專利名稱：星形孢菌素衍生物在治療多發(fā)性骨髓瘤中的用途的制作方法
星形孢菌素衍生物在治療多發(fā)性骨髄瘤中的用途本發(fā)明涉及式A、 B、 C、 D、 I、 II、 III、 IV、 V、 VI和VII的星形 孢菌素衍生物(在下文中"星形孢菌素衍生物")在制備用于治療涉及ras 或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病、特別是用于治愈性和/或 預(yù)防性治療骨髓瘤或多發(fā)性骨髄瘤的藥物中的用途，以及涉及治療涉及ras 或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病的方法。本發(fā)明涉及下式的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一個成鹽基團時 它們的鹽或它們的氬化衍生物在制備用于治療涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo) 途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病的藥物組合物中的用途其中Ri和R2各自獨立地是未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、 醚化或酯化的羥基、氨基、單-或4代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代 的巰基、氛基、酯化的氛基、^J^曱醃基、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲 ?；⒒腔?、取代的磺酰基、^J^磺酰基或N-單-或N,N-二-取代的M磺 ?；?；n和m各自獨立地是從0至4的數(shù)字并且包括0和4;Rs是氫，在各種情況中具有至多29個碳原子的脂族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂
族基團，或在各種情況中具有至多20個碳原子并且在各種情況中具有至多 9個雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂族基團，或具有至多30個碳原子的酰基；X4戈表2個氫原子；l個氬原子和羥基；O;或氫和低級烷氧基；Q和Q，獨立地是可藥用的有機骨架或氫、卣素、羥基、醚化或酯化的 羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、 酯化的M、 JL&甲SfL&、 N-單-或N，N-二-取代的M曱?；⒒腔?、取 代的磺酰基、M磺?；騈-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；?。本文所用的術(shù)語"有機骨架"指的是藥理學(xué)上可接受的有機化學(xué)結(jié)構(gòu)， 例如但不局限于烴基或酰基Ac，這些基團優(yōu)選具有最多30個碳原子。烴基是具有最多總共優(yōu)選30個碳原子、特別是18個碳原子的無環(huán)(脂 族)、碳環(huán)或碳環(huán)-無環(huán)烴基，其可以是飽和或不飽和的、未取代或取代的。 其在無環(huán)和/或環(huán)狀部分還可以包含代替一、二或多個碳原子的相同或不同 的雜原子，例如特別是氧、硫和氮；在環(huán)狀部分的情況中，其指的是雜環(huán) 基或雜環(huán)-無環(huán)基團.不飽和的基團是那些包含一個或多個，特別是共扼的和/或孤立的多重 鍵(雙和/或三鍵)的基團。術(shù)語"環(huán)狀基團"還包括芳族基團，例如那些其 中至少一個6元碳環(huán)或一個5至8元雜環(huán)包含最大數(shù)目的非-累積雙鍵的基 團。其中至少一個環(huán)是6元芳族環(huán)(即苯環(huán))形式的碳環(huán)基團被稱為芳基，無環(huán)未取代的烴基特別是直鏈或支鏈的低級烷基、低級鏈烯基、低級 鏈二烯基或低級M.在相應(yīng)的不飽和基團中，雙鍵特別位于該自由價a-位以遠的位置上，碳環(huán)烴基特別是單-、二-或多環(huán)的環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)二烯基或相應(yīng) 的芳基。優(yōu)選具有最多14個、特別是12個環(huán)碳原子并且具有3至8元、 優(yōu)選5至7元、特別是6元環(huán)的基團；它們還可以帶有一個或多個、例如 兩個無環(huán)基團，例如上述的那些基團，并且特別是低級烷基或其它碳環(huán)基 團。碳環(huán)-無環(huán)基團是那些其中無環(huán)基團(特別是具有最多10個^f、子、優(yōu) 選最多6個碳原子的無環(huán)基團，例如特別是曱基、乙基或乙烯基)帶有一個 或多個碳環(huán)、任選以上定義的芳族基團的碳環(huán)-無環(huán)基團。特別提及環(huán)烷基
在鏈的末端碳原子上帶有環(huán))。
無環(huán)(脂族)基團或碳環(huán)基團之間的連接基團可以選自但不局限于直鏈 或支鏈的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈二烯基或低級炔基、醚化或酯化的羥基、氨基、-O-、 -S-、羰基、碳酰二氧基、-NO-、 -SO-、單-或二取代 的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、氛基、酯化的氛基、M甲酰 基、N-單-或N,N-二-取代的氨基甲?；⒒腔?、取代的磺酰基、M磺酰 基或N-單-或N，N-二-取代的M磺l基。
本文所用的術(shù)語"骨髄瘤"涉及包含骨髄中常見類型的細胞的腫瘤。 本文所用的術(shù)語"多發(fā)性骨髓瘤"指的是漿細胞的散布惡性腫瘤，其特征 在于多發(fā)性骨髓瘤病灶和M組分(單克隆免疫球蛋白片段)的分泌，其伴有 普遍的溶骨損害，引起骨痛、病理性骨折、高鈣血癥和紅細胞色正常的正 常紅細胞貧血。多發(fā)性骨髄瘤通過應(yīng)用常規(guī)的細胞毒和高劑量的化療是不 可治愈的。
貫穿本說明書和權(quán)利要求書，骨髄瘤優(yōu)選指的是多發(fā)性骨髄瘤(MM)。 本發(fā)明特別涉及下式的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一個成鹽基 團時它們的鹽在制備用于治療涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos 轉(zhuǎn)錄的疾病的藥物組合物中的用途，其中(II)是化合物(I)部分氬化的衍生物<formula>formula see original document page 11</formula>
其中！^和R2各自獨立地是未取代或取代的烷基、氫、卣素、羥基、 醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代 的巰基、氛基、酯化的氛基、氨基曱醃基、N-單-或N，N-二-取代的氛基甲 ?；⒒腔?、取代的磺?；?、#^磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的募基磺 酰基；n和m各自獨立地是從0至4的數(shù)字并且包括0和4;n，和m，各自獨立地是從0至4的數(shù)字并且包括0和4;R3、 R4、 Rs和Rn)各自獨立地是氫，-O-，具有至多30個^Lf、子的跣 基，在各種情況中具有至多29個碳原子的脂族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂族基團， 在各種情況中具有至多20個碳原子并且在各種情況中具有至多9個雜原子 的雜環(huán)或雜環(huán)-脂族基團，具有至多30個碳原子的?；渲蠷j也可以不 存在；或者如果R3是具有至多30個碳原子的?；?，則Rj不是酰基；如果R4不存在，則P是O，或者如果R3和R4都存在并且在各種情況中是上i^團中的一種，則p是l;Rs是氬，在各種情況中具有至多29個^f子的脂族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂族基團，或在各種情況中具有最至多20個碳原子并且在各種情況中具有至 多9個雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂族基團，或具有至多30個碳原子的醜基；R7、 R6和R9是?；?(低級烷基)-?；?、未取代或取代的烷基、氬、 鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、 巰基、取代的巰基、氛基、羰基、碳酰二氧基、酯化的羧基、絲甲酰基、 N-單-或N，N-二-取代的M曱酰基、磺基、取代的磺?；?^磺^或 N-單-或N，N-二-取代的^J^磺g;X代表2個氫原子；l個氬原子和羥基；O;或氫和低級烷氡基；Z代表氫或低級烷基；并且環(huán)A中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且被4個氫原子代替，并 且環(huán)B中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或者環(huán)B中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且被總共4個氬原子代 替，并且環(huán)A中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或者環(huán)A和環(huán)B中的所有四個波浪鍵都不存在并且被總共8個氬原子 代替。上文和下文中所用的通用術(shù)語和定義優(yōu)選具有下面的含義前綴"低級"表示相關(guān)基團優(yōu)選具有至多7個^^、子并且包括最多7 個碳原子、特別是具有至多4個碳原子并且包括最多4個碳原子，低級烷基特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲 丁基或叔丁基，并且還包括戊基、己基或庚基。未取代的或取代的烷基優(yōu)選C廣C2o烷基，特別是低^基，代表性的 基團有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基， 該烷基可以是未取代的或取代的，特別是被下列基團取代囟素(例如氟、 氯、溴或碘)、C6-C"芳基(例如苯基或萘基)、羥基、醚化的羥基(例如低級 烷氧基、苯基-低級烷氧基或苯IUO、酯化的羥基(例如低級烷酰氣基或苯 甲酰氧基)、M、單-或二取代的JL^(例如低級烷基JliO、低級烷?；?基、苯基-低級烷基^、 N，N-二-低,基M、 N，N-二-(苯基-低級烷基) 氣基、氰基、巰基、取代的巰基(例如低級烷硫基)、羧基、酯化的g(例 如低級烷imtiO、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二取代的氨基甲g(例如
