專利名稱：有機(jī)化合物的制作方法
有機(jī)化合物本申請是中國專利申請200580037222. X的分案申請，原申請的申請日是2005年11月3日，發(fā)明名稱是“有機(jī)化合物”。本發(fā) 明涉及N-苯甲?；?星形孢菌素新的晶型II、N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的制備方法、含有N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的組合物以及N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II在溫血動物特別是人的診斷方法或治療上的用途。本發(fā)明涉及無定形N-苯甲?；?星形孢菌素，無定形N-苯甲?；?星形孢菌素的制備方法、含有無定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的組合物以及無定形N-苯甲?；?星形孢菌素在溫血動物特別是人的診斷方法或治療上的用途。
背景技術(shù)：
藥物N-苯甲?；?星形孢菌素用作抗腫瘤劑。一般而言，N-苯甲酰基-星形孢菌素的制備在本領(lǐng)域是已知的。但是，我們也知道相同藥物的不同晶型在藥物的某些重要性質(zhì)上可能有實(shí)質(zhì)差異。因此，對于N-苯甲?；?星形孢菌素的新的固體形式以及新的制備方法有著持續(xù)的需要。發(fā)明概述—方面，本發(fā)明提供了 N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II。優(yōu)選地，N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II X-射線衍射圖譜有如圖I描述的2 9衍射角為8. 7±0. 2的衍射峰。另一方面，本發(fā)明提供了含N-苯甲酰基-星形孢菌素的固體形式的組合物，其中有至少80 %固體重量的N-苯甲酰基-星形孢菌素是如圖I描述的有2 0衍射角為8. 7±0. 2衍射峰的晶型II。提供了不同實(shí)施方案及變體。另一方面，本發(fā)明提供了包含N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。優(yōu)選地，藥物組合物用于口服施用。另一方面，本發(fā)明還涉及無定形N-苯甲?；?星形孢菌素，無定形N-苯甲?；?星形孢菌素和包含無定形N-苯甲?；?星形孢菌素的組合物的制備方法。另一方面，本發(fā)明提供了包括預(yù)防或治療有效量的無定形N-苯甲?；?星形孢菌素和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明該方面的藥物組合物可以制成制劑，例如用于口服施用。另一方面，本發(fā)明提供了星形孢菌素的純化方法。另一方面，本發(fā)明提供了由星形孢菌素與苯甲酸酐反應(yīng)的N-苯甲?；?星形孢菌素的制備方法。本方法任選地進(jìn)一步包含在反應(yīng)溶液中加入晶種以制備N-苯甲?；?星形孢菌素的無定形物或晶型II。另一方面，本發(fā)明提供了涉及將含N-苯甲酰基-星形孢菌素的溶液噴霧干燥制備無定形N-苯甲?；?星形孢菌素的方法。還提供了包含預(yù)防或治療有效量的由描述的方法制備的無定形N-苯甲?；?星形孢菌素和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。另一方面，本發(fā)明提供了 N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的制備方法，該方法包括(a)提供在質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑中的N-苯甲?；?星形孢菌素溶液；(b)用N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II作為晶種，用醇溶劑接觸反應(yīng)混合物以形成沉淀；和(c)分離沉淀物，其為N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II。還提供了不同的實(shí)施方案和變體。附圖
簡述圖I顯示了 N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的X-射線粉末衍射圖譜。圖2顯示了 N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的特征紅外圖譜。圖3顯示了純無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素的X-射線粉末衍射圖譜。圖4顯示了基本無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素的X-射線粉末衍射圖譜。發(fā)明詳述除非另有定義，本文使用的所有專業(yè)及科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的意義相同。盡管任何與本文描述的相似或等效的方法與材料可用于本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)中，但是本文描述優(yōu)選的方法與材料。為了本發(fā)明的目的，對以下術(shù)語定義如下結(jié)晶化合物，本文稱之為“晶型II”并指的是以下的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II?？赏ㄟ^X-射線粉末衍射和/或紅外光譜表現(xiàn)其特征。以下將進(jìn)一步描述?！翱伤幱玫摹币庵冈谥苽渌幬锝M合物時可使用，通常是無毒的，且非生物不利的，包括可獸用的和/或人用的?！胺慈軇笔羌尤氍F(xiàn)有的物質(zhì)的溶液后可降低該物質(zhì)的溶解度的溶劑。術(shù)語“組合物”包括，但不限于，粉末、溶液、混懸液、凝膠、軟膏、乳濁液和/或其混合物。術(shù)語組合物是包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，及任何直接或間接由特定量的特定成分組合而成的產(chǎn)品?！敖M合物”可能包含單一化合物或化合物的混合物?！盎衔铩笔前嗤瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的分子的化學(xué)物質(zhì)。術(shù)語“藥物組合物”是包含含有活性成分、構(gòu)成載體的可藥用的賦形劑的產(chǎn)物，以及可直接或間接源于任何兩種或多種成分的組合、復(fù)合或聚集，或源于一種或多種成分的解離，或源于一種或多種成分的其他類型的反應(yīng)或相互作用而得到的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包含由活性成分、附加的活性成分及可藥用賦形劑混合而制成的任何組合物。術(shù)語“賦形劑”意指藥物產(chǎn)品中不是活性成分的成分，例如填充劑、稀釋劑及載體。制備藥物組合物可用的賦形劑優(yōu)選通常是安全的、無毒的和既非生物的亦非不利的，且可獸用和可人藥用。在說明書和權(quán)利要求中使用的“可藥用賦形劑”這一術(shù)語包含一種和多于一種這類的賦形劑?！爸委熡行Я俊币庵富衔锏牧?，當(dāng)用于治療或預(yù)防疾病施用時充分實(shí)現(xiàn)該疾病的治療或預(yù)防。“治療有效量”將依化合物的不同、所治療患者的疾病與嚴(yán)重程度以及年齡、體重等而改變。
