶液和懸浮液。
8. 權(quán)利要求7的組合物，其中活性成分?；砂心c溶包衣的或 時間依賴釋放聚合物的小珠，以便羧酸分子的活性與PPI同步。
9. 權(quán)利要求8的組合物，其中時間依賴釋放聚合物含有至少一種能在含水環(huán)境中膨脹的聚合物。
10. 權(quán)利要求9的組合物，其中至少一種聚合物選自合成聚合 物與基于纖維素的聚合物，或其取代的衍生物。
11. 權(quán)利要求1的組合物，其中一種或多種小的羧酸分子與PPI的比例為大約20:1到大約1:5。
12. 權(quán)利要求l的組合物，其中PPI選自雷貝拉唑，奧美拉唑， isomeprazole，蘭索拉唑，泮托拉唑，來明拉唑，tenatoprazole，其單一 對映異構(gòu)體，其堿性鹽和其混合物。
13. 權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物還含有足以在胃中提供 堿性pH的量的緩沖劑，或能有效抗胃中定殖的細(xì)菌的抗生素試劑。
14. 一種藥物試劑盒，其含有藥學(xué)有效量的作為活性成分的(i) 一種或多種小的羧酸分子，或其任何鹽；禾B(ii)不可逆的胃H+/K+-ATP 酶質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，其中小的羧酸分子的量足以激活位于胃腔中的 壁細(xì)胞。
15. 權(quán)利要求14的試劑盒，其中活性成分配制成獨(dú)立單位劑型。
16. 權(quán)利要求15的試劑盒，其中活性成分配制成獨(dú)立單位口服劑型。
17. —種減少哺乳動物中胃酸分泌的方法，該方法包括給哺乳動 物施用有效量的一種或多種小的羧酸分子，或其任何鹽，連同有效量 的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，其中小的羧酸分子的量連同PPI足以激活位于 胃腔中的壁細(xì)胞，從而減少哺乳動物中的胃酸分泌。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中紊亂選自反流性食管炎，胃炎， 十二指腸炎，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，與非甾類抗炎藥(NSATT)相關(guān)的 病理，非潰瘍性消化不良，胃食管反流病，胃泌素瘤，急性上胃腸道 出血，應(yīng)激性潰瘍，幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori)感染，卓-艾氏綜 合征(ZES)，維納綜合征，和全身性肥大細(xì)胞增生癥。
19. 權(quán)利要求17的方法，其中哺乳動物是人對象。
20. 權(quán)利要求17的方法，其中一種或多種小的羧酸分子在PPI給 藥的同時，之前或之后施用。
21. 權(quán)利要求17的方法，其中一種或多種小的羧酸分子選自馬 來酸，琥珀酸，丙酮酸，檸檬酸，延胡索酸，a-酮戊二酸，琥珀酰-輔酶A和丁酮二酸，或其任何衍生物或鹽。
22. 權(quán)利要求17的方法，其中一種或多種小的羧酸分子結(jié)合有效 量的PPI通過口服給藥途徑施用。
23. 權(quán)利要求17的方法物，其中一種或多種小的羧酸分子與PPI 的比例為大約20:1到1:5。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的口服組合物，其含有作為胃酸分泌抑制劑的不可逆的胃H⁺/K⁺-ATP酶質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，和作為胃腔中壁細(xì)胞激活劑的一種或多種小的羧酸分子。意想不到地，本發(fā)明的組合物能增強(qiáng)PPI在胃中的抗酸活性。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及使用這種組合物減少哺乳動物中胃酸分泌的方法。
文檔編號A61K31/19GK101184482SQ200580049726
公開日2008年5月21日 申請日期2005年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月11日
發(fā)明者薩比娜·格洛茲曼, 阿列克謝·科斯塔迪諾夫, 阿葉列特·大衛(wèi) 申請人:維克塔有限公司