N-低級烷基JtJ^甲?；騈，N-二-低級烷基^J^曱酰基)、磺基、取代的磺 基(例如低級鏈烷磺?；虻图壨閊^磺?；?、JL^磺?；騈-單-或N，N-二取代的JL^磺?；?例如N-低級烷基絲磺絲或N，N-二-低級烷基狄 磺?；?。面素優(yōu)選氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。醚化的羥基特別是低級烷氡基、C6-C14芳M(例如苯氧基)或C6-C14 芳基-低級烷氧基(例如芐M),酯化的羥基優(yōu)選低級烷酰氡基或C6-C14芳基M^氧基(例如苯甲酰氧基)。單-或二取代的氨基特別是被以下基團單取代或二取代的氨基低g 基、CVd4芳基、C6-C14芳基-低城基、低城跣基或C6-C12芳基絲。取代的巰基特別是低狄硫基、C6-C"芳疏基、C6-Cu芳基-低城疏基、低級烷S^錄或C6-C14芳基-低城St^t4,酯化的羧基特別是低級烷氧基羰基、C6-C14芳基-低級烷氧基羰基或 C6-C"芳lL&駄N-單-或N，N-二取代的氨基甲?；貏e是被下列基團N-單取代或N，N-二取代的氨基甲?；?低^基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低M基.取代的磺?；貏e是C6-C"芳基磺絲，例如甲糾酖基、Q-C"芳 基-低級鏈烷磺SL&或低級皿磺S^。N-單-或N，N-二取代的^J^磺SfcA特別是被下列基團N-單取代或N，N-二取代的殺基磺醃基低級烷基、C6-C14芳基或C6-C"芳基-低g基.C6-C14芳基是在環(huán)系中具有6至14個>8^子的芳基，例如苯基、萘基、 芴基或茚基，該芳基可以是未取代的或取代的，特別是被下列基團取代 鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、苯基或萘基、羥基、低級烷lL&、苯基-低級 烷氧基、苯氧基、低級烷酰氧基、苯甲酰氧基、氨基、低級烷基M、低 級烷跣基絲、苯基-低艦基絲、N，N-二-低級烷基絲、N，N醫(yī)二-(苯基 -低級烷基)氨基、氰基、巰基、低級烷石?；?、羧基、低級烷氧基羰基、氨 基甲?；?、N-低級烷基氨基甲醃基、N，N-二-低級烷基氨基甲酰基、磺基、 低級鏈烷磺?；?、低級烷ltj^磺跣基、M磺酖基、N-低g基M磺酰 基或N，N-二-低級烷基^J^磺?；?。指數(shù)n和m在各種情況中優(yōu)選是l、 2或者特別是0。通常，特別優(yōu) 選其中n和m在各種情況中是O(零)的式I化合物。具有至多29個碳原子的脂族烴基R3、 R4、 Rs或Rw可以被無環(huán)取代 基取代并且優(yōu)選具有最多18個、特別是最多12個碳原子并且通常是不超 過7個碳原子，它們可以是飽和或不飽和的并且特別是未取代的或被無環(huán) 取代基取代的直鏈或支鏈的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈二烯基或低級 炔基。低級烷基是例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 仲丁基或叔丁基，并且還包括正戊基、異戊基、正己基、異己基和正庚基； 低級鏈烯基是例如烯丙基、丙烯基、異丙烯基、2-或3-甲基烯丙基和2-或 3-丁烯基；低級鏈二烯基是例如l-戊-2,4-二烯基；低級炔基是例如炔丙基 或2-丁炔基。在相應(yīng)的不飽和基團中，雙鍵特別位于該自由價的ot-位以遠 的位置上。取代基特別是下文定義的作為R^的取代基的B^，優(yōu)選游離或酯化的羧基，例如氛基或低級烷HJJl基、氛基或二-低^;基氨基。在各種情況中具有至多29個碳原子的碳環(huán)或碳環(huán)-月旨族基團R3、 R4、 Rs或Rm特別是以未取代的形式或被下文提及的作為Re取代基的基團取代 的形式存在的芳族、脂環(huán)族、脂環(huán)族-脂族或芳族-脂族基團.芳波基團(芳 基)R3或R4最特別是苯基，也可以是萘基(例如1-或2-萘基)、聯(lián)苯基(例如 特別是4-聯(lián)苯基)，并且也可以是蒽基、芴基和奧基，以及它們的芳族類似 物(具有一個或多個飽和環(huán))，它們以未取代的形式或被下文提及的作為RG 的取代基的基團取代的形式存在。優(yōu)選的芳族-脂波基團是芳基-低^^-和芳基-低級鏈烯基，例如具有末端苯基的苯基-低級烷基或苯基-低級鏈烯 基，例如節(jié)基、苯乙基、l-、 2-或3-苯基丙基、二苯基甲基(二苯甲基)、三 苯甲基和肉桂基，以及l(fā)-或2-萘基甲基。帶有無環(huán)基團、例如低級烷基的 芳基中特別提及的是鄰-、間-和對-甲苯基和具有位于多種位置的甲基的二 甲苯基。具有至多29個碳原子的脂環(huán)波基團R3、 R4、 Rs或Rio特別是取代或 優(yōu)選是未取代的單-、二-或多環(huán)的環(huán)烷基-、環(huán)烯基-或環(huán)二烯基，優(yōu)選具有 最多14個、特別是12個環(huán)碳原子和3至8元、優(yōu)選5至7元并且特別是 6元環(huán)的基團，該基團還可以帶有一個或多個、例如兩個脂族烴基，例如 上文提及的那些基團，特別是低級烷基，或其它脂環(huán)旒基團。優(yōu)選的取代 基是在下文的RG中提及的無環(huán)取代基。具有至多29個碳原子的脂環(huán)族-月旨族基團R3、 R4、 Rg或Rn)是其中無 環(huán)基團(特別是具有最多7個、優(yōu)選最多4個碳原子的無環(huán)基團，例如特別 是曱基、乙基和乙烯基)帶有一個或多個上文定義的脂環(huán)族基團的基團。特 別提及的是環(huán)烷基-低級烷基及其類似物(在環(huán)和/或鏈中是不飽和的但為非 芳族的并且在鏈的末端碳原子上帶有環(huán)).優(yōu)選的取^RJ^是在下文的RG中 提及的無環(huán)取代基。各自具有至多20個碳原子并且各自具有至多9個雜原子的雜環(huán)基團 R3、 R4、 R8或Rw特別是具有芳族特性的單環(huán)的，但也可以是二-或多環(huán)的 氮雜-、硫雜-、氧雜-、硫氮雜-、氧氮雜-、二氮雜-、三氮雜-或四氮雜環(huán)狀 基團，以及部分或最特別是完全飽和的這種類型的相應(yīng)的雜環(huán)基團，如果 需要的話，這些基團還可能帶有無環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)基團和/或可被官能團單 -、二-或多取代，所述官能團優(yōu)選以上提及的作為脂族烴基的取代基的那 些基團，最特別的是，它們是含有氮、氧或硫原子的未取代或取代的單環(huán) 基團，例如2-吖丙咬基，以及特別是該類型的芳族基團，例如吡咯基(例如 2-吡咯基或3-他咯基)、吡^(例如2-、 3-或4-吡咬基)和漆吩基(例如2-或3-逸吩基)或呋喃基(例如2-呋喃基)；含有氧、硫或氮原子的類似的二環(huán) 基團是例如吲哚基(代表性的是2-或3-吲哚基)、^基(代表性的是2-或4-喹啉基)、異壹啉基(代表性的是3-或5-異全啉基)、苯并呋喃基(代表性的是 2-苯并呋喃基)、色烯基(代表性的是3-色烯基)或苯并噢吩基(代表性的是2-或3-苯并漆吩基)；優(yōu)選的含有多個雜原子的單環(huán)和二環(huán)基團是例如咪哇基 (代表性的是2-或4-咪喳基)、嘧^&(代表性的是2-或4-嘧妙)、噴、峻基(代 表性的是2-嗜、哇基)、異噁哇基(代表性的是3-異噁峻基)或噻峻基(代表性 的是2-漆唑基)以及苯并咪喳基(代表性的是2-苯并咪唑基)、苯并噁唾基(代 表性的是2-苯并噁峻基)或喹唑啉基(代表性的是2-喹唑啉基)。也可以考慮適合的部分或特別是完全飽和的類似基團，例如2-四氫吹喃基、2-或3-吡 咯烷基、2-、 3-或4-旅咬基，以及2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-
哌溱基和N-單-或N，N，-二-低級烷基-2-派漆基。這些基團也可以帶有一個 或多個無環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)基團，特別是以上提及的那些基團。該雜環(huán)基團 r3或R4的自由價必須源自其碳原子之一。雜環(huán)基可以是未取代的或被一 個或多個、優(yōu)選一個或兩個在下文的RG中提及的取代基取代。雜環(huán)-脂族基團R3、 R4、 Rs或RK)特別是低^基，特別是具有最多7 個、優(yōu)選最多4個碳原子的基團，例如以上提及的那些基團，該基團帶有 一個、兩個或多個雜環(huán)基團，例如在前段中提及的那些基團，該雜環(huán)也可 能通過它的一個氮原子連接到該脂族鏈上。優(yōu)選的雜環(huán)-脂波基團R,是例 如咪唾-l-基甲基、4-甲基派#~1-基甲基、旅參l-基甲基、2-(嗎參4-基)乙 基以及吡咬-3-基曱基。雜環(huán)基可以是未取代的或被一個或多個、優(yōu)選一個 或兩個在下文的RG中提及的取4^(j^代。各自具有至多20個碳原子并且各自具有至多IO個雜原子的雜脂族基 團R3、 R4、 Rs或RK)是月旨波基團，其中一、二或多個碳原子被相同或不同 的雜原子、例如特別是氧、硫和氮原子代替.特別優(yōu)選的雜脂族基團R 的排列采取氧雜烷基的形式，其中優(yōu)選在直鏈烷基中的 一個或多個碳原子 被氧原子代替，氧原子優(yōu)選彼此之間間隔數(shù)個(特別是2個)碳原子，從而 形成重復(fù)的基團，如果需要的話，是多個重復(fù)基團(0-ch2-CHr)q，其中q =1至7。除?；?，特別優(yōu)選作為R3、 Rt、 Rs或Rn)的是低級烷基，特別是曱 基或乙基；低,氧基g-低級烷基，特別是甲M羰基甲基或2-(叔丁 緣絲)乙基；絲-低^^，特別是絲甲絲2-絲乙基；或絲-低級烷基，特別是2-氰基乙基。具有至多30個碳原子的跣基R3、 Rt、 R6、 R 、 Rs、 R9或Rio衍生自 羧酸(如果需要的話可以進行官能團修飾)、有機磺酸或磷酸(例如焦-或正磷 酸)如果需要的話可以被酯化。被稱為aJ并且衍生自羧酸的g(如果需要的話可以進行官能團修飾) 特別是亞式Y(jié)-C(-W)-的跣基，其中W是氧、硫或亞氨基并且Y是氫、具 有至多29個碳原子的烴基R、烴氧基R^O-、氨基或取代的氨基，特別是 式R&N-或rGr^-(其中Rn基團可以彼此相同或不同)的?；?。
烴基R。是各自具有至多29個、特別是至多18個并且優(yōu)選至多12個 碳原子的無環(huán)(脂族)、碳環(huán)或碳環(huán)-無環(huán)烴基，并且是飽和或不飽和的、未 取代或取代的。其在無環(huán)和/或環(huán)狀部分可以有一、二或多個碳原子^皮相同 或不同的雜原子、例如特別是氧、硫和氮原子代替；在環(huán)狀部分的情況中， 其被描述為雜環(huán)基或雜環(huán)-無環(huán)基團。不飽和基團是那些包含一個或多個、特別是共軛和/或孤立的多重鍵 (雙或三鍵)的基團。術(shù)語環(huán)狀基團也包括芳族和具有共軛雙鍵的非芳族基 團，例如那些其中至少一個6元碳環(huán)或5至8元雜環(huán)包含最多數(shù)目的非累 積雙鍵的基團。其中至少一個環(huán)以6元芳環(huán)(即苯環(huán))存在的碳環(huán)基團被定 義為芳基。無環(huán)的未取代的烴基RO特別是直鏈或支鏈的低級烷基、低級鏈烯基、 低級鏈二烯基或低級炔基。低級烷基R。是例如甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、異戊基、正己基、 異己基和正庚基；低級鏈烯基是例如烯丙基、丙烯基、異丙烯基、2-或3-甲基烯丙基和2-或3-丁烯基；低級鏈二烯基是例如l-戊-2，4-二烯基；低級 炔基是例如炔丙基或2-丁炔基。在相應(yīng)的不飽和基團中，雙鍵特別;l一位于 該自由價a-位以遠的位置上。碳環(huán)烴基RO特別是單-、二-或多環(huán)的環(huán)烷基-、環(huán)烯基-或環(huán)二烯基或 相應(yīng)的芳基。優(yōu)選具有最多14個、特別是12個環(huán)碳原子和3至8元、優(yōu) 選5至7元并且最特別是6元環(huán)的基團，其中所述的環(huán)也可以帶有一個或 多個、例如兩個無環(huán)基團，例如以上提及的那些基團，特別是低^M 其它碳環(huán)基團。碳環(huán)-無環(huán)基團是那些其中無環(huán)基團(特別是具有最多7個 碳原子、優(yōu)選最多4個碳原子的無環(huán)基團，例如特別是甲基、乙基或乙烯 基)帶有一個或多個碳環(huán)、如果需要的話可以是以上定義的芳族基團的碳環(huán) -無環(huán)基團。特別提及的是環(huán)烷基-低級烷基和芳基-低級烷基以及它們的類 似物(在環(huán)和/或鏈中是不飽和的并且在鏈的末端碳原子上帶有環(huán))。環(huán)烷基RQ最特別的是具有3至至多10個、并且包括10個碳原子，并 且是例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，以及二環(huán) [2，2，2辛基，2-二環(huán)2，2，l庚基和金剛烷基，它們也可以被1、 2或多個例
如低級烷基、特別是曱基取代；環(huán)烯基是例如在l-、 2-或3-位帶有雙鍵的 已經(jīng)提及的單環(huán)環(huán)烷基之一。環(huán)烷基-低級烷基或-低級鏈烯基是例如被以 上提及的環(huán)烷基之一取代的-甲基、陽l-或-2疆乙基、-1-或-2-乙烯基、誦l-、 -2-或-3-丙基或-烯丙基，優(yōu)選在直鏈末端被取代的那些基團。
芳基RQ最優(yōu)選是苯基，也可以是萘基(例如1-或2-萘基)、聯(lián)苯基(例 如特別是4-聯(lián)苯基)，并且也可以是蒽基、芴基和奧基，以及它們的芳族類 似物(具有一個或多個飽和環(huán))。優(yōu)選的芳基-低級烷基和-低級鏈烯基是例如 具有末端苯基的苯基-低級烷基或苯基-低級鏈烯基，例如節(jié)基、苯乙基、
1- 、 2-或3-苯基丙基、二苯基曱基(二苯甲基)、三苯甲基以及肉桂基，并且 也可以是l-或2-萘基曱基。芳基可以是未取代或取代的。