當(dāng)指化學(xué)反應(yīng)時，本文的術(shù)語“處理”、“接觸”及“反應(yīng)”可變換地使用，指在適當(dāng)條件下加入或混合兩種或多種試劑以制備所指和/或所需的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解生產(chǎn)所指的和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)可能不一定能從最初加入的兩種試劑組合直接得到，即可能有一種或多種在混合物中生成的中間體，其最終能導(dǎo)致所指和/或所需產(chǎn)物的形成。術(shù)語“基本上沒有”涉及本文所使用的組合物，意指組合物中不存在通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可檢測到的物質(zhì)形式。術(shù)語“無定形 ”意指基本上沒有結(jié)晶雜質(zhì)，或包含實(shí)質(zhì)量的結(jié)晶雜質(zhì)的物質(zhì)。包含實(shí)質(zhì)量的作為雜質(zhì)的結(jié)晶物質(zhì)的無定形物質(zhì)，在本文中稱之為“基本上無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素”。如圖4所描述，結(jié)晶雜質(zhì)的存在使得不能得到基本上不合結(jié)晶物質(zhì)的無定形的一種典型的好的暈圈形狀形式的圖譜?；旧蠜]有結(jié)晶物質(zhì)的無定形物質(zhì)在本文是指“N-苯甲?；?星形孢菌素的純無定形”。圖3描述了這種形式的X-射線衍射圖譜，圖譜的暈圈形狀說明基本上沒有晶體結(jié)構(gòu)。特別是在結(jié)晶形式的特征區(qū)域無峰。實(shí)施例進(jìn)一步描述了獲得“基本上無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素”和“純無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素”的方法。N-苯甲?；?星形孢菌素的化學(xué)名(9a，10 @，11 @，13 a )-N-(2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13，-環(huán)氧-111，911-二吲哚[1，2，3111:3'，2'，I' -Im]卩比咯并[3,4-j][l,7]苯并diazonin-11-基)-N-甲基-苯甲酰胺)，化學(xué)結(jié)構(gòu)式
如下
權(quán)利要求
1.N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的化合物，其在X-射線衍射圖譜的8. 7±0. 2度2Θ衍射角顯示衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其具有以2Θ角表示的包括選自3. 4,6. 0,7. 8,8. 7,9. 2、9.7,10. 1,10. 4,11. 2,12. 6,14. 1,15. 7,16. 8,18. 2,18. 9,19. 3,19. 6,20. 2 和 24. 5±0· 2 度的五個或更多個衍射峰的X-射線衍射圖譜。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其在95%相對濕度和25°C保持干燥。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其紅外吸收圖譜在約789、773、743、704、1066、1026、1458、1398、1383、1602、1577、1497、1627、1680、2934 和 3055cm—1 ±2cm—1 處有吸收帶。
5.包含固體N-苯甲酰基-星形孢菌素的組合物，其中至少80%重量的所述固體N-苯甲?；?星形孢菌素為根據(jù)權(quán)利要求I至4的任意一項(xiàng)的晶型II。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中至少90%重量的所述固體N-苯甲?；?星形孢菌素為根據(jù)權(quán)利要求I至4的任意一項(xiàng)的晶型II。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中至少95%重量的所述固體N-苯甲?；?星形孢菌素為根據(jù)權(quán)利要求I至4的任意一項(xiàng)的晶型II。
8.藥物組合物，其包含 (a)權(quán)利要求I的化合物；和 (b)可藥用載體或稀釋劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，還包含一種或多種可藥用的賦形劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其為適合于口服施用的劑型。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述的劑型選自片劑、膠囊或溶液劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任何一項(xiàng)的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II用于制備治療腫瘤疾病的藥理活性劑的用途。
13.N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II的制備方法，該方法包括 (a)將星形孢菌素與苯甲酸酐反應(yīng)以形成溶液； (b)用根據(jù)權(quán)利要求I至4的任意一項(xiàng)的N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II在溶液中引入晶種； (C)加入第二溶劑；和 (d)分離產(chǎn)物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中的第二溶劑選自乙醇或乙醇在水中的溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-苯甲?；?星形孢菌素新的晶型II；包含相同晶型的組合物；其制備的方法；以及N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II在溫血動物特別是人的診斷方法或治療上的用途。本發(fā)明涉及無定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素；包含相同無定形的組合物；其制備的方法；以及無定形N-苯甲?；?星形孢菌素在溫血動物特別是人的診斷方法或治療上的用途。
文檔編號A61K31/553GK102627658SQ20121010187
公開日2012年8月8日 申請日期2005年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日
發(fā)明者B·科克, M·穆茲, P·赫恩 申請人:諾瓦提斯公司