雜環(huán)基(包括雜環(huán)-無環(huán)基團)特別是具有芳族特性的單環(huán)的，但也可以 是二環(huán)或多環(huán)的，氮雜-、疏雜-、氧雜-、硫氮雜-、氧氮雜-、二氮雜-、三
氮雜-或四氮雜環(huán)狀基團，以及部分或最特別是完全飽和的該類型的相應(yīng)的 雜環(huán)基團；如果需要的話，例如在以上提及的碳環(huán)或芳基的情況中，這些 基團還可以帶有無環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)基團和/或可以被官能團單-、二-或多取 代。雜環(huán)-無環(huán)基團中的無環(huán)部分具有例如相應(yīng)的碳環(huán)-無環(huán)基團中指定的 含義。最特別的是，它們是含有氮、氧或硫原子的未取代或取代的單環(huán)基 團，例如2-吖丙梵基，以及特別是該類型的芳族基團，例如吡咯基(例如
2- 吡咯基或3-吡咯基)、吡"^(例如2-、 3-或4-吡咬基)，并且也可以是逸 吩基(例如2-或3-多吩基)或呋喃基(例如2-呋喃基)；含有氧、硫或氮原子的 類似的二環(huán)基團是例如吲咮基(代表性的是2-或3-吲咮基)、全啉基(代表性 的是2-或4-*基)、異^#基(代表性的是3-或5-異全啉基)、苯并呋喃基 (代表性的是2-苯并呋喃基)、色烯基(代表性的是3-色烯基)或苯并噢吩基(代 表性的是2-或3-苯并漆吩基)；優(yōu)選的含有多個雜原子的單環(huán)和二環(huán)基團是 例如咪喳基(代表性的是2-咪哇基)、嘧^&(代表性的是2-或4-嘧^)、噁 唑基(代表性的是2-噁哇基)、異噁喳基(代表性的是3-異噁峻基)或逸唑基 (代表性的是2-噻唑基)以及苯并咪峻基(代表性的是2-苯并咪峻基)、苯并噍 唑基(代表性的是2-苯并噁唑基)或喹哇啉基(代表性的是2-查哇啉基)。也 可以考慮適合的部分或特別是完全飽和的類似基團，例如2-四氫呋喃基、
4-四氫呋喃基、2-或3-吡咯烷基、2-、 3-或4-派咬基，也可以是2-或3-嗎 啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌溱基和N，N，-二-低級烷基-2-哌喚基，這些 基團也可以帶有一個或多個無環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)基團，特別是以上提及的那 些基團。雜環(huán)-無環(huán)基團特別是衍生自含有最多7個、優(yōu)選最多4個碳原子 的無環(huán)基團，例如以上提及的那些基團，并且可以帶有一、二或多個雜環(huán) 基團，例如以上提及的那些基團，該環(huán)也可以通過其氮原子之一與脂族鏈 相連。
如已經(jīng)提及的那樣，烴基(包括雜環(huán)基)可以被一、二或多個相同或不 同的取代基(官能團)取代；可以考慮以下取代基中的一個或多個低級烷 基；游離、醚化和酯化的羥基；a和酯化的g;巰基-和低級烷硫基-， 并且如果需要的話，可以是取代的苯石充基；鹵原子，代表性的是氯和氟， 但是也可以是溴和碘；卣素-低級烷基；以曱M(即搭基)和酮基形式存在 的氧代基團，也可以作為相應(yīng)的縮醛或縮酮；疊氮基；硝基；H基；伯、 仲并且優(yōu)選叔氨基、M-低^;基、單-或4代的M-低級烷基、被常 規(guī)保護基(特別是低級烷氧基氣基，代表性的是叔丁H&羰基)保護的伯或 仲氨基、低級亞烷基二氧基，也可以是游離或官能團修飾的磺基，代表性 的是以游離或鹽形式存在的M跣基或磺基。該烴基也可以帶有氨基甲酰 基、脲基或胍基(它們是游離形式的或帶有一個或兩個取代基)和氛基。以 上應(yīng)用的詞"基團"也指單一的基團。
卣素-低級烷基優(yōu)選包含1至3個鹵原子；優(yōu)選三氟甲基或氯曱基。 作為取代基存在于烴基中的醚化的羥基是例如低級烷氣基，^性的 是曱IL^、乙Il&、丙AS、異丙H&、 丁IL^和叔丁ft^，它們還可以 被取代，特別是被以下基團取代(i)雜環(huán)基，其中雜環(huán)基優(yōu)選含有4至l2 個環(huán)原子，可以是不飽和的或者;l部分或完全飽和的單環(huán)或二環(huán)基團，并 且可以包含至多3個選自氮、氧和疏的雜原子，并且最特別是吡咯基(例如 2-吡咯基或3-吡咯基)、吡^t^(例如2-、 3-或4-吡咬基)，也可以是漆^^基(例 如2-或3-噢吩基)或呋喃基(例如2-呋喃基)、丐l咮基(代表性的是2-或3-吲 咮基)、會啉基(代表性的是2-或4-奮啉基)、異會啉基(代表性的是3-或5-異喹啉基)、苯并呋喃基(代表性的是2-苯并呋喃基)、色烯基(代表性的是3-色烯基)、苯并噻吩基(代表性的是2-或3-苯并噻吩基)；咪唑基(代表性的 是1-或2-咪唑基)、嘧^(代表性的是2-或4-嘧^)、 ^悉峻基(代表性的 是2-噁唑基)、異噁哇基(代表性的是3-異噁唑基)、噻唑基(代表性的是2-噻峻基)、苯并咪唑基(代表性的是2-苯并咪喳基)、苯并喁唑基(代表性的是 2-苯并噁唑基)、喹唑啉基(代表性的是2-全喳啉基)、2-四氫呋喃基、4-四 氫呋喃基、2-或4-四氫吡喃基、l-、 2-或3-吡咯烷基、l-、 2-、 3-或4-喊咬 基、l-、 2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌嚷基或N，N，-二-低級烷基 -2-旅溱基；和(ii)面原子，例如特別是在2-位被單-、二-或多取代，例如在 2，2，2-三氯乙IL^、 2-氯乙lL&或2-碘乙氧基中的那樣，或(iii)羥基或(iv)低 級烷氧基，各自優(yōu)選單取代，特別是在2-位，例如在2-甲氧基乙氡基中的 那樣。該類醚化的羥基也可以是未取代或取代的苯氧基和苯基-低級烷氧 基，例如特別是千氧基、二苯曱基氧基和三苯基曱A^(三苯曱基氧基)， 以及雜環(huán)基氧基，其中雜環(huán)基優(yōu)選含有4至12個環(huán)原子，可以是不飽和的 或部分或完全飽和的單環(huán)或二環(huán)，并且可以包含至多3個選自氮、氧和硫 的雜原子，并且最特別是吡咯基(例如2-吡咯基或3-吡咯基)、吡^(例如 2-、 3-或4-吡^)，也可以是漆吩基(例如2-或3-漆吩基)或呋喃基(例如2-呋喃基)、吲咪基(代表性的是2-或3-吲味^^、 "i^基(M性的是2-或4-查啉基)、異壹啉基(代表性的是3-或5-異喹琳基)、苯并呋喃基(代表性的是 2-苯并呋喃基)、色烯基(代表性的是3-色烯基)、苯并逸吩基(代表性的是2-或3-苯并塞吩基)；咪哇基0^性的是1-或2-咪哇基)、嘧M(代表性的是 2-或4-嘧紐)、噁錄(代表性的是2-嚙哇基)、異巧悉峻基(代表性的是3-異巧惡峻基)、漆喳基(代表性的是2-逸-lH笨并咪哇基(代表性的是2-苯 并咪唑基)、苯并哺、峻基(代表性的是2-苯并噁唑基)、喹唑啉基(代表性的 是2-奮峻啉基)、2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、2-或4-四氫吡喃基、l-、 2畫或3-吡咯烷基、l-、 2-、 3-或4-旅"^基、l-、 2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代 嗎啉基、2-哌喚基或N，N，-二-低級烷基-2-旅漆基；例如特別是2-或4-四氫 吡喃基氡基，
上下文中醚化的羥基包括甲^化的羥基，代表性的是例如三-低級烷 基甲硅g，代表性的是三甲基甲硅氧基和二甲基-叔丁基甲硅ltJo或苯
基二-低級烷基曱硅氧基和低級烷基-二苯基甲硅氧基。
作為取代基存在于烴基中的酯化的羥基是例如低級烷酰氡基。 作為取代基存在于烴基中的^&是其中氫原子被上述氫基團之一，優(yōu)
選低級烷基-或苯基-低級烷基代替的基團；酯化的氣基的實例是低級烷氧 基羰基或苯基-低級烷氧基羰基，如果需要的話它們可以在苯基部分被取 代，特別是甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和芐緣羰基，以及內(nèi)酯化的氛基。 作為烴基取代基的伯氨基-NH2也可以以被常規(guī)保護基保護的形式存 在。仲氨基帶有代替兩個氫原子之一的烴基，優(yōu)選未取代的烴基，代表性 的是以上提及的烴基之一，特別是低級烷基，并且也可以以保護的形式存 在。
作為取代M在于烴基中的叔氛基帶有2個不同的或優(yōu)選相同的烴基 (包括雜環(huán)基)，例如上述的未取代的烴基，特別是低g基.
優(yōu)選的M是具有式Ru(Ru)N-的氨基，其中Ru和Ru在各種情況中 獨立地是氫、未取代的無環(huán)CrCV烴基(例如特別是CrCt烷基或C2-Q鏈 烯基)或單環(huán)芳基、芳烷基或芳基鏈烯基，如果需要的話可以被d-CV烷基、 CVCr烷lL^、卣素和/或辨基取代，并且具有最多10個^^、子，其中含碳 基團可以通過碳-碳鍵或氧原子、減源子或氮原子相互連接，如果需要的話， 可以被烴基取代。在該類情況中，它們與氨基的氮原子形成含氮的雜環(huán)， 下面是特別優(yōu)選的二取代氨基的實例二-低級烷基^J^(代表性的是二甲 基絲或二乙基絲)、吡咯烷子基、咪唑-l-基、哌咬子基、哌漆子基、4-低級烷基旅，桊子基、嗎啉代、硫代嗎啉代和哌漆子基或4-甲基旅，秦子基， 以及二苯基氬基和二千基氨基，如果需要的話它們可以被取代，特別是在 苯基部分被取代，例如被低級-烷基、低級-烷氧基、鹵素和/或硝基取代； 保護基特別是低級烷|1&1^#^(代表性的是叔丁11^^^1^)、苯基-低級烷^JJt^t^(代表性的是4-甲氣基芐^J^i^J0和9-芴基甲氧 基n紘
M-低級烷基最特別是在該低級烷基鏈的l-位被M取代，并且特別 是M甲基。
單-或二取代的#^-低級烷基是被一個或兩個基團取代的#^-低級烷
基，其中JL^-低皿基最特別是在該低皿基鏈的l-位上被代，并 且特別是氨基曱基；這里的募J^取代基優(yōu)選(如果2個取代基各自獨立M 在于各氨基中)選自低級烷基(例如特別是甲基、乙基或正丙基)、羥基-低級
烷基(代表性的是2-羥基乙基)、C3-Q環(huán)烷基(特別是環(huán)己基低級烷 基(代表性的是3-氨基丙基或4-氛基丁基)、N-單-或N，N-二(低級烷基)-氨基 -低級烷基(代表性的是3-(N，N-二甲基^J0丙基)、氨基、N-單-或N，N-二-低級烷基M和N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基。
二取代的^J^-低,基也可以是通過氮原子(優(yōu)選在l-位上)與低級烷 勤目連并且具有0至2個、特別是0或1個選自氧、氮和硫的其它雜原子 的5或6元飽和或不飽和的雜環(huán)基，其是未取代或取代的，特別是,皮一個 或兩個選自低級烷基(代表性的是甲基)和氧代的基團取代。這里優(yōu)選吡咯 烷子基(l-吡咯烷基)、哌啶子基(l-哌^t&)、哌漆子基(l-哌喚基)、4-低級烷 基哌噪子基(代表性的是4-甲基"底溱子基)、咪唑啉子基(imidazolino)(l-咪唑 基)、嗎啉代(4-嗎啉基)，或硫代嗎啉代、S-氧代-硫代嗎啉代或S，S-二氧代 硫代嗎啉代。
低級亞烷基二g特別是亞甲二氧基。
帶有一個或兩個取代基的氨基曱?；貏e是在氮上被一個或兩個基團 取代的氨基曱跣基)；這里的暴J^代基優(yōu)選(如果2個取代基各 自獨立地存在于各氨基中)選自低級烷基(例如特別是甲基、乙基或正丙基)、 羥基-低,基(代表性的是2-羥基乙基)、C3-Cs環(huán)烷基(特別是環(huán)己基)、氨 基-低級烷基CR^性的是3-絲丙基或4-絲丁基)、N-單-或N，N-二(低級 烷基)-M-低級烷基(代表性的是3-(N，N-二甲基^J0丙基)、氨基、N-單-或N，N-二-低踐基^J^和N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)M; M氨 基曱?；械亩〈腗也可以是含有一個連接氮原子和0至2個、特 別是0或1個選自氮、氧和硫的其它雜原子的5或6元飽和或不飽和的雜 環(huán)基，其是未取代或取代的，特別是被一個或兩個選自低級烷基Cf^性的 是甲基)和氧代的基團取代。這里優(yōu)選吡咯烷子基(l-吡咯烷基)、哌啶子基 (1-哌^^)、哌嚷子基(l-旅溱基)、4-低級烷基哌喚子基(代表性的是4-甲基 派噪子基)、咪唑啉子基(l-咪峻基)、嗎啉代(4-嗎啉基)，或-克代嗎啉代、S-
氧代-硫代嗎啉代或s，s-二氧代硫代嗎啉代。
被稱為Ac2的衍生自有機璜酸的?；貏e是具有亞式R、S02-的基團， 其中RO是如在以上通用和特殊含義中定義的烴基，后者也是這里通常優(yōu)選 的。特別優(yōu)選低級烷基苯基磺?；?，特別是4-曱M酰基。
被稱為Ac3的衍生自磷酸的?；?如果需要的話可以被酯化)特別是具 有亞式R。0(RG0)P(-0)-的基團，其中基團RQ各自獨立地如在以上指定的 通用和特殊含義中定義的.
上文和下文中給出的關(guān)于取^的簡化的數(shù)據(jù)被認為是優(yōu)選的。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是例如那些其中RG具有以下優(yōu)選含義的化合物 低級烷基(特別是甲基或乙基)、^J^低級烷基(其中^J^未被保護或被常規(guī)
基例:叔丁H^絲)保護-例如絲甲^、 R，s-、 R-或優(yōu)選s-l-絲乙^、 叔丁|^皿氨基甲基或R，s-、 R-或優(yōu)選s-h叔丁IU^^^Jo乙基)、 a-低級烷基(代表性的是2類基乙基)、低級烷IUJl^-低級烷基(代表 性的是2-(叔丁HSJl^)乙基)、H^-低^K代表性的是2-氰基乙基)、 四氫吡喃基HJ^-低級烷基(代表性的是4-(四氫吡喃基)-氧基甲基)、嗎啉代-低級烷基(代表性的是2-(嗎啉代)乙基)、苯基、低^;基苯基(代表性的是 4-甲基苯基)、低級烷猛苯基(代表性的是4-甲H^苯基)、咪哇基-低級烷 緣苯基(代表性的是4-2-(咪喳-l-基)乙基l猛苯基)、絲苯基(代表性的
是4^&苯基)、低^;ILi^^苯基(代表性的是4-乙Hi^l^苯基或4-
甲lL^苯基)、鹵-低^^基苯基CR^性的是4-氯甲基苯基)、吡咯烷子基苯 基(代表性的是4-吡咯烷子基苯基)、咪峻-l-基苯基(代表性的是4-(咪哇-1-基)苯基；哌，秦子基苯基(代表性的是4-旅喚子基苯基)、(4-低級烷基哌溱子 基)苯基(代表性的是4-(4-曱基艱漆子基)苯基)、嗎啉代苯基(代表性的是4-嗎啉代苯基)、吡咯烷子基-低級烷基苯基(代表性的是4-吡咯烷子基甲基苯 基)、咪唑-l-基-低級烷基苯基(代表性的是4-(咪唑-l-基曱基)苯基)、派漆子 基-低級烷基苯基(代表性的是4-哌溱子基甲基苯基)、(4-低賤基哌喚子基 甲基)-苯基(代表性的是4-(4-曱基哌喚子基甲基)苯基)、嗎啉代-低g基苯 基(代表性的是4-嗎啉代甲基苯基)、旅溱子基a&苯基(代表性的是
子基g苯基)或(4-低級烷基-P底溱子基)苯基(代表性的是4-(4-甲基p底溱子 基)苯基)。
優(yōu)選的?；鵄一是用亞式R、CO-表示的羧酸的酰基，其中RG具有以 上通用和優(yōu)選的烴基RO的含義之一。這里特別優(yōu)選的基團Rn是低級烷基 (特別是甲基或乙基)、J^-低級烷基(其中M未被保護或被常規(guī)的嚴基保 護基保護，特別是被低級烷氧基羰基(代表性的是叔-低級烷氧基羰基例如 叔丁氧基n)保護，例如氨基曱基、R，S-、 R-或優(yōu)選S-l-氨基乙基、叔丁
IL^羰基氨基甲基或R，S-、 R-或優(yōu)選S-l-(叔丁M^i^JO乙基)、g -低級烷基(代表性的是2i基乙基)、低級烷HJ^^-低級烷基(代表性的 是2-(叔丁氧基g)乙基)、四氫吡喃基IL^-低級烷基(代表性的是4-(四氫 吡喃基)氧基甲基)、苯基、咪喳基-低^MilL^苯基(代表性的是4-2-(咪唑 -l-基)乙基猛苯基)、g苯基(代表性的是4M苯基)、低級烷IL^羰 基苯基(代表性的是4-乙SJJl^苯基)、卣-低級烷基苯基(代表性的是4-氯甲基苯基)、咪喳-l-基苯基(代表性的是4-(咪喳-l-基)苯基)、吡咯烷子基-低級烷基苯基(代表性的是4-吡咯烷子基曱基笨基)、旅溱子基-低級烷基苯 基(錄性的是4-哌溱子基甲基苯基)、(4-低級烷基咪喚子基曱基)苯基(代 表性的是4-(4-甲基旅，秦子基甲基)苯基)、嗎啉代低級烷基苯基(代表性的是 4-嗎啉代甲基苯基)、哌喚子基n苯基(代表性的是4-派喚子基n苯基) 或(4-低級烷基旅溱子基)苯基(代表性的是4-(4-甲基艱溱子基)苯基)。
進一步優(yōu)選的跣基Ac1衍生自碳酸并且用亞式R、0-CO-表示的單酯。 低級烷基、特別是叔丁基是這些衍生物中特別優(yōu)選的烴基R、
另外優(yōu)選的耽基Ac1衍生自碳酸(或者也可以是硫代碳酸)的酰胺并且 用亞式R0HN-C(-W)-或R0R0N-C(-W)-表示，其中基團R^各自獨立地如以 上定義的，并且W是硫并且特別是氧。特別的是，優(yōu)選其中Ac1是式 ROHN-C(-W)-的基團的化合物，其中W是氧并且RG具有以下優(yōu)選的含義 之一嗎啉代-低級烷基(代表性的是2-嗎啉代乙基)、苯基、低級烷氧基苯 基(代表性的是4-曱M苯基或4-乙HS^基)、絲苯基(代表性的是4-羧 基苯基)或低級烷HJ^羰基苯基(代表性的是4-乙fL^n苯基)，
優(yōu)選的亞式RG-S02-的?；鵄 (其中R0是在以上通用和特殊含義中定 義的烴基)是低級烷基苯基磺酰基(代表性的是4-甲^?；?。如果p是0，則連接R3的氮原子不帶電荷。如果p是l，則R4也必須存在，并且因此連接R3和R4的氮原子(季氮)帶正電荷。關(guān)于各自具有至多29個碳原子的脂族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂族基團、或關(guān) 于各自具有至多20個碳原子和至多9個雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂族基團、 或各自具有至多30個碳原子的?；亩x優(yōu)選與相應(yīng)基團R3和R4中給出 的定義相匹配。特別優(yōu)選Rs低級烷基，特別是甲基，或最特別是氫。Z特別是低級烷基，最特別是曱基或氫。如果在環(huán)A中用波浪線表示的兩個鍵不存在，則式I中編號為1、 2、 3和4的碳原子之間不存在雙鍵(四氫化衍生物)而只有單鍵，而環(huán)B是芳族 的(在式I中編號為8和9以及10和11的碳原子之間的雙鍵)。如果在環(huán)B 中用波浪線表示的兩個鍵不存在，則式I中編號為8、 9、 10和11的碳原 子之間不存在雙鍵(四氫化衍生物)而只有單鍵，而環(huán)A是芳族的(在式I中 編號為l和2以及3和4的碳原子之間的雙鍵)。如果在環(huán)A和B中用波 浪線表示的總共四個鍵都不存在并且被總共8個氬原子代替，則式1中編 號為1、 2、 3、 4、 8、 9、 10和11的碳原子之間沒有雙鍵(八氫化衍生物) 而只有單鍵.就其性質(zhì)而言，本發(fā)明化合物也可以以可藥用的，即生理學(xué)上可接受 的鹽的形式存在，條件是它們包含成鹽基團。對于分離和純化，也可以應(yīng) 用不可藥用鹽，對于治療應(yīng)用，僅可應(yīng)用可藥用鹽，并且這些鹽是優(yōu)選的。因此，具有游離酸基團(例如游離磺基、磷SL^或^0的式I化合物可 以作為鹽存在，優(yōu)選作為與成鹽堿性組分形成的生理學(xué)上可接受的鹽存在。 這些鹽主要是金屬或銨鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或 鈣鹽，或與氨或適合的有機胺、特別是叔-單胺和雜環(huán)堿例如三乙U^、三 -(2-羥基乙基)-胺、N-乙基哌咬或N，N，-二甲基派喚形成的銨鹽。具有堿性特征的本發(fā)明化合物也可以作為加成鹽存在，特別是作為與 無機和有機酸形成的酸加成鹽存在，但也可以作為季鹽。因此，例如具有 堿性基團(例如M)作為取代基的化合物可以與普通酸形成酸加成鹽。適 合的酸是例如氫卣酸(例如鹽酸和氫溴酸)、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸， 或脂族、脂環(huán)族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀 酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬 來酸、草酸、丙酮酸、苯乙酸、苯曱酸、對氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸、7JC楊酸、對氨基水楊酸、樸酸(pamoic acid)、曱磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、乙p磺酸、卣M酸、甲M酸、M酸或?qū)苯磺酸，并且還有甲硫氨酸、色氨酸、賴氨酸或精氨酸，以及抗壞血酸。由于新化合物(特別是式I化合物)的游離形式和鹽形式(包括那些可以 用作中間體的鹽)以及溶劑化物形式之間的密切關(guān)系，所以例如在新化合物的純化或鑒定中，上下文中任何涉及游離化合物的將適當(dāng)并且有利地被理 解為也指其相應(yīng)的鹽和溶劑化物，例如水合物。式A、 B、 C、 D、 I、 II、 III、 IV、 V或VI化合物、特別是那些其中 R5是氫的化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。在上下文中提及的基團或化合物的組的情況中，通用定義可以在適當(dāng) 并且有利的范圍內(nèi)被上下文中所述的更特別的定義代替。優(yōu)選式I、 II、 III、 IV、 V、 VI化合物或如果存在至少一個成鹽基團 時它們的鹽，其中Ri和R2各自獨立地是低^基；被下列基團取代的低^i基鹵素、 CVC"芳基、羥基、低M氧基、苯基-低^i氧基、苯氧基、低級烷酰氧 基、苯曱酰H^、 ^、低,基#^、低級烷SfeJ^J^、苯基-低級烷基 絲、N，N誦二-低級烷基絲、N，N-二畫(苯基-低級烷基)絲、絲、錄、 低級烷硫基、羧基、低^j^ll^羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氛基甲酰 基、N，N-二-低級烷基氨基甲跣基、磺基、低級鏈烷磺g、低級烷氧基磺 ?；?、氨基磺酰基、N-低級烷基^J^磺跣基或N，N-二-低級烷基Jl^磺酰 基；卣素；低級烷緣；<:6-(:14芳緣；C6-C14芳基-低艦緣；低級烷 酰氧基；C6-C14芳基g氧基；被下列基團單取代或二取代的氨基低級 烷基、CVC"芳基、C6-C14芳基-低級烷基、低級烷?；駽6-d2芳基n; 氰基；硝基；巰基；低級烷硫基；<:6-<:14芳硫基；C6-C14芳基-低級烷硫基； 低級烷酰硫基；C6-C14芳基-低級烷SU危基；g;低^IU^m^、 C6-C14 芳基-低級烷氧基羰基；C6-C14芳氧基羰基；氨基甲?；?；被下列基團N-
單-或N，N-二取代的氨基甲?；图壨榛?、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低 級烷基；磺基；CVd4芳基磺酰基；C6-C14芳基-低級鏈烷磺?；?；低級鏈 烷磺?；?；或被下列基團N-單-或N，N-二取代的M磺?；图壨榛?CVC"芳基或C6-C14芳基-低級烷基，其中C6-C"芳基是在環(huán)系中具有6 至12個碳原子的芳基，其可以是未取代的或被下列基團取代卣素、苯基 或萘基、羥基、低級烷氧基、苯基-低 ;氧基、苯氧基、低級烷酰fL^、苯曱酰IL^、氨基、低^;基氨基、低級烷跣基氨基、苯基-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基M、 N，N-二-(苯基-低級烷基)^J^、 IL^、巰基、低級 烷硫基、羧基、低級烷IL^羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲酰基、 N，N-二-低級烷基^J^甲S^、磺基、低級鏈烷磺?；?、低級烷IL^磺?；?、 M磺?；-低M基M磺et^或N，N-二-低級烷基JL^磺?；?； n和m各自獨立地是0或l或2，優(yōu)選0;R3、 R4、 Rs、 Ru)各自獨立地是氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈 二烯基，它們各自是未取代的或被獨立地選自下列的取代基單取代或多取 代，優(yōu)選單取代或二取代低級烷基；羥基；低級烷氧基，其可以是未取 代的或被下列基團單-、二-或三取代(i)具有4至12個環(huán)原子的雜環(huán)基， 該雜環(huán)基可以是不飽和、完全飽和或部分飽和的，其為單環(huán)或二環(huán)并且可 以包含至多3個選自氮、氧和硫的雜原子，并且最特別是P比咯基(例如2-吡咯基或3-吡咯基)、吡^(例如2-、 3-或4-吡咬基)或在廣義上也可以是 多汾基(例如2-或3-漆吩基)或呋喃基(例如2-呋喃基)、吲哚基(代表性的是2- 或3-吲咮基)、會啉基(代表性的是2-或4-^#基)、異奮啉基(代表性的是3- 或5-異*基)、苯并呋喃基(代表性的是2-苯并呋喃基)、色烯基(代表性 的是3-色烯基)、苯并漆吩基(代表性的是2-或3-苯并漆吩基)、咪峻基(代表 性的是1-或2-咪哇基)、嘧^(代表性的是2-或4-嘧梵基)、喁峻基(代表 性的是2-喁峻基)、異噁哇基(代表性的是3-異噁唑基)、噻哇基(代表性的 是2-噢哇基)、苯并咪峻基(代表性的是2-苯并咪喳基)、苯并^悉峻基(代表 性的是2-苯并噁峻基)、喹唑啉基(代表性的是2-喹唑啉基)，2-四氫呋喃基、4- 四氬吹喃基、4-四氫吡喃基，l-、 2-或3-P比咯烷基，l-、 2-、 3-或4-哌啶 基、l-、 2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌噪基或N，N，-二-低級烷基 _2-哌溱基，(ii)鹵素，(iii)羥基或(iv)低級烷氧基；苯氧基；苯基-低級烷氧 基；雜環(huán)氧基，其中雜環(huán)基是p比咯基(例如2-吡咯基或3-吡咯基)、吡^(例 如2-、 3-或4-吡^)或在廣義上也可以是漆呤基(例如2-或3-瘞吩基)或呋 喃基(例如2-呋喃基)、吲哚基(代表性的是2-或3-吲哚基)、會啉基Cf^t性 的是2-或4-喹啉基)、異奮啉基(代表性的是3-或5-異會啉基)、苯并呋喃基 (代表性的是2-苯并呋喃基)、色烯基(代表性的是3-色烯基)、苯并噻汾基(代 表性的是2-或3-苯并瘞吩基)、咪峻基(代表性的是1-或2-咪唾基)、嗜^ (代表性的是2-或4-嘧狄)、噁錄(代表性的是2-噁峻基)、異噁妙(代 表性的是3-異噁唑基)、噢^(代表性的是2-噢峻基)、苯并咪峻基(代表 性的是2-苯并咪喳基)、苯并噁哇基(代表性的是2-苯并噁哇基)、奮峻啉基 (代表性的是2-喹唑啉基)，2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、2-或4-四氫吡喃 基，l-、 2-或3-吡咯烷基，l-、 2-、 3-或4-喊狄、l-、 2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-旅溱基或N，N，-二-低^基-2-派溱基，例如特別是2-或4-四氫吡喃基氧基；低^酰ft^;羧基；低MIL&羰基；苯基-低級 烷氧基羰基；巰基；低級烷硫基；^s克基；鹵素；鹵-低級烷基；氧代(l-位除外，因為否則其為?；?；疊氮基；硝基；禮基；氬基；單-低級烷基 氨基；二-低^基氨基；他咯烷子基；咪峻-l-基；嗛咬子基；哌喚子基； 4-低級烷基旅漆子基；嗎啉代；硫代嗎啉代；未取代或在苯基部分被低級 烷基、低級烷ftj^、卣素和/或硝l^代的二苯基^J^或二芐基^^;低級 烷Mm基；未取代或在苯基部分被低級烷基或低級烷H^取代的苯 基-低級烷氧基il&氨基；芴基甲氧基羰基氨基；M-低級烷基；單取代 或二取代的JtJ^低級烷基，其中M取代基選自低級烷基、羥基"氐級烷 基、QrC8環(huán)烷基、M-低級烷基、N-單-或N，N-二(-低級烷基)JL^-低級 烷基、JL^、 N-單-或N，N-二-低級烷基M和N-單-或N，N-二-(羥基-低級 烷基)氨基；吡咯烷子基-低級烷基；哌啶子基-低級烷基；哌溱子基-低級烷 基；4-低級烷基哌溱子基-低級烷基；咪唑-l-基-低級烷基；嗎啉代-低級烷 基；硫代嗎啉代-低級烷基；S-氧代-硫代嗎啉代-低級烷基；S，S-二氧代硫代 嗎啉代-低級烷基；低級亞烷基二IL^;氨磺跣基；磺基；氨基甲?；?；脲基；胍基；氰基；氨基羰基(M曱酰基)和氨基羰基氧基，它們在氮上被 一個或兩個基團取代，其中氨基取代基各自獨立地選自低級烷基、羥基-低級烷基、C3-C8環(huán)烷基、^J^-低級烷基、N-單-或N，N-二(-低級烷基)氨 基-低級烷基、氨基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥 基-低級烷基)氨基；吡咯烷子基羰基；哌啶子基羰基；派溱子基羰基；4-低級烷基哌溱子基羰基；咪唑啉子基羰基；嗎啉代羰基；硫代嗎啉代羰基； S-氧代-硫代嗎啉代羰基；以及S，S-二氧代疏代嗎啉代；苯基、萘基、具有末端苯基的苯基-低級烷基或苯基-低級鏈烯基，它 們是未取代的或被以上提及的作為低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈二烯基 的取代基的基團單取代或二取代；或雜環(huán)基-低級烷基，其中雜環(huán)基是-比咯基(例如2-吡咯基或3-吡咯基)、 吡!t^(例如2-、 3-或4-吡噴J0或在廣義上也包括漆吩基(例如2-或3-蓉吩 基)或呋喃基(例如2-呋喃基)、吲哚基(代表性的是2-或3-吲咪基)、《^#基(代 表性的是2-或4-會啉基)、異^#基(>^性的是3-或5-異^#基)、苯并呋 喃基(代表性的是2-苯并呋喃基)、色烯基CR^性的是3-色烯基)、苯并漆吩 基(代表性的是2-或3-苯并漆吩基)、咪唾基(代表性的是1-或2-咪峻基)、 嘧^(代表性的是2-或4-嘧咬基)、喁峻基(代表性的是是2-噍唑基)、異噁 峻基(代表性的是3-異喁峻基)、噻喳基(代表性的是2-漆喳基)、苯并咪唑 基(代表性的是2-苯并咪哇基)、苯并噁喳基(代表性的是2-苯并噁峻基)、 喹唑啉基(代表性的是2-喹峻啉基)、2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、2-或4-四氫吡喃基、l-、 2-或3-吡咯烷基、l-、 2-、 3-或4-哌梵基、l-、 2-或3-嗎 啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-旅溱基或N，N，-二-低城基-2-哌喚基，其中 在各種情況中它們是未取代的或被以上提及的作為低M基、低級鏈烯基 或低級鏈二烯基的取代基單取代或4代；或亞式Y(jié)-C(-W)-的?；?，其中W是氧并且Y是氫、RG、 RG-0-、 RgHN-或rOr0N-(其中基困r^可以是相同的或不同的)，或亞式rq-S02-的阮基， 其中對于式ii化合物，R4也可以不存在； 或
對于式II化合物，R4不存在，對于式I的化合物，R4是氫或CH3，并且R3是亞式Y(jié)-C(-W)-的酰基，其中W是氧并且Y是氫、R°、 R0-O-、 WHN-或r0r0N-(其中基団Ra可以是相同的或不同的)， 或是式RQ-s02-的?；?，其中所述基團中的W具有以下含義取代或未取代的低級烷基(特別 是甲基或乙基)、^J^-低級烷基羥基-低級烷基(其中M未被保護或被常規(guī)基例如叔丁IU^l^)保護-例如氨基甲基、R，S-、 R-或優(yōu)選S-l-氨基乙基、 叔丁緣g絲甲絲R，S-、R-或優(yōu)選的S-1-(叔丁IUJ^絲)乙基)、 g-低,基(代表性的是2l基乙基)、低級烷HJ^^-低級烷基(代表 性的是2-(叔丁SJ^^)乙基)、H^-低^基(代表性的是2-氰基乙基)、 四氫吡喃基lt^-低^;基(代表性的是4-(四氫吡喃基)氧基甲基)、嗎啉代-低級烷基(代表性的是2-(嗎啉代)乙基)、苯基、低M基苯基(代表性的是4-曱基苯基)、低級烷HJ^苯基(代表性的是4-甲IU^苯基)、咪wl^-低^;氧基苯基(代表性的是4-2-(咪峻-l-基)乙基IL^苯基)、It^苯基(代表性的 是4-g苯基)、低,HSJ^苯基(代表性的是4-乙H&a^苯基或4-曱緣苯基)、卣-低城基苯基(代表性的是4-氯甲基苯基)、吡咯烷子基苯 基(代表性的是4-吡咯烷子基苯基)、咪唑-l-基苯基(代表性的是4-(咪喳-1-基)苯基；哌，秦子基苯基(代表性的是4-哌噪子基苯基)、(4-低級^旅喚子 基)苯基(代表性的是4-(4-曱基旅溱子基)苯基)、嗎啉代苯基Cf^性的是4-嗎啉代苯基)、吡咯烷子基-低級烷基苯基(代表性的是4-吡咯烷子基甲基苯 基)、咪唑-l-基-低級烷基苯基(代表性的是4-(咪唑-l-基曱基)苯基)、旅喚子 基-低級烷基苯基(代表性的是4-嗛喚子基甲基笨基)、(4-低級烷基哌喚子基 甲基)-苯基(代表性的是4-(4-甲基哌溱子基曱基)苯基)、嗎啉代-低級烷基苯 基(代表性的是4-嗎啉代甲基苯基)、哌溱子基n苯基(代表性的是4-哌溱 子基羰基苯基)或(4-低級烷基哌秦子基)苯基(代表性的是4-(4-甲基哌喚子 基)苯基)。
如果Rt不存在，則p是0，或者如果R3和R4都存在并且在各種情況 中是上述基團(式II化合物的基團)之一，則p是l; Rs是氬或低級烷基，特別是氫，X代表2個氫原子、O或l個氫原子和幾基；或代表l個氫原子和低 級烷氧基；Z是氫或特別是低級烷基，最特別是甲基；并且對于式II化合物，優(yōu)選環(huán)A中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且 被4個氫原子代替，并且環(huán)B中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一^ 示雙鍵；或者環(huán)B中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且被總共4個氫原子代 替，并且環(huán)A中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一^示雙鍵；或者環(huán)A和環(huán)B中的所有四個波浪鍵都不存在并且被總共8個氫原子 代替。特別優(yōu)選式I化合物或如果存在至少一個成鹽基團時它們的鹽，其中 m和n各自是0;R3和R4各自獨立地是氫，未取代或被各自獨立地選自下列的基團單-或二取代、特別是單取代的低級烷基g、低級烷H&g和IL^; 或R4是氫或-CEb，并且R3如以上定義或r;j優(yōu)選，亞式R0-co的醃基，其中rO是低M基；M-低級烷基，其中M 以未被保護的形式存在或被低級烷A^g保護；四氫吡喃基ltj^低級烷 基；苯基；咪喳基-低級烷ft^苯基；g苯基；低級烷SJ^^^苯基；鹵 -低級烷基苯基；咪唑-l-基苯基；吡咯烷子基-低級烷基苯基；艱溱子基-低 級烷基苯基；(4-低級烷基哌溱子基甲基)苯基；嗎啉代-低級烷基苯基；哌 溱子基g苯基或(4-低級烷基旅溱子基)苯基；或是亞式r^o-co-的?；?，其中R0是低級烷基；
或是亞式R。HN-C^W)-的?；?，其中W是氧并且R。具有以下含義:嗎淋代-低級烷基、笨基、低級烷itj^笨基、g苯基或低級烷H^^苯 基；或R3是低級烷基苯基磺酰基，代表性的是4-甲M?；粌?yōu)選的R3基團的另外的特別的實例在以下優(yōu)選的式II化合物中描述，Rs是氫或低級烷基，特別是氫，X代表2個氫原子或代表O;Z是甲基或氫。特別優(yōu)選式II化合物或如果存在至少一個成鹽基團時它們的鹽，其中m和n各自是0;R3和Rt各自獨立地是氫，未取代或被各自獨立地選自下列的基團單-或二取代、特別是單取代的 低級烷基羧基、低MILiJl^和氰基；其中R4也可以不存在； 或Rt不存在，并且R3是亞式RG-CO的酖基，其中11°是低級烷基(特別是曱基或乙基)、 氨基-低級烷基(其中氨基未被保護或被低級烷氧基羰基(代表性的是叔-低 級烷lL&羰基例如叔丁ILi^^)保護，例如氨基甲基、R，S-、 R-或優(yōu)選S-l-氨基乙基、叔丁H&n氨基甲基或R，S-、 R-或優(yōu)選S-l-(叔丁SJJt^氨 基)乙基)、四氫吡喃基氧基-低級烷基(代表性的是4-(四氫吡喃基)氧基甲 基)、苯基、咪唑基-低城緣苯基(似性的是4-[2-(咪峻-l-基)乙基]ft^ 苯基)、g苯基(代表性的是4-g苯基)、低級烷SJJ1^苯基(代表性的 是4-甲g-或4-乙IU^^苯基)、鹵-低級烷基苯基(代表性的是4-氯曱基 苯基)、咪唑-l-基苯基(代表性的是4-(咪唑-l-基)苯基)、吡咯烷子基-低級烷 基苯基(代表性的是4-吡咯烷子基甲基苯基)、派溱子基-低級烷基苯基(代表 性的是4-哌溱子基甲基苯基)、(4-低級烷基旅溱子基甲基)苯基(代表性的 是4-(4-曱基哌溱子基曱基)苯基)、嗎啉代-低級烷基苯基(代表性的是4-嗎 啉代甲基苯基)、哌溱子基a^苯基(代表性的是4-旅溱子基^^苯基)或(4-
低級烷基p底,子基)苯基(代表性的是4-(4-甲基派溱子基)苯基)；或是亞式R、0-CO-的?；渲蠷^是低級烷基；或是亞式R。HN-C(-W)-的酰基，其中W是氧并且RQ具有以下優(yōu)選的 含義嗎啉代-低級烷基(代表性的是2-嗎啉代乙基)、苯基、低級烷氧基苯 基(代表性的是4-甲fL&苯基或4-乙M苯基)、g苯基(代表性的是4-羧 基苯基)或低級烷氧基n苯基(代表性的是4-乙ltJ^^苯基)；或是低級烷基苯基磺?；?，代表性的是4-甲^t跣基；如果Rt不存在，則p是0，或者如果R3和R4都存在并且在各種情況 中是上U團之一，則p是l;Rs是氫或低級烷基，特別是氫；X代表2個氫原子或代表O;Z是甲基或氫；并且環(huán)A中用波浪線表示的兩個鍵優(yōu)選不存在并且被4個氬原子代 替，并且環(huán)B中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或者環(huán)B中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且被總共4個氫原子代 替，并且環(huán)A中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或者環(huán)A和環(huán)B中的所有四個波浪鍵都不存在并且被總共8個氬原子 代替。最特別優(yōu)選式II化合物選自 8，9，10，11-四氫星形孢菌素；N-4-(4-甲基艱溱-l-基甲基)苯甲酰基H，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-氯甲基苯曱?；?-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-(吡咯烷-l-基曱基)苯曱g)-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-(嗎參4-基曱基)苯甲?；?-l ，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-(哌溱-l-基曱基)苯甲?；?-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-乙基-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-甲^t跣基-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-三氟乙跣基-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-[4-(2-咪唑-l-基-乙H&)苯甲?；?/b>-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-甲lL^羰基曱基-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-氛基甲基-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-對苯二?；柞?l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-對^i?；?l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-乙基哌溱基n苯曱?；?-l ，2，3，4-四氬星形孢菌素；N-(2-氛基乙基)-l,2，3，4-四氫星形孢菌素；N-苯甲?；?l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N，N-二曱基-l，2，3，4-四氫星形孢菌素硤化物；N-BOC-甘氨SL^-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-甘氨?；?l ，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(3-(叔丁 IL^n)丙基)-l ，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(3-^基丙基)-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-[(4-咪喳-l-基)苯甲St^-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-[(四氫-2H-吡喃-4-基SJ0乙SL^I-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-BOC-L-丙氨酰基-l，2，3，4-四氬星形孢菌素；N-L-丙氨?；?l，2，3，4-四氫星形孢菌素鹽酸鹽；N-甲基-l，2，3，4-四氬-6-曱基星形孢菌素；N-(4-g苯基Jl&n)-l ，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-乙基苯基^a&)-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(N-苯基Ma^)-l ，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(N-[2-(l-嗎參4-基)乙基^JJliO-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N國(N-[4-曱HJL苯基l絲^^)-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；1 ，2，3，4-四氫-6-曱基星形孢菌素；N-BOC-l，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-BOC-l ，2，3，4-四氫-6-甲基星形孢菌素；N-BOC-l，2，3，4-四氫-6-甲基-7-氧代-星形孢菌素；1 ，2，3，4，8，9，10,11-八氫星形孢菌素；或如果存在至少一個成鹽基團時它們的可藥用鹽。最特別優(yōu)選被稱為1，2，3，4-四氫星形孢菌素的式I化合物或其鹽(特別
是可藥用鹽)(在這里式I中的m和n是O， R3是氫，如果不存在鹽(p-0) 則R4不存在，或如果存在鹽(p-l)則Rj是氫，Rs是氫，環(huán)A中用波浪線 表示的兩個鍵不存在并且被總共4個氫原子代替，并且環(huán)B中用波浪線表 示的兩個鍵分別與平行的鍵一起表示雙鍵，X代表2個氫原子，并且Z是 甲基)。最特別優(yōu)選式A化合物，其中A) X-O; R" R2、 R5 = H; Q = (CH2)2-OCH(CH2)OH-(CH2)2-(LY 333531)B) X-O; R,、 R2、 RS = H; Q =-(CH2)2-0-CH(CH2N(CH3)2)畫(CH2)2國CAS-155416-34畫5)。最特別優(yōu)選式I化合物，其中A) X-2個氬原子；R,、 R2、 R3、 RS = H; R4 = CH3; Z-CFb(星形 孢菌素)B) X = (R)或(S)異構(gòu)體形式的1個氫和1個羥基；R!、 R2、 R3、 R5 = H; R4= CH3; Z=CH3 (UCN-01和UCN-02)C) X-2個IL^子；R2、 RS = H; R4 = CH3; R3=苯甲酖基；Z = CH3 (CGP41251或PKC412或米咮妥林)D) X-O; Ri、 R2、 R5-H; R3-CH3; R(-乙HSJl^; Z-CH3(NA 382; CAS-143086-33-3)E) X = 1個氬和1個羥基；Ri、 R2、 RS = H; R3 = CH3; Z-CH3;并 且R4選自(CH2)2OH 、 -CH2CH(OH)CH2OH 、 -CO(CH2)2C02Na 、(CH2)3C02H、 -COCH2N(CH3)2、<formula>formula see original document page 35</formula>F)X-2個氬原子；R2、 R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3;并且R4選 自N-
\-[2-(四氫吡喃-4-基|1^)-乙?；?/b>G) X = O; R!、 R2、 R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3;并且R4選自N-[O-(四氫吡喃-4-基)-D-乳SL&、]\-[2-(四氫吡喃-4-基氧基)-乙?；鵠H) X-l個氫原子和l個羥基；R,、 R2、 R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3; 并且Rt選自N-
\-2-(四氫吡喃-4-基|1&)-乙酰基]縮略語"CAS"指的是化學(xué)文摘(CHEMICALABSTRACTS)登錄號。 在以本申請人的名義申請的于1988年12月21日公開的歐洲專利號 0 296 110以及在1992年3月3日公開的美國專利號5，093，330和日本專利 號2 708 047中覆蓋并且已經(jīng)特別描述了最優(yōu)選的式I化合物例如米哚妥林 [國際非專有名。在以本申請人的名義申請的都是在1995年12月7日公 開的專利申請WO 95/32974和WO 95/32967中覆蓋并描述了其它優(yōu)選的 化合物。這些文獻中描述的所有化合物都并入本申請作為參考。 最特別優(yōu)選式III化合物，其中A) X-2個氫原子；Ri、 R2、 RS = H; R6 = CH3; R7=曱猛絲； Z-H(2-甲基K252a)B) X-2個氫原子；R" R2、 Rs、 R6 = H; R7 =甲緣絲；Z = H (K-252a)C) X-2個氬原子；R2、 Rs、 R6 = H; R7=甲HJJl&; Z = CH3 (KT-5720)o最特別優(yōu)選式IV化合物，其中A) X-O; Ri、 R2、 R5 = H; R9 = CH2-NMe2; Rg = CH3; m，=n， = 2B) X-O; Ri、 R2、 R5 = H; R9 = CH2-NH2; Rg=CH3; m， = 2; n， = l (Ro-31-8425; CAS=151342-35-7)。最特別優(yōu)選式V化合物，其中A) X = O; R!、 R2、 R5 = H; R8 = CH3; R10 = -(CH2)3-NH2; (Ro-31 7549; CAS=138516-31)B) X = 0; R2、 RS = H; Rs = CH3; R10 =-(CH2)3-S-(C=NH)-NH2; (Ro畫31-8220; CAS=125314-64-9)C)X = 0; Rp R2、 R5 = H; R8 = CH3; R10 = -CH3 最特別優(yōu)選式VI化合物，其中A)X-2個氬原子；R2、 R5 = H; R4 = CH3; Z = CH3; R;j選自 甲基或(CVdo)烷基、芳基甲基、C6H2CH2-在本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的許多現(xiàn)有技術(shù)文獻中特別描述了星形孢 菌素衍生物及其制備方法。式A、 B、 C、 D化合物及其制備方法已經(jīng)例如描述于1995年6月14 曰公開的歐洲專利號0 657 458、 1994年11月17日公開的歐洲專利號 0 624 586、 1992年2月12日公開的歐洲專利號04704卯、1989年8月16 曰公開的歐洲專利號0 328 026、 19卯年8月29日公開的歐洲專利號0 384 349以及許多出版物例如J fl/7y iW; 7>仍/*和W^》i"g 7Vi"g Org. Lett., 3(21)， 3409-3411中。式I化合物及其制備方法已經(jīng)特別描述于均以本申請人的名義申請的 1988年12月21日公開的歐洲專利號0 296 110以及1992年3月3日公開 的美國專利號5,093,330和日本專利號2 708 047中。在Rt上具有(四氫吡 喃-4-基)-乳?；〈氖絀化合物描述于1994年11月17日公開的歐洲專 利號0 624 590中.其它化合物描述于1993年12月29日公開的歐洲專利 號0 575 955、 1987年9月23日公開的歐洲專利號0 238 Oll(UCN-Ol)、 1998年7月3日以WO 99/02532公開的國際專利申請EP 98/04141中。式II化合物及其制備方法已經(jīng)特別描述于均以本申請人的名義申請的 1988年12月21日公開的歐洲專利號0 296 110以及1992年3月3日公開 的美國專利號5，093，330和日本專利號2 708 047中。式III化合物及其制備方法已經(jīng)特別描述于要求了于1992年7月24 日提交的美國專利申請US920102的優(yōu)先權(quán)的專利申請(即1997年4月16 日公開的歐洲專利號0 768 312、 2000年5月24日公開的歐洲專利號1 002 534、 1995年5月10日公開的歐洲專利號0 651 754)中。式IV化合物及其制備方法已經(jīng)特別描述于要求了 1993年5月10日 和1994年2月21日分別提交的英國專利申請GB 9309602和GB 9403249
的優(yōu)先權(quán)的專利申請(即1994年11月17日公開的歐洲專利號0 624 586、 2000年5月24日7>開的歐洲專利號1 002 534以及1995年5月10日公開 的歐洲專利號0 651 754)中。式V化合物及其制備方法已經(jīng)特別描述于要求了 1988年2月10日、 1988年11月25日、1989年2月23日和1989年12月13日分別提交的英 國專利申請GB 8803048、 GB 8827565、 GB 8904161和GB 8928210的優(yōu) 先權(quán)的專利申請(即1989年8月16日公開的歐洲專利號0 328 026和1990 年8月29日公開的歐洲專利號0 384 349)中。式VI化合物及其制備方法已經(jīng)特別描述于要求了 1991年10月10日 提交的US專利申請07/777，395(Con)的優(yōu)先權(quán)的專利申請(即1993年4月 15曰公開的國際專利申請WO93/07153)中。在關(guān)于星形孢菌素衍生物化合物所特別引證的專利申請或科學(xué)出版物 的各種情況中，最終產(chǎn)品、藥物制劑以及權(quán)利要求的主題并入本申請作為 參考。由編碼、通用名或商標(biāo)名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可以得自標(biāo)準概要"默 克索引"的現(xiàn)行版本或得自數(shù)據(jù)庫，例如Patents International(例如IMS World Publications),其相應(yīng)的內(nèi)容并入本文作為參考。本發(fā)明優(yōu)選的星形孢菌素衍生物是式(VII)的 7\4(9&10及，11及，13及)-2，3，10，11，12，13畫六氫-10-曱氧基陽9誦甲基-1-氧代誦9，13-橋氧-l仏9仏二吲哚并[l，2，3-gh:3，，2，，l，-lm吡咯并l3，4-j[l，7]苯并二氮雜環(huán) 壬四烯-ll-基I-7V-甲基苯甲酰胺或其鹽(在下文中稱為"式VII化合物或米 哚妥林")
式VII化合物也被稱為米哚妥林國際非專有名或PKC412。 米哚妥林是天然存在的生物堿星形孢菌素的衍生物，并且已經(jīng)特別描 述于均以本申請人的名義申請的1988年12月21日4^開的歐洲專利號 0 296 110以及1992年3月3日公開的美國專利號5,093,330和日本專利號 2 708 047中.現(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)米咮妥林具有治療特性，該治療特性使其特別用作c-fos轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑并且特別用于治療和預(yù)防骨髄瘤和多發(fā)性骨髄瘤。該化合物對具有ras或FGFR3活化突變的細胞系、特別是具有ras或 FGFR3的多發(fā)性骨髄瘤細胞系表現(xiàn)出出人意料的高效力。星形孢菌素衍生物例如米咮妥林最初被鑒定為蛋白激酶C(PKC)抑制 劑(Meyer T， Regenass U， Fabbro D等人Int J Cancer 43: 851-856， 1989)?，F(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)星形孢菌素衍生物具有治療特性，該治療特 性使其特別用作ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的抑制劑并且 特別用于治療和預(yù)防ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的疾 病，特別是骨髄瘤或多發(fā)性骨髄瘤。該化合物對具有ras或FGFR3活化突 變的細胞系、特別是具有ras或FGFR3的多發(fā)性骨髄瘤細胞系表現(xiàn)出出人 意料的高效力。因此，本發(fā)明涉及星形孢菌素衍生物在制備用于抑制ras或FGFR3 和下游效應(yīng)(由c-fos轉(zhuǎn)錄介導(dǎo))的藥物中的用途。
本發(fā)明更特別地涉及星形孢菌素衍生物在制備用于治療涉及ras或 FGFR3信號傳導(dǎo)途徑或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病的藥物中的用途。優(yōu)選的涉及ras 或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病是骨髓瘤和多發(fā)性骨髓瘤。本發(fā)明更特別地涉及星形孢菌素衍生物在制備用于治療骨髄瘤或多發(fā) 性骨髓瘤的藥物中的用途。最優(yōu)選用于治療具有ras或FGFR3活化突變的 多發(fā)性骨髄瘤。在另 一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo) 途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動物 施用治療有效量的星形孢菌素衍生物或其可藥用鹽或前藥.本發(fā)明優(yōu)選提供治療患有涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑或c-fos轉(zhuǎn) 錄的疾病的哺乳動物、特別是人類的方法，該方法包括給需要該治療的哺 乳動物施用FLT3受體酪氨酸激酶活性抑制量的式(VII)的 7V-[(9&10及，ll及，13及)-2，3，10，ll，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-l-氧代-9,13隱 橋氧-l/T，9樂二吲哚并l，2，3-gh:3，，2，，l，-lm吡咯并3，4-JIl，7苯并二氮雜環(huán) 壬四烯-ll-基一V-甲基苯曱跣胺。本發(fā)明也涉及以下方法其中將治療有效量的式VII化合物每周給哺 乳動物個體施用7至4次或施用該時間周期的約100%至約50%天，施用 l至6周，然后是l至3周不施用藥物的時期，并且將該循環(huán)重復(fù)l至數(shù) 次。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及星形孢菌素衍生物在制備用于治療 涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病的藥物組合物中的用途。星形孢菌素衍生物具有有用的藥理學(xué)性質(zhì).特別的是，其在0.01至S0 HM的濃度范圍內(nèi)抑制ras或FGFR3或c-fos的活性.例如以每曰5至300或100至200 mg/kg體重的劑量給動物每日單次口月良施用可以證明星形孢菌素衍生物、特別是式i或n化合物的體內(nèi)活性。因此，星形孢菌素衍生物非常適于治療對ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑 和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的抑制有響應(yīng)的疾病，例如骨髄瘤或多發(fā)性骨髓瘤。 在本說明書中，術(shù)語"治療"包括預(yù)防性治療以及治愈性或疾病抑制 性治療，包括治療處于患該疾病風(fēng)險之中或懷疑已經(jīng)患有該疾病的患者以 及患病患者。該術(shù)語還包括用于延遲疾病進程的治療。本文中所用的術(shù)語"治愈"指的是在治療涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo) 途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的進行性事件中的效力。術(shù)語"預(yù)防"指的是防止涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos 轉(zhuǎn)錄的疾病的發(fā)作或復(fù)發(fā)。本文中所用的術(shù)語"延遲進程"指的是給處于待治療疾病的發(fā)病前階 段或早期的患者施用活性化合物，其中患者被診斷出例如相應(yīng)疾病的發(fā)病 前形式，或者其中患者處于病癥之中、例如在藥物治療期間，或者處于由 事故所導(dǎo)致的病癥之中，在該病癥下，相應(yīng)疾病可能iu艮。為了證明星形孢菌素衍生物特別適于治療骨髄瘤或多發(fā)性骨髄瘤并具 有良好的治療窗和其它優(yōu)點，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員的方法進行臨床 試驗。用于抑制ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的星形孢菌素衍 生物的精確劑量取決于多種因素，包括待治療病癥的主體、性質(zhì)和嚴重程 度、施用方式，但是，通常當(dāng)以下列方式施用星形孢菌素衍生物時可以獲 得4^人滿意的對ras或FGFR3和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的抑制(檢查優(yōu)選的施用) 非腸道施用(例如皿內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、瘤內(nèi)或直腸施用)或腸道 施用(例如口服施用)，優(yōu)選靜脈內(nèi)施用或口服施用，靜脈內(nèi)施用的日劑量 為1-300 mg/kg體重，或?qū)τ诖蠖鄶?shù)較大的靈長類動物而言，日劑量為 50-5000、優(yōu)選500-3000 mg，在人體試驗中，總劑量225 mg/天是最推薦 的最大耐受劑量(MTD)。優(yōu)選的靜脈內(nèi)施用的日劑量為l-75mg/kg體重， 或?qū)τ诖蠖鄉(xiāng)t較大的靈長類動物而言，日劑量為50-1500 mg,代表性的靜 脈內(nèi)施用的劑量為20mg/kg，每周3至5次.最優(yōu)選的是，星形孢菌素衍生物、特別是米咮妥林通過例如微乳、軟 凝膠或固態(tài)錄體的劑型口服施用，其劑量至多150 mg/天，分一、二或 三次施用。通常，開始施用小劑量，然后逐漸增加劑量直至確定對治療的主體最 優(yōu)的劑量。該劑量的上限受副作用的限制，并且可以通過對治療的主體進 行試驗來確定。星形孢菌素衍生物可以與一種或多種可藥用載體以及任選一種或多種 其它常規(guī)藥用助劑組合并且以片劑、膠嚢劑、膠嚢形片劑等形式腸道施用(例如口月良施用)或以無菌可注射溶液或混懸液的形式非腸道施用(例如J3UI內(nèi)或靜脈內(nèi)施用)。腸道和非腸道組合物可以通過常規(guī)方法制備。本發(fā)明的輸注溶液優(yōu)選是無菌的。其例如通過用無菌過濾膜過濾而易 于實現(xiàn)。任何液體形式組合物的無菌配制、小瓶的無菌灌裝和/或?qū)⒈景l(fā)明 藥物組合物與適宜的稀釋劑在無菌條件下組合對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言都 是眾所周知的?？梢詫⑿切捂呔匮苌锱渲瞥赡c道或非腸道藥物組合物，該藥物組合物包含一定量的有效抑制ras或FGFR3和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的活性物質(zhì)，該 組合物為單位劑型并且該組合物包含可藥用栽體。星形孢菌素衍生物可單獨使用或與至少一種用于這些病理學(xué)的其它藥 學(xué)活性化合物組合。這些活性化合物可以在相同的藥物制劑中組合或者為 組合制劑"組分藥盒"的形式，在這種意義上來說，該組合組分可以獨立 施用或通過應(yīng)用具有特定量的組合組分的不同固定組合施用，即同時或在 不同的時間點施用。因而，組分藥盒的組分可以例如同時施用或按時間順 序交錯施用，即組分藥盒的任一組分在不同的時間點、以相同或不同的時 間間隔施用。可以列舉的用于與星形孢菌素衍生物組合的化合物的非限制 性實例為細胞毒化療藥，例如胞嗜啶、阿拉伯糖苷、柔紅霉素、多柔比星、 環(huán)磷酰胺、VP-16等.另外，星形孢菌素衍生物可以與其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制 劑或其它致癌基因-靶向藥物組合，預(yù)期將產(chǎn)生顯著的協(xié)同作用。有用組合物的實例描述于均以申請人名義申請的歐洲專利號 0 296 110、 0 657164、 0 296110、 0 733 372、 0 711556、 0 711 557中。優(yōu)選的組合物描述于1995年6月14日公開的歐洲專利號0 657 164 中。所描述的藥物組合物包含式I化合物例如米哚妥林在飽和聚亞烷基二 醇甘油酯中的溶液或*體，其中二醇甘油酯是一種或多種C8-C18飽和 脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇酯的混合物。
下面描述該類組合物的兩種制備方法。組合物A:通過加熱至60X:而使Gelucire 44/14(82份)熔化。將粉末狀米味妥林(18 份)加入至該熔融物中。將產(chǎn)生的混合物勻化并且將獲得的^t體引入至不 同大小的硬明皿嚢中，以便一些膠囊包含25mg劑量的米咮妥林而另一 些包含75mg劑量的米咮妥林。產(chǎn)生的膠嚢劑適于口服施用。組合物B:通過加熱至60 X:而使Gelucire 44/14(86份)熔化。將粉末狀米咮妥林(14 份)加入至該熔融物中。將產(chǎn)生的混合物勻化并且將獲得的^t體引入至不 同大小的硬明脫歐嚢中，以便一些膠囊包含25 mg劑量的米咮妥林而另一 些包含75mg劑量的米哚妥林。產(chǎn)生的膠囊劑適于口月Mfe用。Gelucire44/14是可商購的，購自Gattefoss^;其為C8-C18飽和脂肪 酸與甘油和分子量約為1500的聚乙二醇形成的酯的混合物，關(guān)于脂肪酸組 分的組成的描述為4-10%重量的辛酸、3-9%重量的癸酸、40-50 %重量的 月桂酸、14-24 %重量的肉豆蔻酸、4-14 %重量的棕櫚酸和5-15 %重量的硬 脂酸。Gelucire制劑的優(yōu)選實例包括Gelucire(44/14): 47 g米哚妥林 3.0 g，填充至60 mL螺口 (Twist of!)燒瓶中 軟凝膠劑的優(yōu)選實例將包含下面的微乳 玉米油甘油酯 85.0 mg聚乙二醇400 128.25 mgCremophor RH 40 213.75 mg米咮妥林 25.0 mgDLa生育酚 0.5 mg無水乙醇 33.9 mg共計 486.4 mg但是，應(yīng)當(dāng)清楚理解的是其僅是為了進行說明，在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及本文所述的用途或方法，其中式VII 化合物的日有效量為100至300mg、優(yōu)選125 mg至250 mg、最優(yōu)選220 至230mg、優(yōu)選225mg。式VII化合物最優(yōu)選每日施用一次、兩次或三次，每日總劑量為100 至300 mg。在非常優(yōu)選的實施方案中，式VII化合物每日施用三次，每日總劑量 為220至230mg、優(yōu)選225 mg，并且每次施用的劑量優(yōu)選70至80 mg、 優(yōu)選75 mg。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含包裝材料和包含 在所述包裝材料中的式(VII)的iV-[(9&10及，ll及，13及)-2，3，10，ll，12，13-六氫 -10-曱氧基-9-甲基-l-氧代-9，13-橋氧-li/，9iy-二吲哚并[l，2，3-gh:3，，2，，l，-lm
吡咯并3，4-Jl[l，7苯并二氮雜環(huán)壬四烯-ll-基l-7V-甲基苯曱酰胺或其可藥用 鹽，其中所述的包裝材料包含標(biāo)簽說明，該標(biāo)簽說明標(biāo)明了將所述式(VII) 化合物或所述的可藥用鹽按照特定的劑量方案以50至500 mg、優(yōu)選100 至300 mg、優(yōu)選125 mg至250 mg、優(yōu)選220至230 mg、最優(yōu)選225mg 的量施用于患有涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病的 哺乳動物以抑制涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病的 敝優(yōu)選的產(chǎn)品是其中式VII化合物每日施用3次，日總劑量為2加至MO mg、優(yōu)選225 mg，并且每次施用的劑量優(yōu)選70至80 mg、最優(yōu)選75 mg 以治療骨髓瘤或多發(fā)性骨髄瘤。優(yōu)選的實施方案涉及包含軟凝皿囊的產(chǎn) 品，該軟^JI^嚢含有25mg式VII化合物。通過下面的藥理學(xué)試驗(實施例1至2)結(jié)果說明星形孢菌素衍生物在治 療涉及FLT3受體酪氨酸激酶活性失調(diào)的疾病中的功效.這些實施例說明 本發(fā)明而不以任何方式對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。實施例1:
權(quán)利要求
1.下式的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一個成鹽基團時它們的鹽或它們的氬化衍生物在制備用于治療涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和 /或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病的藥物組合物中的用途其中R!和R2各自獨立地是未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、 醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的M、氰基、硝基、巰基、取代 的巰基、氛基、S旨化的氛基、氨基甲?；-單-或N,N-二-取代的氨基甲 ?；⒒腔?、取代的磺?；J^磺跣基或N-單-或N，N-二卑代的募J^磺 ?；?；n和m各自獨立地是從0至4的數(shù)字并且包括0和4;Rs是氬，在各種情況中具有至多29個^^、子的脂族、碳環(huán)或碳環(huán)-月旨 族基團，或在各種情況中具有至多20個碳原子并且在各種情況中具有至多 9個雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂疾基團，或具有至多30個碳原子的?；籜代表2個氫原子；l個氫原子和羥基；O;或氫和低級烷氣基； Q和Q，獨立地是可藥用的有機骨架或氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的 羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、 酯化的g、狄甲醋、N-單-或N，N-二-取代的M甲?；⒒腔?、取 代的磺酰基、M磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的M磺?；?。
2.選自下式化合物的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一個成鹽基 團時它們的鹽在制備用于治療涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos 轉(zhuǎn)錄的疾病的藥物組合物中的用途其中Ri和R2各自獨立地是未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、 醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代 的巰基、g、酯化的氛基、氨基甲酖基、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲 ?；⒒腔?、取代的磺?；?、^J^磺醃基或N-單-或N，N-二-取代的M磺n和m各自獨立地是從0至4的數(shù)字并且包括0和4;n，和m，各自獨立地是從1至4的數(shù)字并且包括1和4;R3、 R4、 Rs和Rn)各自獨立地是氫，在各種情況中具有至多29個碳 原子的脂族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂族基團，在各種情況中具有至多20個碳原子 并且在各種情況中具有至多9個雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂族基團，具有至多 30個碳原子的酰基，其中R4也可以不存在；或者R3是具有至多30個碳原子的?；⑶襌4不是?；?；如果R4不存在，則p是O，或者如果R3和R4都存在并且在各種情況 中是上逸基團中的一種，則p是l;Rs是氫，在各種情況中具有至多29個碳原子的脂族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂 族基團，或在各種情況中具有最至多20個碳原子并且在各種情況中具有至 多9個雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂族基團，或具有至多30個碳原子的?；籖7、 R6和R9是?；?(低^基)-跣基、未取代或取代的烷基、氫、 鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、#J>、單-或二取代的JL&、 H^、硝基、 巰基、取代的巰基、氛基、羰基、碳酰二H^、酯化的氛基、氨基甲酖基、 N-單-或N，N-二-取代的氨基甲?；?、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或 N-單-或N，N-二-取代的泰羞磺跣基；X代表2個氬原子；l個氬原子和羥基；O;或氫和4氏^;氣基； Z代表氫或低級;^;并且環(huán)A中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且被4個氬原子代替，并 且環(huán)B中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或者環(huán)B中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且被總共4個氫原子代替，并且環(huán)A中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或者環(huán)A和環(huán)B中的所有四個波浪鍵都不存在并且被總共8個氬原子 代替。
3.式I的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一個成鹽基團時它們的鹽 在制備用于治療涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病的 藥物組合物中的用途 <formula>formula see original document page 5</formula>其中m和n各自是0;R3和R4各自獨立地是氫，未取代或被各自獨立地選自下列的基團單-或二取代、特別是單取代的低級烷基g、低MltJJ^和IL^; 或R4是氫或-CH3，并且R3是亞式R。-CO的Sfe^，其中R。是低級烷基；JL^-低級烷基，其中 氨基以未被保護的形式存在或被低級烷氧基羰基保護；四氫吡喃基氧基-低級烷基；苯基；咪哇基-低gfL&苯基；g苯基；低級烷fL^羰基苯 基；卣-低級烷基苯基；咪唑-l-基苯基；吡咯烷子基-低級烷基苯基；哌溱 子基-低級烷基苯基；(4-低級烷基旅漆子基甲基)苯基；嗎啉代-低級烷基苯 基；派溱子基縣苯基或(4-低級烷基咪溱子基)苯基；或是亞式r、0-CO-的絲，其中ro是低賤基；或是亞式R。HN-C(-W)-的酰基，其中W是氧并且R。具有以下含義:嗎啉代-低級烷基、苯基、低級烷IL^苯基、a苯基或低級烷H^羰基苯 基；或r3是低級烷基苯基磺酰基，代表性的是4-甲3pt統(tǒng)基；Rs是氫或低級烷基，X代表2個氫原子或代表O;Z是曱基或氫。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項的用途，其用于治療骨髄瘤或多發(fā)性骨
5. 治療患有涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病的 哺乳動物的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動物施用一定量的權(quán)利 要求1至3中任意一項定義的星形孢菌素衍生物。
6. 4又利要求5的方法，其用于治療急性骨髓瘤或多發(fā)性骨髓瘤。
7. 式(VII)的7\4(9&10及，11及，13及)-2，3，10，11，12，13-六氫-10嗎甲氧基-9-甲基-1-氧代-9,13-橋氧-l〃，9i/- 二吲哚并1，2，3-gh:3，，2，，lMm吡咯并3，4-j[l，7苯并二氮雜環(huán)壬四烯-ll-基-JV-甲基苯甲酰胺或其鹽在制備用于治療涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病的藥物組合物 中的用途<formula>formula see original document page 6</formula>
8. 權(quán)利要求7的用途，其用于治療骨髄瘤或多發(fā)性骨髄瘤。
9. 用于治療骨髄瘤或多發(fā)性骨髄瘤的藥物制劑，該藥物制劑包含式 (VII)的iV-(9&10/UljR，13及)-2，3，10，ll，12，13-六氬-10-甲ft^-9-甲基-l-氧代 -9，13-橋氧-1//，9樂二吲哚并1，2，3-811:3，，2，，1，-1111]吡咯并[3，4-川1，71苯并二 氮雜環(huán)壬四烯-ll-基- V-甲基苯甲酰胺。
10. 治療患有涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病 的哺乳動物的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動物施用抑制量的權(quán)(VII)。 利要求8定義的式(VII)的iV-[(9&10及，ll及，13及)-2，3，10，ll，12,13-六氬-10-甲氧基-9-甲基-l-氧代-9，13-橋氧-lA9F-二吲哚并l，2，3-gh:3，，2，，l，-lm]吡咯并 P+j[l，7苯并二氮雜環(huán)壬四烯-ll-基-AT-甲基苯甲酰胺。
11. 權(quán)利要求10的方法，其用于治療骨髄瘤或多發(fā)性骨髓瘤。
12. 權(quán)利要求7至11中任意一項的方法，其中將治療有效量的式VII 化合物每周給哺乳動物個體施用7至4次或施用該時間周期的約100%至 約50%天，施用1至6周，然后是1至3周不施用藥物的時期，并且將該 循環(huán)重復(fù)1至數(shù)次.
13. 權(quán)利要求7至12中任意一項的用途或方法，其中式VII化合物的 日有效量為每日100至300mg、優(yōu)選每日220至230mg、最優(yōu)選每日225 mg。
14. 權(quán)利要求7至13中任意一項的用途或方法，其中式VII化合物每 日施用一次、兩次或三次，總劑量為每日100至300mg、優(yōu)選每日220至 230 mg、最優(yōu)選每日225 mg。
15. 權(quán)利要求7至14中任意一項的用途或方法，其中式VII化合物每 日施用三次，總劑量為每日220至230 mg、優(yōu)選每日225 mg，并且每次 施用的劑量優(yōu)選70至柳mg、最優(yōu)選75mg。
16. 產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含包裝材料和包含在所述包裝材料中的權(quán)利要求8 定義的式(VII)的iV-[(9&10iULR，13及)-2，3，10，ll，12，13-六氬-10-曱緣-9-甲 基-l-氧代-9，13-橋氧-l好，9樂二吲哚并l，2，3-gh:3，，2，，l，-hn吡咯并3，4-j1，7苯并二氮雜環(huán)壬四烯-ii-基WV-甲基苯甲酰胺或其可藥用鹽，其中所述的包裝材料包含標(biāo)簽說明，該標(biāo)簽說明標(biāo)明了將所述式(VII)化合物或所述的可 藥用鹽按照特定的劑量方案以100至300 mg、優(yōu)選220至230 mg、最優(yōu) 選225 mg的量施用于患有涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn) 錄的疾病的哺乳動物以抑制涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn) 錄的疾病的選艮。
17. 權(quán)利要求16的產(chǎn)品，其中式VII化合物每日施用三次，總劑量為 每日220至230mg、優(yōu)選每日225 mg，并且每次施用的劑量優(yōu)選70至80 mg、最優(yōu)選75mg以治療骨髓瘤或多發(fā)性骨髓瘤'
全文摘要
本發(fā)明涉及星形孢菌素衍生物在制備用于治療涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病、特別是用于治愈性和/或預(yù)防性治療骨髓瘤或多發(fā)性骨髓瘤的藥物中的用途，以及涉及治療涉及ras或FGFR3信號傳導(dǎo)途徑和/或c-fos轉(zhuǎn)錄的疾病的方法。
文檔編號A61K31/553GK101123960SQ200580047757
公開日2008年2月13日 申請日期2005年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月7日
發(fā)明者C·K·安德森, D·G·吉利蘭, J·D·格里芬, 靖 陳 申請人:布賴漢姆婦女醫(yī)院;達納-法伯癌癥研究公司